CN101495094A - 渗透性递送系统和活塞组件 - Google Patents

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Abstract

公开了用于向流体环境中递送活性剂制剂的渗透性递送系统。所述渗透性递送系统典型地包括储库,所述储库具有包含活性剂制剂、渗透剂制剂的腔和配置在所述腔中用于使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离的活塞组件。所述活塞组件典型地包括构造和配制为用于布置在所述腔中的本体。所述本体典型地由例如在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成。在一个实施方案中,所述本体为圆柱形本体,在其远端具有用于抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环,并且所述活塞组件另外包括保持在圆柱形本体的远端的弹簧,其用以抵靠储库的壁偏压所述圆柱形本体的垫环。

Description

渗透性递送系统和活塞组件
技术领域
[0001]本发明主要涉及用于在流体环境中持续递送活性剂的渗透性递送系统。更具体地,本发明涉及用于在渗透性递送系统的储库腔中形成间壁的活塞组件。
发明背景
[0002]在例如美国专利5,728,396和美国专利6,524,305中描述的渗透性递送系统中,活塞定位在储库的腔中,用以将储库的腔分开为两个室。第一个室包含渗透剂制剂,而第二个室包含活性剂制剂。活塞通过抵靠储库的壁进行接合和密封而使渗透剂制剂与活性剂制剂隔离。跨活塞的压差允许活塞在储库内纵向移动。通常要求活塞在其在储库内移动时保持与储库壁的密封。活塞典型地由硬度比储库更低的材料制成,其会变形以便配合储库的腔,并且是不可渗透的。典型地,活塞由弹性体材料制成,其实例包括但不限于以下:聚丙烯;橡胶,例如乙基丙烯二烯橡胶、硅橡胶、丁基橡胶、氯化橡胶、丁苯橡胶、或氯丁橡胶;和热塑性弹性体,例如增塑的聚氯乙烯、聚氨酯、
Figure A20078002874300071
(Advanced Elastomer Systems,Akron OH)、或
Figure A20078002874300072
(Consolidated Polymer Technologies,Inc.,ClearwaterFL)。
[0003]仍期望改善活塞与渗透性递送系统的部件的相容性和密封。
发明内容
[0004]本发明涉及渗透性递送系统,用于在其中使用的活性剂制剂,以及所述渗透性递送系统的制造方法和使用方法。本发明还涉及活塞和活塞组件。在一些实施方案中,所述活塞和活塞组件在接触有机溶剂或包括有机溶剂的溶液例如悬浮液媒介物时实质上是抗浸出的。
[0005]在一个方面中,本发明涉及用于在流体环境中递送活性剂制剂的渗透性递送系统。所述渗透性递送系统包括储库,所述储库包括包含活性剂制剂、渗透剂制剂的腔和布置在腔中用于使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离的活塞组件。所述活塞组件包括构造和配制为用于布置在所述腔中的本体,例如圆柱形的本体。所述本体典型地由在有机溶剂中耐浸出的材料制成,例如聚合物材料。所述本体另外包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。
[0006]在渗透性递送系统的一个实施方案中,活塞组件的本体实质上是圆柱形的并且在其远端包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环,以及保持在远端用于抵靠所述储库壁偏压所述垫环的弹簧。所述弹簧可被保持在腔中,处于圆柱形本体远端。所述弹簧可以是例如径向弹簧,例如扭曲的螺旋弹簧。典型地,所述弹簧由非反应性金属制成。可以沿着活塞的本体存在有一个或多个垫环和环的这种组合,例如在一个远端、在每个远端、或者在一个或多个远端具有沿着远端之间的活塞本体分布的一个或多个这种组合。
[0007]在渗透性递送系统的另一个实施方案中,活塞组件可以包括构造和配制为用于布置在腔中的本体,所述本体由在有机溶剂中耐浸出的材料制成(例如,适合的聚合物材料)。所述活塞组件可以例如另外包括一个或多个同心凹槽,每个形成的凹槽用以保持弹性体的O形环,所述O形环提供了用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。
[0008]在另一个方面中,本发明涉及用于布置在用于渗透性递送系统的储库腔中的活塞组件。所述活塞组件包括构造和配制为用于布置在腔中的本体,例如圆柱形本体,所述本体由在有机溶剂中耐浸出的材料制成(例如,适合的聚合物材料),其中所述本体另外包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。
[0009]在活塞组件的一个实施方案中,所述本体实质上是圆柱形的并且在活塞组件的远端包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环(或者在另外的实施方案中,在每个远端包括一个垫环),和保持在远端(或者在两个远端都有)用于抵靠所述储库壁偏压所述垫环的弹簧。另外,可以有一个或多个弹簧被保持在设有用于抵靠储库的壁进行接合和密封的一个或多个垫环的活塞组件的各个远端之间。因此,所述活塞组件可以包括处于沿着活塞组件长度的不同位置的一个或多个用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件,优选地至少一个这种设备邻近与储库的包括有机溶剂的室(例如,包括活性剂制剂的室)接触的活塞远端。
[0010]用于实践本发明的弹簧包括径向弹簧例如扭曲的螺旋弹簧,例如由与渗透性递送系统的其它部件无反应性的金属制成(特别地,与活性剂制剂和/或渗透剂制剂无反应性)。
[0011]在活塞组件的另一个实施方案中,所述活塞组件包括构造和配制为用于布置在腔中的本体,其中所述本体由在有机溶剂中耐浸出的材料制成并且包括一个或多个同心凹槽。典型地,每个形成的凹槽用以保持弹性体的O形环,所述O形环提供了用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。
[0012]在另一个方面中,本发明涉及加载有活性剂的渗透性递送系统,所述活性剂包括一种或多种肽、多肽、或蛋白质(例如,包括一种或多种肽颗粒、多肽颗粒、或蛋白质颗粒的颗粒悬浮液)。在一个实施方案中,所述肽是干扰素,例如选自以下的干扰素:α干扰素、β干扰素、δ干扰素、γ干扰素、λ干扰素、ω干扰素、τ干扰素及其混合物。所述活性剂可以是例如包括以下物质的悬浮液制剂:(i)肽颗粒(例如,包括干扰素)的颗粒制剂,和(ii)悬浮在包括溶剂(例如,有机溶剂)和聚合物的媒介物中的悬浮液制剂。
[0013]在另一个方面中,本发明涉及使用加载有包括干扰素在内的活性剂的本发明的渗透性递送系统治疗干扰素响应性疾病状态。在一个实施方案中,本发明涉及治疗需要这种治疗的受试者的丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法,包括对受试者给予加载有悬浮液制剂的本发明的渗透性递送系统,所述悬浮液制剂包括α、β、或ω干扰素(例如,包括所选干扰素的颗粒制剂)。在另一个实施方案中,本发明涉及治疗需要这种治疗的受试者的多发性硬化的方法,包括对受试者给予加载有悬浮液制剂的本发明的渗透性递送系统,所述悬浮液制剂包括β或ω干扰素(例如,包括所选干扰素的颗粒制剂)。
[0014]在另一个实施方案中,本发明涉及使用加载有包括促胰岛肽(insulinotropic peptide)的活性剂的本发明的渗透性递送系统治疗糖尿病和/或糖尿病相关疾病。在一个实施方案中,本发明涉及治疗需要这种治疗的受试者的糖尿病的方法,包括对所述受试者给予加载有悬浮液制剂的本发明的渗透性递送系统,所述悬浮液制剂包括高血糖素样蛋白1(GLP-1)或exendin-4(例如,包括GLP-1或exendin-4的颗粒制剂)。
[0015]在考虑到本文的公开之后,本发明的这些和其它实施方案对于本领域技术人员来说容易地想到的。
附图说明
[0016]如下所述的附图举例说明了本发明的典型的实施方案,不应将其看作是限制本发明的范围,因为本发明可允许其它同样有效的实施方案。附图不是一定按比例的,并且附图的某些特征和某些视图可能放大比例表示或以示意图表示,以便清楚和简明。
[0017]图1描述包括活塞组件的渗透性递送系统的剖视图。
[0018]图2A是图1的活塞组件的放大图。
[0019]图2B描述具有双重唇边密封的活塞组件的剖视图。
[0020]图3描述使用图2A的活塞组件实现的活性剂制剂随时间的累积释放。
[0021]图4A描述具有两个O形环型密封件的活塞组件的侧视图。
[0022]图4B表示图4A的活塞组件的示意性侧视图。
[0023]图4C描述具有三个O形环型密封件的活塞组件的侧视图。
优选实施方式
1.0.0定义
[0024]应该理解,本文中所用的术语只是用于描述具体的实施方案,而非限制性的。如在本说明书和随后的权利要求中所使用的,单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数的对象,除非上下文明显地要求不是这样。因此,例如,描述“聚合物”包括两种或多种这种聚合物的组合,描述“活性剂”包括一种或多种活性剂、活性剂的混合物等。
[0025]除非另有定义,本文中所用的所有的技术和科学名词具有与本发明所述技术领域的技术人员通常理解的相同含义。尽管与本文中所述那些为类似的或等价的其它方法和材料可以用于实践本发明,但是本文描述了优选的材料和方法。
[0026]在本发明的说明书和权利要求中,以下术语根据以下给出的定义使用。
[0027]如本文中使用的,短语“活性剂”一般地是指药理学有用的化合物,包括但不限于小分子、肽及其组合。
[0028]术语“肽”、“多肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用,典型地是指包括两个或更多氨基酸的链的分子(例如,最典型地为L-氨基酸,但是也包括例如,D-氨基酸、修饰的氨基酸、氨基酸类似物和/或氨基酸模拟物)。肽、多肽和蛋白质还可以包括修饰氨基酸链的另外的基团,例如通过翻译后修饰加入的官能团。翻译后修饰的实例包括但不限于乙酰化、烷基化(包括甲基化)、生物素酰化、谷氨酰化、甘氨酰化、糖基化、异戊二烯化、脂酰化(lipoylation)、磷酸泛酸巯基乙胺化(phosphopantetheinylation)、磷酸化、硒酸化和羧基末端酰胺化。术语肽、多肽和蛋白质还包括氨基末端和/或羧基末端的修饰。末端氨基的修饰包括但不限于脱氨基、N-低级烷基、N-二-低级烷基和N-酰基修饰。末端羧基的修饰包括但不限于酰胺、低级烷基酰胺、二烷基酰胺和低级烷基酯修饰(例如,其中低级烷基为C1-C4烷基)。
[0029]如本文中使用的,术语“氨基酸”典型地是指天然存在的和合成的氨基酸,以及以与天然存在的氨基酸相似的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸包括由遗传密码编码的那些,以及通过随后修饰形成的氨基酸,例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。
[0030]如本文中使用的,术语“氨基酸类似物”典型地是指具有与天然存在的氨基酸相同基础化学结构的化合物(例如,碳连接于:氢、羧基、氨基和R基团)。氨基酸类似物的实例包括但不限于高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、或蛋氨酸甲基锍。这种类似物通常具有修饰的R基团(例如,正亮氨酸)或修饰的肽主链,但是保持与天然存在的氨基酸相同的基础化学结构。
[0031]如本文中使用的,术语“氨基酸模拟物”典型地是指结构与氨基酸的常用化学结构不同但是以与天然存在的氨基酸相似的方式起作用的化合物。
[0032]如本文中使用的,术语“肽模拟物”或“素拟肽”泛指的如下活性剂,其在结构上与治疗上有用的肽相似并且可用于产生相等的治疗或预防作用(Fauchere,J.,Adv.Drug.Re s.15,29-69(1986);Veber和Freidinger,TINS p.392-396(1985);和Evans等人,J.Med.Chem.30:1229-1239(1987))并且通常是在计算机化的分子模拟的帮助下开发出来的。素拟肽典型地在结构上与基准多肽相似(即,具有所选的生化性能或药理学活性的多肽,例如ω干扰素、GLP-1、或exendin-4)但是其一个或多个肽键任选地被另外的键代替,所述另外的键选自但不限于-CH2NH-、-CH2S-、-CH2-、-CH-CH-(顺式和反式)、-COCH2-、-CH(OH)CH2-、或-CH2SO-。这种键为本领域中已知的。这种肽模拟物可以提供相对于多肽实施方案的优点,例如生产更经济、化学稳定性更大、药理学性能增强(例如,半衰期、吸收、效力、功效等)、特异性的改变(例如,生物学活性的广谱)和/或抗原性减少。
[0033]如本文中使用的,术语“类似物多肽”或“衍生物多肽”典型地是指相对于天然存在的基准序列包括一个或多个保守性氨基酸置换的多肽。类似物或衍生物多肽也指相对于最初的基准多肽序列的氨基酸添加或氨基酸删除,其中所述修饰(例如,氨基酸添加或氨基酸删除)不会显著地、不利地影响类似物多肽的期望性能。通常,相对于基准多肽有一个或多个氨基酸置换、添加、或删除的多肽具有与基准多肽实质的同一性。如本文中使用的,术语“实质的同一性”典型地是指,在通过例如程序GAP或BESTFIT使用缺省参数(例如,defaultgap weights)进行最佳比对时两个肽序列共有至少约80%的序列同一性,优选至少约90%的序列同一性,更优选至少约95%的序列同一性,并且最优选至少约98%的序列同一性。优选地,不相同的残基位置在保守性氨基酸置换方面有所不同。
[0034]如本文中使用的,短语“保守性氨基酸置换”典型地是指具有类似侧链的氨基酸残基的可互换性,例如具有脂肪族侧链的氨基酸组包括甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、或异亮氨酸;具有脂肪族羟基侧链的氨基酸组包括丝氨酸或苏氨酸;具有含酰胺的侧链的氨基酸组包括天冬酰胺或谷氨酰胺;具有芳香族侧链的氨基酸组包括苯丙氨酸、酪氨酸、或色氨酸;具有碱性侧链的氨基酸组包括赖氨酸、精氨酸、或组氨酸;和具有含硫侧链的氨基酸组包括半胱氨酸或蛋氨酸。氨基酸的优选的保守性置换组包括但不限于缬氨酸/亮氨酸/异亮氨酸(即,这三个中的每一个可以在其中存在它们之一的残基位置被置换)、苯丙氨酸/酪氨酸、赖氨酸/精氨酸、丙氨酸/缬氨酸、甘氨酸/天冬氨酸和天冬酰胺/谷氨酰胺。
[0035]如本文中使用的,术语“媒介物”是指用于承载活性剂的介质。本发明的媒介物典型地包括例如聚合物和溶剂的组分。如本文中使用的,术语“有机溶剂”是指用于溶解另一种物质(例如,聚合物)的有机化合物(即,包含碳原子)。如本文中使用的,短语“悬浮液媒介物”典型地是指用于制备例如肽颗粒(在本文中,术语肽颗粒、多肽颗粒和蛋白质颗粒可互换地使用)的悬浮液制剂的溶剂和聚合物。本发明的活塞组件的本体通常由一种或多种聚合物材料制成并且是实质上在有机溶剂中耐浸出的,所述有机溶剂为用于与活塞组件组合的媒介物中所包含的有机溶剂。
[0036]如本文中使用的,短语“相分离”是指在悬浮液媒介物中形成多个相(例如,液体或凝胶相),例如在悬浮液媒介物接触含水环境时。在本发明的一些实施方案中,悬浮液媒介物配制为在接触含低于约50%水、优选低于约20%水、更优选低于约10%水的含水环境时表现出相分离。
[0037]如本文中使用的,短语“单相”是指物理上和化学上完全均匀的固体、半固体、或液体均相体系。
[0038]如本文中使用的,术语“分散的”是指溶解、分散、悬浮、或者以其它方式将例如肽颗粒的化合物分配在悬浮液媒介物中。
[0039]如本文中使用的,短语“化学上稳定的”是指在制剂中在限定的时间段内形成可接受的百分比的通过化学途径例如脱酰胺基化(通常通过水解)、聚集、或氧化产生的降解产物。
[0040]如本文中使用的,短语“物理上稳定的”是指在制剂中形成可接受的百分比的聚集体(例如,二聚物和其它更高分子量的产物)。此外,物理上稳定的制剂典型地不会改变其物理状态,例如从液体变为固体、从无定形形式变为晶体形式、或者在多晶型状态之间互变。
[0041]如本文中使用的,术语“粘度”典型地是指基本上如下从切应力与切变速率的比值测定的值(参见例如Considine,D.M.&Considine,G.D.,Encyclopedia of Chemistry,4th Edition,VanNostrand,Reinhold,NY,1984):
[0042]F/A=μ(V/L)(方程式1)
其中F/A=切应力(单位面积上的力),μ=比例常数(粘度),和V/L=每层厚度的速度(切变速率)。
[0043]从这个关系得到,切应力与切变速率的比值确定了粘度。切应力和切变速率的测量典型地使用在选定状态(例如,在约37℃的温度下)下进行的平行板流变测定法来测定。用于测定粘度的其它方法包括使用粘度计测量运动粘度,例如坎农-芬斯克粘度计、用于坎农-芬斯克不透明溶液的乌氏粘度计、或奥斯特瓦尔德粘度计。通常,本发明的悬浮液媒介物的粘度足以防止其中悬浮的颗粒制剂在储存过程中沉降和在用于递送活性剂制剂的渗透性递送系统(例如,在可植入的渗透性递送系统中)中的使用过程中沉降。
[0044]如本文中使用的,“非水的”是指总的含水量(例如制剂的含水量)典型地低于约10重量%(wt%),优选低于约5wt%,更优选低于约4wt%。
[0045]如本文中使用的,短语“在有机溶剂中耐浸出的”典型地是指生成一定量的浸出液进入到适用于药学应用的活性剂制剂中。浸出液的可接受的量通常取决于浸出液的数量以及毒性并且可以包括其它因素的确定,包括但不限于以下:浸出液的日剂量;给药途径(例如,口服、吸入、注射、或从植入的装置释放);临床或商业应用;浸出液与活性剂、其它装置部件、包装、分析或产品功能的反应性或干扰作用。在药学应用中,浸出液的量和类型典型地在接触所述浸出液的受试者的耐受极限内。在本发明的一些实施方案中,(i)(在本发明的活塞组件暴露于有机溶剂时)在40℃下暴露于有机溶剂约45天时从聚合物材料产生的挥发性浸出液低于约1.4μg/ml-约10μg/ml,优选低于约1.4μg/ml,或者在40℃暴露于有机溶剂约90天或更长时间时从聚合物材料产生的挥发性浸出液低于约1.4μg/ml-约15μg/ml,优选低于约1.4μg/ml;和(ii)(在本发明的活塞组件暴露于有机溶剂时)在40℃下暴露于有机溶剂约45天时从聚合物材料产生的非挥发性浸出液低于约9.0μg/ml-约15μg/ml,优选低于约9.0μg/ml,或者在40℃暴露于有机溶剂约90天或更长时间时从聚合物材料产生的非挥发性浸出液低于约9.0μg/ml-约20μg/ml,优选低于约9.0μg/ml。
[0046]如本文中使用的,短语“密封件”、“密封设备”、或“密封装置”泛指在两个零件(例如,两个室)之间使用的、用以防止在零件之间泄漏流体的装置。密封装置典型地由挠性材料制成。储库的两个室之间的密封件典型地是水密的。密封装置的实例包括但不限于接触储库腔内表面以便为储库腔的活性剂室的内容物与储库腔的渗透剂室的内容物之间提供实质隔离的活塞组件(例如,其中扭曲的螺旋弹簧抵靠储库的内壁偏压活塞的垫环)或活塞组件的一个或多个部件(例如,O形环、垫圈、封条、包装等)。所述密封件或密封设备为包含在储库的不同区域或不同室内的两种或多种流体之间提供实质的隔离。
[0047]如本文中使用的,术语“受试者”是指脊索动物亚门的任何成员,包括但不限于人和其它灵长类动物,包括非人灵长类动物例如恒河猴、黑猩猩和其它猿和猴子类;农畜例如牛、绵羊、猪、山羊和马;家养的哺乳动物例如狗和猫;实验动物,包括啮齿类动物,例如小鼠、大鼠和豚鼠;鸟类,包括家养的、野生的和猎禽,例如小鸡、火鸡和其它鸡形目的鸟、鸭、鹅等。该术语没有表示具体的年龄。因此,意在成年和新生的个体都被涵盖在内。
2.0.0本发明的概述
[0048]在详细地描述本发明之前,应该理解,本发明不限于聚合物材料的特定类型、聚合物的特定来源、特定的聚合物等,可以在考虑本说明书的情况下选择使用这种特定的物质。还应该理解,本文中所用的术语只是用于描述本发明具体的实施方案,而非限制性的。
[0049]在一个方面中,本发明涉及用于向流体环境递送活性剂制剂的渗透性递送系统,其包括活塞组件,所述活塞组件包括本体(例如,圆柱形本体)。在一些实施方案中,活塞组件或活塞组件的部件由在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成。在一些实施方案中,本发明的活塞组件在活塞组件和储库内壁之间提供可靠的密封(例如,不透水的密封)。在一些实施方案中,本发明的活塞组件可以包括两种或多种材料,用以在活塞组件和储库内壁之间提供可靠的密封(例如,不透水的密封)。
[0050]在一个方面中,本发明涉及用于向流体环境中递送活性剂制剂的渗透性递送系统。所述渗透性递送系统典型地包括储库,所述储库限定一个腔,其中所述储库在所述腔的内部包含活性剂制剂和渗透剂制剂。活塞组件典型地被布置在腔中,用以使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离。典型地,活塞组件在活塞组件和储库的内壁之间提供可靠的密封。所述活塞组件包括例如构造和配制为用于布置在所述腔中的本体并且所述本体典型地由在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成。所述本体可以另外包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。所述活塞可以响应储库内的压力在储库内移动。在一些实施方案中,所述渗透性递送系统可以被植入到受试者体内。所述储库可以由例如防渗材料(例如,钛合金)制成。
[0051]所述活塞组件可以包括例如构造和配制为用于布置在所述腔中的本体。在本发明的一个实施方案中,活塞组件可以包括例如圆柱形本体(所述本体在其远端包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环)和保持在远端用以抵靠储库的壁偏压所述垫环的弹簧(例如,径向弹簧,例如扭曲的螺旋弹簧)。所述弹簧可以由例如非反应性金属制成。所述弹簧可被保持在腔中,处于圆柱形本体远端。这种圆柱形本体可以在远端包括和/或在沿着圆柱形本体的长度的其它位置放置的一个或多个垫环,其中所述垫环抵靠储库的内壁进行接合和密封,例如使用保持弹簧。
[0052]在另一个实施方案中,所述活塞组件的本体可以由在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成并且可以包括一个或多个同心凹槽,每个形成的凹槽用以保持弹性体的O形环,所述O形环提供了用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。这种一个或多个同心凹槽可以位于本体的一个或多个远端和/或处于沿着圆柱形本体的长度的其它位置,其中弹性体的O形环抵靠储库的内壁进行接合和密封。
[0053]在优选实施方案中,活塞组件的本体可以由在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成。示例性的聚合物材料包括但不限于聚乙烯、聚芳醚酮和超高分子量的聚乙烯。有机溶剂典型地为适合于在受试者中非肠道给药的有机溶剂。有机溶剂的实例包括但不限于月桂醇、苯甲酸苄酯、苯甲醇、乳酸月桂酯、癸醇、乙基己基乳酸酯、长链(C8-C24)脂族醇、酯、或其混合物。用于实践本发明的优选有机溶剂是苯甲酸苄酯、苯甲醇、或其混合物。在40℃暴露于有机溶剂至少约45天,更优选至少约90天时,优选所述聚合物材料产生浓度低于约1.4μg/ml的挥发性浸出液。在40℃暴露于有机溶剂至少约45天,更优选至少约90天时,优选所述聚合物材料产生浓度低于约9.0μg/ml的非挥发性浸出液。
[0054]在一些实施方案中,渗透性递送系统可以包括例如在邻近渗透剂制剂的储库的第一远端配置的半透性膜。另外,可以在例如邻近活性剂制剂的储库的第二远端放置流动调节器,其具有用于向流体环境递送活性剂制剂的孔口。
[0055]所述渗透性递送系统的活性剂制剂可以包括悬浮液制剂。悬浮液制剂的实例包括但不限于颗粒制剂与悬浮液媒介物的组合。颗粒制剂可以包括所选的肽,例如一种或多种干扰素(例如,α干扰素、β干扰素、δ干扰素、γ干扰素、ω干扰素、λ干扰素、τ干扰素、或其混合物)。在优选实施方案中,干扰素可以是ω干扰素或β干扰素。另外,活性剂制剂可以包括悬浮液制剂,所述悬浮液制剂包括含促胰岛肽(例如,高血糖素样蛋白1(GLP-1)或exendin-4)的颗粒制剂。用于悬浮液媒介物的优选的有机溶剂包括但不限于苯甲酸苄酯、苯甲醇、或其混合物。
[0056]在本发明的渗透性递送系统的一个实施方案中,所述活性剂制剂包括悬浮液制剂,所述悬浮液制剂包括颗粒制剂(例如,包括ω干扰素、蔗糖、蛋氨酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸钠)和悬浮液媒介物(例如,包括苯甲酸苄酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))。所述渗透剂制剂包括两个圆柱形片剂,每个片剂包括例如氯化钠与纤维素粘结剂和聚维酮粘结剂。所述活塞组件包括圆柱形本体,所述圆柱形本体在其远端包括用以抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环和保持在远端用以抵靠储库的壁偏压所述垫环的弹簧。所述活塞组件包括超高分子量聚乙烯,并且所述弹簧是扭曲的螺旋弹簧。这个实施方案可以另外包括(i)在邻近渗透剂制剂的储库第一远端配置的半透性膜(由例如聚氨酯制成),和(ii)在邻近活性剂制剂的储库第二远端配置的流动调节器(由例如聚醚醚酮制成)。另外,这个实施方案可以被植入到受试者体内。
[0057]本发明的另一个方面涉及生产渗透性递送系统的方法,所述渗透性递送系统包括储库、活性剂制剂、渗透剂制剂、活塞组件、半透性膜和流动调节器。所述生产方法的步骤可以包括例如组装所述储库、活性剂制剂、渗透剂制剂、活塞组件、半透性膜和流动调节器,使得活塞组件配置在腔中用以使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离,所述半透性膜配置在邻近渗透剂制剂的储库的第一远端,和所述流动调节器配置在邻近活性剂制剂的储库的第二远端。
[0058]本发明的一个实施方案涉及用于向流体环境中递送活性剂制剂的渗透性递送系统。所述渗透性递送系统包括储库(例如由钛合金制成),所述储库具有包含活性剂制剂和渗透剂制剂的腔。活性剂制剂包括悬浮液制剂,所述悬浮液制剂包括(i)颗粒制剂(例如,包括ω干扰素、蔗糖、蛋氨酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸钠)和(ii)悬浮液媒介物(例如,包括苯甲酸苄酯和聚乙烯吡咯烷酮(PVP))。所述渗透剂制剂包括两个圆柱形片剂,每个片剂包括例如氯化钠与纤维素粘结剂和聚维酮粘结剂。配置在腔中的活塞组件使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离,其中(i)所述活塞组件包括圆柱形本体,所述本体具有构造和配制为用于布置在所述腔中的沙漏样形状,和(ii)所述圆柱形本体包括超高分子量聚乙烯。另外,所述圆柱形本体在其远端包括用以抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环和保持在远端用以抵靠储库的壁偏压所述垫环的扭曲的螺旋弹簧。这个实施方案包括在邻近渗透剂制剂的储库第一远端配置的半透性膜(由例如聚氨酯制成),以及在邻近活性剂制剂的储库第二远端配置的流动调节器(由例如聚醚醚酮制成)。
[0059]本发明的另一个方面涉及使用包括给予本文中所述装置的方法来治疗干扰素响应性疾病(例如,多发性硬化或病毒感染例如HCV感染)。典型地,本发明的渗透性递送系统被植入到受试者体内,用于以治疗有效的速率递送活性剂(例如,干扰素)。使用的干扰素可以是例如α干扰素、β干扰素、ω干扰素、或其组合。
[0060]治疗的另一个方面涉及通过给予本文中所述装置治疗糖尿病或糖尿病相关疾病的方法。典型地,本发明的渗透性递送系统被植入到受试者体内,用于以治疗有效的速率递送活性剂(例如,促胰岛肽)。
[0061]在又一个方面中,本发明涉及适合于配置在渗透性递送系统的储库腔中的活塞组件。所述活塞组件典型地包括构造和配制为用于布置在所述腔中的本体。所述本体由在有机溶剂的存在下耐浸出的聚合物材料制成。这种溶剂的实例包括但不限于苯甲酸苄酯和苯甲醇。所述本体另外包括用以抵靠储库的壁进行接合和密封的装置或设备。
[0062]在一些实施方案中,所述本体可以是圆柱形本体,其包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的装置或设备,其中所述装置或设备包括在圆柱形本体的远端的用于抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环,和保持在远端用以抵靠储库的壁偏压所述垫环的弹簧。所述弹簧可以是由例如非反应性金属制成的扭曲的螺旋弹簧。
[0063]在另一个实施方案中,所述活塞组件可以包括本体,所述本体包括一个或多个同心凹槽。每个形成的凹槽用以保持弹性体的O形环,所述O形环提供了用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。
[0064]用于活塞组件的所述本体的示例性聚合物材料包括但不限于聚乙烯、聚芳醚酮和超高分子量的聚乙烯。优选地,所述聚合物材料在40℃暴露于有机溶剂至少约45天、更优选至少约90天时产生浓度低于约1.4μg/ml的挥发性浸出液。优选地,所述聚合物材料在40℃暴露于有机溶剂至少约45天、更优选至少约90天时产生浓度低于约9.0μg/ml的非挥发性浸出液。
[0065]参考例如在附图中举例说明的几个优选实施方案详细描述本发明的这些方面和实施方案。在本文中以下描述的一些优选实施方案时,提供了许多细节,以便彻底了解本发明。然而,本领域技术人员显而易见的是,可以在没有一些或全部这些细节的情况下实践本发明。在其它情况中,公知的特征和/或工艺步骤没有详细描述,以便不必要地使本发明不清楚。另外,相似或相同的标号用于表示通用的或类似的元件。
3.0.0示例性渗透性递送系统的部件
[0066]图1提供包括活塞组件的渗透性递送系统的剖视图。
[0067]图1描述具有储库102的渗透性递送系统100,所述储库102具有腔104。活塞组件200配置在所述腔104中。活塞组件200将腔104分开为两个室108,110。在一个实施例中,室108包含活性剂制剂112,室110包含渗透剂制剂114。半透性膜116配置在储库102的远端118处,邻近包含渗透剂制剂114的所述室110。流动调节器120配置在储库102的远端122处,邻近包含活性剂制剂112的室108。流动调节器120包括递送孔口124。流动调节器120可以是具有递送孔口的任何适合的流动装置。或者,储库102的远端122可以是封端的并且可以包括递送孔口。
[0068]流体被通过半透膜116吸入到室110中。活性剂制剂112从室108通过流动调节器120中的递送孔口124分配。活塞组件200抵靠储库102的壁126进行接合和密封,从而使渗透剂制剂114和来自活性剂制剂112的通过半透性膜116渗入的流体隔离。在稳态时,活性剂制剂112以与外部流体通过半透性膜116渗入到室110中相当的速率通过流动调节器120的递送孔口124排出。
3.1.0活塞组件
[0069]在优选实施方案中,活塞组件(例如,图1中的200)由实质上耐有机溶剂浸出的材料制成,所述有机溶剂例如存在于活性剂制剂(例如,图1中的112)中的有机溶剂。活塞组件耐有机溶剂是指在所述活塞组件暴露于有机溶剂时只有极少的浸出液和极少或没有尺寸变化、膨胀、变形和瓦解。用于实践本发明的有机溶剂的实例包括但不限于非肠道可接受的有机溶剂,例如,月桂醇、苯甲酸苄酯、苯甲醇、乳酸月桂酯、癸醇、乙基己基乳酸酯、长链(C8-C24)脂族醇、酯、或其混合物。在一个实施方案中,活塞组件200由耐苯甲酸苄酯浸出的材料制成。在另一个实施方案中,所述活塞组件200由耐苯甲醇浸出的材料制成。
[0070]图2A描述了活塞组件的一个实施例的横截面。活塞组件200包括不允许从中流动通过的本体(例如,圆柱形本体202)。圆柱形本体202的第一远端203包括同心布置的内部脊状物204和外部的垫环206。在所述脊状物和垫环206之间形成腔208。腔208实质上是环形的并且可以是连续的或分段的。有至少一个弹簧210配置在所述腔208中。
[0071]弹簧210对垫环206施加径向力,向外偏压所述垫环206。优选地,所述径向力是围绕垫环206的圆周均匀地施加的。在一个实施例中,弹簧210是扭曲的螺旋弹簧,例如可得自Bal SealEngineering(Foothill Ranch,CA)。扭曲的螺旋弹簧可以描述为具有倾斜(即,扭曲的)椭圆形线圈的圆形的钢丝弹簧。所述线圈在被压缩时独立地倾斜。在线圈的任何部分倾斜时,整个弹簧都响应,允许在螺旋弹簧与表面的每个接触点均匀地施加径向力。扭曲的螺旋弹簧以前已经有所描述(参见,例如,4,655,462、4,826,144、4,830,344、4,876,781、4,893,795、4,907,788、4,915,366、4,934,666、4,961,253、4,964,204、4,974,821、5,072,070、5,079,388、5,108,078、5,117,066、5,134,244、5,160,122、5,161,806和5,203,849)。然而,本发明不限于使用扭曲的螺旋弹簧。可以在所述腔208中配置能够对垫环206施加径向力使得向外偏压垫环206的任何弹簧(例如,径向弹簧)或弹簧样设备。
[0072]在将活塞200配置在腔(图1中的104)中时,弹簧210抵靠储库(图1中的102)的内壁(图1中的126)偏压所述垫环206,从而在垫环206和储库的内壁之间保持密封。弹簧210在长的时间内提供实质上恒定的密封力,即使在圆柱形本体202的材料随时间发生蠕变。可以选择弹簧210的力,使得在渗透性递送系统(图1中的100)的操作过程中保持活塞组件200和储库内壁之间的密封。脊状物204可以包括唇边212,其部分地围绕或部分地覆盖腔208,使得所述唇边足以帮助将弹簧210保持在腔208中。
[0073]在活塞200的另一个实施例中,如图2B中举例说明的,在与第一远端203相对的圆柱形本体202的第二远端216还可以包括垫环206、腔208和脊状物204和如上对于第一个远端203所述的其它特征(例如,唇边212)。
[0074]圆柱形本体202的外表面218可以是平滑的,如图2A中举例说明的。或者,如图2B中举例说明的,可以在圆柱形本体202的外表面218上形成底切220和/或肋状物222,以便在将活塞组件200配置在储库的腔(图1中的104)中时进一步增强圆柱形本体202和储库(图1中的102)的内壁(图1中的126)之间的密封。圆柱形本体202的横截面形状可以是相同的或者沿着圆柱形本体202的长度不同。例如在圆柱形本体202上形成底切220时,底切部分220的横截面形状可以与肋状物部件222的横截面形状不同。圆柱形本体202的横截面形状可以是圆形的、椭圆形的、或任何其它适合的形状。优选地,垫环206的外部(环向的)轮廓符合储库腔的内部(环向的)轮廓。因此,在腔为圆形的轮廓时,垫环206也优选为圆形的轮廓。优选地,选择垫环206的外径,使得垫环206在被插入到腔中时接合储库的壁,以便防止例如在图1中的包括活性剂制剂112(图1)的室108和图1中的包括渗透剂制剂114(图1)的室110之间的流通。
[0075]圆柱形本体202优选由在暴露于有机溶剂时为实质上不可渗透的和实质上耐浸出的聚合物材料制成,所述有机溶剂例如用于配制悬浮液媒介物时所用的有机溶剂。在一个实施方案中,适合于圆柱形本体202的聚合物材料在40℃暴露于有机溶剂约45天和约90天时分别产生低于约1.4μg/ml和低于约9μg/ml的挥发性和非挥发性的浸出液。优选地,在储存和使用过程中出现极少的浸出液,使得活塞组件的完整性和性能不会在预定的储存和使用期间显著地、不利地受到影响。浸出液的可接受的量可以取决于浸出液毒性以及其它因素确定,所述其它因素包括但不限于以下:浸出液的日剂量;给药途径(例如,口服、吸入、注射、或从植入的装置释放);临床或商业应用;浸出液与渗透性递送系统的活性剂、其它装置部件、包装、分析或产品功能的反应性或干扰作用。在一个实施方案中,用于圆柱形本体202的聚合物材料在有机溶剂的存在下为耐浸出的,所述有机溶剂选自但不限于月桂醇、苯甲酸苄酯、苯甲醇、乳酸月桂酯、癸醇、乙基己基乳酸酯、长链(C8-C24)脂族醇、酯、或其混合物。在优选实施方案中,用于活塞组件的本体(例如,图1中的圆柱形本体202)的聚合物材料在苯甲酸苄酯和/或苯甲醇的存在下为耐浸出的。
[0076]在本发明的一个实施方案中,活塞组件的本体与图2B中提供的形状相似,也就是说,为圆柱形的,但是更加为沙漏形状(即,只在靠近活塞远端的腔内表面接触)。通常,活塞的本体为圆柱形的(即,柱状的),但是本领域技术人员在考虑了本说明书的教导之后可以选择其它形状来有效防止例如图1中的包括活性剂制剂112(图1)的室108与图1中的包括渗透剂制剂114(图1)的室110之间的流通。活塞组件的芯可以是超高分子量聚乙烯,扭曲的螺旋弹簧可以由钛合金制成。活塞组件的本体可以为任何形式,使得组件的至少一部分与腔的内表面接触,来提供在储库腔的活性剂室的内容物与渗透剂室的内容物之间的实质分离。
[0077]适合生产活塞组件本体的聚合物材料的实例包括但不限于以下:聚乙烯、聚芳醚酮(例如,聚醚酮和聚醚醚酮(PEEK))和超高分子量聚乙烯。有用的聚合物的其它实例包括但不限于以下:全氟化的弹性体和聚合物材料(例如,具有广泛耐化学性、将弹性体的回弹性和密封力与具有与聚四氟乙烯(PTFE)相似的耐化学性组合的弹性体材料,得自例如
Figure A20078002874300241
(Greene,Tweed of Delaware,Inc.,WilmingtonDE))、聚酰亚胺和聚砜。在优选实施方案中,聚合物材料相对于构成腔内壁的材料具有一定的天然的润滑性。聚合物材料可以是在润湿时粘附于储库壁的那种。保持在圆柱形本体202上的弹簧210可以由金属材料制成。优选地,所述金属材料是无反应性的(或惰性的)和生物相容的。用于弹簧210的材料可以与用于渗透性递送系统的储库(图1中的102)所用的材料相似,如以下进一步描述的。或者,可以采用用以在活塞和腔内壁之间提供密封(例如,不透水密封)的其它设备,其中有一些在以下的本文中进一步讨论。
[0078]除了使用实心聚合物材料生产活塞组件之外,可以在不同的芯衬底上使用一种或多种这些耐溶剂聚合物的厚的不可渗透的涂层。
[0079]此外,尽管活塞的示例性形状描述为圆柱形,但是活塞组件的形状可以不同于圆柱形形状(例如,活塞可以具有在靠近远端与腔的内表面接触的沙漏形状)。活塞组件的形状典型地为使得其接触腔的内表面,以便(i)使腔的活性剂室和渗透剂室隔离,和(ii)防止它们之间的流通。在优选实施方案中,活塞组件实质上防止腔的活性剂室和渗透剂室之间的流体交换。
[0080]在一个方面中,本发明的活塞组件可以包括两种或多种部件或材料,其中活塞有效使活性的药物制剂与渗透性动力材料隔离。通过使用多种材料或多个部件来构建活塞,可以选择每种材料或部件来提供一种或多种优点。例如,热塑性塑料例如聚乙烯(例如,超高分子量聚乙烯(UHMWPE))和聚醚醚酮(PEEK)具有广泛的耐化学性,其典型地用于药物应用中;然而,这种热塑性塑料典型地没有抵靠储库内壁建立密封所需的弹性。然而,如果将一个或多个垫环/弹簧、弹簧、O形环、垫圈、密封、包装等密封设备与活塞组件的热塑性材料或部件一起使用,则建立了可接受的抵靠储库内壁的密封。上述在本文中描述了使用扭曲的螺旋弹簧的实施方案。
[0081]例如全氟弹性体的弹性体典型地具有广泛的耐化学性,但是如果要模制为一体的活塞则可能是困难的和昂贵的。然而,可以将薄的全氟弹性体的O形环、垫圈、或涂层安装在或施加在硬的芯材(例如,热塑性塑料、陶器、金属)上,以便建立可接受的活塞密封。这种组合(或复合)活塞可以帮助解决典型地与使用单材料或单组件活塞有关的一些问题。例如,尽管某些单独的材料具有可应用在药学应用的广泛的抗化学性,但是在用于制造单材料活塞时,它们典型地没有抵靠储库内壁建立密封所需的弹性。另外,可以用于制造抵靠储库内壁的密封的某些弹性体是非常昂贵的(例如,全氟弹性体)并且难以模制为完整的活塞。如本文中讨论的,可以由这种弹性体形成O形环等,从而避免了从弹性体模制完整的活塞的需要,并且还降低生产成本。因此,本发明的活塞组件可以包括两个或更多部件和/或两种或多种材料,从而提供与赋形剂、媒介物、渗透性系统和药物的更广泛的化学相容性。
[0082]因此,在一个方面中,本发明涉及用于隔离两种或多种流体的药物递送装置中的活塞组件或密封。所述活塞组件或密封可以由两种或多种材料和/或两个或更多部件制成,其在以下方面提供了优于由单种材料或单个部件制成的活塞组件的实用性,包括但不限于:化学相容性、生物相容性、成本、强度、系统启动、对压缩变定的抗性(储存稳定性)和零件复杂性。复合的活塞组件可以与单部件或单独材料的活塞相同或相似的方式进行清洗、润滑和安装。
[0083]本发明的一个实施方案包括具有腔的热塑性塑料芯件,所述腔包含扭曲的金属弹簧,其为热塑性塑料芯的薄的凸缘或唇边提供密封力,如图2A和图2B中所示。这类设计可以包含多个弹簧密封并且被安装,使其任一端接触药物制剂。热塑性塑料芯具有优异的化学相容性和生物学相容性、强度并且(为不可压缩)提供优异的系统启动递送。在上述的本文中更详细描述了这个实施方案。
[0084]本发明的另一个方面包括芯(例如,热塑性塑料芯),其具有一个或多个接受弹性体的O形环或垫圈的同心的凹痕、凹槽或压盖(即,凹槽空间形式的压盖)。所述O形环或垫圈提供与储库腔的内壁的密封。这种活塞组件的两个实例表示在图4A、图4B和图4C中。参考图4A,表示了两个弹性体的O形环402和404。活塞组件400的本体是例如热塑性塑料(例如,PEEK或UHMWPE)的芯或钛合金的芯。O形环402和404可由相同或不同的材料制成。在一个实施方案中,相对于包括有机溶剂的储库室形成密封的O形环可由耐溶剂损坏或降解的材料制成。例如,O形环402可由全氟弹性体制成。相对于包括渗透剂的储库室形成密封的第二O形环404可由不同的材料制成,例如含氟弹性体或其它弹性体。图4B表示图4A中所示活塞组件的示意图。除了O形环402和404和本体400之外,图4B举例说明了由活塞组件的本体形成的、在其中安放O形环的凹槽或压盖406。
[0085]在图4C中举例说明了具有多个O形环的另一个活塞组件。在图4C中,表示了三个O形环402和404。如上所述,这些O形环可以都由相同或相似的材料制成,或者这些O形环可由不同的材料制成。例如,在一个实施方案中,相对于包括有机溶剂的储库室形成密封的O形环可由耐溶剂损坏或降解的材料制成。例如,O形环402可由全氟弹性体制成。相对于包括渗透剂的储库室形成密封的第二和第三O形环404可由不同的材料制成,例如含氟弹性体或其它弹性体。如本文中所述,活塞组件400的本体由多种材料制成并且还可以呈现许多适合的形状,包括但不限于实质上圆柱形本体。
[0086]热塑性塑料芯具有优异的化学相容性和生物学相容性并且(为不可压缩)提供优异的系统启动递送。弹性体的O形环或垫圈可以是小的,以便保持低成本(例如,全氟弹性体),或者,如果所分离的流体具有不同的溶剂化能力(例如,饱和盐溶液对有机溶剂药物悬浮液),可以在相同的活塞上使用不同组成的O形环或垫圈。弹性体密封可以是例如安装在压盖中的单独的部件,或者,可以通过外包模制(over-molding)或粘合方法使它们附着于热塑性塑料芯。
[0087]在考虑到接触所述活塞组件的有机溶剂成分的情况下,本发明的一个实施方案能够通过慎重选择用于生产活塞组件的材料来控制由活塞组件产生的浸出液的量。在其它实施方案中,本发明的活塞组件可与多种药学赋形剂一起使用,并且提供优于以前使用的活塞组件的几个通用的优点。例如,使用两个或更多种材料可以在活塞组件和储库内壁之间提供可靠的密封(例如,不透水密封),并且使用两种或多种材料可以使活塞组件更容易生产并且还可以更节省成本。另外,本发明的活塞组件为活塞和渗透性递送系统提供可接受的长时间操作,例如超过约45、优选超过约90天,更优选超过约180天,更优选超过约365天。另外,本发明的活塞组件在与有机溶剂组合使用时产生药学可接受的低水平或较少的挥发性和非挥发性的浸出液。
[0088]本文中所述的活塞组件可用于例如以下的渗透性递送系统,例
Figure A20078002874300271
(ALZA Corporation,Palo AltoCA)递送系统或类似的系统(参见,例如,美国专利5,728,396、5,985,305、5,997,527、6,113,938、6,132,420、6,156,331、6,217,906、6,261,584、6,270,787、6,287,295、6,395,292、6,508,808、6,544,252、6,635,268、6,682,522、6,923,800、6,939,556、6,976,981、6,997,922、7,014,636、7,112,335、7,163,688)。
[0089]
Figure A20078002874300281
装置基于渗透作用的原理以预定的速率释放活性剂。细胞外液(例如,来自其中放置所述装置的流体环境,例如通过植入到受试者体内来放置所述装置)通过半透膜进入
Figure A20078002874300282
装置,直接进入盐动力材料,所述盐动力材料膨胀,以便以缓慢和均匀的递送速率驱动活塞。活塞的移动迫使药物制剂通过孔口或出口释放。
[0090]例如
Figure A20078002874300283
装置的可植入装置对于悬浮液制剂的给药提供以下优点:真正的零级的活性剂的药代动力学释放、长的释放期间(例如,最长为约12个月)和活性剂的可靠递送和定量。
3.2.0半透性膜
[0091]储库(例如,图1中的102)可以定大小为使得其可以被植入到身体内。远端(例如,图1中的118)可以是开放的,半透性膜(例如,图1中的116)可以作为插入到开放远端(例如,图1中的118)中的塞子提供。这种塞子可以例如通过压配合或使用螺丝/螺纹样设备插入。或者,半透性膜(例如,图1中的116)可以与储库(例如,图1中的102)的远端(例如,图1中的118)为整体的。
[0092]在半透性膜作为塞子的一个实施方案中,半透性膜116可包括扩大的部分116a,其作为与储库102的远端118接合的止动元件起作用。半透性膜116的外表面116b可具有与储库102的壁126接合的肋状物116c,从而使半透性膜116锁定于储库102并且允许在储库102和半透性膜116之间形成密封。储库102的壁126还可以包括将肋状物116c接合在半透性膜116上的底切。半透性膜116作为单向阀起作用,允许从外部的流体环境流入到室110中,而防止从室110向外部的流体环境流出。
[0093]适合于半透性膜(例如,图1中的116)的半透性材料是可以在润湿时符合储库(例如,图1中的102)的腔(例如,图1中的104)的形状的那些。优选地,这些材料还可以在润湿时粘附于储库(例如,图1的102)的壁(例如,图1的126),从而在壁(例如,图1的126)和半透性膜(例如,图1的116)之间提供或保持密封。典型地,这些半透性材料是聚合物材料,其可以基于膜的透过性和系统配置要求来选择。适合的半透性材料的实例包括但不限于增塑的纤维素材料;增强的聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)例如羟基乙基甲基丙烯酸酯(HEMA);和弹性体材料,例如聚氨酯和聚酰胺、聚醚-聚酰胺共聚物、热塑性塑料共聚多酯;等等。
[0094]通常,选择聚合物材料的膜渗透性范围,以便使得水溶液向渗透性递送系统的腔中的适当流入,使得渗透剂以预定速率膨胀,以便在选择的时间段内以所需的速率递送活性剂。表1提供了150μl标称容积渗透性递送系统的膜的水渗透性范围的实例。
[0095]表1
  系统持续时间[月]   1   3   6   12
  水渗透性[μl/天]   4.5-5.5   1.4-1.7   0.8-0.9   0.37-0.40
[0096]半透性膜材料典型地基于例如聚合物材料的平衡吸水百分比和/或聚合物材料的动态水渗透率来选择。
[0097]在本发明的一个实施方案中,半透性膜是脂肪族的、基于聚醚的聚氨酯,具有33%的标称平衡吸水率。可以注射模制热塑性塑料聚氨酯来形成膜,所述膜具有四个有刺的、同心的肋状物和一个作为止动元件起作用的扩大部分(例如,图1的116a)。
3.3.0渗透剂
[0098]渗透剂(或水可膨胀的试剂)制剂(例如,在图1的室110中)优选为组织可耐受的制剂,其具有高的渗透压力和高的溶解度来长时间推动活性剂,同时保持为在半透性膜所导入的水中的饱和溶液。优选基于皮下组织的耐受性选择渗透剂,以允许在比标签时间段更长的时间至少以泵送速率和假设的所得浓度从留在患者体内的植入装置释放。在优选实施方案中,在正常操作条件下,渗透剂不会以任何明显的量(例如,低于约10%,更优选低于约8%,更优选低于约6%)扩散或渗透通过活塞组件。
[0099]渗透剂制剂可以是例如如图1中的114所示的片剂形式。可以使用一个或多个这种片剂。或者,渗透剂制剂可具有其它的形状、纹理、密度、或紧密性。例如,渗透剂制剂可以是浆状物、片剂、模制或挤出的材料、粉末或颗粒形式、或本领域中已知的其它形式。渗透剂制剂可以包括一种或多种渗透性聚合物。渗透性聚合物是可以吸收含水流体(例如,生物流体和水)并且在吸收含水流体时扩大到平衡状态和保持所吸收流体的主要部分的亲水性聚合物。渗透性聚合物可以扩大到非常高的程度,例如其初始体积的约2-约50倍。渗透性聚合物可以是或不是交联的。优选的渗透性聚合物是轻微交联的亲水性聚合物,这种交联是通过共价键或离子键或膨胀之后残余的结晶区形成的。渗透性聚合物可以是例如植物、动物、或合成来源的。
[00100]适合用于渗透剂制剂(例如,图1中的114)中的渗透性聚合物的实例包括但不限于分子量为30,000-5,000,000的聚(羟基-烷基甲基丙烯酸酯);分子量为10,000-360,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP);阴离子型和阳离子型的水凝胶;聚电解质复合物;具有低乙酸根残基、用乙二醛、甲醛、或戊二醛交联的、并且聚合度为200-30,000的聚乙烯醇;甲基纤维素、交联的琼脂和羧甲基纤维素的混合物;羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物;羟丙基乙基纤维素和羧甲基纤维素钠盐的混合物;羧甲基纤维素钠;羧甲基纤维素钾盐;由细碎的共聚物分散体形成的水不溶性的、水可膨胀的共聚物,所述细碎的共聚物为用每一共聚物的每摩尔马来酸酐为0.001-约0.5摩尔的饱和交联剂交联的马来酸酐与苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或异丁烯的共聚物;N-乙烯基内酰胺的水可膨胀的聚合物;聚氧化乙烯-聚氧化丙烯凝胶;聚氧化丁烯-聚乙烯嵌段共聚物凝胶;卡罗布胶、聚丙烯酸凝胶;聚酯凝胶;聚脲凝胶;聚醚凝胶;聚酰胺凝胶;多肽凝胶;聚氨基酸凝胶;聚纤维素凝胶;多胶状物凝胶(polygum gel);和渗入并且吸收渗透玻璃状水凝胶并且使其玻璃化温度降低的水的最初干燥的水凝胶。
[00101]渗透性聚合物的其它实例包括但不限于以下:形成水凝胶的聚合物例如
Figure A20078002874300311
(Noveon,Inc.,Cleveland OH)酸性羧基聚合物、分子量为250,000-4,000,000的用聚烯丙基蔗糖(又称为为羧聚乙烯)和聚羧乙烯交联的丙烯酸聚合物;cynamer聚丙烯酰胺;交联的水可膨胀的茚-马来酸酐聚合物;分子量为80,000-200,000的GOOD-(Noveon,Inc.,Cleveland OH)聚丙烯酸;分子量为100,000-5,000,000或更高的
Figure A20078002874300313
(Union Carbide Chemicals&Plastics Technology Corporation,Danbury CT)聚氧化乙烯聚合物;淀粉接枝共聚物;由缩合的葡萄糖单位(例如二酯交联的葡聚糖)组成的丙烯酸酯聚合物聚糖;等等.
[00102]除了上述的渗透性聚合物之外或者代替所述渗透性聚合物,渗透剂制剂可以包括渗透有效的溶质。渗透有效的溶质包括在将渗透性递送系统置于流体环境中时表现出跨半透性膜的渗透压梯度的无机和有机的化合物。渗透剂制剂(例如,图1中的114)中的渗透有效的溶质将流体吸收通过半透性膜(例如,图1的116)到室(例如,图1的110)中,从而产生可用的流体压力来使活塞组件(例如,图1的200)移动并且通过流动调节器(例如,图1的120)推动活性剂制剂(例如,图1的112)通过递送孔口(例如,图1的124)。可用于渗透剂制剂的渗透有效的溶质或渗透试剂(即,可溶解于水并且产生驱动水渗透性流入的渗压梯度的非挥发性物质)包括但不限于硫酸镁、氯化镁、氯化钠、硫酸钾、硫酸钠、硫酸锂、磷酸钠、磷酸钾、右旋甘露糖醇、脲、肌醇、琥珀酸镁、酒石酸、肌醇、碳水化合物,和各种单糖、低聚糖和聚糖例如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖、鼠李糖和右旋糖酐,以及这些各种物质的任何混合物。
[00103]优选的渗透剂的实例是与适合的压片试剂(润滑剂和粘结剂;例如,纤维素粘结剂和聚维酮粘结剂)和粘度调节剂例如羧甲基纤维素钠或聚丙烯酸钠在一起的渗透剂例如氯化钠(NaCl)。可用作水可膨胀的试剂的其它渗透剂包括渗透性聚合物和渗透试剂,其描述在例如美国专利5,413,572中。可以将液体或凝胶添加剂或填料加入到室20中用以从渗透性动力材料周围的空间排除空气。从装置排除空气通常意味着递送速率较少受到标称的外部压力改变(例如,约+/-7p.s.i.(+/-5a.t.m.))所影响。
[00104]渗透性片剂是一种渗透剂,其为用于驱动活性剂流动的吸引流体的试剂。渗透剂可以是渗透试剂、渗透性聚合物、或二者的混合物。属于渗透试剂的物质(即,可溶解于水并且产生驱动水渗透性流入的渗压梯度的不挥发性物质)可以广泛地不同。这种渗透试剂的实例为本领域中公知的,包括上述在本文中列举的那些。图1中的渗透剂114作为渗透性片剂举例说明。渗透性片剂可以包括例如氯化钠、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、硬脂酸镁和注射用水。
[00105]渗透剂可由多种技术生产,其中有许多是本领域已知的(参见例如,美国专利6,923,800和6,287,295)。在一个这种技术中,将渗透活性剂制备为固体或半固体制剂并且压缩为团粒或片剂,其尺寸相当于略小于它们占据在壳体内部的各自室的内部尺寸。取决于所用的材料的性质,可以在形成团粒之前通过球磨、压延、搅拌或辊磨的操作来处理可以包括在其中的试剂和固体成分,以实现细的粒径和每种成分的相当均匀的混合。用于将渗透剂压缩为片剂或团粒的壳体可以使用模具由成壁材料形成,取决于模具结构,在模具的上方或模具内部施加材料。
3.4.0活性剂
[00106]活性剂制剂(例如,图1的112)可以包括一种或多种活性剂。活性剂可以是任何生理学或药理学活性的物质,特别是已知递送给人或动物的那些,例如药物、维生素、营养素等。可以通过本发明的渗透性递送系统递送的活性剂包括但不限于作用于外周神经、肾上腺素能受体、胆碱能受体、骨骼肌、心血管系统、平滑肌、血液循环系统、突触位置(synoptic sites)、神经效应器结合位置、内分泌腺和激素系统、免疫系统、生殖系统、骨骼系统、内泌素系统、消化和排泄系统、组胺系统或中枢神经系统的药物。另外,可以通过本发明的渗透性递送系统递送的活性剂包括但不限于用于治疗以下疾病的活性剂:传染性疾病、慢性疼痛、糖尿病、自免疫病症、内分泌病症、代谢病症和风湿性病症。
[00107]适合的活性剂包括但不限于以下:肽、蛋白质、多肽(例如,酶、激素、细胞因子)、多核苷酸、核蛋白、聚糖、糖蛋白、脂蛋白、甾体、镇痛药、局部麻醉药、抗生素、抗炎用皮质类固醇、眼用药物、用于药学应用的其它小分子(例如,利巴韦林)、或这些物质的合成类似物、以及其混合物。优选的活性剂包括高分子(例如,肽、蛋白质和多肽)或高度有效的活性剂。
[00108]本发明的渗透性装置可用来递送各种活性剂。这些活性剂包括但不限于药理学活性的肽、蛋白质、多肽、基因、基因产物、其它基因治疗试剂、或其它小分子。多肽可包括但不限于以下:生长激素;生长抑素;促生长激素、促生长素、生长激素类似物、促生长因子-C、促生长素加氨基酸、促生长素加蛋白质;促卵泡激素;促黄体生成激素、黄体生成素释放激素(LHRH),LHRH类似物例如亮丙瑞林、那法瑞林和戈舍瑞林,LHRH激动剂或拮抗剂;生长激素释放因子;降钙素;秋水仙碱;促性腺的释放因子;促性腺激素例如绒毛膜促性腺激素;缩宫素、奥曲肽;加压素;促肾上腺皮质激素;表皮生长因子;成纤维细胞生长因子;血小板衍生生长因子;转化生长因于;神经生长因子;催乳素;促肾上腺皮质激素;赖氨加压素多肽例如促甲状腺素释放激素;甲状腺刺激激素;胰泌素;促胰酶素;脑啡肽;高血糖素;在血流内分泌并且通过血流分布的内分泌试剂;等等。
[00109]可以递送的另外的活性剂包括但不限于以下:α-抗胰蛋白酶;因子VII;因子IX和其它凝血因子;胰岛素;肽类激素;肾上腺皮质刺激激素、促甲状腺激素和其它垂体激素;红细胞生成素;生长因子例如粒细胞集落刺激因子、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、胰岛素样生长因子1;组织纤溶酶原激活物;CD4;1-脱氨基-8-右旋精氨酸抗利尿激素;白介素-1受体拮抗体;肿瘤坏死因子、肿瘤坏死因子受体;肿瘤抑制剂蛋白;胰酶;乳糖酶;细胞因子,包括淋巴因子、趋化因子或白介素例如白介素-1、白介素-2;胞质蛋白(cytotaxicprotein);过氧化物歧化酶;在动物中在血流内部分泌并且通过血流分布的内分泌剂;重组抗体、抗体片段、人源化抗体、单链抗体、单克隆抗体;avimers;等等。
[00110]另外,可以给药的活性剂包括无机和有机的化合物,包括但不限于跨血管转运的那些化合物。可用于实践本发明的活性剂的实例包括但不限于以下:安眠药和镇静剂,例如戊巴比妥钠、苯巴比妥、司可巴比妥、硫喷妥钠、以二乙基异戊酰胺(diethylisovaleramide)和α-溴-异戊酰脲为例的酰胺和脲类、乌拉坦、或磺胺;杂环安眠药,例如哌啶二酮和戊二酰亚胺;抗抑郁药,例如异卡波肼、尼亚拉胺、苯乙肼、丙米嗪、反苯环丙胺、帕吉林);镇静剂,例如氯丙嗪、丙嗪、氟奋乃静、利舍平、地舍平、甲丙氨酯、苯二氮杂卓类例如利眠宁;抗惊厥药,例如扑米酮、二苯乙内酰脲、ethltoin、苯丁酰脲、乙琥胺;肌肉松弛药和抗帕金森药,例如美芬新、methocarbomal、苯海索、比哌立登、左旋多巴又称为L-多巴和L-β-3,4-二羟苯丙氨酸;镇痛药,例如吗啡、可待因、哌替啶、烯丙吗啡;清热药和消炎药,例如阿司匹林、水杨酰胺、水杨酰胺钠、naproxin、布洛芬;局部麻醉药,例如普鲁卡因、利多卡因、纳依卡因、哌罗卡因、丁卡因、dibucane;解痉药和抗溃疡药,例如阿托品、东茛菪碱、甲东茛菪碱、奥芬铵、罂粟碱、前列腺素例如PGE1、PGE2、PGF、PGF、PGA;抗微生物剂,例如青霉素、四环素、氧四环素、氯四环素、氯霉素、磺酰胺类、四环素、杆菌肽、金霉素、红霉素;抗疟药,例如4-氨基喹啉、8-氨基喹啉和胺嘧啶;激素药,例如氢化泼尼松、可的松、氢化可的松和曲安西龙、雄激素甾体(例如,甲睾酮、fluoxmesterone)、雌激素甾体(例如,17-β-雌二醇和thinyl雌二醇)、促孕甾体(例如,17-α-羟孕酮乙酸酯、19-去甲-黄体酮、炔诺酮);拟交感神经药,例如肾上腺素、安非他明、麻黄碱、去甲肾上腺素;心血管药,例如普鲁卡因胺、硝酸戊酯、硝酸甘油、双嘧达莫、硝酸钠、硝酸甘露醇酯;利尿药,例如乙酰唑胺、氯噻嗪、氟甲噻嗪;杀寄生虫剂,例如羟萘苄芬宁、二氯酚、enitabas、氨苯砜;肿瘤药,例如mechloroethamine、乌拉莫司汀、5-氟尿嘧啶、6-硫代乌嘌呤和丙卡巴肼;低血糖症药物,例如胰岛素相关化合物(例如,低精蛋白胰岛素悬浮液、鱼精蛋白锌胰岛素悬浮液、珠蛋白锌胰岛素、长效胰岛素锌混悬液)、甲苯磺丁脲、醋酸己脲、妥拉磺脲、氯磺丙脲;营养剂,例如维生素、必需氨基酸和必需的脂肪;眼睛用药,例如毛果芸香碱、盐酸毛果芸香碱、硝酸毛果芸香碱;抗病毒药,例如富马酸disoproxil、阿昔洛韦、西多福韦、二十二醇、泛昔洛韦、福米韦生、膦甲酸、更昔洛韦、碘苷、喷昔洛韦、曲氟尿苷、曲金刚胺、伐昔洛韦、缬更昔洛韦、阿糖腺苷、金刚烷胺、阿比多尔、奥司他韦、peramivir、金刚乙胺、扎那米韦、阿巴卡韦、去羟肌苷、恩曲他滨、拉米夫定、司他夫定、扎西他滨、齐多夫定、泰诺福韦、依发韦仑、地拉韦啶、奈维拉平、洛韦胺、安普那韦、阿扎那韦、darunavir、fosamprenavir、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、恩夫韦地、阿德福韦、福米韦生、咪喹莫特、肌苷、鬼臼霉素、利巴韦林、viramidine、特异性地靶向病毒表面蛋白或病毒受体的融合阻断剂(例如,gp-41抑制剂(T-20)、CCR-5抑制剂);抗晕药,例如东茛菪碱、茶苯海明);iodoxuridine、氢化可的松、毒扁豆碱、二乙氧磷酰硫胆碱、碘化物、以及其它有益的活性剂。
[00111]在本文中描述了许多可用于实践本发明的肽、蛋白质、或多肽。除了所述的肽、蛋白质、或多肽之外,这些肽、蛋白质、或多肽的变体也是本领域技术人员已知的,并且可以用于依照本文提供的指导来实践本发明。这种变体包括但不限于氨基酸类似物、氨基酸模拟物、类似的多肽、或衍生的多肽。此外,本文中公开的活性剂可以单独或组合(例如,混合物)配制。
[00112]本发明的一些实施方案包括使用干扰素肽(例如,α、β、δ、λ、ω、τ干扰素,以及其类似物或衍生物,例如PEG化形式;参见例如The Interferons:Characterization and Application,by Anthony Meager(Editor),Wiley-VCH(May 1,2006))或用于治疗糖尿病和糖尿病相关病况的肽类激素(例如,促胰岛肽s例如高血糖素样蛋白(例如GLP-1),以及其类似物和衍生物,或exendins(例如exendin-4),以及其类似物和衍生物)。
[00113]GLP-1(包括该肽的三种形式,GLP-1(1-37)、GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺,以及GLP-1的类似物)已经表现出刺激胰岛素分泌(即,其为促胰岛性的),其诱导由细胞摄取葡萄糖并且引起血清葡萄糖水平降低(参见例如,Mojsov,S.,Int.J.PeptideProtein Research,40:333-343(1992))。
[00114]在本领域中已知许多表现出促胰岛作用的GLP-1衍生物和类似物(参见例如,美国专利5,118,666、5,120,712、5,512,549、5,545,618、5,574,008、5,574,008、5,614,492、5,958,909、6,191,102、6,268,343、6,329,336、6,451,974、6,458,924、6,514,500、6,593,295、6,703,359、6,706,689、6,720,407、6,821,949、6,849,708、6,849,714、6,887,470、6,887,849、6,903,186、7,022,674、7,041,646、7,084,243、7,101,843、7,138,486、7,141,547、7,144,863、and 7,199,217)。因此,为了便于在本文中引用,具有促胰岛的GLP-1衍生物和类似物家族总称为GLP-1。
[00115]exendins是从毒蜥的毒液分离的肽。Exendin-4存在于毒蜥属(Heloderma suspectum)的毒液中(Eng,J.等人,J.Biol.Chem.,265:20259-62(1990);Eng.,J.等人,J.Biol.Chem.,267:7402-05(1992);美国专利5,424,286)。exendins具有与高血糖素样肽家族的几个成员的某些序列相似性,最高的同源性是与GLP-1(7-36)酰胺的53%(Goke  等人,J.Biol.Chem.,268:19650-55(1993))。
[00116]Exendin-4作用于分泌胰岛素的β-TCl细胞、得自豚鼠胰腺的腺泡细胞和胃的泌酸细胞的GLP-1受体。exendin-4肽还刺激生长抑素释放和在分离的胃中抑制促胃液素释放(Goke等人,J.Biol.Chem.268:19650-55(1993);Schepp等人,Eur.J.Pharmacol.,69:183-91(1994);Eissele等人,Life Sci.,55:629-34(1994))。基于它们的促胰岛活性,已经提出了exendin-3和exendin-4用于治疗糖尿病和预防高血糖症的用途(参见例如,美国专利5,424,286)。
[00117]Exendin-4具有与GLP-1相似的性质,在于例如其调节胃排空、胰岛素分泌、食物摄入和高血糖素分泌。
[00118]在本领域中已知许多exendin-4衍生物和类似物(包括,例如,exendin-4激动剂)具有促胰岛的作用(参见例如,美国专利5.424,286、6,268,343、6,329,336、6,506,724、6,514,500、6,528,486、6,593,295、6,703,359、6,706,689、6,767,887、6,821,949、6,849,714、6,858,576、6,872,700、6,887,470、6,887,849、6,924,264、6,956,026、6,989,366、7,022,674、7,041,646、7,115,569、7,138,375、7,141,547、7,153,825、and7,157,555)。因此,为了便于在本文中引用,具有促胰岛的exendin-4衍生物和类4物家族总称为exendin-4。
[00119]活性剂可以为多种形式,包括但不限于以下:不带电的分子;分子复合物的组分;和药理学可接受的盐例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、月桂酸盐、棕榈酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硼酸盐、乙酸酯、马来酸盐、酒石酸盐、油酸盐、或水杨酸盐。对于酸性的药物,可以采用金属、胺或有机阳离子例如季铵的盐。此外,还可以在本文中使用适合于本发明目的的溶解度特征的药物的简单衍生物例如酯、醚、酰胺等。渗透装置储库内的药物或其它制剂可具有多种已知的形式,例如溶液、分散体、糊剂、霜剂、颗粒、粒子、片剂、乳剂、悬浮液、粉末等。除了一种或多种活性剂之外,活性剂制剂可以任选地包括药学可接受的载体和/或另外的成分例如抗氧化剂、稳定剂、缓冲剂和渗透增强剂。
[00120]上述试剂可用于治疗多种病况,包括但不限于血友病和其它血液病症、生长障碍、糖尿病、白血病、肝炎、肾衰竭、细菌感染、病毒感染(例如,HIV、HCV感染等等)、遗传性疾病例如cerbrosidase缺陷和腺苷脱氨酶缺陷、高血压、脓毒性休克、自身免疫疾病(例如,格雷夫氏症、系统性红斑狼疮和类风湿性关节炎)、休克和消耗性病症、囊性纤维化、乳糖不耐受、克罗恩氏病、炎症性肠病、胃肠道和其它癌症。
[00121]用于本发明的递送装置的活性剂和有益试剂的量为递送治疗有效量的试剂以便在递送位置实现期望的治疗结果所需的量。在实践中,这取决于多种变量而不同,诸如例如,具体的试剂、递送位置、病况的严重程度和期望的治疗作用。有益试剂和它们的剂量单位量为本领域中已知的,在Goodman & Gilman′s The PharmacologicalBasis of Therapeutics,11th Ed.,(2005),McGraw Hill;Remington′s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.,(1995),MackPublishing  Co.;and Martin′s Physical Pharmacy andPharmaceutical Sciences,1.00 edition(2005),LippincottWilliams & Wilkins中。典型地,对于渗透性递送系统,包括活性剂制剂的室(例如,图1的室108)的体积为约100μl-约1000μl,更优选为约140μl-约200μl。在一个实施方案中,包括活性剂制剂的室的体积为约150μl。
[00122]在一个方面中,本发明提供干扰素(例如,α、β、δ、γ、λ、ω、τ干扰素)的活性剂制剂,例如包括颗粒制剂的悬浮液制剂,所述颗粒制剂包括ω干扰素和悬浮液媒介物,例如公布在美国专利公开2006-0263433和2006-0251618中。悬浮液媒介物典型地包括含有一种或多种聚合物和一种或多种溶剂的无水的、单相的媒介物。优选媒介物表现出粘性流体特征。肽组分包括分散在媒介物中的颗粒制剂的干扰素肽。典型地,颗粒制剂包括稳定化组分,其包括选自碳水化合物、抗氧化剂、氨基酸、缓冲剂和无机化合物中的多种稳定剂组分之一的稳定化组分。
3.4.1颗粒制剂
[00123]用于实践本发明的颗粒制剂优选在递送温度下在至少约1个月、更优选至少约3个月、更优选至少约6个月、甚至更优选至少约12个月为化学上和物理上稳定的。递送温度典型地为正常人体温,例如约37℃,或者略更高,例如约40℃。另外,本发明的颗粒制剂优选在储存温度下在至少约3个月、更优选至少约6个月、更优选至少约12个月为化学上和物理上稳定的。储存温度的实例包括冷冻温度,例如约5℃或室温例如约25℃。
[00124]颗粒制剂在递送温度下在约3个月之后、优选约6个月之后、优选约12个月之后,和在贮存温度约6个月之后、优选约12个月之后、优选约24个月之后,如果形成的肽颗粒分解产物少于约25%、优选少于约20%、更优选少于约15%、更优选少于约10%、更优选少于约5%,则认为其为化学上稳定的。
[00125]颗粒制剂在递送温度下在约3个月之后、优选约6个月之后,和在贮存温度约6个月之后、优选约12个月之后,如果肽颗粒的聚集体少于10%、更优选少于约5%、更优选少于约3%、更优选少于约1%,则认为其为物理上稳定的。证明颗粒制剂为物理上稳定的另一个标准是在选定的时间段(例如,在递送温度下约3个月之后、优选约6个月之后、优选约12个月之后,和在贮存温度下约6个月之后、优选约12个月之后、更优选约24个月之后)颗粒的固体状态可以保持实质上相同或实质上相似(例如,颗粒没有表现出从无定形到晶体的相转变或在多晶型状态之间互变的相转变)。
[00126]为了保持蛋白质稳定性,通常将蛋白质溶液保持在冷冻条件下并且冻干或喷雾干燥为固体状态。可以认为Tg(玻璃态转化温度)是实现稳定的蛋白质组成的一个因素。尽管不打算束缚于任何具体的理论,但是在制药工业中已经利用了形成高Tg的无定形固体来使肽、多肽、或蛋白质稳定化的理论。通常,如果无定形固体具有更高的Tg,例如100℃,则在室温或者甚至40℃下储存时,蛋白质产物不会具有任何活动性,因为贮存温度低于Tg。使用分子信息进行的计算已经表明,如果玻璃转化温度超过储存温度50℃,则分子的迁移率为零。分子没有流动性涉及没有不稳定性的问题。Tg还取决于产品制剂中的水分含量。通常,水分越大,则组合物的Tg越低。
[00127]因此,在本发明的一些方面中,可以在蛋白制剂中包含较高Tg的赋形剂用以改善稳定性,例如蔗糖(Tg=75℃)和海藻糖Tg=110℃)。优选地,颗粒制剂可以使用例如喷雾干燥、冻干、除湿、冷冻干燥、研磨、造粒、ultrasonic drop creation、结晶化、沉淀、或本领域可用于从组分混合物形成颗粒的其它技术形成为颗粒。颗粒优选在形状和大小方面为基本上均匀的。
[00128]典型的喷雾干燥方法可以包括例如加载包含肽例如ω干扰素的喷雾溶液,和使赋形剂稳定化到样品室中。样品室典型地保持在要求的温度,例如冷冻到室温。冷冻通常促进蛋白的稳定性。进料泵将喷雾溶液喷射到喷嘴喷雾器中。同时,将雾化的气体(典型地为空气、氮气、或惰性气体)引导到喷嘴喷雾器的出口,以形成喷雾溶液小滴的雾。小滴的雾立即被送往与干燥室中的干燥气体接触。干燥气体从小滴除去溶剂并且携带颗粒进入收集室。在喷雾干燥中,可以影响收率的因素包括但不限于颗粒的局部电荷(其可以促进颗粒粘附于喷雾干燥机)和颗粒的空气动力学(其可以使得难以收集颗粒)。通常,喷雾干燥方法的收率部分地取决于颗粒制剂。
[00129]颗粒的大小为使得它们可以通过本发明的渗透性递送系统来递送。颗粒的均匀的形状和大小典型地有助于从这种递送系统稳定和均匀的速率释放;然而也可使用具有非常规粒径分布特征的颗粒制剂。例如,在具有图1的递送孔口124的本文中所述的渗透性递送系统中,颗粒的大小小于所述递送孔口直径的约30%,优选小于约20%,优选小于约10%,更优选小于约5%。
[00130]在优选实施方案中,在将颗粒结合到悬浮液媒介物中时,它们在递送温度下在不到约3个月内不会沉降。一般而言,较小的颗粒在粘性的悬浮液媒介物中倾向于比更大的颗粒具有更低的沉降速度。因此,微米大小到纳米大小的颗粒典型地是所希望的。在将颗粒制剂用于其中植入物的递送孔口直径为例如约0.1-约0.5mm的范围内的渗透性递送系统的实施方案中,颗粒大小可以优选为小于约50微米,更优选为小于约10微米,更优选为约3-约7微米。在一个实施方案中,孔口为约0.25mm(250μm),颗粒大小为约3-5μm。
[00131]在一个实施方案中,本发明的颗粒制剂包括一种或多种干扰素肽(例如,α、β、δ、γ、λ、ω或τ干扰素)、一种或多种稳定剂和任选的缓冲剂。稳定剂可以是例如,碳水化合物、抗氧化剂、氨基酸、缓冲剂、或无机化合物。颗粒制剂中的稳定剂和缓冲剂的量可以基于稳定剂和缓冲剂的活性以及期望的制剂特征用实验方法测定。典型地,制剂中碳水化合物的量通过聚集方面的考虑来决定。通常,碳水化合物水平不能太高,以便避免由于过量的碳水化合物从肽解离而在水的存在下促进晶体生长。典型地,制剂中的抗氧化剂的量由氧化方面的考虑来决定,而制剂中的氨基酸的量由氧化方面的考虑和/或喷雾干燥过程中颗粒的成型性来决定。典型地,制剂中的缓冲剂的量由预处理方面的考虑、稳定性方面的考虑和喷雾干燥过程中颗粒的成型性来决定。可以期望缓冲剂在处理过程中使肽稳定化,例如,在溶液制备和在所有的赋形剂都溶解之后的喷雾干燥过程中。
[00132]可以包括在颗粒制剂中的碳水化合物的实例包括但不限于单糖(例如,果糖、麦芽糖、半乳糖、葡萄糖、D-甘露糖和山梨糖)、二糖(例如,乳糖、蔗糖、海藻糖和纤维二糖)、多糖(例如,棉子糖、松三糖、麦芽糊精、右旋糖酐和淀粉)和多羟糖醇(非环的多元醇,例如,甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、拉克替醇、木糖醇山梨糖醇、吡喃山梨糖醇和肌糖醇(myoinsitol)。优选的碳水化合物包括非还原糖例如蔗糖、海藻糖和棉子糖。
[00133]可以包括在颗粒制剂中的抗氧化剂的实例包括但不限于蛋氨酸、抗坏血酸、硫代硫酸钠、过氧化氢酶、铂、乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸、半胱氨酸、硫代甘油、巯基乙酸、硫代山梨糖醇、丁羟苯甲醚(butylated hydroxanisol)、丁羟甲苯和培酸丙酯。
[00134]可以包括在颗粒制剂中的氨基酸的实例包括但不限于精氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、组氨酸、丙氨酸、L-亮氨酸、谷氨酸、异亮氨酸、L-苏氨酸、2-苯胺、缬氨酸、正缬氨酸、果仁糖、苯丙氨酸、色氨酸、丝氨酸、天冬酰胺、半胱氨酸、酪氨酸、赖氨酸和正亮氨酸。优选的氨基酸包括容易氧化的那些,例如,半胱氨酸、蛋氨酸和色氨酸。
[00135]可以包括在颗粒制剂中的缓冲剂的实例包括但不限于柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐、磷酸盐、马来酸盐、三羟甲基氨基甲烷、乙酸盐、碳水化合物和gly-gly。优选的缓冲剂包括柠檬酸盐、组氨酸、琥珀酸盐和三羟甲基氨基甲烷。
[00136]可以包括在颗粒制剂中的无机化合物的实例包括但不限于NaCl、NaSCN、Na2SO4、NaHCO3、KCl、KH2PO4、CaCl2和MgCl2
[00137]另外,颗粒制剂可以包括其它赋形剂,例如表面活性剂、增容剂和盐。表面活性剂的实例包括但不限于聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80、
Figure A20078002874300421
(BASF Corporation,Mount Olive NJ)F68和十二烷基硫酸钠(SDS)。增容剂的实例包括但不限于甘露醇和甘氨酸。盐的实例包括但不限于氯化钠、氯化钙和氯化镁。
3.4.2媒介物制剂
[00138]在本发明的一个方面中,悬浮液媒介物提供了其中分散颗粒制剂的稳定环境。悬浮液媒介物典型地包括一种或多种聚合物和一种或多种溶剂,其形成具有充分粘度的溶液以便均匀地悬浮包括肽的颗粒。如本文中上述描述的,本发明的活塞组件在暴露于媒介物时,特别是暴露于媒介物的有机溶剂时为实质上不能渗透的和实质上耐浸出的。
[00139]悬浮液媒介物的粘度典型地足以预防颗粒制剂在递送方法的储存和使用,例如在渗透性递送系统的递送过程中沉降。悬浮液媒介物是生物可降解的,在于所述悬浮液媒介物在一段时间内响应于生物环境而分裂或分解。悬浮液媒介物的崩解可以由一种或多种物理或化学降解过程发生,例如酶促作用、氧化、还原、水解(例如,蛋白水解作用)、置换(例如,离子交换作用)、或通过增溶、乳化或胶束形成而溶解。在悬浮液媒介物分裂之后,悬浮液媒介物的组分被受试者的身体和周围组织吸收或者以其它方式消除。
[00140]在其中溶解聚合物的溶剂可以在储存过程中影响悬浮液制剂的特征,例如肽颗粒制剂的性能。可以选择溶剂来与聚合物组合,使得得到的悬浮液媒介物在接触含水环境时表现出相分离。任选地,可以选择溶剂来与聚合物组合,使得得到的悬浮液媒介物在接触具有低于约10%水的含水环境时表现出相分离。
[00141]在一些实施方案中,溶剂可以是不可与水混溶的可接受的溶剂。溶剂还可以选择为使得聚合物以高浓度溶解于溶剂中,例如以大于约30%的聚合物浓度。然而,典型地,肽实质上不溶于溶剂。可用于实践本发明的溶剂的实例包括但不限于月桂醇、苯甲酸苄酯、苯甲醇、乳酸月桂酯、癸醇、乙基己基乳酸酯和长链(C8-C24)脂族醇、酯、或其混合物。用于悬浮液媒介物的溶剂可以是“干燥的”,意思是其具有低的含水量。用于悬浮液媒介物的制剂中的优选的溶剂包括乳酸月桂酯、月桂醇和苯甲酸苄酯。
[00142]可用于实践本发明的另外的溶剂包括但不限于以下:植物油(芝麻油、棉子油、豆油);三酸甘油酯;甘油;丙三醇;聚乙二醇(例如,PEG400);四氢呋喃聚乙二醇醚;N-甲基吡咯烷酮;聚山梨酸酯(例如,聚山梨酸酯20和聚山梨酸酯80);α-生育酚(例如,维生素E);二甲亚砜;或含硅的医用流体。
[00143]用于本发明的悬浮液媒介物的制剂中的聚合物的实例包括但不限于聚酯(例如,聚乳酸或聚乳酸聚乙醇酸)、吡咯烷酮(例如,分子量为约2,000-约1,000,000的聚乙烯吡咯烷酮(PVP))、不饱和醇的酯或醚(例如,乙酸乙烯酯)聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、或其混合物。在一个实施方案中,聚合物是分子量为2,000-1,000,000的PVP。用于悬浮液媒介物的聚合物可以包括一种或多种不同的聚合物或者可以包括不同级等级的单一聚合物。用于悬浮液媒介物的聚合物也可以是“干燥的”,意思是其具有低的含水量。
[00144]一般而言,基于预期的性能特征,本发明的悬浮液媒介物可以在组成方面不同。在一个实施方案中,悬浮液媒介物可以包括约25wt%-约80wt%的聚合物和约75wt%-约20wt%的溶剂,更优选40wt%-约75wt%的聚合物和约60wt%-约25wt%的溶剂。优选实施方案悬浮液媒介物的优选实施方案包括由以以下比例组合的聚合物和溶剂形成的媒介物:约75wt%聚合物和约25wt%溶剂;约60wt%聚合物和约40wt%溶剂;约55wt%聚合物和约45wt%溶剂;约50wt%聚合物和约50wt%溶剂;约45wt%聚合物和约55wt%溶剂;约40wt%聚合物和约60wt%溶剂;和约25wt%聚合物和约75wt%溶剂。
[00145]悬浮液媒介物可以表现出牛顿流体行为。悬浮液媒介物典型地配制为用以提供在悬浮液制剂中在预定的时间段保持颗粒制剂均匀分散体的粘度。这有助于促进产生适合于提供以期望的速率受控递送肽的悬浮液制剂。悬浮液媒介物的粘度可以取决于期望的应用、颗粒制剂的大小和类型和在悬浮液媒介物中的颗粒制剂载荷而不同。可以通过改变所用溶剂或聚合物的类型或相对量来改变悬浮液媒介物的粘度。
[00146]悬浮液媒介物可具有约100泊-约1,000,000泊的粘度,优选1,000泊-约100,000泊。粘度可以使用平行板流变仪在37℃、在10-4/秒的剪切速率测量。在一个实施方案中,悬浮液媒介物的粘度为约5,000泊-约50,000泊。在一个实施方案中,媒介物在33℃的粘度为约16,700泊。在优选实施方案中,在33℃粘度范围为约12,000-约18,000泊。
[00147]悬浮液媒介物可以在接触含水环境时表现出相分离。然而,典型地,悬浮液媒介物实质上没有表现出与温度有关的相分离。例如,在约0℃到约70℃的温度范围和在温度循环例如从4℃到37℃到4℃的循环中,悬浮液媒介物典型地表现出没有相分离。在本发明的一些实施方案中,悬浮液媒介物在接触具有低于约10%水的含水环境时表现出相分离。
[00148]悬浮液媒介物可通过例如将聚合物和溶剂在干燥条件下例如在干燥箱中组合来制备。聚合物和溶剂可以在高温组合,例如约40℃到约70℃,并且允许液化和形成单相。可以在真空下将各种成分混合,以除去由干燥成分产生的气泡。可以使用常规的混合器将各成分合并,例如设置为约40rpm的速度的双螺旋桨或类似的混合器。然而,还可以使用更高的速度混合各成分。一旦形成各成分的液体溶液,则可以将悬浮液媒介物冷却到室温。可以使用差示扫描量热法(DSC)来验证悬浮液媒介物为单相的。此外,可以处理悬浮液媒介物的各组分(例如,溶剂和/或聚合物),以便实质上减少或实质上除去过氧化物。
[00149]将包括肽(例如,ω干扰素)的颗粒制剂加热到悬浮液媒介物中以形成悬浮液制剂。可以通过将颗粒制剂分散在悬浮液媒介物中来制备悬浮液制剂。可以在干燥条件下加热悬浮液媒介物和将颗粒制剂加入到悬浮液媒介物中。各成分在例如约40℃到约70℃的高温在真空下混合。可以在充分的速度例如约40rpm到约120rpm混合各成分,并且混合足够的时间例如约15分钟,以便实现颗粒制剂在悬浮液媒介物中的均匀分散。混合器可以是双螺旋桨或其它适合的混合器。可以将得到的混合物从混合器取出,密封在干燥容器中以防止水污染悬浮液制剂,并且允许冷却到室温,然后进一步使用,例如加载到渗透性递送系统中。
[00150]悬浮液制剂典型地具有低于约10wt%,优选低于约5wt%,更优选低于约4wt%的总水分含量。
[00151]总之,悬浮液媒介物的各组分提供与其预定应用的受试者的生物相容性。悬浮液媒介物的各组分提供适合的化学物理性能,以形成例如干粉颗粒制剂的稳定悬浮液。这些性质包括但不限于以下:悬浮液的粘度;媒介物的纯度;媒介物的残留水分;媒介物的密度;与干粉的相容性;与可植入装置的相容性;聚合物的分子量;媒介物的稳定性;和媒介物的疏水性和亲水性。可以通过例如改变媒介物组成和控制用于悬浮液媒介物的各组分的比例来操纵和控制这些性质。
[00152]包括在颗粒制剂中的所有组分都典型地为在受试者中可药用的,所述受试者特别是人类。
[00153]本发明的一个实施方案包括本文中所述的渗透性递送系统,其包括如下的悬浮液制剂:悬浮在苯甲酸苄酯/聚乙烯吡咯烷酮(BB/PVP)悬浮液媒介物中的ω干扰素颗粒制剂(ω干扰素∶蔗糖∶蛋氨酸∶柠檬酸盐的重量比为1∶2∶1∶2.15),目标颗粒载荷为约10%(w/w)。渗透性递送系统的储库填充约150μL的悬浮液。
3.5.0储库
[00154]可用于储库(例如,图1的102)的材料为充分刚性的,以便经得起渗透剂制剂(例如,图1的114)的膨胀而不改变其大小或形状。在渗透性递送系统为可植入的时,典型地选择所述材料以便保证储库在进行植入过程中受到的应力下或由于操作过程中产生的压力而产生的应力下不会泄漏、裂缝、破裂、或变形。储库可以由本领域中已知的非反应性的(或惰性的)、生物相容的、天然或合成的材料制成。储库的材料可以是不可生物侵蚀的(即,不溶解于应用的流体环境例如,胃液中)或者可以是生物可侵蚀的(即,溶解于应用的流体环境例如,胃液中)。优选地,储库的材料为不可生物侵蚀的。通常,优选的储库材料为适合于人类植入的那些。优选地,储库的材料为不可渗透的,特别是在储库中的制剂的稳定性对所应用的流体环境中的流体敏感时(例如,在植入到受试者体内之后)。
[00155]适合于储库的材料的实例包括非反应性的、生物相容的聚合物和金属或合金。用于储库的非反应性的、生物相容的聚合物的实例包括但不限于丙烯腈聚合物,例如丙烯腈-丁二烯-苯乙烯三元共聚物;卤化的聚合物,例如聚四氟乙烯、聚氯三氟乙烯、四氟乙烯和六氟丙烯的共聚物;聚酰亚胺;聚砜;聚碳酸酯;聚乙烯;聚丙烯;聚氯乙烯-丙烯酸共聚物;聚碳酸酯-丙烯腈-丁二烯-苯乙烯;和聚苯乙烯。用于储库102的金属的、生物相容的材料的实例包括但不限于不锈钢、钛、铂、钽、金和它们的合金,以及镀金的铁基合金、镀铂的铁基合金、钴铬合金和氮化钛涂层的不锈钢。对于尺寸关键的应用、高有效载荷能力、长期应用和其中制剂对植入位置的身体化学敏感的应用,优选储库由钛或含有超过约60%、更优选超过约85%钛的钛合金制成。
[00156]储库的本体可以使用例如激光蚀刻来标记,以便显示活性剂的自然性质、活性剂的剂量、制造商等等。另外,储库的本体可以包括标记,例如凹槽的箍,用以为使用者提供产品的方向取向,例如凹槽的箍可以相对于储库本体的中点不对称地布置,用以指示储库的哪一端包括半透性膜或流动调节器。这种凹槽在储库本体的两端在外观上相似的情况中特别有用。
[00157]基于多种参数来选择储库的总体大小,例如,(i)由流动调节器(例如,图1的流动调节器120)所占据的体积,(ii)由活性剂制剂(例如,图1的室108)所占据的体积,(iii)由活塞组件(例如,图1的活塞组件200)所占据的体积,(iv)由渗透剂制剂(例如,图1的渗透剂制剂114)所占据的体积,(v)由半透性膜(例如,图1的半透性膜116)所占据的体积,和(vi)要递送的活性剂的量和由渗透性递送系统递送活性剂的时间段。典型地,总的储库体积(即,在没有其它部件的存在下由储库的内部室限定的体积)为约200μl-约2000μl,更优选为约250μl-约400μl。在一个实施方案中,总的储库体积为约300μl。
3.6.0流动调节器和孔口
[00158]流动调节器典型地为限定用于活性剂从渗透性递送系统离开的液体流动通路的塞子样构件(参见例如,美国专利5,728,396、5,997,527、6,217,906、6,287,295、6,395,292、6,524,305、6,635,268、6,840,931和6,923,800)。
[00159]本发明不限于任何特定的流动调节器,只要流动调节器能够以期望的方式递送活性剂制剂。优选地,流动调节器(例如,图1的120)允许活性剂制剂(例如,图1的112)的递送,同时控制外部流体反向扩散到腔(例如,图1的104)中。远端(例如,图1的122)可以是开放的,并且流动调节器(例如,图1的120)可以以插入到开放末端中的塞子形式提供。或者,流动调节器(例如,图1的120)可以与储库(例如,图1的102)的远端(例如,图1的122)一体化。
[00160]由流动调节器提供的递送孔口流动通道可以是例如螺旋状或是直的。此外,孔口流动通道可为多种形状,包括但不限于圆形、三角形、正方形、D-形、卵形、或细长的(例如,狭缝样)。优选流动调节器由非反应性(或者惰性的)、生物相容的材料制成。示例性的材料包括但不限于金属例如钛、不锈钢、铂和它们的合金和钴铬合金。其它相容性材料包括聚合物例如聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯和聚芳醚酮,例如聚醚醚酮(PEEK)。在一个实施方案中,孔口流动通道为D-形的通道,具有250μm(0.25mm)的标称“直径”(即,横过最宽的开口测量的)。
[00161]流动调节器可以通过许多方法装配到储库上,例如其中流动调节器或腔的内表面或其二者包括肋状物的螺纹和螺丝方法,例如互补的连续性螺旋状螺纹和凹槽。可以使用单、双、三、或四线螺纹/凹槽自动配合。
[00162]或者,在流动调节器的外侧比储库的内径略大时,流动调节器可以通过压配合(即,过盈配合)装配到储库上。典型地,这种装配方法比可以用于实践本发明的其它装配方法例如螺纹和螺丝组件的方法更快和更容易自动化。
[00163]各种类型的递送孔口为本领域中已知的并且可用于实践本发明。例如,挠性的流动调节器可以具有至少一个与包括活性剂的室流体连通的狭缝孔口。所述狭缝孔口可以例如在活性剂室中的流体压力小于预定压力时关闭(参见例如,美国专利5,997,527)。所述狭缝孔口可以只开放到允许由渗透泵速率产生流动所需的最小尺寸(参见例如,美国专利6,217,906)。
[00164]渗透性递送系统流动调节器组件还可以包括例如限定通过所述流动调节器的本体的开放路径(例如,孔或流动通道))的本体,所述开放路径在本体的两个相对末端之间连通(例如,在所述孔口限定活性剂的出口位置的情况中)。所述开放路径可以为例如直的、螺旋的或弯曲的。所述流动调节器可以另外包括用来在渗透性递送系统准备好应用之前对外界环境关闭孔口的限制器(参见例如,美国专利6,524,305)。在使用之前,例如,将可植入的渗透性递送系统插入到受试者体内之前,除去这种限制器。
[00165]在一个实施方案中,所述流动调节器包括两个聚醚醚酮的机械加工部分,为内部芯和外部套管,从而在将它们组装时在两个部分之间形成连续的螺旋递送通道。所述两件式调节器通过压配合装配到储库中(其中储库和调节器二者都不含肋状物)。在其它实施方案中,可以使用具有肋状物的部件。
[00166]本发明还包括生产本发明的渗透性递送系统的方法,包括将上述的部件装配起来。
[00167]此外,本发明的渗透性递送系统可以分别包装或分组包装。这种包装可以是例如箔袋或小瓶。所述包装可以包括干燥剂,或者可以在氮气或真空下包装所述渗透性递送系统。
4.0.0渗透性递送系统的应用
[00168]在一个方面中,本发明提供治疗受试者的方法,包括使用本文中上述描述的渗透性递送系统对需要治疗的受试者给予活性剂。典型地,将渗透性递送系统植入到受试者体内,使得所述系统接触受试者体内的流体环境。
[00169]本发明的渗透性递送系统允许在长的时间段内以受控的方式对受试者递送活性剂而无需介入。活性剂的持续递送可以通过减少或消除峰血浆水平相关的影响(例如,与多次弹丸注射相关的影响,其经常涉及毒性)以及低于治疗水平的波谷(其经常涉及低于最佳治疗效果)而改善活性剂的治疗效果。这种改善的治疗效果可以包括例如可能使系统副作用最小化。在没有介入的情况下的活性剂的持续递送可以通过例如在受试者体内植入一个或多个本文中所述渗透性递送系统来提供。
[00170]这种可植入的渗透性递送系统可以设计为用来在数周、数月、或者一年或更长时间内提供药物的治疗剂量。一旦被插入到受试者体内,可植入的渗透性递送系统不容易地受到受试者的干扰。因此,通常保证了对所需剂量给药方案的顺从性。
[00171]使用本发明的悬浮液制剂治疗(例如从植入的渗透性递送系统递送给受试者)的受试者,也可以受益于使用其它试剂例如小分子的共同治疗。在一个实施方案中,在本发明的渗透性递送系统用于递送干扰素时,共同治疗可以包括用肌苷一磷酸脱氢酶抑制剂(例如,利巴韦林、利巴韦林类似物、麦考酚酸、霉酚酸酯、霉酚酸钠、氨基噻二唑、thiophenfurin、噻唑呋啉和/或viramidine)进行治疗。
[00172]在一个实施方案中,本发明涉及治疗干扰素响应性病症的方法,包括对受试者给予上述的悬浮液制剂(例如,包括干扰素,用于治疗HCV或多发性硬化;包括例如,ω干扰素、β干扰素、α干扰素、或PEG化的α干扰素,用于治疗HCV;或包括β干扰素用于治疗多发性硬化)。这种改善的治疗效果可以例如使已知的干扰素治疗的系统性副作用最小化,所述副作用例如疲劳和流感样症状。
[00173]某些干扰素用于治疗某些病毒感染例如,HCV或HIV感染)、多发性硬化和某些癌症。许多疾病状态需要用特定的干扰素长期治疗。因此,与本文中上述的悬浮液制剂联合的本发明的渗透性递送系统提供了替代使用例如干扰素的可注射制剂重复剂量给药的适宜的和有效的替代方案。使用包括含干扰素的悬浮液制剂的本发明的渗透性递送系统治疗干扰素响应性病症还可以包括与其它有益的活性剂的共同治疗(例如,在病毒感染的情况中使用利巴韦林)。
[00174]在一个方面中,本发明包括治疗需要这种治疗的受试者的病毒感染的方法,所述病毒感染例如HCV感染,所述方法包括随时间对受试者给予治疗有效量的干扰素,其中所述干扰素是例如α、β、或ω干扰素并且是使用植入的渗透性递送系统给予的。在一个实施方案中,所述渗透性递送系统设计为提供约1.3-约1.7μl/天的体积流速(μl/天)。这相当于在植入到受试者体内之后渗透性递送系统运行14-21天的时间段过程中约120-约230微克的累计的蛋白(例如,ω干扰素)释放。典型地,所述递送时间段为约90天,另外有约10天的运行时间为接受治疗的受试者提供一些灵活性。
[00175]在另一个方面中,本发明包括治疗需要这种治疗的受试者的多发性硬化的方法,包括随时间对受试者给予治疗有效量的干扰素,其中所述干扰素是使用植入的渗透性递送系统给予的。在一个实施方案中,所述干扰素是β或ω干扰素。
[00176]在又一个方面中,本发明包括治疗需要这种治疗的受试者的糖尿病或者糖尿病-相关病症的方法,包括随时间对受试者给予治疗有效量的促胰岛肽,其中所述促胰岛肽是使用植入的渗透性递送系统给予的。在一个实施方案中,所述促胰岛肽是GLP-1肽(包括GLP-1类似物或衍生物)或exendin-4肽(包括exendin-4类似物或衍生物)。
[00177]以下参考包括ω干扰素作为活性剂的渗透性递送系统描述本发明的各个方面。这些实施例不是限制性的。
[00178]其它目的对于掌握了以下的说明书和权利要求的本领域技术人员来说是显而易见的。
实验部分
[00179]提供以下实施例用以为本领域技术人员提供如何使用本发明的装置、方法和制剂的完整的公开和说明,而不是意在用于限制本发明的范围。已经努力确保所用数字(例如,数量、温度等)的准确性,但是还会有一些实验误差和偏差。除非另有说明,所述的份是重量份,分子量为重均分子量,温度为摄氏度,压力为大气压或接近大气压。
[00180]根据本发明生产的组合物满足药用产品的含量和纯度要求的技术要求。
实施例1
渗透性递送系统组件
[00181]从以下部件组装在图1中举例说明的包含ω干扰素用以治疗例如HCV感染的渗透性递送系统:(i)由植入级钛合金制成的并且在其末端具有底切的储库,(ii)两个圆柱性片剂形式的渗透活性制剂,每个片剂主要包括氯化钠盐以及纤维素粘合剂和聚维酮粘合剂,(iii)如图2A所示的由超高分子量聚乙烯制成的活塞组件,(iv)由聚氨酯制成的、具有与储库的底切配合的四个肋状物的半透性膜,(v)具有螺旋性孔口的流动调节器,和(vi)包括悬浮液制剂的活性剂制剂,所述悬浮液制剂包括在悬浮液媒介物(苯甲酸苄酯和聚维酮)中的颗粒制剂(ω干扰素、蔗糖、蛋氨酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸钠)。
实施例2
ω干扰素的累计释放速率
[00182]为实施例1所述的几个渗透性递送系统的储库填充150μL的实施例1中所述的悬浮液制剂。将渗透性递送系统的半透性膜末端置于填充有3mL磷酸盐缓冲液(PBS)的具有限制器的小玻璃管中,并且将渗透性递送系统的流动调节器末端置于填充有2.5-3mL释放速率培养基(具有0.14M NaCl和0.2%叠氮化钠的pH 6.0的柠檬酸盐缓冲溶液)的小玻璃管中。将系统置于带盖的试管中,流动调节器侧面向下,并且部分地浸渍在37℃水浴中。在预定的时间点,将流动调节器末端的小玻璃管更换为填充有2.5-3mL释放速率培养基(具有0.14M NaCl和0.2%叠氮化钠的pH 6.0的柠檬酸盐缓冲溶液)的新的小玻璃管。从流动调节器末端收集样本并且使用反相高效液相色谱法(RP-HPLC)进行分析。图3表示在120天时间内作为时间函数的ω干扰素制剂累计释放速率。在图3中,纵坐标表示累计释放的百分比(累计的释放(%)),横坐标表示时间的天数(时间(天))。
[00183]图3中的纵坐标表示从渗透系统释放的累计活性剂的0到100%范围。这些数据举例说明了包括本发明的活塞组件的渗透性递送系统在预定的递送时间段提供药学可接受的连续的、线性的活性剂持续释放。图3的渗透系统被设计为用以在至少100天递送活性剂。
实施例3
释放到溶剂中的浸析液的评价
[00184]将由聚醚醚酮(PEEK)制成的流动调节器插入在由钛合金制成的储库末端。将基本上如图2A中所示和所述的由超高分子量聚乙烯制成的活塞组件置于储库的腔中。将100%的苯甲酸苄酯溶剂加载到储库的腔中,与流动调节器和活塞组件接触。将系统在40℃储存3个月,并且在第0、45和90天取样。通过比色技术分析样品来测定在苯甲酸苄酯中是否存在有挥发性或非挥发性的浸出液。挥发性浸出液的定量极限(LOQ)为1.4μg/ml,不挥发性浸出液的定量极限为9.0μg/ml。分析的结果在以下表2中提供。
[00185]表2
  t=0天  t=45天  t=90天
  挥发性浸出液,μg/ml(n=3)   <1.4  <1.4  <1.4
  不挥发性浸出液,μg/ml(n=3)   <9  <9  <9
[00186]这些数据说明,使用本发明的活塞组件,例如图2A中所述的由超高分子量聚乙烯制成的活塞组件,在用于渗透性递送系统中时是耐浸出的并且产生低于可量化极限以及低于药学可接受的最大可允许极限的挥发性和非挥发性浸出液水平。
实施例4
从由氟硅氧烷制成的活塞组件释放到溶剂中的浸出液的对比
[00187]将由聚醚醚酮(PEEK)制成的流动调节器插入在由钛合金制成的储库末端。将常规的由氟硅氧烷制成的活塞放置在储库的腔中。将100%的苯甲酸苄酯溶剂加载到储库的腔中,与流动调节器和常规的活塞接触。将系统在40℃储存3个月,并且在第0、45和90天取样。通过比色技术分析样品来测定在苯甲酸苄酯中是否存在有挥发性或非挥发性的浸出液。挥发性浸出液的定量极限(LOQ)为1.4μg/ml,不挥发性浸出液的定量极限为9.0μg/ml。分析的结果在以下表3中提供。
[00188]表3
  t=0天   t=45天   t=90天
  挥发性浸出液,μg/ml(n=3)   <1.4   3.7(平均)   <1.4
  不挥发性浸出液,μg/ml(n=3)   56(平均)   283(平均)   408(平均)
[00189]这些数据说明,与例如包括氟硅氧烷的常规的活塞相比(例如,比较表2和表3中的数据),使用本发明的活塞组件,例如图2A中所述的由超高分子量聚乙烯制成的活塞组件,在用于渗透性递送系统中时,在抗浸出、产生更低水平的挥发性和非挥发性浸出液(例如,参见表2中的数据)方面提供优异的性能。
[00190]对于本领域技术人员来说显而易见的是,可对上述实施方案进行各种修饰和改变而不脱离本发明的精神实质和范围。这种修饰和改变都在本发明范围内。

Claims (39)

1.用于向流体环境递送活性剂制剂的渗透性递送系统,包括:
储库,所述储库包括腔,所述腔包含活性剂制剂和渗透剂制剂;和
配置在腔中用以使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离的活塞组件;
其中活塞组件包括构造和配制为用于布置在所述腔中的本体,所述本体由在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成,并且所述本体另外包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。
2.权利要求1的渗透性递送系统,其中所述本体是圆柱形本体,所述圆柱形本体在其远端包括用以抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环,和保持在远端用以抵靠储库的壁偏压所述垫环的弹簧。
3.权利要求2的渗透性递送系统,其中所述弹簧保持在腔中,处于圆柱形本体的远端处。
4.权利要求2的渗透性递送系统,其中所述弹簧是径向弹簧。
5.权利要求4的渗透性递送系统,其中所述弹簧是扭曲的螺旋弹簧。
6.权利要求2的渗透性递送系统,其中所述弹簧由非反应性金属制成。
7.权利要求1的渗透性递送系统,其中所述活塞组件包括构造和配制为用于布置在所述腔中的本体,所述本体由在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成并且包括一个或多个同心凹槽,每个形成的凹槽用以保持弹性体的O形环,所述O形环提供了用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。
8.权利要求1-7中任一项的渗透性递送系统,其中所述聚合物材料选自聚乙烯、聚芳醚酮和超高分子量聚乙烯。
9.权利要求1-8中任一项的渗透性递送系统,其中所述有机溶剂包括选自苯甲酸苄酯和苯甲醇的溶剂。
10.权利要求1-9中任一项的渗透性递送系统,其中所述聚合物材料在40℃下暴露于有机溶剂至少约45天时产生低于约1.4μg/ml的挥发性浸出液。
11.权利要求1-10中任一项的渗透性递送系统,其另外包括在邻近渗透剂制剂的储库的第一远端配置的半透性膜。
12.权利要求11的渗透性递送系统,另外包括在邻近活性剂制剂的储库的第二远端处配置的流动调节器,所述流动调节器具有用于向流体环境递送活性剂制剂的孔口。
13.权利要求1-12中任一项的渗透性递送系统,其中所述活塞组件可以响应于所述储库内的压力而在所述储库内移动。
14.权利要求1-13中任一项的渗透性递送系统,其中所述活性剂制剂为包括悬浮液媒介物的悬浮液制剂,所述悬浮液媒介物包括一种或多种有机溶剂。
15.权利要求14的渗透性递送系统,其中所述有机溶剂选自苯甲酸苄酯和苯甲醇。
16.权利要求15的渗透性递送系统,其中悬浮液制剂另外包括颗粒制剂,所述颗粒制剂包括一种或多种干扰素。
17.权利要求16的渗透性递送系统,其中所述干扰素选自α干扰素、β干扰素、δ干扰素、γ干扰素、ω干扰素、λ干扰素、τ干扰素及其混合物。
18.权利要求17的渗透性递送系统,其中所述干扰素是ω干扰素。
19.权利要求17的渗透性递送系统,其中所述干扰素是β干扰素。
20.权利要求1-15中任一项的渗透性递送系统,其中所述活性剂制剂为包括颗粒制剂的悬浮液制剂,所述颗粒制剂包括一种或多种促胰岛肽。
21.权利要求20的渗透性递送系统,其中所述促胰岛肽选自高血糖素样蛋白1(GLP-1)和exendin-4。
22.权利要求2的渗透性递送系统,其中所述储库由钛合金制成;所述活性剂制剂为包括颗粒制剂和悬浮液媒介物的悬浮液制剂,所述颗粒制剂包括ω干扰素、蔗糖、蛋氨酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸钠,所述悬浮液媒介物包括苯甲酸苄酯和聚乙烯吡咯烷酮;所述渗透剂制剂包括两个圆柱形的片剂,每个片剂包括与纤维素粘结剂和聚维酮粘结剂在一起的氯化钠盐;所述活塞组件包括超高分子量聚乙烯,其中保持在远端用以抵靠储库的壁偏压垫环的弹簧是扭曲的螺旋弹簧;所述渗透性递送系统另外包括在邻近渗透剂制剂的储库的第一远端配置的半透性膜,其中所述半透性膜包括聚氨酯;和在邻近活性剂制剂的储库的第二远端配置的流动调节器,其中所述流动调节器包括聚醚醚酮。
23.权利要求22的渗透性递送系统,其中所述系统可以被植入到受试者体内。
24.权利要求1-23中任一项的渗透性递送系统,其中所述储库由不可渗透的材料制成。
25.权利要求1-24中任一项的渗透性递送系统,其中所述系统可以被植入到受试者体内。
26.用于向流体环境递送活性剂制剂的渗透性递送系统,包括:
储库,其包括腔,所述腔包含活性剂制剂和渗透剂制剂,其中所述储库包括钛合金;所述活性剂制剂包括悬浮液制剂,所述悬浮液制剂包括(i)包括ω干扰素、蔗糖、蛋氨酸、柠檬酸一水合物和柠檬酸钠的颗粒制剂,和(ii)包括苯甲酸苄酯和聚乙烯吡咯烷酮的悬浮液媒介物;所述渗透剂制剂包括两个圆柱形片剂,每个片剂包括与纤维素粘结剂和聚维酮粘结剂在一起的氯化钠盐;
活塞组件,其配置在腔中,用以使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离,其中(i)所述活塞组件包括构造和配制为用于布置在所述腔中的具有沙漏形状的圆柱形本体,和(ii)包括超高分子量聚乙烯的圆柱形本体,另外所述圆柱形本体在其远端具有用以抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环和保持在远端用以抵靠储库的壁偏压所述垫环的扭曲的螺旋弹簧;
半透性膜,其配置在邻近渗透剂制剂的储库的第一远端,其中所述半透性膜包括聚氨酯;和
流动调节器,其配置在邻近活性剂制剂的储库的第二远端,其中所述流动调节器包括聚醚醚酮。
27.生产权利要求1-26中任一项的渗透性递送系统的方法,包括提供所述的储库、活性剂制剂、渗透剂制剂、活塞组件、半透性膜和流动调节器,组装所述的储库、活性剂制剂、渗透剂制剂、活塞组件、半透性膜和流动调节器,使得活塞组件配置在腔中用以使活性剂制剂与渗透剂制剂隔离,所述半透性膜配置在邻近渗透剂制剂的储库的第一远端,和所述流动调节器配置在邻近活性剂制剂的储库的第二远端。
28.一种渗透性递送装置,用在用于治疗受试者的干扰素响应性病症的方法中,所述方法包括将权利要求16-19和26中任一项的装置植入到受试者体内。
29.权利要求28的渗透性递送装置,用在用于治疗受试者的干扰素响应性病症的方法中,其中所述干扰素响应性病症是丙型肝炎病毒感染。
30.权利要求30的渗透性递送装置,其中所述干扰素是α干扰素或ω干扰素。
31.权利要求28的渗透性递送装置,用在用于治疗受试者的干扰素响应性病症的方法中,其中所述干扰素响应性病症是多发性硬化。
32.权利要求31的渗透性递送装置,其中所述干扰素是β干扰素或ω干扰素。
33.一种渗透性递送装置,用在用于治疗受试者的糖尿病或糖尿病相关疾病的方法中,所述方法包括将权利要求20或21中任一项的装置植入到受试者体内。
34.用于配置在渗透性递送系统的储库腔中的活塞组件,包括:构造和配制为用于布置在所述腔中的本体,所述本体由在有机溶剂的存在下耐浸出的聚合物材料制成,所述有机溶剂包括选自苯甲酸苄酯和苯甲醇的溶剂,并且所述本体另外包括用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。
35.权利要求34的活塞组件,其中所述本体是圆柱形本体,所述圆柱形本体在其远端包括用以抵靠储库的壁进行接合和密封的垫环,和保持在远端用以抵靠储库的壁偏压所述垫环的弹簧。
36.权利要求35的活塞组件,其中所述弹簧是扭曲的螺旋弹簧并且由非反应性金属制成。
37.权利要求34的活塞组件,其中所述活塞组件包括构造和配制为用于布置在所述腔中的本体,所述本体由在有机溶剂中耐浸出的聚合物材料制成并且包括一个或多个同心凹槽,每个形成的凹槽用以保持弹性体的O形环,所述O形环提供了用于抵靠储库的壁进行接合和密封的元件。
38.权利要求34-37中任一项的活塞组件,其中所述聚合物材料选自聚乙烯、聚芳醚酮和超高分子量聚乙烯。
39.权利要求34-38中任一项的活塞组件,其中在40℃暴露于有机溶剂至少约45天时,所述聚合物材料产生低于约1.4μg/ml的挥发性浸出液。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108030997A (zh) * 2016-08-03 2018-05-15 尼尔·希夫拉杰·戴维 可调速率药物递送可植入装置
CN110553038A (zh) * 2018-05-31 2019-12-10 斯凯孚公司 具有被向外偏压的垫环的轴向面密封组件
CN115135356A (zh) * 2019-12-19 2022-09-30 詹森生物科技公司 具有柔性药物贮存器的液体药物泵

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7258869B1 (en) * 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7731947B2 (en) 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
ES2737835T3 (es) 2003-04-23 2020-01-16 Valeritas Inc Bomba accionada hidráulicamente para la administración de medicamentos de larga duración
US6969726B2 (en) 2003-06-03 2005-11-29 Rib X Pharmaceuticals Inc Biaryl heterocyclic compounds and methods of making and using the same
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
WO2006014425A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Biovalve Technologies, Inc. Methods and devices for delivering glp-1 and uses thereof
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
CA2646324C (en) 2006-03-30 2016-06-07 Valeritas, Llc Multi-cartridge fluid delivery device
NZ572003A (en) * 2006-05-30 2010-07-30 Intarcia Therapeutics Inc Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator with spiral fluid channel
WO2008021133A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
NZ580447A (en) * 2007-04-23 2011-06-30 Intarcia Therapeutics Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
US8343140B2 (en) 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
US8524772B2 (en) 2008-05-09 2013-09-03 Tiara Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of N-acetylcysteine (NAC) for reduction of systemic and/or vascular inflammation
KR101704832B1 (ko) 2008-08-15 2017-02-08 아이언우드 파마슈티컬스, 인코포레이티드 경구 투여를 위한 리나클로타이드-함유 제형
EP2331077A2 (en) * 2008-09-04 2011-06-15 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Stable forlulation comprising therapeutic polypeptides for oral administration
CN104248623B (zh) 2008-09-04 2020-04-03 安米林药品有限责任公司 使用非水性载体的持续释放制剂
CN106880596A (zh) * 2008-10-15 2017-06-23 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
AU2014268265B2 (en) * 2008-10-15 2016-11-03 Intarcia Therapeutics, Inc. Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
MX2012001660A (es) 2009-08-06 2012-03-26 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen linaclotida para adminstracion oral.
AU2014280920B2 (en) * 2009-09-28 2016-05-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
NZ624569A (en) * 2009-09-28 2016-01-29 Intarcia Therapeutics Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
US20130105395A1 (en) * 2009-11-11 2013-05-02 McCutcheon Jeffrey R. Nanostructured membranes for engineered osmosis applications
PL2536742T3 (pl) 2010-02-17 2017-11-30 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Leczenie zaburzeń żołądkowo-jelitowych
CN203239920U (zh) * 2010-05-26 2013-10-16 通用电气健康护理生物科学股份公司 带有密封布置的活塞头
US9457329B2 (en) * 2010-05-31 2016-10-04 Ge Healthcare Bio-Sciences Ab Adjustable volume mixer chamber and method of use
ES2919136T3 (es) 2010-08-11 2022-07-22 Ironwood Pharmaceuticals Inc Formulaciones estables de linaclotida
EP2622343B1 (en) 2010-10-01 2016-01-20 Oxford Nanopore Technologies Limited Biochemical analysis apparatus using nanopores
US8820871B2 (en) 2010-10-27 2014-09-02 Matthews Resources, Inc. Valve jet printer with inert plunger tip
EP2654791A4 (en) * 2010-12-22 2014-07-09 The Feinstein Inst Medical Res PROCESS FOR TREATING SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATODE WITH HIV PROTEASE INHIBITORS
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
GB2492955A (en) 2011-07-13 2013-01-23 Oxford Nanopore Tech Ltd One way valve
HUE032237T2 (en) 2011-08-17 2017-09-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Treatment of gastrointestinal disorders
US10675412B2 (en) 2011-09-15 2020-06-09 Oxford Nanopore Technologies Limited Piston seal
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
SG10201705097PA (en) 2012-12-21 2017-07-28 Sanofi Sa Functionalized exendin-4 derivatives
NZ711416A (en) 2013-03-15 2018-02-23 Taris Biomedical Llc Drug delivery devices and methods for drug delivery
KR102398262B1 (ko) * 2013-03-15 2022-05-13 타리스 바이오메디컬 엘엘씨 약물-투과성 구성요소를 가지는 약물 전달 장치 및 방법
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重glp-1/gip受體促效劑的艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
EP3080154B1 (en) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽-4(exendin-4)胜肽類似物
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重glp-1/昇糖素受體激動劑之艾塞那肽-4衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自exendin-4之雙重glp-1/升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽-4(Exendin-4)之肽類雙重GLP-1/升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
JP2017532991A (ja) * 2014-08-26 2017-11-09 サタ ゲーエムベーハー アンド カンパニー カーゲー 活性炭吸着器
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
CN107847854B (zh) * 2015-04-20 2021-03-26 纳博特斯克汽车零部件有限公司 压缩空气干燥系统和压缩空气干燥系统用的单向阀
MX2017015504A (es) 2015-06-03 2018-05-15 Intarcia Therapeutics Inc Sistemas de colocacion y remoción de implante.
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
TW201706291A (zh) 2015-07-10 2017-02-16 賽諾菲公司 作為選擇性肽雙重glp-1/升糖素受體促效劑之新毒蜥外泌肽(exendin-4)衍生物
IL258904B (en) 2015-11-05 2022-09-01 Massachusetts Gen Hospital Intrathecal administration of abcd1-encoding nucleic acid sequences for the treatment of adrenomyeloneurial disease
SG11201810102SA (en) 2016-05-16 2018-12-28 Intarcia Therapeutics Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
KR20190086460A (ko) 2016-10-20 2019-07-22 더 유나이티드 스테이츠 오브 어메리카, 애즈 리프리젠티드 바이 더 세크러테리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비씨즈 신경보호 폴리펩티드를 중추 신경계에 전달하는 방법
IL307966A (en) 2017-01-03 2023-12-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug
ES2873084T3 (es) 2017-02-01 2021-11-03 Taris Biomedical Llc Dispositivos para la administración de fármacos in vivo
EP3592376A1 (en) 2017-03-08 2020-01-15 Intarcia Therapeutics, Inc Apparatus and methods for administration of a nauseogenic compound from a drug delivery device
USD933219S1 (en) 2018-07-13 2021-10-12 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool and assembly
WO2020077129A1 (en) 2018-10-11 2020-04-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Human amylin analog polypeptides and methods of use
CN109589491B (zh) * 2019-01-29 2024-01-09 上海安翰医疗技术有限公司 自动给药装置
RO134455A0 (ro) * 2019-11-27 2020-09-30 Ştefan-Sorin Aramă Dispozitiv medical de temporizare
US11471475B1 (en) 2022-03-08 2022-10-18 Ralph P. Stone Ophthalmic suspension vehicles and related methods for pharmaceutical ingredient delivery

Family Cites Families (663)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR640907A (fr) 1927-06-25 1928-07-24 Limitateur de débit automatique
US2168437A (en) 1935-04-10 1939-08-08 Kenneth O Buercklin Injection device
US2110208A (en) 1937-02-12 1938-03-08 U S Standard Products Company Antigen preparations
US3025991A (en) 1960-05-23 1962-03-20 Carron Products Co Bottle stopper
BE634668A (zh) 1962-07-11
GB1049104A (en) 1963-05-11 1966-11-23 Prodotti Antibiotici Spa Pharmaceutical compositions for oral or parenteral administration comprising tetracycline antibiotics
US3122162A (en) 1963-06-20 1964-02-25 Asa D Sands Flow control device
BE744162A (fr) 1969-01-16 1970-06-15 Fuji Photo Film Co Ltd Procede d'encapsulage
US3632768A (en) 1969-10-02 1972-01-04 Upjohn Co Therapeutic composition and method for treating infections with actinospectacin
US3773919A (en) 1969-10-23 1973-11-20 Du Pont Polylactide-drug mixtures
DE2010115A1 (de) 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
US3625214A (en) 1970-05-18 1971-12-07 Alza Corp Drug-delivery device
US3995631A (en) 1971-01-13 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser with means for dispensing active agent responsive to osmotic gradient
US3732865A (en) 1971-01-13 1973-05-15 Alza Corp Osmotic dispenser
US4034756A (en) 1971-01-13 1977-07-12 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4211771A (en) 1971-06-01 1980-07-08 Robins Ronald K Treatment of human viral diseases with 1-B-D-ribofuranosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide
JPS523342B2 (zh) 1972-01-26 1977-01-27
BE795516A (fr) 1972-02-17 1973-08-16 Ciba Geigy Preparations de peptides huileuses et injectables et procede pour leur preparation
US3797492A (en) 1972-12-27 1974-03-19 Alza Corp Device for dispensing product with directional guidance member
US3995632A (en) 1973-05-04 1976-12-07 Alza Corporation Osmotic dispenser
GB1413186A (en) 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
DE2528516A1 (de) 1974-07-05 1976-01-22 Sandoz Ag Neue galenische zubereitung
JPS523653A (en) 1975-06-27 1977-01-12 Fuji Photo Film Co Ltd Process for producing fine polymer particles
US3987790A (en) 1975-10-01 1976-10-26 Alza Corporation Osmotically driven fluid dispenser
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
US4078060A (en) 1976-05-10 1978-03-07 Richardson-Merrell Inc. Method of inducing an estrogenic response
US4203439A (en) 1976-11-22 1980-05-20 Alza Corporation Osmotic system with volume amplifier for increasing amount of agent delivered therefrom
US4111203A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system
US4111202A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for the controlled and delivery of agent over time
US4111201A (en) 1976-11-22 1978-09-05 Alza Corporation Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility
USD258837S (en) 1977-10-17 1981-04-07 Gambro Dialysatoren Gmbh And Co. Kg Dialyzer cartridge
US4243030A (en) 1978-08-18 1981-01-06 Massachusetts Institute Of Technology Implantable programmed microinfusion apparatus
US4305927A (en) 1979-02-05 1981-12-15 Alza Corporation Method for the management of intraocular pressure
US4373527B1 (en) 1979-04-27 1995-06-27 Univ Johns Hopkins Implantable programmable medication infusion system
US4310516A (en) 1980-02-01 1982-01-12 Block Drug Company Inc. Cosmetic and pharmaceutical vehicle thickened with solid emulsifier
US4384975A (en) 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
AU546785B2 (en) 1980-07-23 1985-09-19 Commonwealth Of Australia, The Open-loop controlled infusion of diabetics
US4350271A (en) 1980-08-22 1982-09-21 Alza Corporation Water absorbing fluid dispenser
US4376118A (en) 1980-10-06 1983-03-08 Miles Laboratories, Inc. Stable nonaqueous solution of tetracycline salt
US4389330A (en) 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
PH19942A (en) 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4340054A (en) 1980-12-29 1982-07-20 Alza Corporation Dispenser for delivering fluids and solids
US4455145A (en) 1981-07-10 1984-06-19 Alza Corporation Dispensing device with internal drive
AU561343B2 (en) 1981-10-19 1987-05-07 Genentech Inc. Human immune interferon by recombinant dna
EP0079143A3 (en) 1981-10-20 1984-11-21 Adnovum Ag Pseudoplastic gel transfer
EP0080879B1 (en) 1981-11-28 1986-10-01 Sunstar Kabushiki Kaisha Pharmaceutical composition containing interferon in stable state
US5004689A (en) 1982-02-22 1991-04-02 Biogen, Massachusetts DNA sequences, recombinant DNA molecules and processes for producing human gamma interferon-like polypeptides in high yields
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4455143A (en) 1982-03-22 1984-06-19 Alza Corporation Osmotic device for dispensing two different medications
US6936694B1 (en) 1982-05-06 2005-08-30 Intermune, Inc. Manufacture and expression of large structural genes
DE3220116A1 (de) 1982-05-28 1983-12-01 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Mikrobiologisch hergestellte (alpha)- und ss-interferone, dna-sequenzen, die fuer diese interferone codieren, mikroorganismen, die diese genetische information enthalten, und verfahren zu ihrer herstellung
US4530840A (en) 1982-07-29 1985-07-23 The Stolle Research And Development Corporation Injectable, long-acting microparticle formulation for the delivery of anti-inflammatory agents
US4753651A (en) 1982-08-30 1988-06-28 Alza Corporation Self-driven pump
US4966843A (en) 1982-11-01 1990-10-30 Cetus Corporation Expression of interferon genes in Chinese hamster ovary cells
US4552561A (en) 1982-12-23 1985-11-12 Alza Corporation Body mounted pump housing and pump assembly employing the same
US4673405A (en) 1983-03-04 1987-06-16 Alza Corporation Osmotic system with instant drug availability
US4639244A (en) 1983-05-03 1987-01-27 Nabil I. Rizk Implantable electrophoretic pump for ionic drugs and associated methods
US4765989A (en) 1983-05-11 1988-08-23 Alza Corporation Osmotic device for administering certain drugs
US4783337A (en) 1983-05-11 1988-11-08 Alza Corporation Osmotic system comprising plurality of members for dispensing drug
DE3320583A1 (de) 1983-06-08 1984-12-13 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung
JPS6058915A (ja) 1983-09-12 1985-04-05 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 薬物含有脂質小胞体製剤
US4594108A (en) 1983-09-19 1986-06-10 The Dow Chemical Company Highly pseudoplastic polymer solutions
US5385738A (en) 1983-10-14 1995-01-31 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Ltd. Sustained-release injection
US4923805A (en) 1983-11-02 1990-05-08 Integrated Genetics, Inc. Fsh
US4840896A (en) 1983-11-02 1989-06-20 Integrated Genetics, Inc. Heteropolymeric protein
US5639639A (en) 1983-11-02 1997-06-17 Genzyme Corporation Recombinant heterodimeric human fertility hormones, and methods, cells, vectors and DNA for the production thereof
US4855238A (en) 1983-12-16 1989-08-08 Genentech, Inc. Recombinant gamma interferons having enhanced stability and methods therefor
MX9203641A (es) 1983-12-16 1992-07-01 Genentech Inc Interferones gamma recombinantes que poseen estabilidad mejorada y metodos biotecnologicos para su obtencion.
US4851228A (en) 1984-06-20 1989-07-25 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic
US5231176A (en) 1984-08-27 1993-07-27 Genentech, Inc. Distinct family DNA encoding of human leukocyte interferons
US5120832A (en) 1984-08-27 1992-06-09 Genentech, Inc. Distinct family of human leukocyte interferons
US4927687A (en) 1984-10-01 1990-05-22 Biotek, Inc. Sustained release transdermal drug delivery composition
US5411951A (en) 1984-10-04 1995-05-02 Monsanto Company Prolonged release of biologically active somatotropin
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
FI90990C (fi) 1984-12-18 1994-04-25 Boehringer Ingelheim Int Rekombinantti-DNA-molekyyli, transformoitu isäntäorganismi ja menetelmä interferonin valmistamiseksi
US4655462A (en) 1985-01-07 1987-04-07 Peter J. Balsells Canted coiled spring and seal
JPS61189230A (ja) 1985-02-19 1986-08-22 Nippon Kayaku Co Ltd エトポシド製剤
US4609374A (en) 1985-04-22 1986-09-02 Alza Corporation Osmotic device comprising means for governing initial time of agent release therefrom
ATE78262T1 (de) 1985-06-11 1992-08-15 Ciba Geigy Ag Hybrid-interferone.
US4845196A (en) 1985-06-24 1989-07-04 G. D. Searle & Co. Modified interferon gammas
US4847079A (en) 1985-07-29 1989-07-11 Schering Corporation Biologically stable interferon compositions comprising thimerosal
IE59361B1 (en) 1986-01-24 1994-02-09 Akzo Nv Pharmaceutical preparation for obtaining a highly viscous hydrogel or suspension
DE3607835A1 (de) 1986-03-10 1987-09-24 Boehringer Ingelheim Int Hybridinterferone, deren verwendung als arzneimittel und als zwischenprodukte zur herstellung von antikoerpern und deren verwendung sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4865845A (en) 1986-03-21 1989-09-12 Alza Corporation Release rate adjustment of osmotic or diffusional delivery devices
US4737437A (en) 1986-03-27 1988-04-12 East Shore Chemical Co. Light sensitive diazo compound, composition and method of making the composition
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US6849708B1 (en) 1986-05-05 2005-02-01 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone and uses thereof
US7138486B2 (en) 1986-05-05 2006-11-21 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof
US4755180A (en) 1986-06-16 1988-07-05 Alza Corporation Dosage form comprising solubility regulating member
DE3636123A1 (de) 1986-10-23 1988-05-05 Rentschler Arzneimittel Arzneizubereitungen zur oralen verabreichung, die als einzeldosis 10 bis 240 mg dihydropyridin enthalten
ZA878295B (en) 1986-11-06 1988-05-03 Amarillo Cell Culture Co. Inc. Treatment of immuno-resistant disease
CA1320905C (en) 1986-11-06 1993-08-03 Joseph M. Cummins Treatment of immuno-resistant disease
DE3642096A1 (de) 1986-12-10 1988-06-16 Boehringer Ingelheim Int Pferde-(gamma)-interferon
US5371089A (en) 1987-02-26 1994-12-06 Senetek, Plc Method and composition for ameliorating the adverse effects of aging
US5278151A (en) 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
JPH0720866B2 (ja) 1987-05-15 1995-03-08 三生製薬株式会社 エペリゾン又はトルペリゾン或いはそれらの塩類含有経皮適用製剤
US4940465A (en) 1987-05-27 1990-07-10 Felix Theeuwes Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties
US4892778A (en) 1987-05-27 1990-01-09 Alza Corporation Juxtaposed laminated arrangement
US5938654A (en) 1987-06-25 1999-08-17 Alza Corporation Osmotic device for delayed delivery of agent
US4874388A (en) 1987-06-25 1989-10-17 Alza Corporation Multi-layer delivery system
US5023088A (en) 1987-06-25 1991-06-11 Alza Corporation Multi-unit delivery system
US4915949A (en) 1987-07-13 1990-04-10 Alza Corporation Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills
US4897268A (en) 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
EP0303306B1 (en) 1987-08-08 1993-03-10 Akzo N.V. Contraceptive implant
US4915954A (en) 1987-09-03 1990-04-10 Alza Corporation Dosage form for delivering a drug at two different rates
US5756450A (en) 1987-09-15 1998-05-26 Novartis Corporation Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms
US4886668A (en) 1987-09-24 1989-12-12 Merck & Co., Inc. Multiparticulate controlled porosity osmotic pump
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
WO1989003678A1 (en) 1987-10-30 1989-05-05 Stolle Research & Development Corporation Low residual solvent microspheres and microencapsulation process
US4917895A (en) 1987-11-02 1990-04-17 Alza Corporation Transdermal drug delivery device
ATE94955T1 (de) 1988-04-25 1993-10-15 Peter J Balsells In sich geschlossene ringfoermige schraubenfeder mit aeusserem, rueckwaertigem neigungswinkel.
US4876781A (en) 1988-04-25 1989-10-31 Peter J. Balsells Method of making a garter-type axially resilient coiled spring
US5108078A (en) 1988-04-25 1992-04-28 Peter J. Balsells Canted-coil spring loaded while in a cavity
US5160122A (en) 1990-03-20 1992-11-03 Peter J. Balsells Coil spring with an elastomer having a hollow coil cross section
US4893795A (en) 1988-08-15 1990-01-16 Peter J. Balsells Radially loaded canted coiled spring with turn angle
US4974821A (en) 1988-04-25 1990-12-04 Peter J. Balsells Canted-coil spring with major axis radial loading
US4915366A (en) 1988-04-25 1990-04-10 Peter J. Balsells Outside back angle canted coil spring
US5117066A (en) 1988-04-25 1992-05-26 Peter J. Balsells Retaining and locking electromagnetic gasket
US4830344A (en) 1988-04-25 1989-05-16 Peter J. Balsells Canted-coil spring with turn angle and seal
US5203849A (en) 1990-03-20 1993-04-20 Balsells Peter J Canted coil spring in length filled with an elastomer
US4964204A (en) 1988-04-25 1990-10-23 Peter J. Balsells Method for making a garter-type axially-resilient coil spring
US5079388A (en) 1989-12-01 1992-01-07 Peter J. Balsells Gasket for sealing electromagnetic waves
US5072070A (en) 1989-12-01 1991-12-10 Peter J. Balsells Device for sealing electromagnetic waves
US4826144A (en) 1988-04-25 1989-05-02 Peter J. Balsells Inside back angle canted coil spring
US4961253A (en) 1988-04-25 1990-10-09 Peter J. Balsells Manufacturing method for canted-coil spring with turn angle and seal
US4934666A (en) 1988-04-25 1990-06-19 Peter J. Balsells Coiled spring electromagnetic shielding gasket
US4907788A (en) 1988-04-25 1990-03-13 Peter J. Balsells Dual concentric canted-coil spring apparatus
US5024842A (en) 1988-04-28 1991-06-18 Alza Corporation Annealed coats
US5006346A (en) 1988-04-28 1991-04-09 Alza Corporation Delivery system
US4931285A (en) 1988-04-28 1990-06-05 Alza Corporation Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms
US5160743A (en) 1988-04-28 1992-11-03 Alza Corporation Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug
JP2827287B2 (ja) 1988-07-05 1998-11-25 武田薬品工業株式会社 水溶性薬物含有徐放型マイクロカプセル
JP2794022B2 (ja) 1988-11-11 1998-09-03 三生製薬株式会社 ブナゾシン或いはその塩類含有経皮適用製剤
US5728088A (en) 1988-12-13 1998-03-17 Alza Corporation Osmotic system for delivery of fluid-sensitive somatotropins to bovine animals
US5057318A (en) 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
US5110596A (en) 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US5034229A (en) 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5059423A (en) 1988-12-13 1991-10-22 Alza Corporation Delivery system comprising biocompatible beneficial agent formulation
US5234424A (en) 1988-12-28 1993-08-10 Alza Corporation Osmotically driven syringe
US4969884A (en) 1988-12-28 1990-11-13 Alza Corporation Osmotically driven syringe
US4976966A (en) 1988-12-29 1990-12-11 Alza Corporation Delayed release osmotically driven fluid dispenser
IL92344A0 (en) 1989-01-04 1990-07-26 Gist Brocades Nv Microencapsulation of bioactive substances in biocompatible polymers,microcapsules obtained and pharmaceutical preparation comprising said microcapsules
US5288479A (en) 1989-01-17 1994-02-22 Sterling Drug, Inc. Extrudable elastic oral pharmaceutical gel compositions and metered dose dispensers containing them and method of making and method of use thereof
US5906816A (en) 1995-03-16 1999-05-25 University Of Florida Method for treatment of autoimmune diseases
US5705363A (en) 1989-03-02 1998-01-06 The Women's Research Institute Recombinant production of human interferon τ polypeptides and nucleic acids
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
DE69005800T2 (de) 1989-05-01 1994-05-19 Alkermes Inc Verfahren zur herstellung von kleinen partikeln von biologisch aktiven molekülen.
CA2050911C (en) 1989-05-04 1997-07-15 Thomas R. Tice Encapsulation process and products therefrom
US5133974A (en) 1989-05-05 1992-07-28 Kv Pharmaceutical Company Extended release pharmaceutical formulations
US5126142A (en) 1989-07-18 1992-06-30 Alza Corporation Dispenser comprising ionophore
US5225205A (en) 1989-07-28 1993-07-06 Debiopharm S.A. Pharmaceutical composition in the form of microparticles
US5439688A (en) 1989-07-28 1995-08-08 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. Process for preparing a pharmaceutical composition
KR920702383A (ko) 1989-08-28 1992-09-03 원본미기재 치료제의 방출을 조절하는데 유용한 생부식성 중합체
US5112614A (en) 1989-09-14 1992-05-12 Alza Corporation Implantable delivery dispenser
US5290558A (en) 1989-09-21 1994-03-01 Osteotech, Inc. Flowable demineralized bone powder composition and its use in bone repair
SE465950B (sv) 1989-10-23 1991-11-25 Medinvent Sa Kombination av ett aggregat partikelformat, kristallint eller frystorkat laekemedel med en pseudoplastisk gel foer beredning av ett injicerbart preparat samt foerfarande foer dess framstaellning
US5707644A (en) 1989-11-04 1998-01-13 Danbiosyst Uk Limited Small particle compositions for intranasal drug delivery
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5358501A (en) 1989-11-13 1994-10-25 Becton Dickinson France S.A. Storage bottle containing a constituent of a medicinal solution
JPH03236317A (ja) 1989-12-06 1991-10-22 Sansei Seiyaku Kk ドパミン誘導体含有経皮用製剤
US5030216A (en) 1989-12-15 1991-07-09 Alza Corporation Osmotically driven syringe
US5733572A (en) 1989-12-22 1998-03-31 Imarx Pharmaceutical Corp. Gas and gaseous precursor filled microspheres as topical and subcutaneous delivery vehicles
USD326718S (en) 1989-12-26 1992-06-02 Minnesota Mining And Manufacturing Co. Blood sensor cassette
US5223266A (en) 1990-01-24 1993-06-29 Alza Corporation Long-term delivery device with early startup
US5213809A (en) 1990-01-24 1993-05-25 Alza Corporation Delivery system comprising means for controlling internal pressure
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
US5126147A (en) 1990-02-08 1992-06-30 Biosearch, Inc. Sustained release dosage form
US5478564A (en) 1990-02-22 1995-12-26 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
US5122128A (en) 1990-03-15 1992-06-16 Alza Corporation Orifice insert for a ruminal bolus
US5120306A (en) 1990-03-21 1992-06-09 Gosselin Leon F Direct delivery of anti-inflammatories to the proximal small bowel
US5207752A (en) 1990-03-30 1993-05-04 Alza Corporation Iontophoretic drug delivery system with two-stage delivery profile
US5213810A (en) 1990-03-30 1993-05-25 American Cyanamid Company Stable compositions for parenteral administration and method of making same
US5324280A (en) 1990-04-02 1994-06-28 Alza Corporation Osmotic dosage system for delivering a formulation comprising liquid carrier and drug
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5290271A (en) 1990-05-14 1994-03-01 Jernberg Gary R Surgical implant and method for controlled release of chemotherapeutic agents
US5374620A (en) 1990-06-07 1994-12-20 Genentech, Inc. Growth-promoting composition and its use
US5234693A (en) 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5180591A (en) 1990-07-11 1993-01-19 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234692A (en) 1990-07-11 1993-08-10 Alza Corporation Delivery device with a protective sleeve
US5234695A (en) 1990-07-24 1993-08-10 Eastman Kodak Company Water dispersible vitamin E composition
US5300302A (en) 1990-10-04 1994-04-05 Nestec S.A. Pharmaceutical composition in gel form in a dispensing package
US5529914A (en) 1990-10-15 1996-06-25 The Board Of Regents The Univeristy Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
US5151093A (en) 1990-10-29 1992-09-29 Alza Corporation Osmotically driven syringe with programmable agent delivery
US5122377A (en) 1990-11-19 1992-06-16 A.H. Robins, Company, Incorporated Oral delivery system for veterinary drugs
IT1243390B (it) 1990-11-22 1994-06-10 Vectorpharma Int Composizioni farmaceutiche in forma di particelle atte al rilascio controllato di sostanze farmacologicamente attive e procedimento per la loro preparazione.
US5161806A (en) 1990-12-17 1992-11-10 Peter J. Balsells Spring-loaded, hollow, elliptical ring seal
GB9027422D0 (en) 1990-12-18 1991-02-06 Scras Osmotically driven infusion device
MX9200038A (es) 1991-01-09 1992-11-01 Alza Corp Dispositivos biodegradables y composiciones para la liberacion por difusion de agentes.
US5443459A (en) 1991-01-30 1995-08-22 Alza Corporation Osmotic device for delayed delivery of agent
NL9100160A (nl) 1991-01-30 1992-08-17 Texas Instruments Holland Injector.
US5861166A (en) 1991-03-12 1999-01-19 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
EP0720478A1 (en) 1991-05-07 1996-07-10 Dynagen, Inc. A controlled, sustained release delivery system for smoking cessation
US5113938A (en) 1991-05-07 1992-05-19 Clayton Charley H Whipstock
US5137727A (en) 1991-06-12 1992-08-11 Alza Corporation Delivery device providing beneficial agent stability
EP0520119A1 (de) 1991-06-17 1992-12-30 Spirig Ag Pharmazeutische Präparate Neue orale Diclofenaczubereitung
US5252338A (en) 1991-06-27 1993-10-12 Alza Corporation Therapy delayed
US5190765A (en) 1991-06-27 1993-03-02 Alza Corporation Therapy delayed
HU222501B1 (hu) 1991-06-28 2003-07-28 Endorecherche Inc. MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására
DE4122217C2 (de) 1991-07-04 1997-02-13 Merz & Co Gmbh & Co Verfahren zur Herstellung mechanisch stabiler, gut zerfallender Komprimate aus kleinen wirkstoffhaltigen Formkörpern
US5288214A (en) 1991-09-30 1994-02-22 Toshio Fukuda Micropump
YU87892A (sh) 1991-10-01 1995-12-04 Eli Lilly And Company Lilly Corporate Center Injektibilne formulacije produženog otpuštanja i postupci za njihovo dobijanje i primenu
WO1993006821A1 (en) 1991-10-04 1993-04-15 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Sustained-release tablet
JPH07500264A (ja) 1991-10-10 1995-01-12 アルザ・コーポレーション 疎水性壁材料による浸透圧薬物投与デバイス
US5288502A (en) 1991-10-16 1994-02-22 The University Of Texas System Preparation and uses of multi-phase microspheres
US5318780A (en) 1991-10-30 1994-06-07 Mediventures Inc. Medical uses of in situ formed gels
US5251170A (en) 1991-11-04 1993-10-05 Nonvolatile Electronics, Incorporated Offset magnetoresistive memory structures
US5236707A (en) 1991-11-08 1993-08-17 Dallas Biotherapeutics, Inc. Stabilization of human interferon
AU3136293A (en) 1991-11-15 1993-06-15 Isp Investments Inc. Pharmaceutical tablet with pvp having an enhanced drug dissolution rate
DE4137649C2 (de) 1991-11-15 1997-11-20 Gerhard Dingler Bauelement
US5200195A (en) 1991-12-06 1993-04-06 Alza Corporation Process for improving dosage form delivery kinetics
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5223265A (en) 1992-01-10 1993-06-29 Alza Corporation Osmotic device with delayed activation of drug delivery
US5658593A (en) 1992-01-16 1997-08-19 Coletica Injectable compositions containing collagen microcapsules
US5676942A (en) 1992-02-10 1997-10-14 Interferon Sciences, Inc. Composition containing human alpha interferon species proteins and method for use thereof
US5456679A (en) 1992-02-18 1995-10-10 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
US5308348A (en) 1992-02-18 1994-05-03 Alza Corporation Delivery devices with pulsatile effect
US5209746A (en) 1992-02-18 1993-05-11 Alza Corporation Osmotically driven delivery devices with pulsatile effect
US5573934A (en) 1992-04-20 1996-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
DK0632820T3 (da) 1992-02-28 2000-10-02 Collagen Corp Højkoncentrerede, homogeniserede collagensammensætninger
US5656297A (en) 1992-03-12 1997-08-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated Modulated release from biocompatible polymers
US5221278A (en) 1992-03-12 1993-06-22 Alza Corporation Osmotically driven delivery device with expandable orifice for pulsatile delivery effect
JP3534421B2 (ja) 1992-03-30 2004-06-07 出光興産株式会社 スチレン系樹脂積層体及びその成形体
ZA932273B (en) 1992-03-30 1993-11-26 Alza Corp Additives for bioerodible polymers to regulate degradation
ZA932272B (en) 1992-03-30 1993-10-19 Alza Corp Viscous suspensions of controlled-release drug particles
US6197346B1 (en) 1992-04-24 2001-03-06 Brown Universtiy Research Foundation Bioadhesive microspheres and their use as drug delivery and imaging systems
FR2690622B1 (fr) 1992-04-29 1995-01-20 Chronotec Système de pompe à perfusion ambulatoire programmable.
US5314685A (en) 1992-05-11 1994-05-24 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Anhydrous formulations for administering lipophilic agents
US5711968A (en) 1994-07-25 1998-01-27 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Composition and method for the controlled release of metal cation-stabilized interferon
JP2651320B2 (ja) 1992-07-16 1997-09-10 田辺製薬株式会社 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法
US5413672A (en) 1992-07-22 1995-05-09 Ngk Insulators, Ltd. Method of etching sendust and method of pattern-etching sendust and chromium films
US5512293A (en) 1992-07-23 1996-04-30 Alza Corporation Oral sustained release drug delivery device
US5609885A (en) 1992-09-15 1997-03-11 Alza Corporation Osmotic membrane and delivery device
GB9223146D0 (en) 1992-11-05 1992-12-16 Scherer Corp R P Vented capsule
EP0596161B1 (en) 1992-11-06 1998-02-04 Texas Instruments Incorporated Apparatus for subcutaneous introduction of a needle
ATE188375T1 (de) 1992-11-17 2000-01-15 Yoshitomi Pharmaceutical Ein antipsychotikum enthaltende mikrokugel zur verzögerten freisetzung und verfahren für ihre herstellung
US5260069A (en) 1992-11-27 1993-11-09 Anda Sr Pharmaceuticals Inc. Pulsatile particles drug delivery system
SE9203594D0 (sv) 1992-11-30 1992-11-30 Christer Nystroem Laekemedel i dispersa system
EP1013270A3 (en) 1992-12-02 2001-03-28 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release growth hormone containing microspheres
TW333456B (en) 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
ES2153418T3 (es) 1993-02-23 2001-03-01 Genentech Inc Estabilizacion de polipeptidos tratados con solventes organicos por medio de excipientes.
US5368588A (en) 1993-02-26 1994-11-29 Bettinger; David S. Parenteral fluid medication reservoir pump
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
WO1994021262A1 (en) 1993-03-17 1994-09-29 Alza Corporation Device for the transdermal administration of alprazolam
US5514110A (en) 1993-03-22 1996-05-07 Teh; Eutiquio L. Automatic flow control device
NZ250844A (en) 1993-04-07 1996-03-26 Pfizer Treatment of non-insulin dependant diabetes with peptides; composition
US6284727B1 (en) 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
TW404844B (en) 1993-04-08 2000-09-11 Oxford Biosciences Ltd Needleless syringe
NZ247516A (en) 1993-04-28 1995-02-24 Bernard Charles Sherman Water dispersible pharmaceutical compositions comprising drug dissolved in solvent system comprising at least one alcohol and at least one surfactant
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5639477A (en) 1993-06-23 1997-06-17 Alza Corporation Ruminal drug delivery device
ATE149349T1 (de) 1993-06-25 1997-03-15 Alza Corp Einarbeitung eines poly-n-vinylamids in ein transdermales system
US5498255A (en) 1993-08-17 1996-03-12 Alza Corporation Osmotic device for protracted pulsatile delivery of agent
US5385887A (en) 1993-09-10 1995-01-31 Genetics Institute, Inc. Formulations for delivery of osteogenic proteins
JP2700141B2 (ja) 1993-09-17 1998-01-19 富士化学工業株式会社 リン酸水素カルシウム及びその製法並びにそれを用いた賦形剤
DE69420419T2 (de) 1993-09-29 1999-12-23 Alza Corp Hautpermeabilitaetserhöher bestehend aus monoglycerid/laktat estern
US6913767B1 (en) 1993-10-25 2005-07-05 Genentech, Inc. Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines
PT729357E (pt) 1993-11-19 2005-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2-bwenzazoles microencapsulados
US5650173A (en) 1993-11-19 1997-07-22 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
ATE212830T1 (de) 1993-11-19 2002-02-15 Alkermes Inc Herstellung biologisch abbaubarer, einen biologisch aktiven stoff enthaltender, mikropartikel
JPH07196479A (ja) 1994-01-04 1995-08-01 Unitika Ltd マイクロカプセルの製造法
USD358644S (en) 1994-01-18 1995-05-23 Bio Medic Data Systems, Inc. Transponder implanter
US6241734B1 (en) 1998-08-14 2001-06-05 Kyphon, Inc. Systems and methods for placing materials into bone
US5540665A (en) 1994-01-31 1996-07-30 Alza Corporation Gas driven dispensing device and gas generating engine therefor
PT744939E (pt) 1994-02-04 2003-02-28 Lipocore Holding Ab Preparacoes em bicamada preparadas a partir de digalactosildiacilglicerol contendo galactolipido
US5697975A (en) 1994-02-09 1997-12-16 The University Of Iowa Research Foundation Human cerebral cortex neural prosthetic for tinnitus
US5458888A (en) 1994-03-02 1995-10-17 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release tablet formulation
PT741577E (pt) 1994-03-07 2003-03-31 Imperial College Utilizacao do subtipo de interferao alfa 8 na preparacao de medicamentos para tratar infeccoes virais do figado
ZA953078B (en) 1994-04-28 1996-01-05 Alza Corp Effective therapy for epilepsies
PT768867E (pt) 1994-06-13 2003-01-31 Alza Corp Forma de dosagem para a administracao de droga em formulacao liquida
NL9401150A (nl) 1994-07-12 1996-02-01 Nederland Ptt Werkwijze voor het aan een ontvangzijde aanbieden van een van een zendzijde afkomstig eerste aantal videosignalen, alsmede systeem, alsmede zender, alsmede netwerk, en alsmede ontvanger.
ATE197396T1 (de) 1994-07-13 2000-11-11 Alza Corp Zusammensetzung und verfahren zur förderung von transdermaler elektrotransport-darreichung
US5633011A (en) 1994-08-04 1997-05-27 Alza Corporation Progesterone replacement therapy
US5574008A (en) 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5512549A (en) 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
CA2204789C (en) 1994-11-10 2002-11-12 Paul Ashton Implantable refillable controlled release device to deliver drugs directly to an internal portion of the body
US5595759A (en) 1994-11-10 1997-01-21 Alza Corporation Process for providing therapeutic composition
FR2731150B1 (fr) 1995-03-03 1997-04-18 Oreal Utilisation de composes amphiphiles en tant qu'agent epaississant de milieux non aqueux
US5700583A (en) 1995-03-06 1997-12-23 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters containing amines or amido groups
US6403655B1 (en) 1995-03-06 2002-06-11 Ethicon, Inc. Method of preventing adhesions with absorbable polyoxaesters
US5618552A (en) 1995-03-06 1997-04-08 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5844017A (en) 1995-03-06 1998-12-01 Ethicon, Inc. Prepolymers of absorbable polyoxaesters containing amines and/or amido groups
US5595751A (en) 1995-03-06 1997-01-21 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters containing amines and/or amido groups
US5698213A (en) 1995-03-06 1997-12-16 Ethicon, Inc. Hydrogels of absorbable polyoxaesters
US5607687A (en) 1995-03-06 1997-03-04 Ethicon, Inc. Polymer blends containing absorbable polyoxaesters
US5648088A (en) 1995-03-06 1997-07-15 Ethicon, Inc. Blends of absorbable polyoxaesters containing amines and/or amide groups
US5464929A (en) 1995-03-06 1995-11-07 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters
US5962023A (en) 1995-03-06 1999-10-05 Ethicon, Inc. Hydrogels containing absorbable polyoxaamides
US5859150A (en) 1995-03-06 1999-01-12 Ethicon, Inc. Prepolymers of absorbable polyoxaesters
US6100346A (en) 1995-03-06 2000-08-08 Ethicon, Inc. Copolymers of polyoxaamides
US6147168A (en) 1995-03-06 2000-11-14 Ethicon, Inc. Copolymers of absorbable polyoxaesters
US5597579A (en) 1995-03-06 1997-01-28 Ethicon, Inc. Blends of absorbable polyoxaamides
US5542682A (en) * 1995-03-27 1996-08-06 American Variseal Slant coil spring and seal
US5736159A (en) 1995-04-28 1998-04-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ
JP3470198B2 (ja) 1995-05-02 2003-11-25 大正製薬株式会社 経口投与用組成物
US5939286A (en) 1995-05-10 1999-08-17 University Of Florida Hybrid interferon tau/alpha polypeptides, their recombinant production, and methods using them
US5922253A (en) 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
US5882676A (en) 1995-05-26 1999-03-16 Alza Corporation Skin permeation enhancer compositions using acyl lactylates
US5718922A (en) 1995-05-31 1998-02-17 Schepens Eye Research Institute, Inc. Intravitreal microsphere drug delivery and method of preparation
ES2190472T5 (es) 1995-06-07 2012-03-09 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. Parche transdérmico para la administración de 17-deacetil norgestimato, en combinación con un estrógeno.
US6129761A (en) 1995-06-07 2000-10-10 Reprogenesis, Inc. Injectable hydrogel compositions
US7833543B2 (en) 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US6572879B1 (en) 1995-06-07 2003-06-03 Alza Corporation Formulations for transdermal delivery of pergolide
US5747058A (en) 1995-06-07 1998-05-05 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system
US5904935A (en) 1995-06-07 1999-05-18 Alza Corporation Peptide/protein suspending formulations
US5690952A (en) 1995-06-07 1997-11-25 Judy A. Magruder et al. Implantable system for delivery of fluid-sensitive agents to animals
US5782396A (en) 1995-08-28 1998-07-21 United States Surgical Corporation Surgical stapler
US5906830A (en) 1995-09-08 1999-05-25 Cygnus, Inc. Supersaturated transdermal drug delivery systems, and methods for manufacturing the same
US5942253A (en) 1995-10-12 1999-08-24 Immunex Corporation Prolonged release of GM-CSF
GB9521125D0 (en) 1995-10-16 1995-12-20 Unilever Plc Cosmetic composition
SE505146C2 (sv) 1995-10-19 1997-06-30 Biogram Ab Partiklar för fördröjd frisättning
US5766620A (en) 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
GB9521805D0 (en) 1995-10-25 1996-01-03 Cortecs Ltd Solubilisation methods
DE69626927T2 (de) 1995-10-30 2003-11-20 Oleoyl Estrone Developments S Oleat Monoester von Estrogenen zur Behandlung von Fettleibigkeit
JP2000507917A (ja) 1995-11-02 2000-06-27 シェーリング コーポレイション 持続的低用量サイトカイン注入治療
US5908621A (en) 1995-11-02 1999-06-01 Schering Corporation Polyethylene glycol modified interferon therapy
CA2192782C (en) 1995-12-15 2008-10-14 Nobuyuki Takechi Production of microspheres
CA2192773C (en) 1995-12-15 2008-09-23 Hiroaki Okada Production of sustained-release preparation for injection
AUPN723395A0 (en) 1995-12-19 1996-01-18 Macnaught Medical Pty Limited Lubrication methods
US5980945A (en) 1996-01-16 1999-11-09 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. Sustained release drug formulations
EP0985513B1 (en) 1996-01-31 2003-01-02 Sumitomo Bakelite Company Limited Method of producing epoxy resin-encapsulated semiconductor device
US6132420A (en) 1996-02-02 2000-10-17 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
US6395292B2 (en) 1996-02-02 2002-05-28 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US6156331A (en) 1996-02-02 2000-12-05 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
DK1238657T3 (da) 1996-02-02 2005-01-17 Alza Corp Vedvarende frigivelse af et aktivt middel ved anvendelse af et implanterbart system
AU2526497A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Rhomed Incorporated Post-labeling stabilization of radiolabeled proteins and peptides
US6261584B1 (en) 1996-02-02 2001-07-17 Alza Corporation Sustained delivery of an active agent using an implantable system
US5807876A (en) 1996-04-23 1998-09-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme
US6245349B1 (en) 1996-02-23 2001-06-12 éLAN CORPORATION PLC Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
EP1231218B1 (en) 1996-03-01 2008-05-14 Novo Nordisk A/S An appetite-suppressing peptide, its compositions and use
JPH09241153A (ja) 1996-03-04 1997-09-16 Q P Corp 静脈注射用脂肪乳剤
TW486480B (en) 1996-03-08 2002-05-11 Zeneca Ltd Azolobenzazepine derivatives and compositions and method of use thereof
EP0904373A1 (en) 1996-03-14 1999-03-31 The Immune Response Corporation Targeted delivery of genes encoding interferon
US5703200A (en) 1996-03-15 1997-12-30 Ethicon, Inc. Absorbable copolymers and blends of 6,6-dialkyl-1,4-dioxepan-2-one and its cyclic dimer
AU2043297A (en) 1996-03-28 1997-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release preparation and its production
US5660858A (en) 1996-04-03 1997-08-26 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporin emulsions
US6204022B1 (en) 1996-04-12 2001-03-20 Pepgen Corporation And University Of Florida Low-toxicity human interferon-alpha analogs
US6074673A (en) 1996-04-22 2000-06-13 Guillen; Manuel Slow-release, self-absorbing, drug delivery system
US5976109A (en) 1996-04-30 1999-11-02 Medtronic, Inc. Apparatus for drug infusion implanted within a living body
US5792477A (en) 1996-05-07 1998-08-11 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Preparation of extended shelf-life biodegradable, biocompatible microparticles containing a biologically active agent
TW487572B (en) 1996-05-20 2002-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv Aqueous suspensions of 9-hydroxyrisperidone fatty acid esters
TR199802789T2 (xx) 1996-06-05 1999-03-22 Boehringer Mannheim Gmbh Eksendin analoglar� bunlar�n �retimi i�in y�ntemler ve bunlar� i�eren farmas�tik m�stahzarlar.
WO1997046204A2 (en) 1996-06-05 1997-12-11 Ashmont Holdings Limited Injectable compositions
DE29610419U1 (de) 1996-06-14 1996-10-24 Filtertek Sa Schwerkraftinfusionsvorrichtung für medizinische Infusionen
GB9613858D0 (en) 1996-07-02 1996-09-04 Cortecs Ltd Hydrophobic preparations
US5916582A (en) 1996-07-03 1999-06-29 Alza Corporation Aqueous formulations of peptides
US5932547A (en) 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
CA2259403A1 (en) 1996-07-03 1998-01-08 Alza Corporation Non-aqueous protic peptide formulations
EP0946184B1 (en) 1996-07-15 2004-09-29 ALZA Corporation Novel formulations for the transdermal administration of fluoxetine acetate and fluoxetine maleate
AR008789A1 (es) 1996-07-31 2000-02-23 Bayer Corp Piridinas y bifenilos substituidos
EP2016950B1 (en) 1996-08-08 2011-01-05 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising an exendin-4 peptide
AU3981097A (en) 1996-08-21 1998-03-06 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Controlled release microparticles with a hydrophobic material
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US5984890A (en) 1996-09-27 1999-11-16 American Home Products Corporation Medical device for the placement of solid materials
IN184589B (zh) 1996-10-16 2000-09-09 Alza Corp
AU4990797A (en) 1996-10-24 1998-05-15 Alza Corporation Permeation enhancers for transdermal drug delivery compositions, devices, and methods
US5817129A (en) 1996-10-31 1998-10-06 Ethicon, Inc. Process and apparatus for coating surgical sutures
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
DE19646392A1 (de) 1996-11-11 1998-05-14 Lohmann Therapie Syst Lts Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht
US5928666A (en) 1996-11-12 1999-07-27 Cygnus Inc. Crystalline form of estradiol and pharmaceutical formulations comprising same
AU5175998A (en) 1996-11-15 1998-06-03 Alza Corporation Osmotic delivery system and method for enhancing start-up and performance of osmotic delivery systems
GB9626513D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Bioglan Ireland R & D Ltd A pharmaceutical composition
US6130200A (en) 1996-12-20 2000-10-10 Alza Corporation Gel composition and methods
CA2277112C (en) 1997-01-07 2008-08-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
JP2001511128A (ja) 1997-01-28 2001-08-07 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 水不溶性ポルフィリンの脂質錯体の凍結乾燥物
US5945126A (en) 1997-02-13 1999-08-31 Oakwood Laboratories L.L.C. Continuous microsphere process
ZA981610B (en) 1997-03-24 1999-08-26 Alza Corp Self adjustable exit port.
US5874388A (en) 1997-04-02 1999-02-23 Dow Corning Corporation Lubricant composition for disc brake caliper pin and a disc brake asembly containing the lubricant
US6127520A (en) 1997-04-15 2000-10-03 Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for the inhibition of neurotransmitter uptake of synaptic vesicles
CA2286052A1 (en) 1997-04-17 1998-10-29 Lise Sylvest Nielsen A novel bioadhesive drug delivery system based on liquid crystals
AR012448A1 (es) 1997-04-18 2000-10-18 Ipsen Pharma Biotech Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada
EP0979290A2 (en) 1997-04-28 2000-02-16 Aventis Pharma S.A. Adenovirus-mediated intratumoral delivery of an angiogenesis antagonist for the treatment of tumors
US20020039594A1 (en) 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US6663899B2 (en) 1997-06-13 2003-12-16 Genentech, Inc. Controlled release microencapsulated NGF formulation
US6113947A (en) 1997-06-13 2000-09-05 Genentech, Inc. Controlled release microencapsulated NGF formulation
SI9700186B (sl) 1997-07-14 2006-10-31 Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemicnih Izdelkov, D.D. Nova farmacevtska oblika z nadzorovanim sproscanjem zdravilnih ucinkovin
MY125870A (en) 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
MY125849A (en) 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system, osmotic delivery system semipermeable body assembly, and method for controlling delivery rate of beneficial agents from osmotic delivery systems
US7157555B1 (en) 1997-08-08 2007-01-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist compounds
GB9718986D0 (en) 1997-09-09 1997-11-12 Danbiosyst Uk Controlled release microsphere delivery system
US6172046B1 (en) 1997-09-21 2001-01-09 Schering Corporation Combination therapy for eradicating detectable HCV-RNA in patients having chronic Hepatitis C infection
US5989463A (en) 1997-09-24 1999-11-23 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Methods for fabricating polymer-based controlled release devices
JPH11100353A (ja) 1997-09-29 1999-04-13 Esupo Kk 精製・脱臭液状エステルワックスとその組成物
EP1019020A1 (en) 1997-09-29 2000-07-19 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Stabilized bioactive preparations and methods of use
US6133429A (en) 1997-10-03 2000-10-17 Becton Dickinson And Company Chromophores useful for the preparation of novel tandem conjugates
ES2297902T5 (es) 1997-11-14 2013-07-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compuestos novedosos agonistas de exendina
IL136326A0 (en) 1997-12-08 2001-05-20 Genentech Inc Human interferon-epsilon: a type i interferon
US6368612B1 (en) 1997-12-12 2002-04-09 Biohybrid Technologies Llc Devices for cloaking transplanted cells
JPH11170442A (ja) * 1997-12-17 1999-06-29 Tomoegawa Paper Co Ltd 透明性赤外線カットオフフィルム
JP4215188B2 (ja) 1997-12-22 2009-01-28 インターシア セラピューティクス,インコーポレイティド 薬剤供給を調節するデバイスのための速度調節膜
PT1044032E (pt) 1997-12-29 2004-08-31 Alza Corp Dispositivo de implantacao para implantes sebcutaneos
ES2217613T3 (es) 1997-12-29 2004-11-01 Alza Corporation Sistema de liberacion osmotica con mecanismo de retencion de tapon de membrana.
EP1300174B1 (en) 1997-12-29 2005-02-16 Alza Corporation Implant insertion kit
AR013256A1 (es) 1997-12-30 2000-12-13 Intarcia Therapeutics Inc DISPOSICIoN DE ADMINISTRACIoN PARA UNA ADMINISTRACIoN CONTROLADA DE UN AGENTE BENÉFICO, MÉTODO PARA FORMAR UNA DISPOSICIoN DE ADMINISTRACIoN , MÉTODO PARA HACER UNA DISPOSICIoN DE ADMINISTRACIoN Y MÉTODO DE CONTROLAR UNA VELOCIDAD DE LIBERACIoN.
US20040024068A1 (en) 1998-01-23 2004-02-05 Trustees Of Tufts College Antimicrobial compounds
US6017545A (en) 1998-02-10 2000-01-25 Modi; Pankaj Mixed micellar delivery system and method of preparation
ATE366115T1 (de) 1998-02-13 2007-07-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1
US6703359B1 (en) 1998-02-13 2004-03-09 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1
USD408917S (en) 1998-02-26 1999-04-27 Minnesota Mining And Manufacturing Company Membrane support structure of a flow through cell for blood gas measurement
US6224577B1 (en) * 1998-03-02 2001-05-01 Medrad, Inc. Syringes and plungers for use therein
US6056718A (en) 1998-03-04 2000-05-02 Minimed Inc. Medication infusion set
US6245357B1 (en) 1998-03-06 2001-06-12 Alza Corporation Extended release dosage form
US6183461B1 (en) 1998-03-11 2001-02-06 Situs Corporation Method for delivering a medication
US20020136848A1 (en) 1998-03-12 2002-09-26 Fumio Yoshii Lactone-containing resin composition, molded object thereof, and film
US6029361A (en) 1998-03-25 2000-02-29 Ultratech Stepper, Inc. Air-guage nozzle probe structure for microlithographic image focusing
US6074660A (en) 1998-04-20 2000-06-13 Ethicon, Inc. Absorbable polyoxaesters containing amines and/ or amido groups
TW586944B (en) 1998-05-29 2004-05-11 Sumitomo Pharma Controlled release agent having a multi-layer structure
US8626302B2 (en) 1998-06-03 2014-01-07 Spr Therapeutics, Llc Systems and methods to place one or more leads in muscle for providing electrical stimulation to treat pain
NZ508823A (en) 1998-06-12 2003-10-31 Amylin Pharmaceuticals Inc Glucagon-like peptide-1 improves beta-cell response to glucose in subjects with impaired glucose tolerance or increased risk of a cardiovascular or cerebrovascular event
NZ509186A (en) 1998-07-17 2005-01-28 Skyepharma Inc Biodegradable compositions for the controlled release of encapsulated substances
US7390637B2 (en) 1998-07-21 2008-06-24 Human Genome Sciences, Inc. Keratinocyte derived interferon
US6472512B1 (en) 1998-07-21 2002-10-29 Human Genome Sciences, Inc. Keratinocyte derived interferon
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
US6551613B1 (en) 1998-09-08 2003-04-22 Alza Corporation Dosage form comprising therapeutic formulation
US6174547B1 (en) 1999-07-14 2001-01-16 Alza Corporation Dosage form comprising liquid formulation
HU226669B1 (en) 1998-09-09 2009-06-29 Alza Corp Dosage form comprising liquid formulation
US6248112B1 (en) 1998-09-30 2001-06-19 C. R. Bard, Inc. Implant delivery system
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
HUP0104993A3 (en) 1998-11-02 2003-02-28 Alza Corp Mountain View Method and device for controlled delivery of active agents
WO2000029206A1 (en) 1998-11-13 2000-05-25 Sensor Technologies Inc. Monodisperse preparations useful with implanted devices
US20030060425A1 (en) 1998-11-24 2003-03-27 Ahlem Clarence N. Immune modulation method using steroid compounds
CA2353574C (en) 1998-12-07 2012-05-08 Zheng Xin Dong Analogues of glp-1
MXPA01006108A (es) 1998-12-17 2002-09-18 Alza Corp Conversion de capsulas de gelatina rellenas de liquido en sistemas de liberacion controlada mediante multiples recubrimientos.
DK1140018T3 (da) 1998-12-23 2004-02-02 Amgen Inc Polyol/olie-suspensioner til vedvarende frigørelse af proteiner
US6433144B1 (en) 1999-01-12 2002-08-13 Viragen, Inc. Compositions of highly-purified natural mixtures of type I Interferon derived from leukocytes and methods
CA2356860C (en) 1998-12-31 2006-11-07 Alza Corporation Osmotic delivery system having space efficient piston
EP1140144A4 (en) 1998-12-31 2002-10-30 Viragen Inc METHODS AND COMPOSITION OF EXTREMELY PURIFIED NATURAL MIXTURES OF TYPE I INTERFERONS DERIVED FROM LEUCOCYTES
WO2000040273A2 (en) 1999-01-08 2000-07-13 Vical Incorporated Treatment of viral diseases using an interferon omega expressing polynucleotide
US6703225B1 (en) 1999-01-12 2004-03-09 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Interferon-α
US7399489B2 (en) 1999-01-14 2008-07-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin analog formulations
DE60044041D1 (de) 1999-01-14 2010-04-29 Amylin Pharmaceuticals Inc Exendine zur Glucagon Suppression
CN101181236A (zh) 1999-01-14 2008-05-21 安米林药品公司 新型exendin激动剂制剂及其给药方法
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
IL144755A0 (en) 1999-02-08 2002-06-30 Alza Corp Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US7258869B1 (en) 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US6451974B1 (en) 1999-03-17 2002-09-17 Novo Nordisk A/S Method of acylating peptides and novel acylating agents
US6541021B1 (en) 1999-03-18 2003-04-01 Durect Corporation Devices and methods for pain management
US6835194B2 (en) 1999-03-18 2004-12-28 Durect Corporation Implantable devices and methods for treatment of pain by delivery of fentanyl and fentanyl congeners
DK1165050T3 (da) 1999-04-05 2006-05-01 Mannkind Corp Fremgangsmåde til dannelse af fint pulver
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
HUP0200942A3 (en) 1999-04-19 2003-03-28 Schering Corp Hcv combination therapy, containing ribavirin in association with antioxidants
US6924264B1 (en) 1999-04-30 2005-08-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
US6291013B1 (en) 1999-05-03 2001-09-18 Southern Biosystems, Inc. Emulsion-based processes for making microparticles
AU4917900A (en) 1999-05-07 2000-11-21 Pharmasol Gmbh Lipid particles on the basis of mixtures of liquid and solid lipids and method for producing same
US6887470B1 (en) 1999-09-10 2005-05-03 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6849714B1 (en) 1999-05-17 2005-02-01 Conjuchem, Inc. Protection of endogenous therapeutic peptides from peptidase activity through conjugation to blood components
US6329336B1 (en) 1999-05-17 2001-12-11 Conjuchem, Inc. Long lasting insulinotropic peptides
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
US6506724B1 (en) 1999-06-01 2003-01-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus
CA2375914A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
CN100370967C (zh) 1999-06-04 2008-02-27 阿尔萨公司 埋植凝胶组合物及其制备方法
US20030059376A1 (en) 1999-06-04 2003-03-27 Libbey Miles A. Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US20010040326A1 (en) * 1999-06-14 2001-11-15 Lord Corporation Resilient member with deformed element and method of forming same
US6833256B1 (en) 1999-06-22 2004-12-21 University Of Maryland Interferon tau mutants and methods for making them
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
SE9903236D0 (sv) 1999-09-10 1999-09-10 Astra Ab Method to obtain microparticles
US6961253B1 (en) * 1999-10-08 2005-11-01 Lambda Electronics Drive circuits for synchronous rectifiers
US6458387B1 (en) 1999-10-18 2002-10-01 Epic Therapeutics, Inc. Sustained release microspheres
US6284283B1 (en) 1999-10-21 2001-09-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of producing sub-micron particles of biologically active agents and uses thereof
US6436091B1 (en) 1999-11-16 2002-08-20 Microsolutions, Inc. Methods and implantable devices and systems for long term delivery of a pharmaceutical agent
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
AU2092701A (en) 1999-12-17 2001-06-25 Durect Corporation Devices and methods in intracerebrospinal delivery of morphine-6-glucuronide
KR100734187B1 (ko) 1999-12-21 2007-07-02 알자 코포레이션 삼투성 장치용 밸브
US6283949B1 (en) 1999-12-27 2001-09-04 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Refillable implantable drug delivery pump
US6572890B2 (en) 2000-01-13 2003-06-03 Osmotica Corp. Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent
US6472060B1 (en) 2000-01-19 2002-10-29 Seco Tools Ab Coated body with nanocrystalline CVD coating for enhanced edge toughness and reduced friction
US6844321B2 (en) 2000-01-31 2005-01-18 Novo Nordisk A/S Crystallization of a GLP-1 analogue
US6465425B1 (en) 2000-02-10 2002-10-15 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins
US6471688B1 (en) 2000-02-15 2002-10-29 Microsolutions, Inc. Osmotic pump drug delivery systems and methods
US6464688B1 (en) 2000-02-15 2002-10-15 Microsolutions, Inc. Osmotic pump delivery system with flexible drug compartment
US6579851B2 (en) 2000-03-14 2003-06-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Effects of glucagon-like peptide-1 (7-36) on antro-pyloro-duodenal motility
US20030211974A1 (en) 2000-03-21 2003-11-13 Brodbeck Kevin J. Gel composition and methods
TWI250874B (en) 2000-03-24 2006-03-11 Nat Health Research Institutes Pharmaceutical compositions for preventing or treating disorders associated with bacterial or viral infection
ES2253375T3 (es) 2000-04-19 2006-06-01 Genentech, Inc. Formulaciones de liberacion sostenida.
WO2001080897A2 (en) 2000-04-21 2001-11-01 Vical Incorporated Compositions and methods for in vivo delivery of polynucleotide-based therapeutics
US6996503B2 (en) 2000-04-27 2006-02-07 El-Con System Co., Ltd. System and method for take-off of materials using two-dimensional CAD interface
CN1462191B (zh) 2000-05-19 2013-07-24 埃米林药品公司 Glp-1用于制备治疗急性冠脉综合征的药物的用途
US6495164B1 (en) 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
DZ3388A1 (fr) 2000-06-16 2001-12-27 Lilly Co Eli Analogues de peptide 1 du type glucagon
JP3527883B2 (ja) 2000-07-14 2004-05-17 豊和繊維工業株式会社 自動車用サンルーフのスライドサンシェード
US6479065B2 (en) 2000-08-10 2002-11-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Process for the preparation of polymer-based sustained release compositions
US6547250B1 (en) * 2000-08-21 2003-04-15 Westport Research Inc. Seal assembly with two sealing mechanisms for providing static and dynamic sealing
US6824822B2 (en) 2001-08-31 2004-11-30 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Residual solvent extraction method and microparticles produced thereby
AU2001296770A1 (en) 2000-10-06 2002-04-15 Durect Corporation Devices and methods for management of inflammation
KR20040007413A (ko) 2000-11-03 2004-01-24 바이오메디신즈 인코포레이티드 단기 및 장기 약물 약량측정 방법
WO2002067895A2 (en) 2000-11-16 2002-09-06 Durect Corporation Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholesterol lowering agent
EP1339449A2 (en) 2000-11-29 2003-09-03 Durect Corporation Devices and methods for controlled delivery from a drug delivery device
US20020165286A1 (en) 2000-12-08 2002-11-07 Hanne Hedeman Dermal anti-inflammatory composition
EP1390061A2 (en) 2000-12-13 2004-02-25 Eli Lilly And Company Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
AU2002228608A1 (en) 2000-12-13 2002-06-24 Eli Lilly And Company Amidated glucagon-like peptide-1
WO2002047712A2 (en) 2000-12-14 2002-06-20 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Peptide yy and peptide yy agonists for treatment of metabolic disorders
WO2002049619A2 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents
IN188924B (zh) 2001-03-01 2002-11-23 Bharat Serums & Vaccines Ltd
US20030009145A1 (en) 2001-03-23 2003-01-09 Struijker-Boudier Harry A.J. Delivery of drugs from sustained release devices implanted in myocardial tissue or in the pericardial space
US6632217B2 (en) 2001-04-19 2003-10-14 Microsolutions, Inc. Implantable osmotic pump
EP1542712A2 (en) 2001-06-01 2005-06-22 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations with protracted time action
US6514517B2 (en) 2001-06-20 2003-02-04 Ethicon, Inc. Antimicrobial coatings for medical devices
JP4460892B2 (ja) 2001-06-21 2010-05-12 ジェネンテック インコーポレイテッド 徐放性組成物
US7163697B2 (en) 2001-06-22 2007-01-16 Johns Hopkins University School Of Medicine Biodegradable polymer compositions, compositions and uses related thereto
US7163688B2 (en) 2001-06-22 2007-01-16 Alza Corporation Osmotic implant with membrane and membrane retention means
AU2002304387A1 (en) 2001-06-22 2003-01-08 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions containing a solid dispersion of a poorly-soluble drug in a matrix and a solubility-enhancing polymer
US20030138403A1 (en) 2001-06-29 2003-07-24 Maxygen Aps Interferon formulations
PL367415A1 (en) 2001-07-20 2005-02-21 Intermune, Inc. Methods of treating liver fibrosis
ATE536881T1 (de) 2001-07-31 2011-12-15 Us Gov Health & Human Serv Glp-1, exendin-4, peptid-analoga und verwendungen davon
AU2002322403A1 (en) 2001-08-23 2003-03-10 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
WO2003024357A2 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Martin Francis J Microfabricated nanopore device for sustained release of therapeutic agent
WO2003024503A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Durect Corporation Device and method for accurate delivery of an active agent
EP1499277B1 (en) 2001-09-24 2009-01-07 Imperial Innovations Limited Pyy3-36 for the reduction or prevention of obesity
US7041646B2 (en) 2001-10-05 2006-05-09 Bayer Pharmaceuticals Corporation Methods of treating type 2 diabetes with peptides acting as both GLP-1 receptor agonists and glucagon receptor antagonists
PL369870A1 (en) 2001-10-05 2005-05-02 Intermune, Inc. Method of treating hepatitis virus infection with a multiphasic interferon delivery profile
JP4398728B2 (ja) 2001-10-24 2010-01-13 メド−エル・エレクトロメディツィニシェ・ゲラーテ・ゲーエムベーハー 埋込み式流体配送装置と埋込み式電極
US20040142902A1 (en) 2001-11-08 2004-07-22 Struijker- Boudier Harry A.J. Implant dosage form and use thereof for the delivery of a cholosterol lowering agent
NZ532779A (en) 2001-11-09 2008-04-30 Intarcia Therapeutics Inc Method for treating diseases with omega interferon
ATE507816T1 (de) 2001-11-14 2011-05-15 Durect Corp Injizierbare depotzusammensetzungen und deren verwendung
MXPA04004665A (es) 2001-11-14 2004-09-10 Alza Corp Composiciones de deposito inyectable y uso de los mismos.
NZ533434A (en) 2001-11-14 2006-11-30 Alza Corp Thixotropic gel composition for injectable deposition
DE10159217A1 (de) 2001-11-27 2003-06-05 Schering Ag 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene und Zwischenprodukte zu deren Herstellung, Verwendung der 17alpha-Alkyl-17ß-oxy-estratriene zur Herstellung von Arzneimitteln sowie pharmazeutische Präparate
US20030108608A1 (en) 2001-12-12 2003-06-12 Erik Laridon Thermoplastic articles comprising silver-containing antimicrobials and high amounts of carboxylic acid salts for increased surface-available silver
CA2471081A1 (en) 2001-12-19 2003-07-03 Alza Corporation Formulation & dosage form for the controlled delivery of therapeutic agents
EP2261250B1 (en) 2001-12-21 2015-07-01 Human Genome Sciences, Inc. GCSF-Albumin fusion proteins
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
US7105489B2 (en) 2002-01-22 2006-09-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating polycystic ovary syndrome
US20040028733A1 (en) 2002-02-08 2004-02-12 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Polymer-based compositions for sustained release
US7138105B2 (en) 2002-02-27 2006-11-21 Pharmain Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same
US20050260259A1 (en) 2004-04-23 2005-11-24 Bolotin Elijah M Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
US7635463B2 (en) 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
GB2386066A (en) 2002-02-28 2003-09-10 Norbrook Lab Ltd Long-acting parasiticidal composition with improved bioavailability comprising a salicylanilide, a further anti-parasitic compound & a polymeric species
GB0204722D0 (en) 2002-02-28 2002-04-17 Norferm Da Method
EP1572915A4 (en) 2002-04-11 2011-01-05 Medimmune Vaccines Inc PRESERVATION OF BIOACTIVE MATERIALS BY SPRAY DRYING
NZ536965A (en) 2002-05-31 2007-02-23 Titan Pharmaceuticals Inc Nonerodible polymeric matrix with buprenorphine encapsulated for the treatment of opiate addiction and pain
MY135711A (en) 2002-06-17 2008-06-30 Alza Corp Osmotic delivery system with early zero order push power engine
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
JP4485945B2 (ja) 2002-06-26 2010-06-23 インターシア セラピューティクス,インコーポレイティド 浸透圧デリバリーシステムの最小服従型で、容積効率型ピストン
US7177526B2 (en) 2002-06-28 2007-02-13 Intel Corporation System and method for improving audio during post-production of video recordings
CA2494342A1 (en) 2002-07-31 2004-02-12 Alza Corporation Injectable depot compositions and uses thereof
MXPA05001244A (es) 2002-07-31 2005-06-08 Alza Corp Composiciones de deposito de polimero multimodal inyectable y usos de las mismas.
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
US20060084922A1 (en) 2002-09-04 2006-04-20 Ruark Botha Device for securing a blood vessel cannula to a body
JP2006505562A (ja) 2002-10-17 2006-02-16 アルカーメス コントロールド セラピューティクス,インコーポレイテッド 持続放出組成物の放出プロフィールの調節方法
AU2003277446A1 (en) 2002-10-17 2004-05-04 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Ii Microencapsulation and sustained release of biologically active polypeptides
KR20050074492A (ko) * 2002-10-22 2005-07-18 와라타 파마수티컬즈, 인크. 당뇨병의 치료
CN1713890A (zh) 2002-11-06 2005-12-28 阿尔萨公司 控释储库制剂
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US7014636B2 (en) 2002-11-21 2006-03-21 Alza Corporation Osmotic delivery device having a two-way valve and a dynamically self-adjusting flow channel
US7790681B2 (en) 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
AU2003297464A1 (en) 2002-12-19 2004-07-14 Alza Corporation Stable, non-aqueous, single-phase gels and formulations thereof for delivery from an implantable device
US7731947B2 (en) * 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
GB0300571D0 (en) 2003-01-10 2003-02-12 Imp College Innovations Ltd Modification of feeding behaviour
JP2004238392A (ja) 2003-01-14 2004-08-26 Nipro Corp 安定化された蛋白質性製剤
US7507114B2 (en) * 2003-02-18 2009-03-24 Medconx, Inc. Male medical device electrical connector with engineered friction fit
KR20060002922A (ko) 2003-03-31 2006-01-09 알자 코포레이션 비수성 단일 상 비히클 및 이러한 비히클을 이용한 제형
US7207982B2 (en) 2003-03-31 2007-04-24 Alza Corporation Osmotic pump with means for dissipating internal pressure
KR20050120767A (ko) 2003-03-31 2005-12-23 알자 코포레이션 삼투성 전달 시스템 및 삼투성 전달 시스템의 기동 시간감소 방법
EA009598B1 (ru) 2003-05-16 2008-02-28 Синвеншн Аг Медицинские имплантаты, содержащие биосовместимые покрытия
WO2004103342A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Injectable sustained release compositions
CN1822816A (zh) 2003-05-30 2006-08-23 阿尔萨公司 可植入的弹性体储库组合物、其用途以及制备方法
ES2425221T3 (es) 2003-05-30 2013-10-14 Amylin Pharmaceuticals, Llc Nuevos métodos y composiciones para suministro por vía transmucosa potenciado de péptidos y proteínas
EP2292254A3 (en) 2003-06-03 2011-12-14 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
US8491571B2 (en) 2003-06-12 2013-07-23 Cordis Corporation Orifice device having multiple channels with varying flow rates for drug delivery
US7205409B2 (en) 2003-09-04 2007-04-17 Abbott Laboratories Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
US9005244B2 (en) 2003-09-30 2015-04-14 Ethicon, Inc. Tissue approximation device
BRPI0414941A (pt) 2003-09-30 2006-11-07 Alza Corp dispositivo de distribuição de agente ativo acionado osmoticamente proporcionando um perfil de liberação ascendente
EP1686968A2 (en) 2003-10-31 2006-08-09 Alza Corporation Osmotic pump with self-retaining, fast-start membrane plug
MXPA06003065A (es) 2003-11-06 2006-05-31 Alza Corp Reductor de velocidad de imbibicion modular para uso con bomba osmotica implantable.
US20050118206A1 (en) 2003-11-14 2005-06-02 Luk Andrew S. Surfactant-based gel as an injectable, sustained drug delivery vehicle
US20050106214A1 (en) 2003-11-14 2005-05-19 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US20050281879A1 (en) 2003-11-14 2005-12-22 Guohua Chen Excipients in drug delivery vehicles
US7780973B2 (en) * 2003-12-15 2010-08-24 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Method and device for minimally invasive implantation of biomaterial
US20050216087A1 (en) 2004-01-05 2005-09-29 St. Francis Medical Technologies, Inc. Disk repair structures for positioning disk repair material
US20050175701A1 (en) 2004-02-10 2005-08-11 Alza Corporation Capillary moderator for osmotic delivery system
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
EP2422807A3 (en) 2004-02-11 2012-05-30 Amylin Pharmaceuticals Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
US7456254B2 (en) * 2004-04-15 2008-11-25 Alkermes, Inc. Polymer-based sustained release device
KR101040415B1 (ko) 2004-04-15 2011-06-09 알케르메스,인코포레이티드 중합체 기재 지속적 방출 방법
US20050266087A1 (en) 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
JP2008504249A (ja) 2004-06-28 2008-02-14 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための方法
US7772182B2 (en) 2004-08-05 2010-08-10 Alza Corporation Stable suspension formulations of erythropoietin receptor agonists
US7665480B2 (en) * 2004-08-18 2010-02-23 John Angelosanto Defined lead path for high pressure seal
US8268791B2 (en) 2004-08-25 2012-09-18 Aegis Therapeutics, Llc. Alkylglycoside compositions for drug administration
US20060094693A1 (en) 2004-09-21 2006-05-04 Point Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treating glucose-associated conditions, metabolic syndrome, dyslipidemias and other conditions
KR101506925B1 (ko) 2004-10-01 2015-03-30 램스코르 인코포레이티드 편리하게 이식가능한 서방형 약물 조성물
US20080038316A1 (en) 2004-10-01 2008-02-14 Wong Vernon G Conveniently implantable sustained release drug compositions
US7442682B2 (en) 2004-10-19 2008-10-28 Nitto Denko Corporation Transepithelial delivery of peptides with incretin hormone activities
DK1814590T4 (da) 2004-11-01 2014-02-24 Amylin Pharmaceuticals Llc Behandling af obesitet og beslægtede sygdomme.
US8394765B2 (en) 2004-11-01 2013-03-12 Amylin Pharmaceuticals Llc Methods of treating obesity with two different anti-obesity agents
US7575579B2 (en) 2004-11-18 2009-08-18 Union Surgical, Llc Drill guide tissue protector
US20060141040A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
US20060142234A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Guohua Chen Injectable non-aqueous suspension
JP2006181027A (ja) * 2004-12-27 2006-07-13 Daikyo Seiko Ltd 注射器用ピストン
WO2006074051A2 (en) 2004-12-30 2006-07-13 Diakine Therapeutics, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR RESTORING β-CELL MASS AND FUNCTION
JP5015009B2 (ja) 2005-01-24 2012-08-29 エム・エス・ディー・オス・ベー・フェー インプラントを挿入するためのアプリケータ
WO2006081279A2 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Microchips, Inc. Control of drug release by transient modification of local microenvironments
WO2006084141A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulation of interferon
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US20060216242A1 (en) * 2005-02-03 2006-09-28 Rohloff Catherine M Suspending vehicles and pharmaceutical suspensions for drug dosage forms
US20070032420A1 (en) * 2005-02-09 2007-02-08 Entelos, Inc. Treating diabetes with glucagon-like peptide-1 secretagogues
NZ561361A (en) 2005-02-11 2010-02-26 Amylin Pharmaceuticals Inc GIP hybrid polypeptides with at least two hormonal activities
US8263545B2 (en) 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
GB0504857D0 (en) 2005-03-09 2005-04-13 Imp College Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
US7959938B2 (en) 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
EP2135617A3 (en) 2005-03-31 2013-09-18 Amylin Pharmaceuticals, LLC Amylin and amylin agonists for treating psychiatric diseases and disorders
WO2006110551A2 (en) 2005-04-08 2006-10-19 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations comprising incretin peptide and aprotic polar solvent
US20090305964A1 (en) 2005-04-21 2009-12-10 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
US7955305B2 (en) * 2005-05-06 2011-06-07 Medtronic Minimed, Inc. Needle inserter and method for infusion device
ES2399645T3 (es) 2005-06-06 2013-04-02 Camurus Ab Formulaciones de análogos de GLP-1
US20060280795A1 (en) 2005-06-08 2006-12-14 Dexcel Pharma Technologies, Ltd. Specific time-delayed burst profile delivery system
WO2007013957A2 (en) * 2005-07-22 2007-02-01 University Of Utah Research Foundation Osmotically driven dispense pump and related components for use in high pressure applications
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
WO2007022518A2 (en) 2005-08-19 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. New uses of glucoregulatory proteins
PT2347762T (pt) 2005-08-19 2019-06-17 Amylin Pharmaceuticals Llc Exendina para o tratamento da diabetes e redução do peso corporal
SI1965823T1 (sl) 2005-11-04 2016-09-30 Glaxosmithkline Llc Corporation Service Company Postopki za dajanje hipoglikemičnih sredstev
US8039432B2 (en) 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
WO2007075439A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating obesity and related metabolic disorders
US8293869B2 (en) 2005-12-16 2012-10-23 Nektar Therapeutics Polymer conjugates of GLP-1
ES2397712T3 (es) 2006-01-18 2013-03-08 Qps, Llc Composiciones farmacéuticas con estabilidad reforzada
CN101432025B (zh) 2006-03-21 2012-04-04 安米林药品公司 肽-肽酶抑制剂结合物及其使用方法
AU2007247137A1 (en) 2006-05-02 2007-11-15 Actogenix N.V. Microbial intestinal delivery of obesity related peptides
EP2029160A2 (en) 2006-05-12 2009-03-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Methods to restore glycemic control
NZ572003A (en) 2006-05-30 2010-07-30 Intarcia Therapeutics Inc Two-piece, internal-channel osmotic delivery system flow modulator with spiral fluid channel
GB0613196D0 (en) 2006-07-03 2006-08-09 Imp Innovations Ltd Novel compounds and their effects on feeding behaviour
CN101511380B (zh) 2006-07-11 2012-12-12 昌达生物科技公司 用于持续释放递送肽的药物组合物
EP2066337A2 (en) 2006-08-04 2009-06-10 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins, exendin agonists and glp-1 receptor agonists for altering the concentration of fibrinogen
WO2008021133A2 (en) * 2006-08-09 2008-02-21 Intarcia Therapeutics, Inc. Osmotic delivery systems and piston assemblies
EP2086505A2 (en) 2006-10-05 2009-08-12 Panacea Biotec Ltd. Injectable depot composition and its process of preparation
WO2008061355A1 (en) 2006-11-24 2008-05-29 Matregen Corp. Glp-1 depot systems, and methods of manufacture and uses thereof
TWI428346B (zh) 2006-12-13 2014-03-01 Imp Innovations Ltd 新穎化合物及其等對進食行為影響
WO2008092084A2 (en) 2007-01-26 2008-07-31 Centocor, Inc. Injectable non-aqueous suspension with high concentration of therapeutic agent
US8262667B1 (en) 2007-02-23 2012-09-11 Holmed Corporation Multi-diameter implant forceps
NZ580447A (en) 2007-04-23 2011-06-30 Intarcia Therapeutics Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
WO2008134425A1 (en) 2007-04-27 2008-11-06 Cedars-Sinai Medical Center Use of glp-1 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal disorders
CA2714506C (en) 2008-02-08 2016-06-07 Qps Llc Composition for sustained release delivery of proteins or peptides
US8343140B2 (en) 2008-02-13 2013-01-01 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
EP2254659B1 (en) 2008-02-14 2017-06-14 Enteromedics Inc. Treatment of excess weight by neural downregulation in combination with compositions
EP2259791A2 (en) 2008-03-05 2010-12-15 Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. Glp-1 receptor agonists and related active pharmaceutical ingredients for treatment of cancer
US20090234392A1 (en) 2008-03-13 2009-09-17 Depuy Spine, Inc. Method for inserting a spinal fixation element using implants having guide tabs
WO2009123454A1 (en) 2008-04-01 2009-10-08 Mosamedix B.V. Compositions and method for reducing scar formation in wound healing
JP5486588B2 (ja) 2008-04-04 2014-05-07 エンテロメディクス インコーポレイテッド 糖調節のための方法およびシステム
ES2552646T3 (es) 2008-05-21 2015-12-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendinas para disminuir el colesterol y los triglicéridos
PT2343982T (pt) 2008-09-17 2017-07-04 Chiasma Inc Composições farmacêuticas e métodos de administração associados
CN102202646A (zh) 2008-09-30 2011-09-28 Endo药物方法有限公司 用于输送利培酮的可植入装置及其使用方法
CN106880596A (zh) 2008-10-15 2017-06-23 精达制药公司 高浓缩药物颗粒、制剂、混悬剂及其应用
EP2367503A1 (en) 2008-11-25 2011-09-28 AttenueX Technologies, Inc. Implant with high vapor pressure medium
US20100298840A1 (en) 2009-05-22 2010-11-25 Schwartz Lyman D Phimosis Treatment Device and Method
US9358064B2 (en) 2009-08-07 2016-06-07 Ulthera, Inc. Handpiece and methods for performing subcutaneous surgery
NZ624569A (en) 2009-09-28 2016-01-29 Intarcia Therapeutics Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
AR079344A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina, composicion farmaceutica que lo comprende y uso para preparar un medicamento util para tratar diabetes no insulinodependiente y/u obesidad
AR079345A1 (es) 2009-12-22 2012-01-18 Lilly Co Eli Analogo peptidico de oxintomodulina
WO2011156407A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonists to treat pancre-atitis
USD669589S1 (en) 2010-08-31 2012-10-23 Koninklijke Philips Electronics N.V. Blood system cartridge
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
WO2013004983A1 (en) 2011-07-04 2013-01-10 Imperial Innovations Limited Novel compounds and their effects on feeding behaviour
DK2838446T3 (en) 2012-04-19 2019-01-07 Removaid As DEVICE FOR REMOVING AN OBJECT IMPLANTED UNDER THE SKIN
CA2874401A1 (en) 2012-05-29 2013-12-05 National University Corporation Kochi University Artery visualization device and artery imaging device
US20140058425A1 (en) 2012-08-27 2014-02-27 Amir Porat Manually operated surgical devices with operative portions formed of a see-through material
CA2896756A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Braeburn Pharmaceuticals Bvba Sprl Implantable drug delivery compositions and methods of treatment thereof
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
MX2017015504A (es) 2015-06-03 2018-05-15 Intarcia Therapeutics Inc Sistemas de colocacion y remoción de implante.
IL307966A (en) 2017-01-03 2023-12-01 Intarcia Therapeutics Inc Methods involving continuous administration of a GLP-1 receptor agonist and co-administration of a drug

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108030997A (zh) * 2016-08-03 2018-05-15 尼尔·希夫拉杰·戴维 可调速率药物递送可植入装置
CN108030997B (zh) * 2016-08-03 2021-01-26 尼尔·希夫拉杰·戴维 可调速率药物递送可植入装置
CN110553038A (zh) * 2018-05-31 2019-12-10 斯凯孚公司 具有被向外偏压的垫环的轴向面密封组件
CN115135356A (zh) * 2019-12-19 2022-09-30 詹森生物科技公司 具有柔性药物贮存器的液体药物泵

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Publication number Publication date
EP2359808B1 (en) 2013-05-22
US20100185184A1 (en) 2010-07-22
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KR20090031755A (ko) 2009-03-27
IL196141A0 (en) 2009-09-22
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US20110166554A1 (en) 2011-07-07
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US7879028B2 (en) 2011-02-01
CA2670821A1 (en) 2008-02-21
JP2010500890A (ja) 2010-01-14
EP2363112B1 (en) 2018-10-10
DK2049081T3 (da) 2013-02-25
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US7682356B2 (en) 2010-03-23
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AU2007284759A1 (en) 2008-02-21
US20080091176A1 (en) 2008-04-17
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EP2363112B8 (en) 2018-11-21
AU2007284759B2 (en) 2010-10-28
ES2422864T3 (es) 2013-09-16
KR101200728B1 (ko) 2012-11-13
EP2359808A1 (en) 2011-08-24

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