CN101490017B - 作为pde4抑制剂的用于治疗的哌嗪类 - Google Patents

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Abstract

Figure D2007800143821A00011
本发明包括式I的化合物；其中R1、X、Z、n和m具有本文所述的任意值，以及所述化合物的盐、包含所述化合物的组合物、以及包括给药所述化合物的治疗方法。所述化合物是PDE4功能抑制剂并可用于改善动物的认知功能。

Description

作为PDE4抑制剂的用于治疗的哌嗪类
相关申请的交叉参考
本申请是非临时申请37C.F.R.§1.53(b)，基于37C.F.R.§119(e)要求2006年2月28日提交的美国临时专利申请序列号60/777,291的优先权，其全部公开在此通过引用明确地纳入本文。
背景技术
据估计4-5百万美国人(约全部年龄人口的2％及65岁以上人群的15％)患有某种形式和程度的认知功能衰退(cognitive failure)。认知功能衰退(认知功能(可以通过其获取、保持和使用知识的过程)的功能障碍或丧失)的发生通常与中枢神经系统(CNS)障碍或病症有关，所述中枢神经系统障碍或病症包括与年龄有关的记忆缺陷、谵妄(有时称为急性精神错乱状态)、痴呆(有时分类为阿尔茨海默或非阿尔茨海默型)、阿尔茨海默病、帕金森病、亨延顿舞蹈病(舞蹈症)、智力低下(例如Rubenstein-Taybi综合征)、脑血管疾病(例如中风、缺血)、情感障碍(例如抑郁)、精神障碍(例如精神分裂症、孤独症(坎纳综合征)、神经症性障碍(neurotic disorders)(即焦虑、强迫症)、注意力缺陷障碍(ADD)、硬脑膜下血肿、正常压力脑积水、脑肿瘤、头或脑创伤。
认知功能障碍通常表现为一种或多种认知缺陷，所述认知缺陷包括记忆缺陷(无能力学习新信息或回忆先前学习的信息)、失语症(语言和/或言语障碍)、失用症(尽管运动功能完整但进行运动活动的能力受损)、失认症(尽管感觉功能完整但不能识别或辨别物体)、执行功能(即计划、组织、排序、抽象化)紊乱。
认知功能障碍造成社交和/或职业机能的显著损害，其可能干扰个体进行日常生活行为的能力并大大地影响个体生活的自主性和质量。因此，当前需要可用于改善动物认知功能的化合物和方法。
磷酸二酯酶类(E.C.3.1.4.17)是一类催化3′，5′-环核苷酸的3′-磷酸二酯键水解的酶。磷酸二酯酶4(PDE4)同工型(isoform)特异性地水解腺苷3′，5′环一磷酸酯(cAMP)以形成5′-腺苷一磷酸(5′-AMP)。cAMP是已详细研究的细胞内第二信使，已知其负责调节大量的细胞过程包括转录调节。已知受cAMP的细胞内水平调节的一个信号传导途径是CREB途径。CREB途径负责调节脑(包括海马)中的转录活性，其产生学习和记忆(特别是短期至长期记忆的加强)所需的蛋白合成。已知PDE4的抑制改善了哺乳动物的认知功能，包括情景记忆(contextual memory)及物体识别(Tully等，Nature Reviews DrugDiscovery，2003，2，267-277；及Barad等，Proc.Natl.Acad.Sci.1998，95，15020-15025)。还已显示改善了患有受损CREB功能的动物的记忆(参见Bourtchouladze等，Proc Natl Acad Sci USA，2003，100，10518-10522)。
特别是在抗炎领域，许多公司已经投资开发特异性PDE4抑制剂以治疗多种疾病(例如RolipramTM和ArifloTM)。这些治疗的常见副作用是引起呕吐。因此，特别需要几乎不引起呕吐或不引起呕吐的抑制PDE4的化合物。
发明内容
本发明涉及抑制PDE4并用于改善认知功能的化合物。因此，在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷酰基、杂环(het)、杂环(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷氧基或杂环(C1-C6)烷酰基；
n是1或2；
m是1或2；
W是O、S或2个氢；
X是O或N-Y-R4；
Y是直接的键、-CH2-、-C(＝O)-、-C(＝S)-、-O-、-C(＝O)O-、-OC(＝O)-、-C(＝O)NRa-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或-S(＝O)2NRa-；
R4是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、羟基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环、NRdRe、-C(＝O)NRdRe、NRdRe(C1-C6)烷基或杂环(C1-C6)烷基；
Ra是H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
Z是被一个或多个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基及(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基；或者Z是苯环，其稠合至饱和的、部分不饱和的或芳香族的单环或双环系统，所述单环或双环系统包含约3-约8个选自碳、氧及NRb的原子，其中Z的单环或双环系统任选地被一个或多个Rc取代，并且其中稠合至单环或双环系统的苯环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C2-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基；
Rb是不存在、H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基；
Rc是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷酰基、杂环、杂环(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷氧基或杂环(C1-C6)烷酰基；
各个Rd和Re独立地是H、羟基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C2-C6)烯氧基、(C2-C6)炔氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、NRfRg或芳基(C1-C6)烷氧基；且
各个Rf和Rg独立地是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷氧基；或者Rf和Rg与其连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基(morpholino)或硫代吗啉基(thiomorpholino)环；其中R1或R4的任意芳基或杂环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、苯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基、卤代(C2-C6)烷氧基、氰基、硝基、卤素、羧基或NRdRe；
且其中包含X的环任选地在碳上被一个或多个卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基取代。
本发明还提供了药物组合物，所述药物组合物包含式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供了改善动物的认知功能的治疗方法，所述治疗方法包括向动物给药有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了抑制PDE4受体(体外或体内)的方法，所述方法包括使所述受体与有效抑制量的式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供了治疗动物疾病或症状的治疗方法，其中涉及PDE4受体的活性而且期望抑制PDE4受体的活性，所述治疗方法包括向动物给药有效PDE4抑制量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了激活动物CREB途径的方法，所述方法包括向动物给药有效CREB途径激活量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了体外激活CREB途径的方法，所述方法包括使包含稳定地表达CRE-萤光素酶结构的SK-N-MC细胞的样品与有效CREB途径激活量的式I的化合物或其药学上可接受的盐接触。
本发明还提供了治疗动物精神疾病的治疗方法，所述治疗方法包括向需要其的动物给药有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供了用于医学治疗(例如，用于改善认知功能或用于治疗其中需要抑制PDE4受体功能的疾病或病症或治疗精神疾病)的式I的化合物或其药学上可接受的盐，以及式I的化合物用于制备用于改善动物认知功能的药物的应用。
本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于抑制动物PDE4受体的药物的应用。
本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于激活动物CREB途径的药物的应用。
本发明还提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗动物精神疾病的药物的应用。
本发明还提供了在此公开的合成方法和中间体，所述合成方法和中间体用于制备式(I)的化合物或其盐。某些式I化合物可用作制备式I其他化合物的中间体。
代表性的式I化合物已经试验，发现几乎不产生或不产生呕吐。
附图简述
附图1显示了代表性的本发明化合物50在下文所述的情景记忆试验(条件恐惧)中的数据。
附图2显示了代表性的本发明化合物50在下文所述的新物体识别(NOR)试验中的数据。
具体实施方式
除非另有描述，否则使用以下定义：卤代是氟代、氯代、溴代或碘代。烷基、烷氧基等表示直链和支链基团两者；但是提及单独的基团如丙基仅包括直链基团，支链异构体如异丙基是特别提及的。芳基表示苯基或单边稠合的双环的碳环基团，其具有约9-10个环原子，其中至少一个环是芳香族的；杂环包括单环、双环或三环系统的基团，所述基团包含总计3-20个原子，包括一个或多个(例如，1、2、3、4、5或6个)碳原子，及一个或多个(例如1、2、3或4个)选自氧、硫和N(X)的杂原子，其中X是不存在或者是H、O、(C1-C4)烷基、苯基或苄基，其中杂环的一个或多个环碳可以任选地被氧代(＝O)取代；杂芳基包括包含5或6个环原子的单环的芳香族环的基团，所述环原子由碳及1-4个分别选自非过氧物的氧(non-peroxideoxygen)、硫和N(X)的杂原子组成，其中X是不存在的或者是H、O、(C1-C4)烷基、苯基或苄基，以及由此衍生的约8-10个环原子的单边稠合双环杂环的基团，特别是由苯基衍生的或通过向其稠合丙烯、三亚甲基或四亚甲基双自由基(diradical)而衍生的基团。术语杂环包括杂芳基。芳基(C1-C6)烷基是被一个或多个芳基取代的烷基；杂环(C1-C6)烷基是被一个或多个杂环基取代的烷基；杂芳基(C1-C6)烷基是被一个或多个杂芳基取代的烷基。
本文中使用的术语“动物”包括鸟类、爬行动物类及哺乳动物类(例如，家养哺乳动物和人类)。
本文中使用的术语“精神疾病”(psychiatric disorder)包括精神障碍(psychotic disorder)、神经障碍(neurological disorder)及神经症性障碍(neurotic disorder)。所述术语包括精神分裂症、与年龄有关的记忆缺陷(AAMI)、轻度认知障碍(MCI)、谵妄(急性精神错乱状态)、抑郁、痴呆(有时进一步分类为阿尔茨海默型或非阿尔茨海默型痴呆)、阿尔茨海默病、帕金森病、亨延顿舞蹈病(舞蹈症)、智力低下(例如，Rubenstein-Taybi和唐氏综合征)、脑血管疾病(例如，血管性痴呆、心脏术后)、情感障碍、精神障碍、孤独症(坎纳综合征)、神经症性障碍、注意力缺陷障碍(ADD)、硬脑膜下血肿、正常压力脑积水、脑肿瘤、头部创伤(脑震荡后疾病)和脑创伤。
本领域技术人员应当理解，具有手性中心的本发明的化合物可以光学活性和外消旋形式存在和分离。某些化合物可以显示多晶形现象(polymorphism)。应理解，本发明包括本发明化合物的任何外消旋、光学活性、多晶形或立体异构形式或其混合物，其具有本文所述的有用的性质。本领域公知如何制备光学活性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、通过自光学活性的起始原料合成、通过手性合成，或通过使用手性固定相进行色谱分离)和如何使用本文所述的标准试验或使用本领域公知的其他类似试验测定PDE4抑制活性。
对于基团、取代基和范围而言，以下列出的具体和优选的值仅仅是用于说明，其不排除在基团和取代基定义范围内的其他给定值或其他值。
具体地，(C1-C6)烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、3-戊基或己基；(C3-C8)环烷基可以是环丙基、环丁基、环戊基或环己基；(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基可以是环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、2-环丙基乙基、2-环丁基乙基、2-环戊基乙基或2-环己基乙基；(C1-C6)烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；(C1-C6)烷酰基可以是乙酰基、丙酰基或丁酰基；卤代(C1-C6)烷基可以是碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、或五氟乙基；(C1-C6)烷氧基羰基可以是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基；(C2-C6)烷酰基氧基可以是乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基；(C3-C8)环烷基氧基可以是环丙基氧基、环丁基氧基、环丙基氧基、环己基氧基或环己基氧基；芳基可以是苯基、茚基或萘基；杂芳基可以是呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N-氧化物)、吲哚基、异喹啉基(或其N-氧化物)或喹啉基(或其N-氧化物)。
R1的具体值是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷酰基氧基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷氧基、芳基(C1-C6)烷酰基、杂环、杂环(C1-C6)烷基、杂环(C1-C6)烷氧基或杂环(C1-C6)烷酰基。
R1的具体值是H、(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)烷基或杂环。
R1的具体值是H、苄基、吲哚基、苯基、2-甲基丙基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、α-苯基苄基、苯乙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基、4-苯基苄基、4-乙氧基苄基、异丙基、环己基甲基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基。
n的具体值是1。
n的具体值是2。
m的具体值是1。
m的具体值是2。
X的具体值是N-Y-R4。
Y的具体值是直接的键、-CH2-、-C(＝O)-，或-S(＝O)2-。
R4的具体值是H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷酰基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、羧基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、杂环、NRdRe、-C(＝O)NRdRe或杂环C1-C6)烷基。
Y-R4的具体值是H、叔丁氧基羰基、甲酰基甲基、吡啶基甲基、甲基、乙基氨基羰基、乙基磺酰基、苄基磺酰基、苄基、乙酰基、甲氧基羰基甲基、甲基磺酰基、乙基、羧基甲基、丙基、2-羟基乙基、甲氧基氨基羰基甲基、苄氧基氨基羰基甲基、丙-2-烯氧基氨基羰基甲基、羟基氨基羰基甲基、羟基乙酰基、2-甲基联亚氨基羰基甲基、联亚氨基羰基甲基、2，2-二甲基联亚氨基-羰基甲基或乙氧羰基。
Z的具体值是被一个或多个独立地选自(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷氧基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基的取代基取代的苯环。
Z的具体值是苯环，所述苯环稠合至饱和的、部分不饱和的或芳香族的单环或双环系统，所述单环或双环系统包含约3-约8个选自碳、氧及NRb的原子，其中Z的单环或双环系统任选地被一个或多个Rc取代，其中稠合至单环或双环系统的稠合的苯环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C2-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基。
具体的一组式I化合物是其中Z具有下式的化合物：
Figure G2007800143821D00081
其中：
R2是(C1-C6)烷基或卤代(C1-C6)烷基；和
R3是(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基。
R2的具体值是甲基，R3是环丙基。
具体的一组式I化合物是其中Z是选自式III、IV和V的结构的化合物：
Figure G2007800143821D00091
和
Figure G2007800143821D00092
其任选地被一个或多个选自(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C2-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基的取代基取代；其中p是1、2、3、4、5或6。
具体的一组式I化合物是其中Z是选自式VI、VII和VIII结构的化合物：
Figure G2007800143821D00093
和
Figure G2007800143821D00094
其中：
Rj、Rk、Rm、Rn和Rp各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C2-C6)烷氧基、(C3-C8)环烷基氧基和(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷氧基；p是1、2、3、4、5或6。
具体的一组式I化合物是其中Rj和Rk独立地选自H和甲基；Rm是甲氧基；Rn是环戊基；Rp是乙基；p是3的化合物。
具体的一组式I化合物是式IX的化合物：
Figure G2007800143821D00101
其中R1、X、W、Z、n和m具有本文定义的任何值或具体值，其中Rw、Rx、Ry、和R2各自独立地为H、卤或(C1-C6)烷基。
具体的一类式I化合物是式X的化合物：
Figure G2007800143821D00102
其中R1、X、W、Z、n和m具有本文定义的任何值或具体值。
式I的具体化合物示于以下实施例中(例如，化合物49-120)。
制备式I化合物的方法作为本发明进一步的实施方案提供，并通过以下步骤说明，其中除非另外指出，否则一般基团的含义如上给出。
在一个实施方案中，本发明提供了制备如本文所述的式I化合物或其盐的方法，所述方法包括：
a)使包含一个或多个保护基团的相应化合物脱保护，得到式I化合物；
b)由式I化合物形成药学上可接受的盐；或
c)将其中X是N-Y-R4且Y-R4一起是H的式I的化合物转化成其中Y-R4不是氢的相应的式I化合物。
在其中化合物的酸性或碱性足以形成稳定的无毒酸式盐或碱式盐的情形下，以盐形式给药化合物是适合的。药学上可接受的盐的实例是与形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可以形成适合的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的盐可以使用本领域公知的标准方法获得，例如通过足够碱性的化合物如胺与提供生理学上可接受的阴离子的适合的酸的反应。也可以制得羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)盐或土碱金属(例如钙)盐。
可以以适于所选给药途径即口服或胃肠外，通过静脉注射、肌肉注射、局部或皮下途径的多种形式将式I化合物配制为药物组合物并且给药至哺乳动物主体如人类患者。
因此，本化合物可以与药学上可接受的载体如惰性稀释剂或可吸收的可食用的载体组合以全身给药例如口服。其可以包封在硬或软壳明胶胶囊中，可以压制成片剂，或者可以直接与患者饮食的食物掺合。对于口服治疗给药而言，活性化合物可以与一种或多种赋形剂组合，并以可摄取的片剂、含片、糖锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、糯米纸囊剂(wafer)等形式使用。所述组合物及制剂应当包含至少0.1％的活性化合物。当然，组合物及制剂的百分比可以改变并且可便利地为给定单位剂型重量的约2-约60％。所述治疗学有效的组合物中的活性化合物的量使得能获得有效剂量水平。
片剂、糖锭剂、丸剂、胶囊剂等也可以包含以下成分：粘合剂如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜或调味剂如薄荷、冬青油，或者可加入樱桃调味剂。当单位剂型是胶囊剂时，除了以上类型的物质之外，其可以包含液体载体如植物油或聚乙二醇。多种其他物质可以作为包衣存在或者另外用于改变固体单位剂型的物理形态。例如，片剂、丸剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、紫胶或糖等包衣。糖浆剂或酏剂可以包含活性化合物、蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟基苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂如樱桃或橙香料。当然，制备任何单位剂型中所用的任何物质应当是药学上可接受的，并且在所用量基本上是无毒的。此外，可以将活性化合物掺入缓释制剂和装置。
活性化合物也可以是通过输注或注射以静脉内或腹膜内给药。活性化合物或其盐的溶液可以在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。分散体也可以在甘油、液体聚乙二醇、醋精及其混合物及油中制备。在常规贮藏和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物的生长。
适于注射或输注的药用剂型可以包括包含活性成分的无菌水溶液或分散体或无菌粉末，其适于临时制备无菌注射或输注溶液或分散体，任选地包封在脂质体中。在全部情形下，最终剂型在制备和贮藏条件下应当是无菌的、流体和稳定的。液体载体或运载体(vehicle)可以是溶剂或液体分散介质，所述溶剂或液体分散介质包含例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯类及其适合的混合物。例如通过形成脂质体、在分散体的情况下通过保持所需粒径或通过使用表面活性剂可以维持适宜的流动性。可以通过多种抗细菌剂和抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯类、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等实现防止微生物的活动。在多种情况下，优选包括等渗剂例如糖类、缓冲剂或氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收的药剂例如单硬脂酸铝和明胶可以实现可注射组合物的延长吸收。
无菌注射液通常是将活性化合物以所需的量混入包含以上例举的多种其他成分的适合溶剂中制备，如需要，接着过滤灭菌。在制备用于无菌注射液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，其获得活性成分加上存在于先前无菌过滤溶液中的任何其他期望的成分的粉末。
对于局部给药而言，本化合物可以纯的形式使用，即当其是液体时。然而，通常期望将其与皮肤病学可接受的载体组合作为组合物或制剂给药至皮肤，其可以是固体或液体。
有用的固体载体包括细碎的固体如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。有用的液体载体包括水、醇类或二醇类或水-醇/二醇混合物，其中本化合物可以任选地借助于无毒表面活性剂以有效浓度溶解或分散。可以加入佐剂如芳香剂和另外的抗微生物剂以优化用于给定应用的性质。获得的液体组合物可以自吸收垫施用，用于浸透绷带和其他敷料，或使用泵类或气雾剂喷雾器喷雾于作用区域。
对于直接施用于使用者的皮肤而言，增稠剂例如合成聚合物类、脂肪酸类、脂肪酸盐和酯类、脂肪醇类、改性纤维素类或改性的矿物物质也可以与液体载体一起使用以形成可涂布的糊剂、凝胶剂、软膏剂、皂(soap)等。
式I化合物的有用剂量可以通过比较其在动物模型中的体外活性和体内活性而确定。本领域已知将小鼠和其他动物的有效剂量外推至人的方法。
在治疗中需要使用的化合物或其活性盐或衍生物的量不仅随所选的具体盐变化，而且随给药途径、所治疗病症的性质、和患者的年龄和病症变化，并且将最终由值班医师或临床医生决定。
然而，通常，适合剂量将在约0.1-约100mg/kg体重/天的范围内，例如在约10-约75mg/kg体重/天的范围内，如3-约50mg/千克受者体重/天，优选在0.5-90mg/kg/天的范围内，最优选在1-60mg/kg/天的范围内。化合物以单位剂型方便地给药，例如，包含1-1000mg，适宜地为10-750mg，最适宜地为50-500mg活性成分/单位剂型。理想地，应当给药活性成分以获得约0.5-约75μM，优选为约1-50μM，更优选为约2-约30μM的活性化合物的血浆浓度峰值。这可以通过例如静脉注射0.05-5％的活性成分溶液(任选地为在盐水中的溶液)实现，或者作为包含约1-100mg活性成分的大丸剂口服给药。可以通过持续输注以提供约0.01-5.0mg/kg/小时或者通过包含约0.4-15mg/kg活性成分的间断输注来保持期望的血液水平。期望剂量可以方便地以单个剂量或作为适当间隔给药的分开剂量存在，例如为每天二、三、四或多个亚剂量。亚剂量本身可以进一步分成例如大量的离散松散间隔给药。
本发明的化合物也可以任选地与一种或多种其他有效改善认知或治疗精神疾病的治疗剂和/或一种或多种有效治疗与年龄有关的记忆缺陷(AAMI)、轻度认知障碍(MCI)、谵妄(急性精神错乱状态)、痴呆(有时被进一步分类为阿尔茨海默型或非阿尔茨海默型痴呆)、阿尔茨海默病、帕金森病、皮克病、多发性硬化、亨延顿舞蹈病(舞蹈症)、智力低下(例如，Rubenstein-Taybi、Fragile X、Angelman综合征、Coffin-Lowry综合征和唐氏综合征)、威尔逊病、克-雅二氏病、1型神经纤维瘤、韦尼克-科尔萨科夫综合征、脑血管疾病(例如血管性痴呆、心脏术后)、情感障碍、精神障碍、孤独症(坎纳综合征)、神经症性障碍、注意力缺陷障碍(ADD)、硬脑膜下血肿、正常压力脑积水、脑肿瘤、头部创伤(脑震荡后疾病)及脑创伤(参见DSM-IV，APA1994)的治疗剂给药
化合物抑制PDE4活性的能力可以使用已知的试验测定，或者可以使用以下试验测定。
PDE4抑制试验
使用来自人U-937细胞的PDE4(参见，TJ.Torphy等，J.Pharmacol.Exp.Ther，1992年，263，1195-1205)。将不同浓度和/或运载体的试验化合物用pH7.5的含2μg/ml酶的Tris-HCl缓冲液在25℃下预孵育15分钟。通过加入1μM cAMP和0.01μM[3H]-CAMP开始反应，另外孵育20分钟，在100℃下终止反应。通过加入蛇毒核苷酸酶并用AGl-X2树脂分离将得到的[3H]-AMP转化成[3H]-腺苷。除去等分试样并计数以确定形成的[3H]-腺苷的量。使用获自IDBS(ID Business Solutions Ltd.，2Occam Court，SurreyResearch Park，Guildford，Surrey，GU2 7QB UK)的XLfit将结果转化成测定的抑制百分比和IC50。
在此试验中试验了本发明代表性的化合物并发现其具有显著的PDE4抑制作用。
化合物激活CREB的能力可以使用以下试验确定。
CREB激活试验
下述CRE-Luci试验是高通量的、具有良好基础的鉴定通过增加CREB途径功能来增强认知的化合物的方法。此试验能够鉴定不仅影响CREB途径功能，还能与CREB功能刺激剂组合作用而增加(增强)CREB途径功能的认知增强剂。
如下所述进行试验：(a)使具有可操纵地连接至CRE启动子的萤光素酶基因的宿主细胞(特别是神经源的细胞例如人成神经细胞瘤SK-N-MC细胞)接触试验化合物及最适度以下剂量的CREB功能刺激剂(例如毛喉素)；(b)测定与试验化合物和CREB功能刺激剂接触的宿主细胞内的萤光素酶活性；以及(c)将步骤(b)中测定的萤光素酶活性与对照细胞中的萤光素酶活性比较，所述对照细胞接触CREB功能刺激剂而没有接触试验化合物(即对照细胞仅接触CREB功能刺激剂)。
包含可操纵地连接至CRE启动子的萤光素酶基因的宿主细胞可以通在细胞中引入包含可操纵地连接至CRE启动子的萤光素酶基因的DNA结构来制备。DNA结构可以根据本领域公知的方法引入细胞(例如转化、直接摄取、磷酸钙沉淀、电穿孔、炮弹轰击(projectile bombardment)、使用脂质体)。所述方法在例如在Sambrooke等人，Molecular cloning：A laboratory Manual，第二版(New York：Cold Spring Harbor University Press)(1989)；和Ausubel等人，Current Protocols in Molecular Biology(New York：John Wiley & Sons)(1998)中更详细地描述。
将使用CRE-luc结构稳定地转染的SK-N-MC细胞接种于96-孔的白色试验板(PerkinElmer)中，浓度为在100μLMEM完全培养基中20,000个细胞/孔。将这些细胞在标准细胞培养物条件下在CO2培养箱中温育。温育18-24小时之后，将细胞用载体对照(DMSO，Sigma)、试验化合物(5μM最终浓度)或阳性对照(HT-0712，5μM最终浓度)(每处理16个孔)处理2小时。然后将毛喉素(5μM最终浓度，Sigma)加入各个处理组的8个孔中，向其他8个孔中加入相等量的DMSO。加入毛喉素6小时之后，通过向各个孔中加入25μL的试验试剂(BriteLite kit，PerkinElmer)来测量萤光素酶活性。在室温下温育3分钟之后，使用Wallac Victor5平板读数器(PerkinElmer)检测发光。转录诱导率通过将毛喉素存在下的化合物或阳性对照的萤光素酶活性相对仅用毛喉素处理进行标准化而得到。化合物处理仅仅用作对照以确定化合物是否可以单独激活CRE启动子。
使用此试验，发现本发明代表性的化合物可增加CREB途径功能。
化合物调节认知行为的能力可以使用以下的情景记忆试验评价。
情景记忆试验：条件恐惧
情景记忆是Pavlovian条件恐惧的一种形式，其中将首次接受试验的小鼠放置于具有不同的视觉、嗅觉和触觉提示(cue)的新的室(环境)中。在适应环境数分钟之后，小鼠的脚接受短暂、轻微的电击。由于此消极体验，小鼠将记住该室是危险的，持续数月。当在训练之后的更迟的时候将小鼠放置进相同的环境中时，小鼠对于危险的自然反应是“惊呆”(freeze)，保持不动数秒。这与当人经历恐惧时发生在人身上的情况类似。在观察期间内小鼠惊呆的时间的百分比表示其情景记忆的定量度量(记忆得分)。
情景条件作用已经广泛地用于研究介导诱发恐惧的学习的神经底物(Phillips，LeDoux，Behav Neurosci，1992.106，274-285；Kim等人，BehavNeurosci，1993，107，1093-1098；Bourtchouladze等人，Learn Mem，1998，5，365-374；和Bourtchouladze等人，Cell，1994，79，59-68)。情景条件作用还已被用于研究不同突变对于依赖海马的记忆的影响(Bourtchouladze等人，Learn Mem，1998，5，365-374；Bourtchouladze等人，Cell，1994，79，59-68；Silva等人，Curr Biol，1996，6，1509-1518；Kogan等人，Curr Biol，1997，7，1-11；Abel，等人，Cell，1997，88，615-626；和Giese等人，Science，1998，279，870-873)及小鼠中的品系(strain)和遗传背景差异(Logue等人，BehavNeurosci，1997，111，104-113；和Nguyen等人，Learn Mem，2000，7，170-179)。因为强的记忆可以用几分钟的训练时间触发，因此情景条件作用已经特别地用于研究在时间上不同的短期和长期记忆过程的生物学(Kim等人，BehavNeurosci，1993，107，1093-1098；Bourtchouladze等人，Learn Mem，1998，5，365-374；Bourtchouladze等人，Cell，1994，79，59-68；和Abel等人，Cell，1997，88，615-626)。同样，情景条件作用是评估多种新药物化合物在依赖海马的记忆中的作用的极好模型。
使用年轻的成年(10-12周大)C57BL/6雄性小鼠和250-300g的SpragueDawley雄性大鼠(Taconic，NY)。在标准实验室笼中将小鼠分组(5小鼠)喂养而将大鼠成对喂养，保持12:12昼夜循环。实验总是在循环的白天阶段进行。除实验时间之外，小鼠自由摄取食物和水。实验根据Animal WelfareAssurance#A3280-01进行，动物根据Animal Welfare Act and Department ofHealth and Human Services Guide饲养。
为了评估情景记忆，使用原本被开发用于评价CREB敲除小鼠的记忆的改进的情景条件恐惧任务(Bourtchouladze等人，Cell，1994，79，59-68)。在训练日中，在0.5mA、2秒足部电击的无条件刺激(Unconditioned stimulus，US)之前将小鼠放置在条件作用室(Med Associates，Inc.，VA)中2分钟。重复两次US，电击之间的试验间隔为1分钟。训练通过自动软件包(MedAssociates，Inc.VA)进行。在最后的训练试验之后，再将小鼠留在条件作用室中30秒，然后放回其生活的笼中。训练之后24小时，将小鼠放入相同的训练室中，通过给惊呆的行为计分来评估情景记忆(“惊呆”起记忆分数的作用)。将惊呆定义为在5秒的时间间隔内完全没有移动(Kim等人，BehavNeurosci，1993，107，1093-1098；Phillips，LeDoux，Behav Neurosci，1992，106，274-285；Bourtchouladze等人，Learn Mem，1998，5，365-374；和Bourtchouladze等人，Cell，1994，79，59-68；Abel等人，Cell，1997，88，615-626)。总的试验时间持续3分钟。在每次试验主题之后，用75％乙醇、水彻底清洁实验装置，干燥，并通风几分钟。
所有试验都是以平衡的方式设计和进行，意味着(i)对于每个实验条件(例如具体的剂量效应)，使用相同数目的实验和对照小鼠；(ii)各个实验条件独立地重复2-3次，加上重复的天数以产生最终的受试者数。拍摄各个实验的进行过程。在各个实验中，在训练和实验的过程中实验者不知道(盲)受试者的治疗。使用软件包(Statwiew5.0.1；SAS Institute，Inc)通过Student’s非配对t检验分析数据。文本和图中的所有值都以平均值±SEM表示。
将化合物溶解于1％DMSO/PBS并在训练之前20分钟以8mL/kg的体积腹膜内(I.P.)给药。对照动物仅接受运载体(1％DMSO/PBS)。对于口服给药，将化合物溶解于30％DMSO/1.4％CMC。因此，对照动物接受30％DMSO/1.4％CMC。对于各训练和药物注射步骤，使用实验上首次用于实验的一组动物。
为了评价化合物50对于情景记忆的作用，小鼠在训练前20分钟注射化合物50或运载体并进行2次训练试验(US)。然后在训练24小时之后，在相同的环境中对小鼠进行试验(图1)。注射1mg/kg化合物50的小鼠的惊呆显著地超过注射运载体的小鼠(32.5+3.2％对比22.3+3.2％；对于化合物50和对照分别为n＝22和n＝20；p<0.05，Student’s非配对t检验)。类似地，注射10mg化合物50的小鼠较注射运载体的小鼠而言显示显著强的记忆(38.3％对比22.3+3.2％；对于化合物50和运载体分别为n＝22和n＝20；p<0.005，Student’s非配对t检验)，而0.1mg/kg化合物50对于情景记忆没有显著影响。
化合物调节认知行为的能力也可以使用以下物体识别试验评价。
物体识别试验
对啮齿类而言，物体识别是行为学上有关的任务，其不是消极强化(足部电击)的结果。此任务依赖于啮齿类相对于熟悉的物体更多地探索其环境中的新物体的天生的好奇心。明显地，对于“熟悉”的物体而言，动物在先前必须已注意到它并记住该经历。因此，具有更好记忆的动物相对于熟悉的物体将更多地关注和探索新物体。在试验过程中，向动物出示训练物体以及另一种新物体。对训练物体的记忆使其对于动物而言是熟悉的，然后其花费更多时间探索新物体而不是熟悉的物体(Bourtchouladze等人，ProcNatl Acad Sci USA，2003，100，10518-10522)。近年来人类中的神经成像研究证实物体识别中的记忆取决于前额皮质(PFC)(Deibert等人，Neurology，1999，52，1413-1417)。与这些发现一致，当需要辨别熟悉的物体和新物体时，具有PFC损伤的大鼠显示出差的工作记忆(Mitchell，Laiacona，Behav BrainRes，1998，97，107-113)。对于猴子和啮齿类的其他研究表明，海马对于新物体识别而言是重要的(Teng等人，J.Neurosci，2000，20，3853-3863；Mumby，Brain Res，2001，127，159-181)。因此，物体识别为评价药物化合物对与海马和皮质的功能有关的认识工作的效果提供了极佳的行为模型。
在训练开始之前将动物处理3-5分钟，持续5天。除训练装置的尺寸以外(对于小鼠：L＝48cm、W＝38cm和H＝20cm的Plexiglas箱；对于大鼠：L＝70cm、W＝60cm和H＝35cm的Plexiglas箱)，对于小鼠和大鼠进行相同的训练和试验。在训练前一天，将单独的动物放入位于光线昏暗的房间中的训练装置中并使其习惯环境15分钟(还参见Pittenger等人，Neuron，2002，34，447-462；和Bourtchouladze等人，Proc Natl Acad Sci USA，2003，100，10518-10522)。在习惯之后24小时开始训练。将动物放回其中有两个相同的物体(例如小的圆锥形物体)的训练箱，并使其探索这些物体。将物体放置在箱的中心区域，并且物体的空间位置(左右侧)在受试者之间是平衡的。训练动物15分钟。为了试验记忆保持，在训练之后24小时观察动物10分钟。向啮齿动物出示两个物体，其中一个是在训练过程中使用的，因此是“熟悉的”，另一个是新的(例如小的棱锥形状的物体)。为了确保辨别对象在气味上没有差别，在每次实验之后用90％乙醇彻底清洗装置和物体，干燥并通风几分钟。
实验通过头顶的摄像机系统录像。由不知情的观察者评论类型，测定以下行为参数：探索各物体的时间；探索物体的总时间；接近物体的次数；和第一次接近物体的时间(等待时间)。按照上述确定识别指数-记忆得分(Ennaceur，Aggleton，Behav Brain Res，1997，88，181-193；和Bourtchouladze等人，Proc Natl Acad Sci USA，2003，100，10518-10522)。该数据通过使用软件包(Statwiew 5.0.1；SAS Institute，Inc)通过Student’s非配对t检验分析。文中和图中的所有值以平均值±SEM表示。
本发明将通过以下非限制性实施例说明。
LC/MS实验方案
装置：Waters 2695 Separations Unit、2487 Dual吸光度检测器、配备ESI探针的Micromass ZQ。
样品制备：将物质溶解于乙腈并用等体积水稀释。
LC实验方案：254nm下观察。溶剂系统：乙腈(0.1％甲酸)和水(0.1％甲酸)。柱：XTerra MS C-183.5μm(2.1x50mm)，30℃烘箱温度。运行时间：10分钟。流速：0.3ml/分钟。
进口方法：
 
时间(分钟) ％乙腈(0.1％甲酸) ％水(0.1％甲酸)
0 10 90
5 90 10
7 90 10
7.5 10 90
NMR实验方案
分析在VarianMercury 300 MHz NMR上进行。样品在氯仿-D或二甲亚砜-D8中分析。对于氯仿-D样品，将四甲基硅烷(TMS)用作内标，对于1HNMR光谱将TMS共振设定为0.00ppm的化学位移。将13C NMR光谱设定为77.23ppm的内部残留氯仿共振。对于二甲亚砜-D8，对于1H使用2.54ppm处的残留中心共振峰，对于13C而言使用39.51ppm处的残留中心共振峰作为化学位移分配的参考。DEPT实验在13C NMR表中通过其各自的多重性符号表示：CH、CH2和CH3。
制备实施例1-20
如下所示制备中间体含氮的杂环二酮。.
Figure G2007800143821D00201
制备实施例1：1-苄基-3(S)-(2′-甲基苄基)-哌嗪-2，5-二酮
将Boc-2-甲基-1-苯基丙氨酸(2.79g，10mmol)的DMF(25mL)溶液相继用HOBt(2.03g，15mmol)、DIEA(4.35mL，25mmol)、N-苄基甘氨酸乙酯(2.03mL，11mmol)和HBTU(5.69g，15mmol)处理。将所得的溶液搅拌16小时，此后将混合物倾倒在1N HCl(50mL)和EtOAc(50mL)的混合物上。分离有机部分，进一步用饱和NaHCO3溶液萃取，接着用盐水(50mL)萃取。有机相通过MgSO4干燥，过滤并蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，使用20％的EtOAc/己烷然后用30％的EtOAc/己烷作为洗脱剂得到产物，所述产物为固体(4.31g，95％)。LC/MS7.43分，[M+1]+455。
将偶联的产物溶解于4N氯化氢的1，4-二氧六环溶液中，并在室温下搅拌3小时，然后蒸干，置于真空泵上24小时。然后将粗的脱保护物质溶解于MeOH(10mL)，用饱和NaHCO3水溶液(～10mL)处理。溶液快速固化，将所得的糊剂借助水过滤并风干得到固体产物(2.83g，97％)。1H NMR(DMSO-d6)2.28(s，3H)，2.53-2.55(m，1H)，.2.83(d，J＝17.1，1H)，3.05(dd，J＝14.1，5.1，1H)，3.05(dd，J＝13.8，5.1，.1H)，3.46(d，J＝17.1，1H)，4.21-4.25(m，1H)，4.39(d，J＝14.5，1H)，4.49(d，J＝14.5，1H)，6.88-6.93(m，1H)，7.01(d，J＝7.3，1H)，7.11-7.14(m，2H)，7.19-7.22(m，2H)，7.33-7.41(m，3H)，8.35(br d，J＝2.6，1H)。13C NMR19.3(CH3)，36.2(CH2)，48.3(CH2)，48.5(CH2)，55.7(CH)，125.5(CH)，126.8(CH)，127.5(CH)，128.2(CH)，128.5(CH)，130.2(CH)，130.5(CH)，134.1，135.8，136.9，164.9，166.0。LC/MS3.78分，[M+1]+309。
制备实施例2：1-苄基-3(R)-(苄基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(88％)；1H NMR(DMSO-d6)2.69(d，J＝17.1，1H)，2.93(dd，J＝13.6，4.8，1H)，3.20(dd，J＝13.6，4.2，1H)，3.49(d，J＝17.1，1H)，4.22(d，J＝14.5，1H)，4.31(m，1H)，4.63(d，J＝14.5，1H)，7.11-7.25(m，7H)，7.32-7.38(m，3H)，8.379(s，1H)。LC/MS4.98分，[M+1]+295。
制备实施例3：1-苄基-3(S)-(3′-甲基苄基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(100％)；1H NMR(DMSO-d6)2.23(s，1H)，2.53-2.55(m，1H)，2.78(d，J＝17.1，1H)，2.91(dd，J＝13.4，4.8，1H)，3.15(dd，J＝13.4，4.0，1H)，3.50(d，J＝17.4，1H)，4.24-4.29(m，2H)，4.59(d，J＝14.5，1H)6.89-6.92(m，1H)，7.01(br s，1H)，7.05-7.06(m，2H)，7.12-7.16(m，2H)，7.30-7.37(m，3H)，8.35(br s，1H)。13C NMR20.9，48.3，55.5，127.0，127.3，127.4，127.9，128.0，128.5，130.7，135.5，135.7，137.0，164.9，165.4。LC/MS4.53分，[M+1]+309。
制备实施例4：1-苄基-3(S)-(4′-甲基苄基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(94％)；1H NMR(DMSO-d6)2.25(s，3H)，2.53-2.55(m，1H)，2.69(d，J＝17.4，1H)，2.89(dd，J＝13.4，4.6，1H)，3.15(dd，J＝13.4，4.0，1H)，3.49(d，J＝17.1，1H)，4.20(d，J＝14.3，1H)，4.28(br t，J＝4.0，1H)，4.64(d，J＝14.5，1H)，6.97(m，4H)，7.14-7.17(m，2H)，7.33-7.36(m，3H)，8.35(br s，1H)。13C NMR20.6，38.8，48.2，48.3，55.6，127.4，128.3，128.4，128.6，129.9，132.3，135.7，135.7，164.9，165.4。LC/MS4.01分，[M+1]+309。
制备实施例5：1-苄基-3(S)-(2′-甲氧基苄基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(78％)；1HNMR(DMSO-d6)2.99(dd，J＝13.4，5.9，1H)，3.14(obs dd，J＝13.4，5.3，1H)，3.19(obs d，J＝17.1，1H)，3.51(d，J＝17.1，1H)，3.78(s，3H)，4.15-4.20(m，1H)，4.47(s，2H)6.75(t，J＝7.5，1H)，6.97(d，J＝8.1，1H)，7.03(dd，J＝7.3，1.5，1H)，7.22-7.28(m，3H)，7.33-7.42(m，3H)，8.12(d，J＝2.2，1H)。LC/MS5.02分，[M+1]+325。
制备实施例6：1-苄基-3(S)-(3′-甲氧基苄基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(60％)；1HNMR(DMSO-d6)2.86(d，J＝17.6，1H)，2.92(obs dd，J＝13.4，4.6，1H)，3.17(dd，J＝13.4，4.2，1H)，3.52(d，J＝17.4，1H)，3.72(s，3H)，4.27(d，J＝14.7，1H)，4.32(m，1H)，4.60(d，J＝14.5，1H)，6.69(d，J＝7.5，1H)，6.75(m，1H)，6.83(dd，J＝8.1，2.4，1H)，7.07(d，J＝7.9，1H)，7.11-7.14(m，3H)，7.30-7.36(m，3H)，8.39(s，1H)。LC/MS4.95分，[M+1]+325。
制备实施例7：1-苄基-3(S)-(4′-甲氧基苄基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(83％)；1H NMR(DMSO-d6)2.64(d，J＝17.4，1H)，2.84(dd，J＝13.6，4.6，1H)，3.13(dd，J＝13.6，3.7，1H)，3.49(d，J＝17.4，1H)，3.71(s，3H)，4.15(d，J＝14.5，1H)，4.25(m，1H)，4.69(d，J＝14.5，1H)，6.67(d，J＝8.8，2H)，6.97(d，J＝8.8，2H)，7.16-7.19(m，2H)，7.35-7.37(m，3H)，8.34(d，J＝2.3，1H)。LC/MS4.93分，[M+1]+325。
制备实施例8：1-苄基-3(S)-(4′-乙氧基l苄基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(90％)；1H NMR(DMSO-d6)1.33(t，J＝7.0，1H)，2.64(d，J＝17.4，1H)，2.84(dd，J＝13.6，4.8，1H)，3.12(dd，J＝13.6，3.7，1H)，3.48(d，J＝17.1，1H)，3.91-3.99(m，2H)，4.17(d，J＝14.5，1H)，4.24(br s，1H)，4.67(d，J＝14.5，1H)，6.66(d，J＝8.6，2H)，6.96(d，J＝8.8，2H)，7.16-7.19(m，2H)，7.34-7.37(m，3H)，8.35(br s，1H)。LC/MS4.33分，[M+1]+339。
制备实施例9：1-苄基-3(S)-(2-苯乙基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(92％)；1H NMR(DMSO-d6)2.02-2.11(m，2H)，2.64-2.71(m，2H)，3.83(d，J＝17.1，1H)，3.95(d，J＝17.4，1H)，4.00-4.01(m，1H)，4.52(d，J＝14.7，1H)，4.63(d，J＝14.7，1H)，7.19-7.42(m，10H)，8.55(br d，J＝1.8，1H)。13C NMR30.3，35.0，48.5，49.1，54.0，125.9，127.5，127.8，128.4，128.6，136.4，141.2，165.5，166.3。LC/MS4.72分，[M+1]+309。
制备实施例10：1-苄基-3(R)-(2-苯乙基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(92％)。LC/MS5.32分，[M+1]+309。
制备实施例11：1-苄基-3(S)-(3-苯基丙基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(91％)；1H NMR(DMSO-d6)1.60-1.68(m，2H)，1.75-1.84(m，2H)，2.61(t，J＝7.6)，3.77(d，J＝17.3，1H)，3.87(d，J＝17.3，1H)，4.47(d，J＝14.9，1H)，4.62(d，J＝14.6，1H)，7.20-7.23(m，3H)，7.27-7.41(m，7H)，8.42(d，J＝2.3，1H)。LC/MS5.59分，[M+1]+323。
制备实施例12：1-苄基-3(S)-(1′-萘基甲基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(89％)；1H NMR(DMSO-d6)2.96(d，J＝17.1，1H)，3.41(d，J＝17.1，1H)，3.50-3.64(m，2H)，4.35(m，3H)，7.06-7.09(m，2H)，7.29-7.38(m，5H)，7.53-7.63(m，2H)，7.84-7.87(m，1H)，7.97(dd，J＝7.3，2.4，1H)，8.18(d，J＝7.5，1H)，8.37(d，J＝2.9，1H))。13C NMR36.0，48.3，48.4，55.8，124.0，125.2，125.6，126.1，127.4，127.9，128.5，131.9，132.2，133.4，135.8，164.9，165.9。LC/MS4.72分，[M+1]+345。
制备实施例13：1-苄基-3(S)-(2′-萘基甲基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(92％)；1H NMR(DMSO-d6)2.81(d，J＝17.1，1H)，3.14(dd，J＝13.6，4.8，1H)，3.39(dd，J＝13.4，4.4，1H)，3.52(d，J＝17.4，1H)，4.19(d，J＝14.7，1H)，4.68(d，J＝14.5，H)，7.01-7.03(m，2H)，7.13-7.17(m，2H)，7.23(d，J＝7.3，1H)，7.31(dd，J＝8.6，1.5，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.70(s，1H)，7.74(d，J＝8.4，1H)，7.82-7.84(m，1H)，7.88-7.91(m，1H)，8.50(s，1H))。13C NMR39.2，48.3，48.3，55.6，125.7，126.0，127.3，127.5，127.5，127.5，127.9，128.2，128.3，128.7，131.9，132.8，133.5，135.6，164.7，165.3。LC/MS4.72分，[M+1]+345。
制备实施例14：1-苄基-3(S)-(4′-联苯基甲基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(99％)；1H NMR(DMSO-d6)2.78(d，J＝17.4，1H)，2.97(dd，J＝13.4，4.8，1H)，3.23(dd，J＝13.2，3.9，1H)，3.55(d，J＝17.4，1H)，4.18(d，J＝14.5，1H)，4.73(d，J＝14.2，H)，7.17-7.20(m，4H)，7.32-7.35(m，2H)，7.39-7.53(m，4H)，7.62-7.65(m，2H)，8.42(s，1H)。13C NMR38.7，40.3(溶剂遮蔽的亚甲基共振，在DEPT实验中可见)，48.3，48.4，55.5，126.2，126.4，127.3，127.5，128.4，128.4，130.6，134.8，135.7，138.4.139.6，164.9，165.4。LC/MS5.39分，[M+1]+371。
制备实施例15：1-苄基-3(S)-(二苯基甲基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(99％)；1H NMR(DMSO-d6)3.02(d，J＝17.1，1H)，3.51(dd，J＝17.4，4.8，1H)，4.20(d，J＝14.5，1H)，4.60(s，1H)，4.61(d，J＝4.6，1H)，4.80-4.83(m，1H)，7.12-7.16(m，3H)，7.22-7.38(m，12H)。J3C NMR49.3，49.4，55.4，59.0，127.3，127.5，128.2，128.9，128.9，129.2，129.3，130.1，136.6，140.4，141.1，166.0，166.6。LC/MS5.28分，[M+1]+371。
制备实施例16：1-苄基-3(S)-(环己基甲基)-哌嗪-2，5-二酮
无色固体(93％)；1H NMR(DMSO-d6)0.84-0.99(m，2H)，1.12-1.24(m，3H)，1.46-1.80(m，8H)，3.75(d，J＝17.1，1H)，3.93(obs m，1H)，3.94(d，J＝17.1，1H)，4.49(d，J＝14.7，1H)，4.60(d，J＝14.7，1H)，7.27-7.42(m，5H)，8.46(s，1H)。13C NMR25.6，25.8，26.0，31.9，32.8，33.2，40.9，48.4，49.0，52.5，127.4，127.8，128.6，136.4，165.4，167.0。LC/MS4.84分，[M+1]+301。
制备实施例17：四氢-1，3-双(苯基甲基)-(3S)-1H-l，4-二氮杂
Figure G2007800143821D0024111257QIETU
-2，5-二酮，CAS[612844-06-1]；
无色固体(64％)；1H NMR(DMSO-d6)2.15-2.27(m，1H)，2.43-2.51(m，1H)，2.84(dd，J＝14.3，7.7，1H)，3.11-3.21(m，2H)，4.00-4.10(m，1H)，4.50(d，J＝14.9，1H)，4.58(d，J＝14.7，1H)，4.77-4.82(m，1H)，7.16-7.53(m，10H)。13C NMR34.8，35.3，42.1，49.4，52.8，126.2，127.2，127.7，128.1，128.5，129.4，137.9，138.2，170.7，170.9。LC/MS5.30分，[M+1]+309。
制备实施例18：四氢-1，3-双(苯基甲基)-(3R)-1H-1，4-二氮杂
Figure 2007800143821100002G2007800143821D0024111257QIETU
-2，5-二酮
无色固体(57％)。LC/MS5.30分，[M+1]+309。
制备实施例19：四氢-1，5-双(苯基甲基)-(5S)-1H-1，4-二氮杂
Figure 2007800143821100002G2007800143821D0024111257QIETU
-3，7-二酮
无色固体(31％)；1H NMR(DMSO-d6)2.64-2.81(m，3H)，2.94(dd，J＝13.2，4.4，1H)，3.71-3.78(m，1H)，4.06(s，2H)，4.59(s，2H)，7.27-7.40(m，10H)，7.78(d，J＝2.2，1H)。13C NMR37.4，42.7，50.9，52.7，53.3，127.2，127.9，128.2，129.1，129.2，130.3，137.9，138.3，168.8，171.2。LC/MS5.14分，[M+1]+309。
制备实施例20：四氢-1，5-双(苯基甲基)-(5R)-1H-1，4-二氮杂
Figure 2007800143821100002G2007800143821D0024111257QIETU
-3，7-二酮
无色固体(32％)。LC/MS5.14分，[M+1]+309。
制备实施例21-42
如下所述，还原二酮杂环以得到含氮杂环。
Figure G2007800143821D00251
制备实施例21：2(S)-N1BOC-2-(2′-甲基苄基)哌嗪
将THF(10mL)中的1-苄基-3(S)-(2-甲基苄基)-哌嗪-2，5-二酮(617mg，2mmol)用1N LAH的THF溶液处理，并回流加热6小时。然后将反应冷却至室温，滴加15％氢氧化钠水溶液(0.5mL)接着滴加水(1mL)使反应骤冷。所得混合物用少量MgSO4处理，并借助于EtOAc通过
Figure G2007800143821D0025081224QIETU
垫过滤。然后将有机滤液蒸发成油，溶解于CH2Cl2(5mL)中，并用TEA(560μL，4mmol)和BOC酸酐(640mg，3mmol)处理。将反应搅拌3小时，然后加入其他部分的CH2Cl2(10mL)，溶液用饱和NH4Cl水溶液(15mL)洗涤，接着用盐水(2x10mL)洗涤。有机部分通过MgSO4干燥，过滤并蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，使用15％的EtOAc/己烷作为洗脱剂得到产物，所述产物为无色蜡状固体(615mg，81％)。LC/MS5.44分，[M+1]+381。
将N1-BOC N-4-苄基化固体(1.2g，3.15mmol)溶于MeOH(60mL)，用氮气吹扫3分钟，接着加入10％碳载钯(50％含水量，500mg)。反应混合物在～50-60psi氢气下氢化6小时，让后将混合物通过
Figure G2007800143821D0026081249QIETU
垫过滤。将有机滤液蒸发并溶解于MeOH(10mL)，通过尼龙注射过滤器(0.45微米，13mm)过滤以除去痕量的碳载钯。再次蒸发有机滤液以获得澄清的无色油(875mg，96％)；1H NMR(CDCl3)1.33(s，9H)，2.39(s，3H)，2.67-2.91(m，4H)，2.93-3.22(m，3H)，3.95(br d，J＝12.5，1H)，4.21(br t，1H)，7.09-7.16(m，4H)。13C NMR19.7(CH3)，28.5(CH3)，32.7(CH2)，33.2(CH2)，46.3(CH2)，47.6(CH2)，51.5(CH)，79.7，126.1(CH)，126.6(CH)，126.9，130.4(CH)，130.5(CH)，136.9，137.5。LC/MS4.09分，[M+1]+291。
制备实施例22：2(R)-N1BOC-2-(苄基)-哌嗪
无色蜡状固体(89％，96％)；LC/MS3.90分，[M+1]+277。
制备实施例23：2(S)-N1BOC-2-(3′-甲基苄基)-哌嗪
无色油(84％，92％)；LC/MS4.14分，[M+1]+291。
制备实施例24：2(S)-N1BOC-2-(4′-甲基苄基)-哌嗪
无色油(86％，94％)；LC/MS4.10分，[M+1]+291。
制备实施例25：2(S)-N1BOC-2-(2′-甲氧基苄基)-哌嗪
无色油(83％，94％)；LC/MS3.92分，[M+1]+307。
制备实施例26：2(S)-N1BOC-2-(3′-甲氧基苄基)-哌嗪
无色油(47％，83％)；LC/MS3.84分，[M+1]+307。
制备实施例27：2(S)-N1BOC-2-(4′-甲氧基苄基)-哌嗪
无色油(85％，88％)；LC/MS3.74分，[M+1]+307.
制备实施例28：2(S)-N1BOC-2-(4′-乙氧基苄基)-哌嗪
无色油(82％，86％)；LC/MS4.41分，[M+1]+321。
制备实施例29：2(S)-N1BOC-2-(2-苯乙基)-哌嗪
无色油(83％，96％)；LC/MS4.13分，[M+1]+291。
制备实施例30：2(R)-N1BOC-2-(2-苯乙基)-哌嗪
无色油(85％，96％)；LC/MS4.14分，[M+1]+291。
制备实施例31：2(S)-N1BOC-2-(3-苯基丙基)-哌嗪
无色油(97％，89％)；LC/MS4.32分，[M+1]+305。
制备实施例32：2(S)-N1BOC-2-(1′-萘基甲基)-哌嗪
无色蜡状固体(84％，90％)；LC/MS4.35分，[M+1]+327。
制备实施例33：2(S)-N1BOC-2-(2′-萘基甲基)-哌嗪
无色油(73％，98％)；LC/MS4.39分，[M+1]+327。
制备实施例34：2(S)-N1BOC-2-(4′-联苯基甲基)-哌嗪
无色蜡状固体(66％，99％)；LC/MS4.68分，[M+1]+353。
制备实施例35：2(S)-N1BOC-2-(二苯基甲基)-哌嗪
无色油(35％，92％)；LC/MS4.40分，[M+1]+353。
制备实施例36：2(S)-N1BOC-2-(环己基甲基)-哌嗪
无色油(87％，89％)；LC/MS4.43分，[M+1]+283。
制备实施例37：(S)-2-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷(diazepane)-1-羧酸叔丁酯
无色油(75％，93％)；LC/MS3.98分，[M+1]+291。
制备实施例38：(R)-2-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
无色油(65％，92％)；LC/MS3.95分，[M+1]+291。
制备实施例39：(S)-7-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
无色油(73％，88％)；LC/MS4.57分，[M+1]+291。
制备实施例40：(R)-7-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯
无色油(71％，88％)；LC/MS4.57分，[M+1]+291。
制备实施例41：(2S，5S)-2-苄基-5-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(3S，6S)-6-甲基-，1，3-双(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮(CAS[561303-33-1])制备，无色油(66％，92％)；LC/MS4.26分，[M+1]+291。
制备实施例42：(2S，5R)-2-苄基-5-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯
由(3S，6R)-6-甲基-，1，3-双(苯基甲基)-2，5-哌嗪二酮(CAS[850036-85-0])制备，无色油(84％，89％)；LC/MS4.46分，[M+1]+291。
制备实施例43-48
制备实施例43：(R)-2-苄基吗啉
Figure G2007800143821D00281
通过D′Arrigo，Lattanzio，Fantoni和Servi在Tetrahedron：Asymmetry，1998，9，4021-4026中的方法由(S)-(2，3-环氧丙基)苯制备标题化合物。
制备实施例44：6R和6S-(苯基甲基)哌嗪酮
Figure G2007800143821D00282
通过DeLucca在US2003/0144277A1中描述的由N-Cbz-1-phenylalanal制备6S-(苯基甲基)哌嗪酮(CAS[503186-95-6])的方法由N-Cbz-D-phenylalinal制备标题化合物(6R)-异构体。LC/MS5.40和5.34分，[M+1]+191和191。
制备实施例45：4-溴-7-甲氧基-螺[苯并呋喃-2(3H)，1′-环戊烷](CAS[185244-55-7])
Figure G2007800143821D00291
通过Van der Mey，Margaretha等人，Journal of Medicinal Chemistry 2001，44，2523-2535中的方法由5-溴-2-甲氧基苯甲醛制备标题化合物。
制备实施例46：6-溴-1-环戊基-3-甲基-1H-吲唑.
Figure G2007800143821D00292
在-78℃下将4-溴-2-氟-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(CAS[801303-33-3])(13.1g，50.0mmol)的THF(50mL)溶液用3M的甲基溴化镁的二乙醚(16.7mL，50mmol)溶液处理，在2-3小时内在搅拌下使其温热至0℃，随后用半饱和的NH4Cl(100mL)水溶液和EtOAc(200mL)使反应混合物骤冷。分离混合物，有机成分用盐水(2x50mL)洗涤，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，使用5％的EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到1-(4-溴-2-氟苯基)-乙酮，其为液体(9.25g，85％)。然后将乙酮(2.17g，10mmol)溶于乙醇(25mL)，用水合肼(535uL，11mmol)处理，加热回流8小时。然后蒸发反应混合物，通过硅胶快速色谱法纯化，用30％的EtOAc/己烷然后用60％的EtOAc/己烷作为洗脱剂得到腙，其为固体(2.29g，99％)。然后将腙(3.69g，16mmol)用乙二醇(25mL)处理，在165℃下加热6小时，然后将冷却的反应混合物倾入水(100mL)中。在快速搅拌下，使用少量NaHCO3的饱和水溶液中和水性混合物得到浅黄色沉淀。过滤固体，用水洗涤，风干得到环化的吲唑产物(2.62g，78％)。然后将吲唑(2.32g，11mmol)溶解于无水DMF(50mL)中，并用氢化钠在矿物油(420mg，10.5mmol)中的60％分散体处理。搅拌30分钟之后，加入环戊基溴化物(1.53mL，14.3mmol)，将反应搅拌24h。通过倾倒入水(500mL)中将反应混合物骤冷，其用少量1N HCl水溶液中和，并用EtOAc(2x200mL，然后100mL)萃取。合并的有机萃取物通过MgSO4干燥，过滤，蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，用25％的EtOAc/己烷然后用80％的EtOAc/己烷作为洗脱剂得到产物，所述产物为澄清黄色油(1.65g，54％)。1H NMR(CDCl3)1.68-1.78(m，2H)，1.93-2.01(m，2H)，2.08-2.16(m，4H)，2.54(s，3H)，4.77-4.87(m，1H)，7.18(dd，J＝8.4，1.5，1H)，7.32(dd，J＝8.4，0.7，1H)，7.55(d，J＝1.5，1H)。13C NMR12.1(CH3)，24.7(CH2)，32.2(CH2)，59.5(CH)，112.2(CH)，120.5，121.8(CH)，122.5，123.2(CH)，141.1，141.4。LC/MS7.71分，[M+1]+281。
制备实施例47：6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑，CAS[199172-02-6]
Figure G2007800143821D00301
通过制备实施例46中提出的方法制备标题化合物，使用25重量％乙基溴化镁的THF溶液并在0℃下搅拌所得的溶液24小时代替甲基溴化镁和0℃下搅拌2-3小时。LC/MS8.14分，[M+1]+295。
制备实施例48：从CNH Technologies，Inc(Woburn，MA，USA)购得2(S)-N1BOC-2-(苄基)-哌嗪CAS[169447-86-3]，2(R)-N1BOC-2-(苯基)-哌嗪CAS[859518-32-4]，2(S)-N1BOC-2-(异丁基)-哌嗪，2(R)-N1BOC-2-(异丙基)-哌嗪和2(R)-N1BOC-2-(3-吲哚基甲基)-哌嗪。
实施例1-73
如下所述制备以下本发明的化合物。
实施例1：制备化合物49，(S)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3-(2-甲基苄基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00312
将2(S)-N1BOC-2-(2′-甲基苄基)哌嗪(290mg，1.0mmol)的无水甲苯(2mL)溶液用3-(环戊基氧基)-4-甲氧基-溴苯(271mg，1.0mmol)、叔丁醇钠(sodium tert-butoxide)(96mg，1.0mmol)、2-二环己基膦基-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯基(56mg，0.06mmol)及三(二亚苄基丙酮)二钯(14mg，0.015mol)处理。得到的混合物在氮气气氛下在100-105℃下加热5小时。然后用EtOAc(10mL)稀释粗反应混合物，用水(10mL)洗涤，接着用饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。然后通过MgSO4干燥有机部分，过滤并蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，用15％的EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到产物，所述产物为油(215mg，45％)。LC/MS8.63分，[M+1]+481。
然后用4N氯化氢的1，4-二氧六环溶液处理纯化的偶联的产物(215mg，0.447mmol)并搅拌2小时。然后将反应蒸发成无色固体，混悬于EtOAc(10mL)中，用饱和的K2CO3水溶液(3mL)洗涤，接着用盐水(3mL)洗。然后有机部分通过MgSO4干燥，过滤，并蒸发成紫红色的油(127mg，75％)。1HNMR(CDCl3)1.57-1.61(m，2H)，1.79-1.92(m，6H)，2.36(s，3H)，2.49-2.56(m，1H)，2.70-2.87(m，2H)，2.96(td，J＝11.2，2.9，1H)，3.08-3.16(m，2H)，3.35-3.39(m，2H)，3.78(s，3H)，4.71-4.74(m，1H)，6.43(dd，8.7，2.6，1H)，6.53(d，J＝2.9，1H)6.78(d，J＝8.8，1H)，7.11-7.26(m，4H)。13C NMR19.8(CH3)，24.2(CH2)，32.97(CH2)，37.9(CH2)，46.0(CH2)，51.3(CH2)，55.3(CH)，56.8(CH3)，56.8(CH2)，80.6，(CH)，106.8(CH)，108.6(CH)，113.3(CH)，126.1(CH)，126.8(CH)，130.2(CH)，130.7(CH)，136.4，136.7，144.8，146.5，148.4。LC/MS5.03分，[M+1]+381。
实施例2：制备化合物50，(S)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00321
标题化合物通过实施例1中提出的方法制备，使用2(S)-N1BOC-2-(苄基)-哌嗪CAS[169447-86-3]作为胺组分。油(68和90％)。LC/MS8.46和5.05分，[M+1]+467和367。
实施例3：制备化合物51，(2S，5S)-5-苄基-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪
Figure G2007800143821D00331
通过实施例1中提出的方法制备，使用(2S，5S)-2-苄基-5-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯作为哌嗪组分。泡沫和油(33和96％)。LC/MS8.48和5.06分，[M+1]+481和381。
实施例4：制备化合物52，(2R，5S)-5-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-哌嗪
Figure G2007800143821D00332
通过实施例1中提出的方法制备，使用(2S，5R)-2-苄基-5-甲基-哌嗪-1-羧酸叔丁酯为哌嗪组分。泡沫和油(61和86％)。LC/MS8.57和5.03分，[M+1]+481和381。
实施例5：制备化合物53，(R)-6-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure G2007800143821D00333
通过实施例1提出的偶联方法制备，使用6R-(苯基甲基)哌嗪酮作为胺组分，以获得偶联的产物，所述产物为无色固体(10％)。1H NMR(CDCl3)1.59-1.62(m，2H)，1.77-1.90(m，6H)，2.82(dd，J＝13.4，8.1，1H)，2.98(dd，J＝13.6，6.4，1H)，3.07(dd，J＝12.5，7.0，1H)，3.44(dd，J＝12.5，3.7，1H)，3.77(obs dd，1H)，3.80(s，3H)，4.70-4.74(m，1H)，6.25(br s，1H)，6.39(dd，8.6，2.6，1H)，6.48(d，J＝2.6，1H)，6.80(d，J＝8.8，1H)，7.20-7.38(m，5H)。LC/MS6.26，[M+1]+381。
实施例6：制备化合物54，(S)-6-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮
Figure G2007800143821D00341
通过实施例1中提出的偶联方法制得，使用6S-(苯基甲基)哌嗪酮(CAS[503186-95-6])作为胺组分。无色固体(11％)。LC/MS6.39，[M+1]+381。
实施例7：制备化合物55，(R)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00342
将(R)-6-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-酮(化合物53)(365mg，0.959mmol)溶解于THF(10mL)，冷却至0℃，用固体氢化铝锂(73mg，1.92mmol)处理。将反应混合物在60℃下加热3小时，然后冷却至0℃，并用EtOAc(2mL)和1N NaOH水溶液(2mL)骤冷。反应借助于EtOAc过滤，通过MgSO4干燥，过滤，蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，用5％的MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂，得到产物，所述产物为棕色油(228mg，65％)。LC/MS5.12分，[M+1]+367。
实施例8：制备化合物56，(S)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-甲基苄基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00351
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(S)-N1BOC-2-(3’甲基苄基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(38和92％)。LC/MS8.67和5.18分，[M+1]+481和381。
实施例9：制备化合物57，(S)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-甲基-苄基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00352
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(S)-N1BOC-2-(4′-甲基苄基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(34和88％)。LC/MS8.68和5.07分，[M+1]+481和381。
实施例10：制备化合物58，(S)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(2-甲氧基苄基)-哌嗪
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(S)-N1BOC-2-(2′-甲氧基苄基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(56和80％)。LC/MS8.29和5.03分，[M+1]+497和397。
实施例11：制备化合物59，(S)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-甲氧基苄基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00361
通过实施例1中提出的方法制备，使用(S)-N1BOC-2-(3′-甲氧基苄基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(42和92％)。LC/MS8.19和4.83分，[M+1]+497和397。
实施例12：制备化合物60，(S)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基-苄基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00362
通过实施例1中提出的方法制备，使用(S)-N1BOC-2-(4′-甲氧基苄基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(64和85％)。LC/MS8.15和4.81分，[M+1]+497和397。
实施例13：制备化合物61，(S)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(4-乙氧基苄基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00363
通过实施例1中提出的方法制备，使用(S)-N1BOC-2-(4′-乙氧基苄基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(67和75％)。LC/MS8.44和4.96分，[M+1]+511和411。
实施例14：制备化合物62，(S)-1-(3-环戊基氧基4-甲氧基-苯基)-3-苯乙基-哌嗪
Figure G2007800143821D00371
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(S)-N1BOC-2-(2-苯乙基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(44和91％)。LC/MS8.49和4.91分，[M+1]+481和381。
实施例15：制备化合物63，(R)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-苯乙基-哌嗪
Figure G2007800143821D00372
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(R)-N1BOC-2-(2-苯乙基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(51和86％)。LC/MS8.49和4.96分，[M+1]+481和381。
实施例16：制备化合物64，(S)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-(3-苯基-丙基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00373
通过实施例1中提出方法制备，使用2(S)-N1BOC-2-(3-苯基丙基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(38和91％)。LC/MS8.71和5.22分，[M+1]+495和395。
实施例17：制备化合物65，(S)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-萘-1-基甲基-哌嗪
Figure G2007800143821D00381
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(S)-N1BOC-2-(1′-萘基甲基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(42和96％)。LC/MS8.81和5.30分，[M+1]+517和417。
实施例18：制备化合物66，(S)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-萘-2-基甲基-哌嗪
Figure G2007800143821D00382
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(S)-N1BOC-2-(2′-萘基甲基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(43和89％)。LC/MS8.78和5.29分，[M+1]+517和417。
实施例19：制备化合物67，(S)-3-联苯基-4-基甲基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00391
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(S)-N1BOC-2-(4′-联苯基甲基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(59和94％)。LC/MS9.03和5.52分，[M+1]+543和443。
实施例20：制备化合物68，(S)-3-二苯甲基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00392
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(S)-N1BOC-2-(二苯基甲基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(28和100％)。LC/MS8.58和5.39分，[M+1]+543和443。
实施例21：制备化合物69，(R)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-苯基-哌嗪
Figure G2007800143821D00393
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(R)-N1BOC-2-(苯基)-哌嗪作为哌嗪组分。泡沫和油(66和86％)。LC/MS8.09和4.78分，[M+1]+453和353。
实施例22：制备化合物70，(S)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-异丙基-哌嗪
Figure G2007800143821D00401
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(R)-N1BOC-2-(异丙基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(54和71％)。LC/MS8.32和4.62分，[M+1]+419和319。
实施例23：制备化合物71，(S)-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-3-异丁基-哌嗪
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(R)-N1 BOC-2-(异丁基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(63和94％)。LC/MS8.41和4.58分，[M+1]+433和333。
实施例24：制备化合物72，(S)-3-环己基甲基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(S)-N1BOC-2-(环己基甲基)-哌嗪作为哌嗪组分。油(49和88％)。LC/MS9.36和5.30分，[M+1]+473和373。
实施例25：制备化合物73，3-[(S)-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-2-基甲基]-1H-吲哚
Figure G2007800143821D00411
通过实施例1中提出的方法制备，使用2(R)-N1BOC-2-(3-吲哚基甲基)-哌嗪作为哌嗪组分。BOC保护的中间体通过使用2.5％的MeOH/CH2Cl2然后用7.5％的MeOH/CH2Cl2的溶剂系统色谱纯化。油(25和92％)。LC/MS5.72和455分，[M+1]+506和406。
实施例26：制备化合物74，(S)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷
Figure G2007800143821D00412
通过实施例1中提出的方法制备，使用(S)-2-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯作为哌嗪组分。油(42和92％)。LC/MS7.99和5.07分，[M+1]+481和381。
实施例27：制备化合物75，(R)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷
通过实施例1中提出的方法制备，使用(R)-2-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯作为哌嗪组分。油(29和93％)。LC/MS7.96和5.03分，[M+1]+481和381。
实施例28：制备化合物76，(S)-5-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷
通过实施例1中提出的方法制备，使用(S)-7-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯作为哌嗪组分。油(23和99％)。LC/MS7.42和4.91分，[M+1]+481和381。
实施例29：制备化合物77，(R)-5-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-[1，4]二氮杂环庚烷
Figure G2007800143821D00422
通过实施例1中提出的方法制备，使用(R)-7-苄基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-羧酸叔丁酯作为哌嗪组分。油(16和91％)。LC/MS7.43和4.89分，[M+1]+481和381。
实施例30：制备化合物78，1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00423
通过实施例1中提出的方法制备，使用N-BOC-哌嗪作为哌嗪组分。油(两步为65％)。LC/MS4.11分，[M+1]+277。
实施例31：制备化合物79，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-吗啉
通过实施例1中提出的偶联方法制备，使用2(S)-2-(苄基)-吗啉作为胺组分。油(29％)。LC/MS7.27分，[M+1]+368。
实施例32：制备化合物80，4-[(S)-3-苄基-1-哌嗪基]-7-甲氧基-螺[苯并呋喃-2(3H)，1′-环戊烷]
Figure G2007800143821D00432
通过实施例1中提出的方法制备，使用4-溴-7-甲氧基-螺[苯并呋喃-2(3H)，1′-环戊烷](CAS[185244-55-7])作为芳基卤及2(S)-N1BOC-2-(苄基)-哌嗪作为胺组分。油(两步为79％)。LC/MS5.02分，[M+1]+379。
实施例33：制备化合物81，6-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-1-环戊基-3-甲基-1H-吲唑
Figure G2007800143821D00433
通过实施例1中提出的方法制备，使用6-溴-1-环戊基-3-甲基-1H-吲唑作为芳基卤及2(S)-N1BOC-2-(苄基)-哌嗪作为胺组分。油(81和76％)。LC/MS5.13分，[M+1]+375。
实施例34：制备化合物82，1-环戊基-3-乙基-6-哌嗪-1-基-1H-吲唑
Figure G2007800143821D00441
通过实施例1中提出的方法制备，使用6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑(CAS[199172-02-6])作为芳基卤及N BOC-哌嗪作为胺组分。油和胶(两步为88％)。LC/MS4.56分，[M+1]+299。
实施例35：制备化合物83，6-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑
Figure G2007800143821D00442
通过实施例1中提出的方法制备，使用6-溴-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑(CAS[199172-02-6])作为芳基卤及2(S)-N1BOC-2-(苄基)-哌嗪作为胺组分。油(86和90％)。LC/MS5.28分，[M-M]+389。
实施例36：制备化合物84，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-甲基-哌嗪
Figure G2007800143821D00451
将(S)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(实施例2)(73mg，0.2mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液用37％甲醛水溶液(16.4uL，0.22mmol)处理，并搅拌5分钟，然后加入固体三乙酰氧基硼氢化钠(64mg，0.3mmol)。然后，将混悬液搅拌3小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(2mL)骤冷。分离有机组分，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，用15％的MeOH/CH2Cl2作为洗脱剂得到产物，所述产物为紫红色油(69mg，91％)。1H NMR(CDCl3)1.54-1.61(m，2H)，1.77-1.85(m，6H)，2.57(s，3H)，2.60-2.67(m，3H)，3.02-3.13(m，3H)，3.22-3.32(m，2H)，3.76(s，3H)4.59-4.62(m，1H)，3.76(s，3H)，4.59-4.62(m，1H)，6.30(dd，J＝8.6，2.9，1H)，6.35(d，J＝8.6，1H)，7.20-7.33(m，5H)。13C NMR24.2(CH2)，33.0(CH2)，36.3(CH2)，42.9(CH3)，50.2(CH2)，55.0(CH2)，55.1(CH2)，56.8(CH3)，63.7(CH)，80.4(CH)，106.2(CH)，107.8(CH)，113.2(CH)，126.4(CH)128.6，129.5(CH)，139.0(CH)，144.5，146.1，148.4。LC/MS5.10分，[M+1]+381。
实施例37：制备化合物85，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-乙基-哌嗪
Figure G2007800143821D00452
通过实施例36中提出的方法制备，使用乙醛作为醛组分。油(84％)。LC/MS4.73分，[M+1]+395。
实施例38：制备化合物86，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-丙基-哌嗪
Figure G2007800143821D00461
通过实施例36中提出的方法制备，使用丙醛作为醛组分。油(95％)。LC/MS4.80分，[M+1]+409。
实施例39：制备化合物87，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-苄基-哌嗪
Figure G2007800143821D00462
通过实施例36中提出的方法制备，使用苯甲醛作为醛组分。油(50％)。LC/MS5.43分，[M+1]+457。
实施例40：制备化合物88，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-2-基甲基-哌嗪
通过实施例36中提出的方法制备，使用2-吡啶甲醛作为醛组分。油(44％)。LC/MS5.38分，[M+1]+458。
实施例41：制备化合物89，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-3-基甲基-哌嗪
通过实施例36中提出的方法制备，使用3-吡啶甲醛作为醛组分。油(57％)。LC/MS5.07分，[M+1]+458。
实施例42：制备化合物90，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-吡啶-4-基甲基-哌嗪
Figure G2007800143821D00472
通过实施例36中提出的方法制备，使用4-吡啶甲醛作为醛组分。油(44％)。LC/MS5.21分，[M+1]+458。
实施例43：制备化合物91，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-(3H-咪唑-4-基甲基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00473
通过实施例36中提出的方法制备，使用1-三苯甲基咪唑-4-甲醛作为醛组分。油(69％)LC/MS6.25分，[M+1]+689。通过将中间体(90mg，0.1345mmol)溶解于CH2Cl2(0.5mL)使三苯甲基保护的中间体脱保护，其用三乙基硅烷(0.5mL)处理，接着用三氟乙酸(1.0mL)处理。将反应混合物搅拌2小时，然后蒸发至残留物，所述残留物用10％EtOAc/己烷溶液(4x1mL)研磨。然后将残留物在EtOAc(1mL)和饱和K2CO3水溶液(0.5mL)之间分配。分离有机组分，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发以得到产物，所述产物为泡沫(50mg，83％)。LC/MS4.50分，[M+1]+447。
实施例44：制备化合物92，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-(1H-咪唑-2-基甲基)-哌嗪
Figure G2007800143821D00481
通过实施例43中提出的方法制备，使用1-三苯甲基咪唑-2-甲醛作为醛组分。油和泡沫(63和75％)。LC/MS6.20和4.77分，[M+1]+689和447。
实施例45：制备化合物93，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-甲磺酰基-哌嗪
Figure G2007800143821D00482
将(S)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(实施例2)的二盐酸盐(50mg，0.114mmol)的吡啶(1mL)溶液用甲磺酰氯(26μL，0.341mmol)处理，并在室温下搅拌16小时。将反应混合物蒸发，并在EtOAc(2mL)和饱和NaHCO3水溶液(2mL)之间分配。将有机组分分离，通过MgSO4干燥，过滤并蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，用30％EtOAc/己烷然后用40％EtOAc/己烷作为洗脱剂得到产物，所述产物为油(46mg，91％)。1HNMR(CDCl3)1.60-1.62(M，2H)，1.84-1.87(m，4H)，1.90-2.04(m，2H)，2.55(s，3H)，2.76-2.80(m，2H)，3.19-3.56(m，5H)，3.77(m，1H)，3.80(s，3H)，4.30(br t，1H)，4.71(m，1H)，6.42(br d，J＝8.1，1H)，6.48(br s，1H)，6.78(d，J＝8.6，1H)，7.23-7.36(m，5H)。LC/MS7.25分，[MH-I]+445。
实施例46：制备化合物94，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-乙磺酰基-哌嗪
Figure G2007800143821D00491
通过实施例45中提出的方法制备，使用乙磺酰氯作为磺酰氯组分。油(17％)。LC/MS7.41分，[M+1]+459。
实施例47：制备化合物95，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-1-苄基磺酰基-哌嗪
Figure G2007800143821D00492
通过实施例45中提出的方法制备，使用苄基磺酰氯作为磺酰氯组分。油(6％)。LC/MS7.82分，[M+1]+521。
实施例48：制备化合物96，1-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮
Figure G2007800143821D00493
通过实施例45中提出的方法制备，使用乙酸酐作为试剂。油(97％)。LC/MS6.88分，[M+1]+409。
实施例49：制备化合物97，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酰胺
Figure G2007800143821D00501
在0℃下将(S)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(实施例2)(73mg，0.2mmol)的CH2Cl2(0.5mL)的溶液用异氰酸乙酯(19μL，0.24mmol)处理并搅拌1小时，然后蒸发，残留物通过硅胶快速色谱法纯化，用50％的EtOAc/己烷然后用75％的EtOAc/己烷作为洗脱剂得到产物，所述产物为泡沫(60mg，69％)。1H NMR(CDCl3)1.04(t，J＝7.2，3H)，1.59-1.64(m，2H)，1.79-1.90(m，3H)，1.91-1.96(m，2H)，2.67-2.75(m，2H)，3.00-3.43(m，7H)，3.79(s，3H)，3.93(br d，J＝12.5，1H)，4.13-4.27(m，2H)，4.70-4.73(m，1H)，6.40(br d，J＝7.5，1H)，6.49(br s，1H)，6.78(d，J＝8.8，1H)，7.22-7.35(m，5H)。LC/MS6.86分，[M+1]+438。
实施例50：制备化合物98，(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-羧酸乙酯
Figure G2007800143821D00502
在室温下将(S)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(实施例2)(73mg，0.2mmol)的THF(0.5mL)溶液用三乙胺(28μL，0.2mmol)处理，接着用氯甲酸乙酯(19μL，0.2mmol)处理。将反应混合物搅拌24小时，然后用EtOAc(2mL)稀释，接着用饱和NaHCO3水溶液(1mL)稀释。分离有机相，并进一步用另外部分的饱和NaHCO3水溶液(1mL)洗涤，接着用盐水溶液(1mL)洗涤。有机组分通过MgSO4干燥，过滤并蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，用10％EtOAc/己烷然后用30％EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到产物，所述产物为油(30mg，34％)。1HNMR(CDCl3)1.25(t，J＝7.2，3H)，1.60-1.65(m，2H)，1.79-1.89(m，3H)，1.92-2.00(m，2H)，2.60-2.72(m，2H)，2.95(dd，J＝12.9，4.8，1H)，3.20-3.28(m，2H)，3.33-3.42(m，2H)，3.79(s，3H)，4.08-4.13(m，3H)，4.40(br s，1H)，4.69-4.72(m，1H)，6.39(dd，J＝8.6，2.4，1H)，6.47(s，1H)，6.77(d，J＝8.6，1H)，7.22-7.34(m，5H)。LC/MS7.81分，[M+1]+439。
实施例51：制备化合物99，l-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮
Figure G2007800143821D00511
在室温下将(S)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(实施例2)(73mg，0.2mmol)的THF(1.5mL)溶液用三乙胺(42μL，0.3mmol)处理，接着用苄氧基乙酰氯(19μL，0.2mmol)处理。将反应混合物搅拌2小时，然后用EtOAc(2mL)和水(2mL)稀释。分离有机相，进一步用另外部分的水(2mL)洗涤，接着用盐水溶液(2mL)洗涤。有机组分通过MgSO4干燥，过滤并蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，用20％EtOAc/己烷然后用40％EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到偶联的产物，所述产物为油(69mg，67％)。LC/MS7.64分，[M+1]+515。将中间体苄氧基醚(60mg，0.117mmol)溶于MeOH(20mL)，用氮气流吹扫，用20％Pd/C(140mg，50％含水量)处理，在40psi氢气压下氢化4小时。然后用氮气吹扫粗制反应混合物、过滤、蒸发、通过硅胶快速色谱法纯化，用40％EtOAc/己烷然后用75％EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到产物，所述产物为油(9mg，18％)。LC/MS6.55分，[M+1]+425。
实施例52：制备化合物100，2-氨基-1-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酮盐酸盐
Figure G2007800143821D00521
在室温下将(S)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(实施例2)(73mg，0.2mmol)和BOC-甘氨酸(35mg，0.2mmol)的DMF(1.0mL)溶液用二异丙基乙基胺(35μL，0.2mmol)处理，接着用HATU(84mg，0.22mmol)处理。将反应混合物搅拌2小时，然后在EtOAc(10mL)和饱和NaHCO3水溶液(10mL)之间分配。分离有机组分，进一步用盐水(10mL)洗涤，然后通过MgSO4干燥，过滤并蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，用40％EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到包含BOC的偶联的产物，所述产物为泡沫(85mg，81％)。LC/MS7.46分，[MH]+524。将BOC-保护的中间体溶于4N氯化氢的二氧六环溶液，搅拌2小时，然后蒸发成固体，将其过滤并用二乙醚洗涤，获得产物，所述产物为无色固体(42mg，以三盐酸盐计为49％)。LC/MS4.66分，[M+1]+424。
实施例53：制备化合物101，1-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-2-甲基氨基-乙酮，盐酸盐
Figure G2007800143821D00522
通过实施例52中提出的方法制备，使用BOC-肌氨酸作为酸偶联组分，泡沫和固体(74和86％，以三盐酸盐计)。LC/MS7.46和4.72分，[M+1]+539和438。
实施例54：制备化合物102，4-[(1-((S)-3-苄基-4-哌嗪-1-基)-2-羟基-乙酮)]-7-甲氧基-螺[苯并呋喃-2(3H)，1′-环戊烷]
Figure G2007800143821D00531
通过实施例51中提出的方法制备，使用化合物80(实施例32)作为胺偶联组分。油(67和37％)。LC/MS7.60和6.68分，[M+1]+527和437。
实施例55：制备化合物103，1-[(S)-2-苄基-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-哌嗪-1-基]-2-羟基-乙酮
Figure G2007800143821D00532
通过实施例51中提出的方法制备，使用6-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑(实施例35)作为胺偶联组分。油(73和49％)。LC/MS8.03和7.12分，[M+1]+537和447。
实施例56：制备化合物104，2-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺
Figure G2007800143821D00533
在室温下将(S)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(实施例2)的二盐酸盐(110mg，0.25mmol)的THF(2mL)溶液用二异丙基乙基胺(165μL，1.0mmol)处理，接着用2-溴乙酰胺(42mg，0.3mmol)处理。将反应混合物在50℃下加热8小时，然后加入另外量的溴化物(42mg，0.3mmol)。然后在室温下将反应混合物再搅拌16小时并蒸发。然后将粗反应物在EtOAc(3mL)和饱和NaHCO3水溶液(3mL)之间分配。分离有机相，进一步用另外部分的饱和NaHCO3水溶液(3mL)和盐水(2x3mL)洗涤。有机组分通过MgSO4干燥，过滤，并蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，用80％EtOAc/己烷然后用5％MeOH/EtOAc作为洗脱剂，得到产物，所述产物为油(23mg，22％)。LC/MS5.09分，[M+1]+424。
实施例57：制备化合物105，[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸甲酯
Figure G2007800143821D00541
在室温下将(S)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪(实施例2)的二盐酸盐(110mg，0.25mmol)的THF(2mL)的溶液用二异丙基乙基胺(165μL，1.0mmol)处理，接着用2-溴乙酸甲酯(95μL，1.0mmol)处理。在室温下将反应混合物搅拌16小时，并蒸发。然后将粗反应物在EtOAc(3mL)和饱和NaHCO3水溶液(1mL)之间分配。分离有机相，进一步用另外部分的饱和NaHCO3水溶液(2x2mL)和盐水(2x3mL)洗涤。有机组分通过MgSO4干燥，过滤，蒸发成油，其通过硅胶快速色谱法纯化，用25％EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到产物，所述产物为油(82mg，75％)。1H NMR(CDCl3)1.56-1.58(m，2H)，1.78-2.04(m，6H)，2.66-2.75(m，2H)，2.90-3.14(m，6H)，31.9-3.24(m，1H)，3.58(s，2H)，3.76(s，3H)，3.76(s，3H)，4.62(m，1H)，6.34(dd，J＝8.6，2.6，1H)，6.73(d，J＝8.8，1H)，7.18-7.32(m，5H)，13C NMR24.2(CH2)，33.0(CH2)，35.2(CH2)，50.2(CH2)，51.5(CH3)，51.9(CH2)，55.0(CH2)，55.5(CH2)，56.8(CH3)，60.5(CH)，76.8(CH)，106.4(CH)，108.0(CH)，113.3(CH)，126.5(CH)128.7(CH)，129.5(CH)，139.0，144.6，146.2，148.4，171.2。LC/MS5.74分，[M+1]+439。
实施例58：制备化合物106，2-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙醇
Figure G2007800143821D00551
在室温下将[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸甲酯(实施例57)(110mg，0.25mmol)的THF(2mL)的溶液用1N氢化铝锂的THF溶液(750μL，0.75mmol)处理，并使其搅拌12小时。将反应混合物用15％NaOH水溶液(250μL)骤冷然后用水(250μL)和THF(2mL)骤冷。然后用MgSO4处理反应混合物，过滤并蒸发。然后将残留物溶于EtOAc(3mL)，用MgSO4再处理，过滤并蒸发获得产物，所述产物为油(75mg，73％)。1H NMR(CDCl3)1.58-1.62(m，2H)，1.67-1.88(m，6H)，2.74-3.22(m，12H)，3.65-3.76(m，2H)，3.78(s，3H)，4.64-4.67(m，1H)，6.34(dd，J＝8.6，2.9，1H)，6.40(d，J＝2.6，1H)，6.75(d，J＝8.6，1H)，7.20-7.33(m，5H)。13C NMR24.2(CH2)，33.0(CH2)，33.0(CH2)，48.4(CH2)，49.7(CH2)，53.9(CH2)，55.5(CH2)，56.9(CH3)，58.1(CH2)，61.6(CH)，80.5(CH)，106.5(CH)，108.1(CH)，113.4(CH)，126.5(CH)128.8(CH)，129.5(CH)，139.6，144.7，146.5，148.5。LC/MS4.81分，[M+1]+411。
实施例59：制备化合物107，[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸
Figure G2007800143821D00552
在室温下将[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸甲酯(实施例57)(342mg，0.78mmol)的THF(5mL)溶液用包含氢氧化锂一水合物(36mg，0.858mmol)的水溶液(1mL)处理。将反应混合物搅拌2小时，然后蒸发至少量。然后将反应混合物溶于水(5mL)并用1N HCl将pH调节至～7以沉淀产物。然后用水(2x5mL)研磨沉淀，在氮气流下干燥得到产物，所述产物为无色固体(318mg，96％)。1HNMR(CDCl3)1.43-1.57(m，2H)，1.77-1.79(m，6H)，3.02-3.15(m，2H)，3.27(br s，2H)，3.51(br s，1H)，3.74(s，3H)，3.77-3.89(m，2H)，4.57-4.59(m，1H)，6.24-6.31(m，2H)36.55(br s，OH)，6.67(d，J＝8.6，1H)7.18-7.27(m，5H)。LC/MS5.34分，[M+1]+425。
实施例60：制备化合物108，4-[(1-((S)-3-苄基-4-哌嗪-1-基)-乙酸)]-7-甲氧基-螺[苯并呋喃-2(3H)，1′-环戊烷]
通过实施例57/59中提出的方法制备，使用化合物80(实施例32)作为胺偶联组分。油和黄褐色固体(65和98％)。LC/MS5.65和5.29分，[M+1]+452和437。
实施例61：制备化合物109，[(S)-2-苄基-4-(1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑-6-基)-哌嗪-1-基]-乙酸
Figure G2007800143821D00562
通过实施例57/59中提出的方法制备，使用6-((S)-3-苄基-哌嗪-1-基)-1-环戊基-3-乙基-1H-吲唑(实施例35)作为胺偶联组分。油和黄褐色固体(77和94％)。LC/MS6.37和5.65分，[M+1]+462和447。
实施例62：制备化合物110，2-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-甲基-乙酰胺
在0℃下将[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸(实施例59)(21.2mg，0.05mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液用DMAP(～1mg)和DCC(11.3mg，0.055mmol)处理，5分钟之后接着用2M甲胺的THF溶液(30μL，0.06mmol)处理。将反应混合物搅拌16小时，蒸发，通过硅胶快速色谱法纯化，用50％EtOAc/己烷、然后用100％EtOAc、然后用5％MeOH/EtOAc作为洗脱剂，得到产物，所述产物为油(6.4mg，29％)。LC/MS5.09分，[M+1]+438。
实施例63：制备化合物111，[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基-]-乙酸酰肼
Figure G2007800143821D00572
通过实施例62中提出的方法制备，使用水合肼作为胺组分。油(51％)。LC/MS4.84分，[M+1]+439。
实施例64：制备化合物112，[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸N′-甲基-酰肼
Figure G2007800143821D00573
通过实施例62中提出的方法制备，使用甲基肼作为胺组分。油(73％)。LC/MS4.90分，[M+1]+453。
实施例65：制备化合物113，[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酸N′，N′-二甲基-酰肼
Figure G2007800143821D00581
通过实施例62中提出的方法制备，使用不对称-二甲基肼作为胺组分。油(54％)。LC/MS5.04分，[M+1]+467。
实施例66：制备化合物114，2-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-甲氧基-乙酰胺
Figure G2007800143821D00582
通过实施例62中提出的方法制备，使用O-甲基羟胺盐酸盐(用1当量的三乙胺中和盐酸盐)作为胺组分。油(57％)。LC/MS5.28分，[M+1]+454。
实施例67：制备化合物115，2-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-乙氧基-乙酰胺
Figure G2007800143821D00583
通过实施例62中提出的方法制备，使用O-乙基羟胺盐酸盐(用1当量的三乙胺中和盐酸盐)作为胺组分。油(72％)。LC/MS5.30分，[M+1]+468。
实施例68：制备化合物116，2-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-异丁氧基-乙酰胺
Figure G2007800143821D00591
通过实施例62中提出的方法制备，使用O-异丁基羟胺盐酸盐(用1当量的三乙胺中和盐酸盐)作为胺组分。油(67％)。LC/MS5.78分，[M+1]+496。
实施例69：制备化合物117，2-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-苯氧基-乙酰胺
Figure G2007800143821D00592
通过实施例62中提出的方法制备，使用O-苯基羟胺盐酸盐(用1当量的三乙胺中和盐酸盐)作为胺组分。油(66％)。LC/MS6.13分，[M+1]+516。
实施例70：制备化合物118，N-烯丙基氧基-2-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-乙酰胺
Figure G2007800143821D00593
通过实施例62中提出的方法制备，使用O-烯丙基羟胺盐酸盐(用1当量的三乙胺中和盐酸盐)作为胺组分。油(71％)。LC/MS5.46分，[M+1]+480。
实施例71：制备化合物119，2-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-苄氧基-乙酰胺
Figure G2007800143821D00601
通过实施例62中提出的方法制备，使用O-苄基羟胺盐酸盐(用1当量的三乙胺中和盐酸盐)作为胺组分。油(72％)。LC/MS5.90分，[M+1]+530。
实施例72：制备化合物120，2-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-羟基-乙酰胺
Figure G2007800143821D00602
将2-[(S)-2-苄基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-基]-N-苄氧基-乙酰胺(实施例71)(30mg，0.0566mrnol)溶于MeOH(10mL)，用氮气流吹扫，用20％Pd/C(100mg，50％含水量)处理，在40psi氢气压下氢化4小时。然后用氮气吹扫粗反应混合物，过滤并蒸发。
然后将粗产物溶于氯仿(5mL)，通过尼龙注射过滤器过滤以除去残留的Pd/C。蒸发有机溶液以获得产物，所述产物为无色泡沫(14mg，56％)。LC/MS5.03分，[M+1]+440。
实施例73.以下说明用于人类治疗应用或预防应用的包含式I的化合物(“化合物X”)的代表性的药用剂型。
(i)片剂1                 mg/片剂
化合物X＝                100.0
乳糖                     77.5
聚维酮                   15.0
交联羧甲基纤维素钠       12.0
微晶纤维素               92.5
硬脂酸镁           3.0
                   300.0
(ii)片剂2          mg/片剂
化合物X＝         20.0
微晶纤维素        410.0
淀粉              50.0
羟基乙酸淀粉钠    15.0
硬脂酸镁          5.0
                  500.0
(iii)胶囊剂       mg/胶囊
化合物X＝         10.0
胶体二氧化硅      1.5
乳糖              465.5
预胶化淀粉        120.0
硬脂酸镁          3.0
                  600
(iv)注射剂1(1mg/ml)                  mg/ml
化合物X＝(游离酸形式)                1.0
磷酸氢二钠                           12.0
磷酸二氢钠                           0.7
氯化钠                               4.5
1.0N氢氧化钠溶液(pH调节至7.0-7.5)    适量
注射用水                             适量加至1ml
(v)注射剂2(10mg/ml)                  mg/ml
化合物X＝(游离酸形式)                10.0
磷酸二氢钠                           0.3
磷酸氢二钠                           1.1
聚乙二醇400                          200.0
01N氢氧化钠溶液(pH调节至7.0-7.5)     适量
注射用水                             适量加至1ml
(vi)气雾剂                           mg/罐
化合物X＝                            20.0
油酸                                 10.0
三氯一氟甲烷                         5,000.0
二氯二氟甲烷                         10,000.0
二氯四氟乙烷                         5,000.0
上述制剂可以通过药学领域中公知的常规方法获得。
所有出版物、专利和专利文献通过引用并入本文，如同单独通过引用并入本文。已参考不同具体的和优选的实施方案及技术描述本文。然而，应当理解，在保持本发明的精神和范围的同时可以进行多种变化和改变。

Claims (23)

1.式I的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FSB00000915418500011
其中：
R1是芳基(C1-C6)烷基、2-甲基苄基、3-甲基苄基或4-甲基苄基，其中所述芳基为苯基、茚基或萘基；
W是2个氢；
X是NH；
Z是被一个或多个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自(C1-C6)烷氧基及(C3-C8)环烷基氧基。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1是苄基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、苯乙基、1-萘基甲基、或2-萘基甲基。
3.如权利要求1所述的化合物，其中Z具有下式：
Figure FSB00000915418500012
其中：
R2是(C1-C6)烷基；和
R3是(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中R2是甲基且R3是环丙基。
5.如权利要求1所述的化合物，所述化合物是：
(S)-3-苄基-1-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-哌嗪或其药学上可接受的盐。
6.药物组合物，所述药物组合物包含如权利要求1-5之一所述的化合物与药学上可接受的稀释剂或载体的组合。
7.如权利要求1-5之一所述的化合物在制备用于改善动物的认知功能的药物中的应用。
8.如权利要求7所述的应用，其中所述动物患有与年龄有关的记忆缺陷、谵妄、痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨延顿舞蹈病、智力低下、脑血管疾病、情感障碍、精神障碍、注意力缺陷障碍、硬脑膜下血肿、正常压力脑积水、脑肿瘤或头部或脑创伤。
9.如权利要求7所述的应用，其中所述动物患有炎症或自身免疫疾病。
10.如权利要求7所述的应用，其中所述动物患有精神疾病。
11.如权利要求7所述的应用，其中所述动物患有精神障碍或神经障碍。
12.如权利要求7所述的应用，其中所述动物患有中枢神经系统障碍。
13.如权利要求12所述的应用，其中所述中枢神经系统障碍是与年龄有关的记忆缺陷、轻度认知障碍、阿尔茨海默病、帕金森病、或皮克病。
14.如权利要求7所述的应用，其中所述动物患有头部创伤、脑创伤或脑血管疾病。
15.如权利要求7所述的应用，其中所述动物患有注意力缺陷障碍。
16.如权利要求11所述的应用，其中所述精神障碍是精神分裂症。
17.如权利要求7所述的应用，其中所述动物患有情感障碍。
18.如权利要求14所述的应用，其中所述脑血管疾病是血管性痴呆。
19.如权利要求7所述的应用，其中所述动物患有抑郁。
20.如权利要求7所述的应用，其中所述动物是健康动物。
21.如权利要求7所述的应用，其中所述动物是老年动物。
22.如权利要求7所述的应用，其中所述动物患有Rubenstein-Taybi综合征。
23.如权利要求7所述的应用，其中所述动物患有神经症性障碍。
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Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009528363A (ja) * 2006-02-28 2009-08-06 ヘリコン セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｐｄｅ４インヒビターとしての治療用ピペラジン
US8927546B2 (en) * 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines
TW200909417A (en) * 2007-03-12 2009-03-01 Biolipox Ab Piperidinones useful in the treatment of inflammation
GB0722769D0 (en) * 2007-11-21 2008-01-02 Biolipox Ab New compounds
PL2142529T3 (pl) 2007-04-27 2014-06-30 Purdue Pharma Lp Antagoniści trpv1 i ich zastosowania
UY32858A (es) * 2009-08-31 2011-03-31 Abbott Healthcare Products Bv Derivados de (tio)morfolina como moduladores de sip
CA2787037C (en) * 2010-02-24 2018-04-10 Research Triangle Institute Arylpiperazine opioid receptor antagonists
WO2011114103A1 (en) 2010-03-18 2011-09-22 Biolipox Ab Pyrimidinones for use as medicaments
TWI522361B (zh) 2010-07-09 2016-02-21 艾伯維公司 作為s1p調節劑的稠合雜環衍生物
TW201206893A (en) 2010-07-09 2012-02-16 Abbott Healthcare Products Bv Bisaryl (thio) morpholine derivatives as S1P modulators
TW201643169A (zh) 2010-07-09 2016-12-16 艾伯維股份有限公司 作為s1p調節劑的螺-哌啶衍生物
ES2620528T3 (es) 2011-06-22 2017-06-28 Purdue Pharma Lp Antagonistas de TRPV1 que incluyen un sustituyente dihidroxi y usos de los mismos
WO2014017643A1 (ja) 2012-07-27 2014-01-30 佐藤製薬株式会社 ジフルオロメチレン化合物
CA2899363A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014100719A2 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
WO2014100734A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors and uses thereof
US8906900B2 (en) 2012-12-21 2014-12-09 Epizyme, Inc. PRMT5 inhibitors and uses thereof
EP2935243B1 (en) 2012-12-21 2018-03-14 Epizyme, Inc. Prmt5 inhibitors containing a dihydro- or tetrahydroisoquinoline and uses thereof
JP6282721B2 (ja) 2013-03-14 2018-02-21 ダート・ニューロサイエンス・（ケイマン）・リミテッド Ｐｄｅ４阻害剤としての置換ピリジン及びピラジン化合物
JP2017530940A (ja) 2014-08-04 2017-10-19 エピザイム，インコーポレイティド Ｐｒｍｔ５阻害剤およびその使用
EP4051683A1 (en) 2019-10-31 2022-09-07 Escape Bio, Inc. Solid forms of an s1p-receptor modulator

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093726A (en) * 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
EP0527081B1 (fr) * 1991-08-05 1996-01-03 Pierre Fabre Medicament Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2996507A (en) * 1959-09-09 1961-08-15 Abbott Lab Piperazine compounds
US3306903A (en) * 1965-10-07 1967-02-28 Council Scient Ind Res 1-aminopyridyl-4-(phenyl or pyridyl)-piperazines and intermediates
FR2262964B1 (zh) * 1973-04-05 1978-07-28 Synthelabo
AT330777B (de) * 1973-09-08 1976-07-26 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung von neuen isochinolinderivaten und deren salzen
DE2345422C2 (de) 1973-09-08 1983-12-22 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Substituierte Isochinolyl-arylpiperazine diese enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zu deren Herstellung
GB1575904A (en) 1976-04-23 1980-10-01 Lilly Industries Ltd Phenyl piperazines
US4666911A (en) 1981-07-14 1987-05-19 Taiho Pharmaceutical Company Limited Allophanoylpiperazine compound and analgesic composition containing same as active ingredient
FR2551753B2 (fr) 1982-09-22 1986-02-28 Lipha Benzotriazine-1,2,3-ones-4, procede de preparation et medicaments les contenant
FR2533212A1 (fr) * 1982-09-22 1984-03-23 Lipha Benzo-et thieno-triazine-1,2,3 ones-4 procedes de preparation et medicaments les contenant
DE3442860A1 (de) 1984-11-24 1986-05-28 Kali-Chemie Pharma Gmbh, 3000 Hannover 5-alkyl-1-phenyl-2-piperazinoalkylpyrazolin-3- on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3586794T2 (de) * 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
US4845100A (en) 1985-04-12 1989-07-04 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and salts thereof, processes for preparing the same and cardiotonic composition containing the same
IT1187751B (it) * 1985-10-15 1987-12-23 Eurand Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute
US4960776A (en) 1987-01-28 1990-10-02 A. H. Robins Company, Inc. 4-aryl-N-(alkylaminoalkyl, heterocyclicamino and heterocyclicamino)alkyl)-1-piperazinecarboxamides
US5204482A (en) * 1988-07-28 1993-04-20 Hoffman-Laroche Inc. Compounds for treating and preventing cognitive diseases and depression and methods of making same
US5086055A (en) * 1990-12-24 1992-02-04 A. H. Robins Company, Incorporated Series of 5-[-(4-aryl-1-piperazinyl)alkyl]-2-oxazolidinone derivatives useful in the treatment of allergic conditions
CA2067663A1 (en) 1991-05-01 1992-11-02 Hitoshi Tone Pyrazine derivatives
DE4241563A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Basf Ag Neue Triazolochinazoline, ihre Herstellung und Verwendung
JPH10152470A (ja) * 1996-09-25 1998-06-09 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ピペラジン化合物
DE19744026A1 (de) * 1997-10-06 1999-04-08 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Pyrazol-Derivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
AU751139B2 (en) 1997-10-13 2002-08-08 Astellas Pharma Inc. Amide derivative
CA2309150A1 (en) 1997-11-04 1999-05-14 Pfizer Products Inc. Indazole bioisostere replacement of catechol in therapeutically active compounds
PE20010628A1 (es) 1999-10-01 2001-06-18 Takeda Chemical Industries Ltd Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
EP2258689A1 (en) 2000-03-16 2010-12-08 Biolipox AB Benzylated PDE4 inhibitors
US8153646B2 (en) * 2000-08-10 2012-04-10 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Phosphodiesterase 4 inhibitors for cognitive and motor rehabilitation
WO2002094799A2 (en) * 2001-05-22 2002-11-28 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands: substituted 1-benzyl-4-aryl piperazine analogues
WO2003024401A2 (en) 2001-09-18 2003-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity
US7589199B2 (en) 2002-06-12 2009-09-15 Chemocentryx, Inc. Substituted piperazines
BR0313371A (pt) 2002-08-02 2005-07-05 Argenta Discovery Ltd Composto, uso de um composto e método de tratamento de doença
CN1688580A (zh) 2002-08-08 2005-10-26 记忆药物公司 作为磷酸二酯酶4抑制剂的2－三氟甲基－6－氨基嘌呤衍生物
ES2331119T3 (es) * 2002-09-16 2009-12-22 Glaxo Group Limited Compuestos de pirazolo(3,4-b)piridina, y su uso como inhibidores de fosfodiesterasa.
SE0300010D0 (sv) 2003-01-07 2003-01-07 Astrazeneca Ab Novel Compounds
WO2004076418A1 (en) 2003-02-28 2004-09-10 Galderma Research & Development, S.N.C. Ligands that modulate lxr-type receptors
DE10315571A1 (de) 2003-04-05 2004-10-14 Merck Patent Gmbh Pyrazolverbindungen
TWI328009B (en) * 2003-05-21 2010-08-01 Glaxo Group Ltd Quinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
GB0322510D0 (en) 2003-09-25 2003-10-29 Glaxo Group Ltd Novel compounds
WO2005117882A2 (en) * 2004-04-20 2005-12-15 Incyte Corporation Hydroxamic acid derivatives as metalloprotease inhibitors
EP1742627A4 (en) * 2004-05-06 2009-08-26 Plexxikon Inc PDE4B HEMMER AND ITS USE
US7429666B2 (en) 2004-06-10 2008-09-30 Merck Frosst Canada Ltd. Pyridine analogs as C5a antagonists
MX2007004862A (es) 2004-10-29 2007-05-09 Astrazeneca Ab Nuevos derivados de sulfonamida como moduladores del receptor de glucocorticoides para el tratamiento de enfermedades inflamatorias.
GT200600042A (es) 2005-02-10 2006-09-27 Aventis Pharma Inc Compuestos de bis arilo y heteroarilo sustituido como antagonistas selectivos de 5ht2a
ES2525217T3 (es) 2005-06-27 2014-12-19 Exelixis Patent Company Llc Moduladores de LXR basados en imidazol
CA2621275A1 (en) 2005-09-07 2007-03-15 Plexxikon, Inc. 1 , 4 and 1 , 5-disubstituted indole derivatives for use as ppar active compounds
JP2009528363A (ja) * 2006-02-28 2009-08-06 ヘリコン セラピューティクス，インコーポレイテッド Ｐｄｅ４インヒビターとしての治療用ピペラジン
US8927546B2 (en) * 2006-02-28 2015-01-06 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Therapeutic piperazines
UA93872C2 (ru) * 2006-04-19 2011-03-25 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Дигидротиенопиримидины для лечения воспалительных заболеваний
CA2722582A1 (en) 2007-11-21 2009-05-28 Decode Genetics Ehf. Biaryl pde4 inhibitors for treating inflammation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4093726A (en) * 1976-12-02 1978-06-06 Abbott Laboratories N-(2-benzimidazolyl)-piperazines
EP0527081B1 (fr) * 1991-08-05 1996-01-03 Pierre Fabre Medicament Nouvelles pipérazinylalcoyl-3 dihydro-2,3 4H-benzoxazine-1,3 ones-4 substituées, leur préparation et leur application en thérapeutique

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