CN101421265A - 作为蛋白激酶b(pkb)抑制剂的噻唑化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗蛋白质激酶B(PKB)介导的疾病的式I和式II噻唑化合物及其组合物，其中变量具有本文所述定义。本发明还涉及此类噻唑化合物及其组合物在治疗与非正常细胞生长、癌症、炎症和代谢疾病相关的病状中的治疗用途。
Description
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2006年1月18日提交的美国临时申请60/759,546的权益，通过引用将其整体结合到本文，并为所有目的而完全如在本文所述。
发明领域
[0002]本发明涉及用于治疗蛋白激酶B(PKB)介导的疾病的噻唑化合物。本发明还涉及此类噻唑化合物及其组合物在治疗非正常细胞生长、癌症、炎症和代谢疾病相关疾病中的治疗用途。
发明背景
[0003]蛋白激酶代表了一大类在对细胞功能保持控制的各种细胞过程的调控中起重要作用的蛋白质。此类激酶的部分列表包括ab1、bcr-ab1、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、GSK3α、GSK3β、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、MK2、MSK1、p38、PDGFR、PIK、PKB、PKA、PIM1、PIM2、PRAK、PRK2、PKC、PYK2、P70S6、ROCK2、ros、tie、tie2、TRK、Yes和Zap70。抑制此类激酶已变为重要的治疗方法。
[0004]已将AKT(也称作蛋白激酶B(PKB)或RAC-PK)(包括三种亚型AKT1/PKBα/RAC-PKα、AKT2/PKBα/RAC-PKβ和AKT3/PKBγ/RAC-PKγ)鉴定为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。Testa等，Proc.Natl.Acad.Sci.，2001，98，10983-10985；Brazil等，Trends Biochem Sci.，2001，11，657-64；Lawlor等，J.Cell Sci.，2001，114，2903-2910；Cheng，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1992，89，9267-9271；Brodbeck等，J.Biol.Chem.1999，274，9133-9136。PKB介导IGF-1和其他生长因子对肿瘤生长和抑制凋亡的许多作用。Nicholson等，Cell.Signal.，2002，14，381-395。PKB在细胞增殖、凋亡和对胰岛素应答方面起到重要作用。因为这些原因，调节PKB在治疗肿瘤发生、非正常细胞增殖和糖尿病方面引起了人们兴趣。
[0005]PKB的分子结构包括在多肽羧基末端附近的调节部位、包括具有苏氨酸的活化环的催化结构域以及氨基末端PH结构域。PH结构域允许酶通过与磷脂相互作用而锚定在细胞膜上，这引发了PKB活化。PH结构域的作用需要通过磷脂酰肌醇3-激酶PI3K在D-3位磷酸化磷脂酰肌醇，PI3K为与活化的受体酪氨酸激酶，尤其是IGF-1R，相关的SH2结构域蛋白。具体而言，磷脂酰肌醇-3-激酶，当被受体酪氨酸激酶活化时，催化合成磷脂酰肌醇-3，4-二磷酸酯和磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸酯。PH结构域与生长因子(例如血小板源生长因子(PDGF)、神经生长因子(NGF)和胰岛素样生长因子(IGF-1))刺激PI3K合成的3-磷脂酰肌醇结合。Kulik等，Mol.Cell.Biol.，1997，17，1595-1606；Hemmings，Science，1997，275，628-630；Datta等，GenesDev.，1999，13，2905-2927。与PH结构域结合的类脂促进PKB移位至质膜。通过另一蛋白激酶PDK1分别在ThR308、ThR309和ThR305磷酸化PKB亚型α、β和γ进一步活化PKB。通过分别在PKBα、β和γC-端磷酸化SeR473、SeR474或SeR472的激酶催化第三步活化。已确定SeR473激酶活性与质膜相关，而不是由于PKB和PDK1激酶活性。Hill等，Current Biology，2002，12，1251-1255；Hresko等，J.Biol.Chem.，2003，278，21615-21622。该过程产生完全活化形式的PKB。
[0006]也可通过抑制D-3磷脂酰肌醇特异性磷酸酶PTEN活化PKB，PTEN为膜相关的FYVE指磷酸酶，在许多癌症(包括前列腺癌)中由于基因变化而常常失活。Besson等，Eur.J.Biochem.，1999，263，605-611；Li等，Cancer Res.，1997，57，2124-2129。
[0007]PKB的催化结构域负责磷酸化目标蛋白中的丝氨酸或苏氨酸。
[0008]一旦被活化，PKB介导包括增殖、细胞生长和提高存活在内的几种细胞功能。心脏中冠状动脉内腺病毒介导的akt基因转移限制体内缺血再灌注损伤后的梗塞面积。Miao等，J.Mol.Cell.Cardiol.，2000，32，2397-2402。报道其磷酸化凋亡调节分子(包括BAD、半胱氨酸蛋白酶9、IKK-和叉头样转录因子FKHRL1)的能力介导PKB的抗凋亡功能。Datta等，在2905。PKB信号传导还涉及器官大小(Verdu等，Nat.Cell Biol.，1999，1，500-506)、葡萄糖体内平衡(Czech等，J.Biol.Chem.，1999，274，1865-1868)、血管张力(Luo等，J.Clin.Invest.1999，106，493-499)和血管生成(Kureishi等，Nat.Med.，2000，6，1004-1010)的生理调节。
[0009]在损伤和疾病中出现发生变化的PKB调节，最重要的作用是在癌症中。在肿瘤中组成性活化PKB激酶活性，同时PTEN突变、PI3-激酶突变和过度表达以及受体酪氨酸激酶过度表达。PKB还是应答生长因子信号传导正常细胞功能的介体。在15％人体卵巢癌病例中发现PKB基因表达放大。Cheng等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1992，89，9267-9271。在12％胰腺癌中还发现PKB过度表达。Cheng等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，1996，93，3636-3641。具体而言，PKBβ在12％卵巢癌和50％未分化肿瘤中过度表达，表明PKBβ可能与肿瘤侵袭相关。Bellacosa等，Int.J.Cancer，1995，64，280-285。PKB也是正常细胞功能的介体。Khwaja，Nature，1999，401，33-34；Yuan等，Oncogene，2000，19，2324-2330；Namikawa等，J.Neurosci.，2000，20，2875-2886。
[0010]PKB的许多蛋白质底物(包括BAD、Forkhead(FOXO家族)、GSK3、Tuberin(TSC2)、p27Kip1、p21Cip1/WAF1、Raf、半胱氨酸蛋白酶-9和Mdm2)使阐明PKB在促进生长和抑制凋亡中的作用复杂化。Lin等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，2001，98，7200-7205；Blume-Jensen等，Nature2001，411，355-365；Vivanco等，Nat.Rev.Cancer，2002，2，489-501。
[0011]各种PKB在不同哺乳动物细胞中的含量不同。例如，PKBβ在高胰岛素应答组织(包括褐色脂肪)中特别丰富；PKBα在大部分组织中大量表达；PKBγ在大脑和睾丸中更丰富。
[0012]可通过识别出结合和活化或抑制一种或多种PKB的化合物利用小分子调节PKB。Cao等在2004年6月24日公开的美国公开号2004/0122016中公开了某些噻吩衍生物和噻吩类似物蛋白激酶抑制剂。具体而言，所述公开提出了用作Rho相关卷曲螺旋形成蛋白丝氨酸/苏氨酸激酶(ROCK)、细胞外信号调节激酶(ERK)、糖原合成酶激酶(GSK)和蛋白激酶AGC子族成员有效抑制剂的组合物。Id.在4。激酶AGC子族包括蛋白激酶A(PKA)、PDK、p70S6K-1、p70S6K-2和PKB。Id.
[0013]报道曲西立滨在PKBβ过度表达细胞和转化细胞中抑制细胞生长，并在50nM浓度有效。Yang等，Cancer Res.，2004，64，4394-4399。
[0014]在其他工作中，1993年8月3日授权的美国专利5,232,921公开了对胆碱能系统有活性的噻唑衍生物。所述专利没有提到调节PKB。
[0015]2005年1月6日公开的美国专利公开号US 2005/0004134公开了某些噻唑衍生物、其制备方法以及包含其的药物组合物。所述衍生物被描述为用于预防和/或治疗心脏和循环系统疾病、中枢神经系统推行性疾病、呼吸疾病和许多适于利尿治疗的疾病的腺苷拮抗剂。
[0016]国际公开号WO 03/068227合成了噻唑衍生物，并将其用于治疗为5-HT2b受体拮抗所缓解的病症。2005年2月公开的美国专利公开号US 2005/0038059也制备了噻唑基取代的氨基嘧啶，并将其作为杀真菌剂进行了测试。Sanner等也合成了噻唑衍生物，并表明其具有抑制cdk5、cdk2和GSK-3的活性。美国专利公开号US2003/0078252，2003年4月24日公开。
[0017]2006年4月27日公开的WO 2006/044860和2006年7月13日公开的美国专利公开号US 2006/0154961公开了用于治疗PKB介导的疾病的噻二唑化合物。
[0018]需要可用于调节PKB和可用于治疗与PKB相关的各种疾病的新化合物。
发明概述
[0019]本发明包括用于治疗PKB介导的疾病或病症的新型化合物。本发明还包括此类化合物及其组合物在治疗非正常细胞生长(例如癌症)或代谢疾病(例如糖尿病)或炎症相关疾病中的治疗用途。本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物和所述化合物在制备用于治疗各种病症和疾病的药物中的用途。
[0020]本发明一方面包括式I化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体
其中：
A为
或芳基；
Y为-N(R5)R6或-OR6；
X为O、S或-N(R7)；
R1为R8、-CHR11-N(H)-R8、-CHR11-O-R8、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基或-C≡N；
R2为芳基或杂芳基；
R3为-H、可间隔有一个或多个杂原子的C1-C6烷基、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳环)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)；
R4为可间隔有一个或多个杂原子的C1-C6烷基、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳环)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)，
或者R3和R4与二者相连的碳原子连接形成C3-C10杂环或碳环体系，
或R4和R7连接形成C3-C10杂环；
R5为-H、C1-C8烷基、-C(O)(CR9R10)t)N(R7)2、-C(O)(CR9R10)t、-C(O)2(CR9R10)t、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳基)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)，
或R4和R5连接形成C3-C10杂环；
R6和R7独立选自-H、C1-C8烷基、-(C1-C6烷基)芳基或-C(O)(C1-C6烷基)，或R6和R7与其相连的原子连接形成5-6元杂环，或
R5和R6与其相连的氮原子连接形成5-6元杂环或杂芳环；
R8为-H、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)芳基、芳基或杂芳基；和
R9、R10和R11独立选自-H、C1-C6烷基或芳基；
其中n为1-6的整数；m为0-2的整数；各t独立为0-3的整数；
其中上述各烷基、芳基、杂芳环、环烷基和杂环基部分以及杂环和碳环任选并独立为1-3个选自以下的取代基取代
氨基，
任选被1-5个选自以下的取代基取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基
C1-C6烷氧基，
任选被卤素取代的C1-C6烷基，
芳基，
卤素，
羟基，
杂芳基，
C1-C6羟基烷基，或
-NHS(O)2-(C1-C6烷基)；
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各基团可间隔有一个或多个杂原子，
氰基，
卤素，
羟基，
硝基，或
-O-芳基。
[0021]在一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
[0022]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
和m、n和t为1。
[0023]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
和X为-N(R7)、Y为-N(R5)(R6)，m、n和t为1。
[0024]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
和X为-N(R7)，Y为-N(R5)(R6)，R2为杂芳基，R3为-H，R4为-(CR9R10)t(芳基)或-(CR9R10)t(杂芳基)，m、n和t为1，R5、R6和R7为-H，和R9和R10独立选自H或C1-C3烷基。
[0025]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
和X为-N(R7)，Y为-N(R5)(R6)，R2为二环杂芳基，R3为-H，R4为-(CR9R10)t(单环芳基)或-(CR9R10)t(二环杂芳基)，m、n和t为1，和R5、R6、R7、R9和R10为-H。
[0026]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
和X为-N(R7)，Y为-N(R5)(R6)，R2为二环杂芳基，R3为-H，R4为-(CR9R10)t(单环芳基)或-(CR9R10)t(二环杂芳基)，m、n和t为1，和R5、R6、R7、R9和R10为-H，其中所述R2的二环杂芳基为异喹啉基、1H-吲唑基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、酞嗪基、二氢吲哚-2-酮基、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或1，6-二氮杂萘基；和R4的单环芳基为苯基、氯苯基、(三氟甲基)苯基或(C1-C6)烷氧基苯基，或R4的二环杂芳基为1H-吲哚基。在一些实施方案中，R2的二环杂芳基为异喹啉-6-基、3-氨基异喹啉-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-氨基-1H-吲唑-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲基氨基-1H-吲唑-5-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基、1-羟基酞嗪-6-基、酞嗪-6-基、二氢吲哚-2-酮-5-基、3-甲基二氢吲哚-2-酮-5-基、3-(呋喃-2-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮-5-基、3-(1H-咪唑-5-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮-5-基、3，3-二氟二氢吲哚-2-酮-5-基、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮-6-基、苯并[d]异噁唑-5-基、3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-6-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮-6-基或1，6-二氮杂萘-2-基。在一些此类实施方案中，R4的单环芳基为苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲基)苯基，或R4的二环杂芳基为1H-吲哚-3-基。
[0027]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
和X为-N(R7)，Y为-N(R5)(R6)，R2为二环杂芳基，R3为-H，R4为-(CR9R10)t(单环芳基)，m、n和t为1，和R5、R6、R7、R9和R10为-H，其中所述R2的二环杂芳基为异喹啉-6-基、3-氨基异喹啉-6-基、1H-吲唑-5-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-6-基或1，6-二氮杂萘-2-基，和R4的单环芳基为4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲基)苯基。
[0028]在其他实施方案中，本发明包括具有任何上述实施方案的任何技术特征的式I化合物，其中R1为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH2CF3、-CH2N(H)CH3、-CH(CH3)OCH3、呋喃基、苯基、吡啶基或-C≡N。在一些此类实施方案中，R1为-H、-CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OH或呋喃-2-基。在其他实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH2CF3、-CH2N(H)CH3、-CH(CH3)OCH3、呋喃基、苯基、吡啶基或-C≡N。在一些此类实施方案中，R1为-CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OH或呋喃-2-基。在其他实施方案中，其中R1为-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)芳基、芳基、杂芳基、-CHR11-N(H)-R8、-CHR11-O-R8或-C≡N。在一些此类实施方案中，R1为-(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、-CHR11-N(H)-R8、-CHR11-O-R8或-C≡N。在其他此类实施方案中，R1为-(C1-C6烷基)、杂芳基或-CHR11-O-R8。
[0029]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为芳基，X为-N(R7)，R2为杂芳基，和m为1。
[0030]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为芳基，X为-N(R7)，R2为二环杂芳基，m为1，和R7为-H。
[0031]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为单环芳基，X为-N(R7)，R1为-H，R2为噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基，m为1，和R7为-H。
[0032]本发明另一方面提供了式II化合物或药学可接受的盐、水合物、立体异构体或其混合物
其中：
R1为-H、卤素、-OR8、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-R8、-(C1-C6卤代烷基)-O-R8、-(C2-C6烯基)-O-R8、-(C1-C6烷基)N(R7)2、-(C1-C6烷基)芳基、-C(O)R8、-C(O)O-R8、-C(O)N(R7)2、-CHR11-N(H)-R8、-CHR11-O-R8、C2-C6炔基、(C2-C6炔基)-O-R8、-C≡N、-(C2-C6炔基)(C3-C8环烷基)、-(C2-C6炔基)(C5-C8环烯基)、-(C2-C6炔基)-N(R7)S(O)2-R8、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R2为碳环体系或杂环体系；
R5为-H、C1-C8烷基、-C(O)(CR9R10)t)N(R7)2、-C(O)(CR9R10)t、-C(O)2(CR9R10)t、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳基)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)；
R6和R7各自独立选自-H、C1-C8烷基、-(C1-C6烷基)芳基或-C(O)(C1-C6烷基)；
R8选自-H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6烷基)芳基、芳基、杂芳基、C1-C6羟基烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、环烷基或杂环基；
各R9和R10以及R11独立选自-H、C1-C6烷基或芳基；
R12为-H、-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8；
R13为-H或C1-C6烷基；
R14为-H、-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8；
各t独立选自0、1、2或3；和
Z为芳基或杂芳基；
其中上述各烷基、芳基、杂芳环、环烷基和杂环基部分以及杂环和碳环任选并独立为1-3个选自以下的取代基取代
氨基，
任选被1-5个选自以下的取代基取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基
C1-C6烷氧基，
任选被卤素取代的C1-C6烷基，
芳基，
卤素，
羟基，
杂芳基，
C1-C6羟基烷基，或
-NHS(O)2-(C1-C6烷基)；
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各基团可间隔有一个或多个杂原子，
氰基，
卤素，
羟基，
硝基，
氧代，
-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)芳基、-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(CO)-O-(C1-C6烷基)芳基、-N(C1-C6烷基)(CO)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-(C2-C4烯基)杂环基或-(C2-C4烯基)环烷基，或
-O-芳基。
[0033]在一些实施方案中，式II化合物具有式IIA结构
[0034]在一些实施方案中，式II化合物具有式IIB结构
[0035]在一些实施方案中，式II化合物具有式IIC结构
[0036]在一些实施方案中，式II化合物具有式IID结构
[0037]在一些实施方案中，式II化合物具有式IIE结构
[0038]在式II化合物的一些实施方案中，R1为-H。
[0039]在式II化合物的一些实施方案中，R12为-H或C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，R12为-H或甲基。
[0040]在式II化合物的一些实施方案中，R13为-H。
[0041]在式II化合物的一些实施方案中，R14为-H。
[0042]在式II化合物的一些实施方案中，R14为-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8。
[0043]在式II化合物的一些实施方案中，R14选自-H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、-CH2-O-C(O)-(C1-C6烷基)、1-羟乙基或甲氧基甲氧基。
[0044]在式II化合物的一些实施方案中，Z选自任选取代的苯基、任选取代的吲哚基、任选取代的萘基、任选取代的吡啶基或任选取代的噻吩基。在一些此类实施方案中，Z选自苯基、吲哚基、萘基、吡啶基或噻吩基，各基团任选为1-3个选自以下的取代基取代：-CI、-F、-CF3、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-Cl、-O-(C1-C6烷基)-OH、-C1-C6烷基、-OCF3、-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)芳基或-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)。
[0045]在式II化合物的一些实施方案中，Z选自苯基、吲哚基、萘基、吡啶基、噻吩基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-(3-氯丙氧基)苯基、4-(3-羟基丙氧基)苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二氟苯基、6-三氟甲基吡啶-3-基、5-甲氧基-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-氟-4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟-4-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧基-4-三氟甲基苯基、3-羟基-4-三氟甲基苯基、5-氯噻吩-2-基、3-氟-4-羟基苯基或在4位被-NH-C(O)-O-CH2-苯基取代的苯基。
[0046]在式II化合物的一些实施方案中，R7为H。在一些此类实施方案中，R5和R6均为H。
[0047]在式II化合物的一些实施方案中，R5和R6均为H。
[0048]在式II化合物的一些实施方案中，R12为-H或C1-C6烷基，R13为-H，和R14为-H、-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8。在一些此类实施方案中，R14为-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8。在此类实施方案中，R5、R6和R7均为H。
[0049]在式II化合物的一些实施方案中，R2碳环体系或杂环体系包括至少一个芳环。
[0050]在式II化合物的一些实施方案中，R2选自任选取代的苯基、吡啶基、吲唑基、异喹啉基、噻唑并吡啶基、苯并噻唑酮基、二氢喹啉酮基、苯并异噁唑基、苯并噁唑酮基、吲哚啉酮基、苯并咪唑酮基、酞嗪基、二氮杂萘基、噻吩并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、异吲哚啉酮基、喹唑啉基或噌啉基。在其他实施方案中，R2选自异喹啉基、1H-吲唑基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、酞嗪基、二氢吲哚-2-酮基、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、1，6-二氮杂萘基、喹唑啉-7-基或噌啉-6-基。在其他实施方案中，R2为异喹啉-6-基、3-氨基异喹啉-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-氨基-1H-吲唑-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲基氨基-1H-吲唑-5-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基、1-羟基酞嗪-6-基、酞嗪-6-基、二氢吲哚-2-酮-5-基、3-甲基二氢吲哚-2-酮-5-基、3-(呋喃-2-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮-5-基、3-(1H-咪唑-5-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮-5-基、3，3-二氟二氢吲哚-2-酮-5-基、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮-6-基、苯并[d]异噁唑-5-基、3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-6-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮-6-基、1，6-二氮杂萘-2-基、喹唑啉-7-基或噌啉-6-基。
[0051]在式II化合物的一些实施方案中，R2选自可任选被取代的以下基团，其中波浪线表示与噻唑的连接位置：
[0052]在式II化合物的一些实施方案中，R2选自以下基团，其中波浪线表示与噻唑的连接位置：
[0053]在式II化合物的一些实施方案中，R1选自-H、-C≡N、-Br、-Cl、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-C(H)(CH3)OCH3、-CH2OCH2CF3、-CH2N(H)CH3、-CH2N(CH3)2、-CF2CH2OH、环丙基、呋喃基、四氢呋喃基、苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、吡啶基、噁唑基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、-C(O)OMe、-C(O)N(H)CH2CH2OH、-C(O)N(H)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2或选自以下的基团，其中波浪线表示与噻唑的连接位置：
[0054]本发明另一方面包括式I或式II化合物或上述任何化合物药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一个实施方案中，式I化合物或式II化合物药学可接受的盐选自三氟乙酸铵和氯化铵盐。
[0055]本发明另一方面包括包含药学可接受的载体和式I或式II化合物、本文所述任何实施方案的化合物和/或任何实施方案任何化合物的盐的药物组合物。在一些实施方案中，本发明还提供了任何实施方案化合物在制备用于实施本发明任何实施方案任何方法的药物中的用途。此类组合物和药物还可包含一种或多种其他治疗剂。因此，在一些实施方案中，所述组合物或药物包括至少一种其他治疗剂。
[0056]本发明另一方面包括用于在哺乳动物中治疗激酶介导的疾病的方法，所述方法包括给予哺乳动物治疗有效量式I或式II化合物或本发明药物组合物。在一些实施方案中，本发明提供了式I或式II化合物或本发明药物组合物用于在哺乳动物中治疗激酶介导的疾病的用途。所述疾病可为包括以下的激酶介导的疾病：IGF-1R、胰岛素受体、KDR、Tie2、EGFR、PKA、PKB、PKC、FKHR、TSC1/2、SGK、LCK、BTK、Erk、MSK、MK2、MSK、p38、P70S6K、PIM1、PIM2、ROCK2、GSK3或CDK复合体。在一些实施方案中，所述疾病由PKB介导，在一些实施方案中由PKBα介导。在一些实施方案中，所述方法包括选择性抑制PKB。在一些此类实施方案中，所述方法包括选择性抑制PKBα。
[0057]在另一个实施方案中，本发明包括具有选择性激酶活性的式I化合物或式II化合物，即其对一种特定激酶具有显著活性，而对另一种不同激酶具有较小或很小活性。在一些实施方案中，所述化合物具有选择性PKB抑制活性。在一些此类实施方案中，所述化合物具有选择性PKBα抑制活性。在其他实施方案中，本发明提供了式I或式II化合物或本发明药物组合物用于选择性抑制激酶活性的用途。在一些实施方案中，选择性抑制PKB。在一些此类实施方案中，选择性抑制PKBα。
[0058]在一个实施方案中，本发明提供了在有需要的哺乳动物中治疗增殖相关疾病的方法。此类方法包括给予哺乳动物治疗有效量本文所述任何实施方案的化合物或包含所述化合物的药物组合物。本发明另一个实施方案包括通过给予需要其的患者治疗有效量本发明化合物或本发明药物组合物治疗非正常细胞生长。在一些实施方案中，本发明提供了式I或式II化合物或本发明药物组合物用于治疗非正常细胞生长的用途。非正常细胞生长可为良性生长或恶性生长。具体而言，非正常细胞生长可为癌、肉瘤、淋巴瘤或白血病。在所述方法的一个实施方案中，非正常细胞生长为癌症，包括但不限于肺癌、骨癌、胰腺癌、皮肤癌、头颈癌、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛区癌、胃癌症、结肠癌症、乳腺癌、子宫癌、输卵管癌、子宫内膜癌、宫颈癌、阴道癌、外阴癌、霍奇金病、食管癌、小肠癌、内分泌系统癌症、甲状腺癌、甲状旁腺癌、肾上腺癌、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴细胞性淋巴瘤、膀胱癌、肾或输尿管癌、肾细胞癌、肾盂癌、中枢神经系统(CNS)瘤、原发性CNS淋巴瘤、脊柱瘤、脑干胶质瘤、垂体腺瘤或一种或多种前述癌症的组合。本发明方法还包括治疗具有癌症的病人，其中所述癌症选自小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食道癌、肾癌、胰腺癌、黑素瘤、膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肝癌、肺癌、肉瘤、胃癌、胆管癌、间皮瘤或前列腺癌。在所述方法的另一个实施方案中，所述非正常细胞生长良性增殖疾病，包括但不限于银屑病、良性前列腺肥大或再狭窄。
[0059]在另一个实施方案中，本发明包括给予哺乳动物治疗有效量式I或式II化合物用于治疗选自糖尿病、炎症和代谢疾病的疾病或病症的方法。在其他实施方案中，本发明提供了式I或式II化合物或本发明药物组合物用于治疗选自糖尿病、炎症和代谢疾病的疾病或病症的用途。
[0060]在另一个实施方案中，本发明包括用于在有需要的病人中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予病人治疗或预防有效量式I或式II化合物和药学可接受的赋形剂、载体或媒介物。在其他实施方案中，本发明提供了式I或式II化合物或本发明药物组合物用于在病人中(例如在人体癌症病人中)治疗或预防癌症的用途。在一些实施方案中，癌症为肿瘤。
[0061]本发明另一方面包括用于在有需要的病人中治疗或预防癌症的方法，所述方法包括给予病人治疗或预防有效量式I或式II化合物和至少一种其他治疗剂。
[0062]本发明其他目的、特征和优势将通过以下具体描述而变得显而易见。
发明详述
1.1定义
[0063]当在本说明书中使用以下术语时，它们具有如下所定义的含义：
[0064]“包含”和“包括”在本文中具有开放而非封闭的含义。
[0065]除非另有指明，否则本文使用的术语“烷基”指具有1-20个碳原子，优选1-10个碳原子，最优选1-4个碳原子的饱和直链或支链非环烃。代表性的饱和直链烷基包括但不限于-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基；而饱和支链烷基包括但不限于-异丙基、-仲丁基、-异丁基、-叔丁基、-异戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2，3-二甲基丁基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基，2，3-二甲基己基，2，4-二甲基己基，2，5-二甲基己基，2，2-二甲基戊基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基戊基、3，3-二甲基己基、4，4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、2-甲基-4-乙基戊基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2-甲基-4-乙基己基、2，2-二乙基戊基、3，3-二乙基戊基、2，2-二乙基己基和3，3-二乙基己基等。烷基可为未取代或取代烷基。可指定烷基具有一定数量的碳原子。例如，可将具有1-8个碳原子的烷基标记为C1-C8烷基，而可将具有1-6碳原子的烷基指定为C1-C6烷基。当此类术语与其他术语一起使用时，例如在术语“-(C1-C6烷基)芳基”中，“-”符号表示与分子其他部分的连接位置，所述术语表示烷基的一个氢原子被与芳基相连的键取代。例如，-(C1-C2烷基)芳基包括-CH2Ph、-CH2CH2Ph和-CH(Ph)CH3等基团。
[0066]当如此指定时，烷基可间隔有一个或多个杂原子，例如N、O、S或Si原子。在烷基中插入杂原子形成杂烷基。在一些实施方案中，杂原子为N、O或S原子。除非另有说明，否则术语“杂烷基”本身或与其他术语结合时指稳定的直链或支链基团或其组合，所述基团包含碳原子和1-3个选自O、N和S的杂原子。氮和硫原子可任选被氧化，氮杂原子可任选被季铵化。一个或多个杂原子O、N和S可位于烷基中的任何位置。实例包括-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3和-CH2-CH2-S(O)2-CH3。多达两个杂原子可与另一个杂原子相连或相邻，例如在-CH2-NH-OCH3中。当前缀例如(C2-C8)用于指杂烷基时，碳原子的数量(在该实施例中为2-8)意味着也包含杂原子。例如，C2-杂烷基意味着包括例如-CH2OH(一个碳原子和一个置换碳原子的杂原子)和-CH2SH。
[0067]为进一步阐述杂烷基的定义，当杂原子为氧原子时，杂烷基为氧烷基。例如，(C2-C5)氧烷基意味着包括例如-CH2-O-CH3(具有两个碳原子和一个置换碳原子的氧原子的C3-氧烷基)和-CH2CH2CH2CH2OH等。
[0068]除非另有指明，否则本文使用的术语“烯基”指具有2-20个碳原子和至少一个碳碳双键的不饱和直链或支链非环烃。优选，烯基具有2-10个碳原子，最优选具有2-4个碳原子。示例性的直链烯基包括但不限于-丁-3-烯、-己-4-烯和-辛-1-烯。示例性的支链烯基包括但不限于-2-甲基-丁-2-烯、-1-甲基-己-4-烯和-4-乙基-辛-1-烯。烯基可为取代或未取代烯基。可指定烯基具有一定数量的碳原子。例如，可将具有2-8个碳原子的烯基指定为C2-C8烯基，而可将具有2-6碳原子的烯基指定为C2-C6烯基。
[0069]除非另有指明，否则本文使用的术语“炔基”指其中一个或多个碳碳单键被相等数量碳碳三键置换的烷基。炔基必须包含至少两个碳原子，同时可为取代或未取代炔基。可指定炔基具有一定数量的碳原子。例如，可将具有2-8个碳原子的炔基指定为C2-C8炔基，而可将具有2-6碳原子的炔基指定为C2-C6炔基。
[0070]本文使用的术语“卤素”指卤原子，例如氟、氯、溴或碘原子(-F、-Cl、-Br或-I)。
[0071]除非另有指明，否则本文使用的术语“卤代烷基”指其中一个或多个氢原子被卤原子置换的烷基。卤原子为氟、氯、溴或碘原子。卤代烷基中卤原子的数量可为1至(2m′+1)，其中m′为烷基中碳原子的总数量。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”意味着包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基和3-溴丙基等。因此，术语“卤代烷基”包括单卤代烷基(被一个卤原子取代的烷基)和多卤代烷基(被2至(2m′+1)个卤原子取代的烷基)。除非另有说明，否则术语“全卤烷基”指被(2m′+1)个卤原子取代的烷基，其中m′为烷基中碳原子的总数量。例如，术语“全卤(C1-C4)烷基”意味着包括三氟甲基、五氯乙基和1，1，1-三氟-2-溴-2-氯乙基等。
[0072]本文使用的术语“氰基”指-C≡N基团。
[0073]本文使用的术语“硝基”指NO2基团。
[0074]本文使用的术语“氧代”指＝O基团。
[0075]本文使用的术语“羟基”指-OH基团。
[0076]除非另有指明，否则本文使用的术语“羟基烷基”指其中一个或多个氢原子被羟基置换的烷基。
[0077]除非另有指明，否则本文使用的术语“羟基烯基”指其中一个或多个氢原子被羟基置换的烯基。
[0078]除非另有指明，否则本文使用的术语“羟基炔基”指其中一个或多个氢原子被羟基置换的炔基。
[0079]术语“烷氧基”指式-O-烷基结构，其中烷基具有上述含义。
[0080]术语“卤代烷氧基”指其中一个或多个氢原子被卤原子置换的烷氧基。
[0081]术语“羟基烷氧基”指其中一个或多个氢原子被羟基置换的烷氧基。
[0082]术语“烷基磺酰基”指式-S(O)2-烷基结构。
[0083]术语“氨基”指-NH2基团。
[0084]术语“烷基氨基”和“二烷基氨基”分别指式-NH-烷基和-N(烷基)烷基结构，其中所述烷基如上所定义。二烷基氨基中的烷基可相同或不同。
[0085]术语“烷酰基”单独或与其他术语结合时指“R-C(O)-”型基团，其中“R”为如上所定义的烷基，“-C(O)-”为羰基。此类烷酰基的实例包括但不限于乙酰基、三氟乙酰基、羟基乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和4-甲基戊酰基等。术语“烷酰基氨基”和“烷酰基氧基”分别指-NH-烷酰基和-O-烷酰基。
[0086]术语“烷氧基羰基氨基”指式-NHC(O)O-烷基结构。
[0087]术语“烷基磺酰基氨基”指通式-NHS(O)2-烷基结构。
[0088]本文使用的术语“碳环体系”和“碳环”指其中所有环原子均为碳原子的环体系。碳环体系通常包含3-14个环原子。碳环体系可为芳族或可为非芳族。碳环体系包括环烷基环，也可包括稠环体系。稠合环碳环体系的实例包括但不限于十氢化萘、降冰片烷、四氢化萘、萘、茚和金刚烷。碳环体系中的环原子可为取代或未取代的。
[0089]本文使用的术语“杂环体系”、“杂环”和“杂环基”指其中至少一个环原子为杂原子(例如N、O、S或Si)的碳环体系。在一些实施方案中，杂环体系包含1-4个杂原子。在一些实施方案中，杂原子选自N、O或S。杂环体系可包括一个环，或者可包括稠环体系。作为非限定性实例，杂环体系可包括彼此稠合的两个六元环，或者可包括彼此稠合的一个五元环和一个六元环。杂环体系可为芳族或可为非芳族，可为不饱和、部分不饱和或饱和。杂环体系中的环原子可为取代或未取代的。
[0090]除非另有指明，否则本文使用的术语“芳基”指包含6-14个环原子，其中至少一个环为芳族环的碳环或环体系。碳环芳基的环原子均为碳原子。芳基包括单、双和三环基团以及苯并稠合碳环部分，例如但不限于5，6，7，8-四氢萘基等。在一些实施方案中，芳基为单环或双环。代表性的芳基包括但不限于苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基、菲基和萘基。芳基可为未取代或取代芳基。
[0091]术语“杂芳基”指其中任何环(芳族或非芳族)中的一个或多个但不是所有环碳原子被杂原子置换的芳基。例如吡啶为杂芳基，因为其为苯与包含至少一个杂原子的非芳族环稠合的化合物。示例性的杂原子为N、O、S和Si。在一些实施方案中，杂原子为N、O或S。杂芳基可为未取代或取代杂芳基。芳基和杂芳基的非限定性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、1-吡唑基、3-吡唑基、5-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、二苯并呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、3-哒嗪基、4-哒嗪基、5-苯并噻唑基、2-苯并噁唑基、5-苯并噁唑基、苯并[c][1，2，5]噁二唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1H-吲唑基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基和8-喹啉基。其他杂芳基的非限定性实例包括吡啶基、吲唑基、异喹啉基、噻唑并吡啶基、苯并噻唑酮基、二氢喹啉酮基、苯并异噁唑基、苯并噁唑酮基、吲哚啉酮基、苯并咪唑酮基、酞嗪基、二氮杂萘基、噻吩并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、异吲哚啉酮基、喹唑啉基或噌啉基。包括非芳族环的芳基和杂芳基中的非芳族环可被本文所述各种基团(包括氧代基(C＝O))取代，例如但不限于苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基等基团。
[0092]术语“环烷基”指形成至少一个环、具有3-20个环碳原子的不饱和或饱和烃，在一些实施方案中，具有3-10、3-8或3-6个环碳原子。环烷基中的环不是芳族的。环烷基可为未取代或取代环烷基。
[0093]如本文所述，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，例如如上所概述，或者如本发明具体类、小类和种所示例。应当理解的是短语“任选取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代的”，无论其前是否有术语“任选地”，均指用指定取代基置换给定结构中的氢原子。除非另有指明，否则任选取代的基团可在所述基团各可取代的位置上具有取代基，当可用一个以上选自指定基团的取代基取代任何给定结构中一个以上位置时，每个位置上的取代基可相同或不同。优选本发明考虑的取代基的组合为导致形成稳定或化学可行化合物的组合。
[0094]术语“PKB”指蛋白激酶B，也称作AKT。
[0095]术语“治疗”指：
(i)预防在可能易患疾病、紊乱和/或病症但可能还没有被诊断为患有所述疾病、紊乱和/或病症的哺乳动物中出现疾病、紊乱或病症；
(ii)抑制所述疾病、紊乱或病症，即阻止其发展；和
(iii)缓解所述疾病、紊乱或病症，即导致疾病、紊乱和/或病症，或一种或多种其症状消退。
[0096]术语“预防”指本发明化合物或组合物在诊断为患有所述疾病或易患此类疾病的哺乳动物中防止上述疾病的能力。所述术语还包括在已患有或具有所述疾病的症状的哺乳动物中防止疾病进一步发展。
[0097]术语“哺乳动物”指非人动物或人。
[0098]本文使用的术语“病人”或“患者”指动物(例如牛、马、绵羊、猪、鸡、火鸡、鹌鹑、猫、狗、小鼠、大鼠、兔和豚鼠等)或哺乳动物，包括杂交和转基因动物和哺乳动物。在治疗或预防癌症中，优选术语“病人”或“患者”指猴或人，最优选人。在一个特定实施方案中，病人或患者患有癌症。
[0099]本文使用的“治疗有效量”指本发明化合物或其前药足以在治疗或预防病症或疾病(例如癌症)中产生疗效、足以延缓或减轻所述病症或疾病相关的症状或足以治愈或改善改善疾病或其病因的量。具体而言，治疗有效量指足以在体内产生疗效的量。当与一定量本发明化合物一起使用时，优选所述术语包括提高整体疗效、减轻或消除免症状或病因或者增强疗效或与另一种治疗剂协同的无毒量。
[00100]本文使用的“预防有效量”指本发明化合物或其他活性组分足以导致预防病症或疾病(例如癌症或癌症复发或转移)的量。预防有效量可指足以预防初次疾病或所述疾病复发或扩散的量。优选所述术语包括提高整体预防或增强预防效果或与另一种预防或治疗剂协同的无毒量。
[00101]本文使用的“与...组合”指同时或依次使用一种以上预防和/或治疗剂。可对所述药剂进行选择，并按一定方法给予所述药剂从而使其各自的疗效加合或协同。
[00102]本文使用的术语“药学可接受的盐”指由药学可接受的无毒酸或碱(包括无机和有机酸和碱)制备的盐。如果式I或式II化合物是碱，则所需药学可接受的盐可通过本领域任何合适的方法制备，例如用以下酸处理游离碱：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等；有机酸，例如乙酸、马来酸、丁二酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸；吡喃糖苷基酸，例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸；α-羟基酸，例如柠檬酸或酒石酸；氨基酸，例如天冬氨酸或谷氨酸；芳族酸，例如苯甲酸或肉桂酸；磺酸，例如对甲苯磺酸或乙磺酸等。如果式I或式II化合物为酸，则所需药学可接受的盐可通过任何合适的方法制备，例如用无机或有机碱处理游离酸，例如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等。合适的盐的示意性实例包括衍生自氨基酸(例如甘氨酸和精氨酸)、氨、伯胺、仲胺、叔胺和环胺(例如哌啶、吗啉和哌嗪)的有机盐和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
[00103]可通过以下方法从所述盐中再生所述化合物的中性形式：使盐与碱或酸接触，利用传统方法分离母体化合物。就本发明而言，化合物的母体形式在某些物理性能方面与各种盐形式有所不同，例如在极性溶剂中的溶解性，然而在其他方面，所述盐却与所述化合物的母体形式等价。
[00104]除盐形式，本发明还提供了前药形式的化合物。术语“前药”指给药后转换为不同疗效化学实体的任何化学实体。本文所述化合物的前药是在生理条件下轻易进行化学变化获得本发明化合物的化合物。此外，可通过化学或生物化学方法在体外环境中将前药转换为本发明化合物。例如，当将其置于具有合适的酶或化学试剂的皮肤贴中时，前药可缓慢地转换为本发明化合物。前药一般有用，因为在某些情况下其较母药可能更容易给药。例如，其可通过口服而被生物利用，而母药不可以。相对于母药，前药在药物组合物中的溶解性也可能变大。许多前药衍生物为本领域所知，例如依赖于前药水解分裂或氧化活化的衍生物。前药的一个实例(但不限于该实例)应为以酯(“前药”)给药但随后代谢水解为活性实体羧酸的本发明化合物。其他实例包括化合物的肽酰衍生物。
[00105]本文使用的“溶剂化物”指还包含化学计算或非化学计算的通过非共价分子间作用力结合的溶剂的本发明化合物或其盐。当溶剂为水时，溶剂化物为水合物。
[00106]本发明化合物可包括一个或多个不对称中心，因此以外消旋体和外消旋混合物、非外消旋混合物、单一对映异构体、单独的非对映异构体和非对映体混合物形式出现。这些化合物的所有此类异构形式均清楚地包括在本发明中。
[00107]除非另有说明，否则本文使用的术语“光学纯”或“立体异构纯”指包含化合物的一种立体异构体和基本不含该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的立体异构纯化合物基本不含化合物的相对对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含大于约80％重量化合物的一种立体异构体和小于约20％重量化合物的其他立体异构体，更优选大于约90％重量化合物的一种立体异构体和小于约10％重量化合物的其他立体异构体，更优选大于约95％重量化合物的一种立体异构体和小于约5％重量化合物的其他立体异构体，最优选大于约97％重量化合物的一种立体异构体和小于约3％重量化合物的其他立体异构体。本发明包括此类化合物的立体异构纯形式的用途以及这些形式的混合物的用途。例如，包含等量或非等量本发明特定化合物的对映异构体的混合物可用于本发明方法和组合物中。可不对称合成或利用标准方法(例如手性柱或手性拆分剂)拆分这些异构体。见例如Jacques，J.等，对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers，Racemates and Resolutions)(Wiley-Interscience，NewYork，1981)；Wilen，S.H.等(1997)四面体(Tetrahedron)33 2725；Eliel，E.L.，碳化合物的立体化学(Stereochemistry of CarbonCompounds)(McGraw-Hill，NY，1962)和Wilen，S.H.，拆分剂列表和光学拆分(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)第268页(E.L.Eliel，Ed.，Univ.ofNotre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
[00108]本发明化合物可具有互变现象。由于本文所述结构式无法清楚地描述所有可能的互变异构形式，因此应当理解的是这些结构代表所述化合物的所有互变异构形式，同时不仅仅局限于化学式所述的特定化合物形式。
[00109]本发明某些化合物可以多种晶体或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式在本发明所关注的用途方面等价，并在本发明范围内。
[00110]本发明化合物还可在构成此类化合物的一个或多个原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素放射标记化合物，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。放射标记的化合物可用作治疗或预防剂，研究试剂(例如检测试剂)和诊断试剂(例如体内成像剂)。本发明化合物的所有同位素变化形式，无论放射性还是非放射性，均包括在本发明范围内。
1.2化合物
[00111]本文所述化合物用于治疗各种激酶例如PKB介导的疾病或病症。本发明包括此类化合物及其组合物在治疗非正常细胞生长(例如癌症)或代谢疾病(例如糖尿病或炎症)相关疾病中的治疗用途。本发明还提供了包含本发明化合物的药物组合物和所述化合物在制备用于治疗各种病症和疾病的药物或药物制剂或组合物中的用途。
[00112]本发明一方面包括式I化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体
其中：
A为
或芳基；
Y为-N(R5)R6或-OR6；
X为O、S或-N(R7)；
R1为R8、-CHR11-N(H)-R8、-CHR11-O-R8、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基或-C≡N；
R2为芳基或杂芳基；
R3为-H、可间隔有一个或多个杂原子的C1-C6烷基、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳环)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)；
R4为可间隔有一个或多个杂原子的C1-C6烷基、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳环)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)，
或者R3和R4与二者相连的碳原子连接形成C3-C10杂环或碳环体系，
或R4和R7连接形成C3-C10杂环；
R5为-H、C1-C8烷基、-C(O)(CR9R10)t)N(R7)2、-C(O)(CR9R10)t、-C(O)2(CR9R10)t、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳基)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)，
或R4和R5连接形成C3-C10杂环；
R6和R7独立选自-H、C1-C8烷基、-(C1-C6烷基)芳基或-C(O)(C1-C6烷基)，或R6和R7与其相连的原子连接形成5-6元杂环，或
R5和R6与其相连的氮原子连接形成5-6元杂环或杂芳环；
R8为-H、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)芳基、芳基或杂芳环；和
R9、R10和R11独立选自-H、C1-C6烷基或芳基；
其中n为1-6的整数；m为0-2的整数；各t独立为0-3的整数；
其中上述各烷基、芳基、杂芳环、环烷基和杂环基部分以及杂环和碳环任选并独立为1-3个选自以下的取代基取代
氨基，
任选被1-5个选自以下的取代基取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基
C1-C6烷氧基，
任选被卤素取代的C1-C6烷基，
芳基，
卤素，
羟基，
杂芳基，
C1-C6羟基烷基，或
-NHS(O)2-(C1-C6烷基)；
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各基团可间隔有一个或多个杂原子，
氰基，
卤素，
羟基，
硝基，或
-O-芳基。
[00113]在一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
[00114]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
和m、n和t为1。
[00115]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
和X为-N(R7)、Y为-N(R5)(R6)，m、n和t为1。
[00116]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
和X为-N(R7)，Y为-N(R5)(R6)，R2为杂芳基，R3为-H，R4为-(CR9R10)t(芳基)或-(CR9R10)t(杂芳基)，m、n和t为1，R5、R6和R7为-H，和R9和R10独立选自H或C1-C3烷基。
[00117]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
和X为-N(R7)，Y为-N(R5)(R6)，R2为二环杂芳基，R3为-H，R4为-(CR9R10)t(单环芳基)或-(CR9R10)t(二环杂芳基)，m、n和t为1，和R5、R6、R7、R9和R10为-H。
[00118]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
和X为-N(R7)，Y为-N(R5)(R6)，R2为二环杂芳基，R3为-H，R4为-(CR9R10)t(单环芳基)或-(CR9R10)t(二环杂芳基)，m、n和t为1，和R5、R6、R7、R9和R10为-H，其中所述R2二环杂芳基为异喹啉基、1H-吲唑基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、酞嗪基、二氢吲哚-2-酮基、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或1，6-二氮杂萘基；和R4的单环芳基为苯基、氯苯基、(三氟甲基)苯基或(C1-C6)烷氧基苯基，或R4的二环杂芳基为1H-吲哚基。在一些实施方案中，R2的二环杂芳基为异喹啉-6-基、3-氨基异喹啉-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-氨基-1H-吲唑-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲基氨基-1H-吲唑-5-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基、1-羟基酞嗪-6-基、酞嗪-6-基、二氢吲哚-2-酮-5-基、3-甲基二氢吲哚-2-酮-5-基、3-(呋喃-2-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮-5-基、3-(1H-咪唑-5-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮-5-基、3，3-二氟二氢吲哚-2-酮-5-基、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮-6-基、苯并[d]异噁唑-5-基、3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-6-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮-6-基或1，6-二氮杂萘-2-基。在一些此类实施方案中，R4的单环芳基为苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲基)苯基，或R4的二环杂芳基为1H-吲哚-3-基。
[00119]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为
和X为-N(R7)，Y为-N(R5)(R6)，R2为二环杂芳基，R3为-H，R4为-(CR9R10)t(单环芳基)，m、n和t为1，和R5、R6、R7、R9和R10为-H，其中所述R2二环杂芳基为异喹啉-6-基、3-氨基异喹啉-6-基、1H-吲唑-5-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-6-基或1，6-二氮杂萘-2-基，和R4的单环芳基为4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲基)苯基。
[00120]在其他实施方案中，本发明包括具有任何上述实施方案任何技术特征的式I化合物，其中R1为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH2CF3、-CH2N(H)CH3、-CH(CH3)OCH3、呋喃基、苯基、吡啶基或-C≡N。在一些此类实施方案中，R1为-H、-CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OH或呋喃-2-基。在其他实施方案中，R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH2CF3、-CH2N(H)CH3、-CH(CH3)OCH3、呋喃基、苯基、吡啶基或-C≡N。在一些此类实施方案中，R1为-CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OH或呋喃-2-基。在其他实施方案中，其中R1为-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)芳基、芳基、杂芳基、-CHR11-N(H)-R8、-CHR11-O-R8或-C≡N。在一些此类实施方案中，R1为-(C1-C6烷基)、芳基、杂芳基、-CHR11-N(H)-R8、-CHR11-O-R8或-C≡N。在其他此类实施方案中，R1为-(C1-C6烷基)、杂芳基或-CHR11-O-R8。
[00121]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为芳基，X为-N(R7)，R2为杂芳基，和m为1。
[00122]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为芳基，X为-N(R7)，R2为二环杂芳基，m为1，和R7为-H。
[00123]在另一个实施方案中，本发明包括式I化合物，其中A为单环芳基，X为-N(R7)，R1为-H，R2为噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基，m为1，和R7为-H。
[00124]在另一个实施方案中，本发明包括选自以下的式I化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体
(1)N-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺，
(2)N-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺，
(3)N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺，
(4)N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺，
(5)N-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺，
(6)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺，
(7)N-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-4-甲基-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺，
(8)N-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-5-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基噻唑-2-胺，
(9)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(呋喃-2-基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺，
(10)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-苯基噻唑-2-胺，
(11)(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)甲醇，
(12)(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-4-基)甲醇，
(13)(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-4-基)甲醇，
(14)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺，
(15)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1H-吲唑-5-基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺，
(16)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺，
(17)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(1-甲氧基乙基)噻唑-2-胺，
(18)N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺，
(19)N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(20)N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(21)N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)噻唑-2-胺，
(22)N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-4-(乙氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(23)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(24)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-乙基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(25)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-甲基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(26)N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺，
(27)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺，
(28)N-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(29)N-苄基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(30)N-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-N-苄基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(31)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-N-苄基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(32)N-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(33)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(34)N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-((S)-2-(2-吗啉代乙基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺，
(35)4-(甲氧基甲基)-N-((S)-2-(2-吗啉代乙基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(36)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，
(37)6-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，
(38)5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺，
(39)5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]异噁唑基-3-胺，
(40)6-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，
(41)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，
(42)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3，3-二氟二氢吲哚-2-酮，
(43)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(44)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，
(45)5-(2-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(46)5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-胺)，
(47)6-(2-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，
(48)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3-甲基二氢吲哚-2-酮，
(49)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1H-吲唑-6-基)噻唑-2-胺，
(50)(S)-4-(2-(2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯甲酰胺，
(51)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺，
(52)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]异噁唑基-3-胺，
(53)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺，
(54)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-胺，
(55)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(56)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，
(57)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-胺，
(58)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，
(59)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，
(60)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，
(61)2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噻唑-4-甲腈，
(62)2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)噻唑-4-甲腈，
(63)2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲腈，
(64)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(酞嗪-6-基)噻唑-2-胺，
(65)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)酞嗪-1-醇，
(66)N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺，
(67)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(68)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1，6-二氮杂萘-2-基)噻唑-2-胺，
(69)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(70)5-(2-((S)-2-氨基-3-苯基丙基氨基)噻唑-5-基)-3-甲基二氢吲哚-2-酮，
(71)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(1，6-二氮杂萘-2-基)噻唑-2-胺，
(72)(E)-5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3-(呋喃-2-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮二(三氟乙酸盐)，
(73)(Z)-5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3-(呋喃-2-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮二(三氟乙酸盐)，
(74)(E)-3-((1H-咪唑-5-基)亚甲基)-6-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(75)5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(76)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-胺，
(77)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-胺，
(78)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，或
(79)4-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。
[00125]本发明另一方面提供了式II化合物或药学可接受的盐、水合物、立体异构体或其混合物
其中：
R1为-H、卤素、-OR8、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-R8、-(C1-C6卤代烷基)-O-R8、-(C2-C6烯基)-O-R8、-(C1-C6烷基)N(R7)2、-(C1-C6烷基)芳基、-C(O)R8、-C(O)O-R8、-C(O)N(R7)2、-CHR11-N(H)-R8、-CHR11-O-R8、C2-C6炔基、(C2-C6炔基)-O-R8、-C≡N、-(C2-C6炔基)(C3-C8环烷基)、-(C2-C6炔基)(C5-C8环烯基)、-(C2-C6炔基)-N(R7)S(O)2-R8、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R2为碳环体系或杂环体系；
R5为-H、C1-C8烷基、-C(O)(CR9R10)t)N(R7)2、-C(O)(CR9R10)t、-C(O)2(CR9R10)t、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳基)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)；
R6和R7各自独立选自-H、C1-C8烷基、-(C1-C6烷基)芳基或-C(O)(C1-C6烷基)；
R8选自-H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6烷基)芳基、芳基、杂芳基、C1-C6羟基烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、环烷基或杂环基；
各R9和R10以及R11独立选自-H、C1-C6烷基或芳基；
R12为-H、-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8；
R13为-H或C1-C6烷基；
R14为-H、-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8；
各t独立选自0、1、2或3；和
Z为芳基或杂芳基；
其中上述各烷基、芳基、杂芳环、环烷基和杂环基部分以及杂环和碳环任选并独立为1-3个选自以下的取代基取代
氨基，
任选被1-5个选自以下的取代基取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基
C1-C6烷氧基，
任选被卤素取代的C1-C6烷基，
芳基，
卤素，
羟基，
杂芳基，
C1-C6羟基烷基，或
-NHS(O)2-(C1-C6烷基)；
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各基团可间隔有一个或多个杂原子，
氰基，
卤素，
羟基，
硝基，
氧代，
-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)芳基、-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(CO)-O-(C1-C6烷基)芳基、-N(C1-C6烷基)(CO)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-(C2-C4烯基)杂环基或-(C2-C4烯基)环烷基，或
-O-芳基。
[00126]在式II化合物的一些实施方案中，
R1为-H、卤素、-OR8、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-R8、-(C1-C6卤代烷基)-O-R8、-(C2-C6烯基)-O-R8、-(C1-C6烷基)N(R7)2、-(C1-C6烷基)芳基、-C(O)R8、-C(O)O-R8、-C(O)N(R7)2、-CHR11-N(H)-R8、-CHR11-O-R8、C2-C6炔基、(C2-C6炔基)-O-R8、-C≡N、-(C2-C6炔基)(C3-C8环烷基)、-(C2-C6炔基)(C5-C8环烯基)、-(C2-C6炔基)-N(R7)S(O)2-R8、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R2为任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的碳环体系或杂环体系：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、＝O、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、环烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、-(C2-C4烯基)杂环基或-(C2-C4烯基)环烷基；
R5为-H、C1-C8烷基、-C(O)(CR9R10)t)N(R7)2、-C(O)(CR9R10)t、-C(O)2(CR9R10)t、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳基)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)；
R6和R7各自独立选自-H、C1-C8烷基、-(C1-C6烷基)芳基或-C(O)(C1-C6烷基)；
R8选自-H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6烷基)芳基、芳基、杂芳基、C1-C6羟基烷基、-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、环烷基或杂环基；
各R9和R10以及R11独立选自-H、C1-C6烷基或芳基；
R12为-H、-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8；
R13为-H或C1-C6烷基；
R14为-H、-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8；
各t独立选自0、1、2或3；和
Z为任选被1-3个独立选自以下的取代基取代的芳基或杂芳基：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NH2、-NO2、-CF3、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-Cl、-O-(C1-C6烷基)-OH、-C1-C6烷基、-OCF3、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)芳基或-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)。
[00127]在一些实施方案中，式II化合物具有式IIA结构
[00128]在一些实施方案中，式II化合物具有式IIB结构
[00129]在一些实施方案中，式II化合物具有式IIC结构
[00130]在一些实施方案中，式II化合物具有式IID结构
[00131]在一些实施方案中，式II化合物具有式IIE结构
[00132]在式II化合物的一些实施方案中，R1为-H。
[00133]在式II化合物的一些实施方案中，R12为-H或C1-C6烷基。在一些此类实施方案中，R12为-H或甲基。
[00134]在式II化合物的一些实施方案中，R13为-H。
[00135]在式II化合物的一些实施方案中，R14为-H。
[00136]在式II化合物的一些实施方案中，R14为-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8。
[00137]在式II化合物的一些实施方案中，R14选自-H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、-CH2-O-C(O)-(C1-C6烷基)、1-羟乙基或甲氧基甲氧基。
[00138]在式II化合物的一些实施方案中，Z选自任选取代的苯基、任选取代的吲哚基、任选取代的萘基、任选取代的吡啶基或任选取代的噻吩基。在一些此类实施方案中，Z选自苯基、吲哚基、萘基、吡啶基或噻吩基，各基团任选为1-3个选自以下的取代基取代：-Cl、-F、-CF3、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-Cl、-O-(C1-C6烷基)-OH、-C1-C6烷基、-OCF3、-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)芳基或-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)。
[00139]在式II化合物的一些实施方案中，Z选自苯基、吲哚基、萘基、吡啶基、噻吩基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-(3-氯丙氧基)苯基、4-(3-羟基丙氧基)苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二氟苯基、6-三氟甲基吡啶-3-基、5-甲氧基-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-氟-4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟-4-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧基-4-三氟甲基苯基、3-羟基-4-三氟甲基苯基、5-氯噻吩-2-基、3-氟-4-羟基苯基或在4位被-NH-C(O)-O-CH2-苯基取代的苯基。
[00140]在式II化合物的一些实施方案中，R7为H。在一些此类实施方案中，R5和R6均为H。
[00141]在式II化合物的一些实施方案中，R5和R6均为H。
[00142]在式II化合物的一些实施方案中，R12为-H或C1-C6烷基，R13为-H，和R14为-H、-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8。在一些此类实施方案中，R14为-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8。在此类实施方案中，R5、R6和R7均为H。
[00143]在式II化合物的一些实施方案中，R2的碳环体系或杂环体系任选被1-3个选自以下的取代基取代：-F、-Cl、-Br、-I、-CN、-NO2、-OH、＝O、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-C(O)NH2、-C(O)N(H)(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基、-(C2-C4烯基)杂环基或-(C2-C4烯基)环烷基。
[00144]在式II化合物的一些实施方案中，R2碳环环体系或杂环体系包括至少一个芳环。在此类实施方案中，芳环可为碳环，或者芳环可包括一个或多个杂原子，例如但不限于吡啶或嘧啶环。在一些实施方案中，R2的碳环体系或杂环体系中的至少一个芳环为苯环或吡啶环。在一些实施方案中，R2的碳环体系或杂环体系包含芳环，所述芳环与式II结构所示噻唑相连。在一些实施方案中，R2的碳环体系或杂环体系为包含至少两个环的稠环体系。在一些此类实施方案中，R2为包含两个6元环或一个6元环和一个5元环的杂环体系。
[00145]在式II化合物的一些实施方案中，R2选自任选取代的苯基、吡啶基、吲唑基、异喹啉基、噻唑并吡啶基、苯并噻唑酮基、二氢喹啉酮基、苯并异噁唑基、苯并噁唑酮基、吲哚啉酮基、苯并咪唑酮基、酞嗪基、二氮杂萘基、噻吩并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、异吲哚酮基、喹唑啉基或噌啉基。在其他实施方案中，R2选自异喹啉基、1H-吲唑基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、酞嗪基、二氢吲哚-2-酮基、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基、1，6-二氮杂萘基、喹唑啉-7-基或噌啉-6-基。在其他实施方案中，R2为异喹啉-6-基、3-氨基异喹啉-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-氨基-1H-吲唑-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲基氨基-1H-吲唑-5-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基、1-羟基酞嗪-6-基、酞嗪-6-基、二氢吲哚-2-酮-5-基、3-甲基二氢吲哚-2-酮-5-基、3-(呋喃-2-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮-5-基、3-(1H-咪唑-5-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮-5-基、3，3-二氟二氢吲哚-2-酮-5-基、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮-6-基、苯并[d]异噁唑-5-基、3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-6-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮-6-基、1，6-二氮杂萘-2-基、喹唑啉-7-基或噌啉-6-基。
[00146]在式II化合物的一些实施方案中，R2选自可任选被取代的以下基团，其中波浪线表示与噻唑的连接位置：
或
[00147]在式II化合物的一些实施方案中，R2选自以下基团，其中波浪线表示与噻唑的连接位置：
[00148]在式II化合物的一些实施方案中，R1选自-H、-C≡N、-Br、-Cl、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-C(H)(CH3)OCH3、-CH2OCH2CF3、-CH2N(H)CH3、-CH2N(CH3)2、-CF2CH2OH、环丙基、呋喃基、四氢呋喃基、苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、吡啶基、噁唑基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、-C(O)OMe、-C(O)N(H)CH2CH2OH、-C(O)N(H)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2或选自以下的基团，其中波浪线表示与噻唑的连接位置：
[00149]在一个实施方案中，本发明包括一种或多种选自表1所示实施例1-255的任何一个或所有化合物，或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体。优选对应于式I和/或式II化合物中任何变量的实施例1-255的各不同基团。
[00150]本发明另一方面包括式I或式II化合物或本文所述任何实施方案任何化合物的药学可接受的盐、水合物或溶剂化物。在一个实施方案中，所述药学可接受的盐选自氯化物或三氟乙酸盐。在一些此类实施方案中，所述盐为三氟乙酸铵、氯化铵或盐酸盐。
1.3药物组合物和剂型
[00151]式I和式II化合物或其任何实施方案，或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体可用于制备药物组合物和单独单位剂型。因此，在一些实施方案中，本发明提供了包含式I或式II化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体的药物组合物。本发明药物组合物和各剂型适于口服、粘膜(包括舌下、含服、直肠、鼻或阴道)、不经肠(包括皮下、肌肉、团注、动脉内或静脉)、经皮或局部给药。本发明药物组合物和剂型通常还包含一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明还关注无菌剂型。
[00152]本文使用的术语“组合物”包括包含指定组分(和指定量，如果作了标示)的产品以及从指定组分的组合直接或间接所得的任何产品。术语“药学可接受的”载体、赋形剂或稀释剂指所述载体、赋形剂或稀释剂与制剂中的其他组分相容，同时对其接受者无害。组合物配方可提高本发明化合物(本文称作活性组分)的一种或多种药物动力性质(例如口服生物利用率和膜透性)。
[00153]本发明药物组合物可方便地以单位剂型存在，同时可通过本领域已知的任何方法制备。所有方法均包括使活性组分例如任何实施方案的化合物与构成一种或多种配合剂的载体结合的步骤。一般而言，通过以下方法制备药物组合物：使活性组分与液体载体或细碎的固体载体或二者混合均匀和紧密，然后，如果需要，使所述产物成形为所需剂型。在药物组合物中，包含足量活性目标化合物以在患者中产生所需效果。
[00154]在一些实施方案中，药物组合物包含本发明式I或式II化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体以及至少一种其他治疗剂。其他治疗剂的实例包括但不限于上述治疗剂。此类组合物可包含一种或多种药学可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[00155]本发明剂型的组成、形状和种类通常随其用途而发生变化。例如，用于急性治疗疾病或相关疾病的剂型相对于用于慢性治疗相同疾病的剂型可包含更多其所包含的一种或多种活性组分。类似地，注射剂型相对于用于治疗相同疾病或疾病的口服剂型可包含较少量其所包含的一种或多种活性组分。本发明包括的具体剂型不同于另一种剂型的这些和其他方面对本领域熟练技术人员而言是显而易见的。见例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第20版，MackPublishing，Easton PA 2000。剂型的实例包括但不限于片剂；糖衣片；胶囊，例如柔软的弹性明胶胶囊；扁囊剂；片剂；锭剂；分散体；栓剂；软膏；巴布剂(泥罨剂)；膏剂；粉末；敷料剂；霜剂；硬膏剂；溶液；膏药；气溶胶(例如鼻用喷雾剂或吸入剂)；凝胶；适于经口或粘膜向病人给药的液体剂型，包括悬浮液(例如溶液或非溶液液体悬浮液、油水乳浊液或水油液体乳浊液)、溶液和酏剂；特别适于向病人注射给药的液体剂型；以及可重新配制得适于向病人注射给药的液体剂型的无菌固体(例如晶状或无定形固体)。
[00156]包含活性组分的药物组合物可为适于口服使用的形式，例如片剂、片剂、锭剂、水性或油性悬浮液、可分散的粉末或颗粒、乳浊液、硬或软胶囊、糖浆或酏剂。可依据本领域技术人员所知的用于制备药物组合物的任何方法制备用于口服使用的组合物。此类组合物可包含一种或多种试剂选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂以提供药学上漂亮和可口的制剂。片剂包含活性组分和适于制备片剂的其他无毒药学可接受的赋形剂。这些赋形剂可为例如惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可没有包膜，或者其可通过已知方法包膜以延迟在胃肠道中崩解和吸收，从而在一段较长时间内提供持续作用。例如，可使用延时原料，例如单硬脂酸甘油酯或双硬脂酸甘油酯。其也可通过美国专利4,256,108、4,160,452和4,265,874所述方法包膜以形成用于控释的渗透性治疗片剂。
[00157]用于口服使用的剂型也可以硬的明胶胶囊存在，其中所述活性组分与惰性固体稀释剂混合，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土，或者以柔软的明胶胶囊存在，其中所述活性组分与水性或油性介质混合，例如花生油、液体石蜡或橄榄油。
[00158]溶液悬浮液包含活性原料和适于制备溶液悬浮液的赋形剂。此类赋形剂为助悬剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪树胶和阿拉伯树胶；可为天然存在的磷脂的分散剂或润湿剂，例如卵磷脂或环氧烷和脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七碳亚乙基氧基十六烷醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，例如聚环氧乙烷山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。溶液悬浮液也可包含一种或多种防腐剂(例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯)、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂(例如蔗糖或糖精)。
[00159]油性悬浮液可通过将活性组分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中配制。油性悬浮液可包含增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六烷基醇。可加入例如上述甜味剂和调味剂得可口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂保存这些组合物，例如抗坏血酸。
[00160]适于通过加入水制备溶液悬浮液的可分散的粉末和颗粒使活性组分与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合。上文已述及的分散剂或润湿剂和助悬剂示例了合适的分散剂或润湿剂和助悬剂。还可存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
[00161]本发明药物组合物也可为油水乳浊液形式。油相可为植物油(例如橄榄油或花生油)、矿物油(例如液体石蜡)或植物油和矿物油的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶或黄芪树胶)、天然存在的磷脂(例如大豆，卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如山梨聚糖单油酸酯)以及所述偏酯和环氧乙烷的缩合产物(例如聚环氧乙烷山梨聚糖单油酸酯)。乳浊液还可包含甜味剂和调味剂。
[00162]可利用甜味剂配制糖浆和酏剂，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。此类剂型还可包含缓和药、防腐剂、调味剂和着色剂。
[00163]药物组合物可为无菌的可注射的水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可依据已知技术利用上述合适的分散剂或润湿剂和助悬剂配制。无菌的可注射的剂型也可为在无毒注射可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的媒介物和溶剂中，可使用水、Ringer′s溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发油可方便地用作溶剂或悬浮介质。为达到该目的，可使用任何温和的不挥发油，包括合成的单或双甘油酯。此外，脂肪酸(例如油酸)可用于制备注射液。
[00164]药物组合物也可以用于直肠给予所述药物的栓剂形式给药。这些组合物可通过使药物与合适的非刺激性赋形剂混合制备，所述赋形剂常温为固体，但在直肠温度为液体，并因此在直肠中融化释放药物。此类原料包括例如可可油和聚乙二醇。
[00165]为局部使用，使用包含本发明化合物的霜剂、软膏、凝胶剂、溶液或悬浮液等。本文使用的局部应用还包括使用漱口水和含漱液。
[00166]与赋形剂的量和种类相似，剂型中活性组分的量和具体种类可随例如但不限于对患者的给药途径等因素而有所不同。然而，本发明典型的剂型包含0.1mg-1500mg/单位本发明式I或式II化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体以提供约0.01-200mg/kg/天剂量。
[00167]本发明还提供了式I或式II或其任何实施方案化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体在制备药物组合物或药物中的用途。在一些实施方案中，组合物或药物可用于治疗激酶例如PKB介导的疾病。在一些实施方案中，所述疾病由PKBα介导。在一些实施方案中，所述疾病为癌症，在一些此类实施方案中，癌症为固体瘤。
1.4治疗和预防疾病的方法
[00168]本发明化合物可用于治疗或预防各种激酶相关疾病。因此，本发明提供了用于治疗或预防此类疾病的方法。在一些实施方案中，本发明提供了用于在患者中治疗激酶介导的疾病方法，所述方法包括给予患者治疗有效量本发明任何实施方案的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，患者为哺乳动物，在一些此类实施方案中，患者为人体。在一些实施方案中，所述疾病由IGF-1R、胰岛素受体、KDR、Tie2、EGFR、PKA、PKB、PKC、FKHR、TSC1/2、SGK、LCK、BTK、Erk、MSK、MK2、MSK、p38、P70S6K、PIM1、PIM2、ROCK2、GSK3或CDK复合体介导。在一些此类实施方案中，所述疾病由PKB介导。在一些此类实施方案中，给予化合物或药物组合物导致在患者中选择性抑制PKB，在某些情况，选择性抑制PKBα。在一些实施方案中，所述疾病为癌症。本发明因此提供了用于治疗或预防PKB介导的疾病(例如癌症)的方法。在一些实施方案中，癌症为肿瘤，例如实体瘤。
[00169]本发明化合物还可用于治疗增殖相关疾病。因此，本发明还提供了用于在患者中治疗此类增殖相关疾病的方法。此类方法包括给予需要其的患者治疗有效量任何实施方案的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，患者为哺乳动物。在一些此类实施方案中，哺乳动物为人。在一些实施方案中，所述增殖相关疾病为非正常细胞生长。在其他实施方案中，所述疾病为炎症或炎症相关疾病。在其他实施方案中，所述疾病为代谢疾病，例如糖尿病。在其他实施方案中，所述疾病为癌症。在一些此类实施方案中，癌症为实体瘤。
[00170]本发明式I或式II化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、水合物或立体异构体在急性或慢性治疗或预防癌症或其他疾病或病症中的预防或治疗剂量大小随所述病症的性质和侵袭性以及活性组分的给药途径而发生变化。剂量以及在某些情况用药频率也会随着待治疗的病症、年龄、体重和个体病人的反应发生变化。本领域熟练技术人员适当考虑这些因素后可轻易选择合适的给药方案。在一个实施方案中，给药剂量取决于使用的具体化合物以及病人体重和身体条件。一般而言，每天用量为约0.001-100mg/kg，优选约1-25mg/kg，更优选约1-约5mg/kg。为治疗患有癌症的病人，每天分约1-4次给予约0.1mg-约15g/天，优选10mg-12g/天，更优选40mg-500mg/天。在一个实施方案中，每天分约1-4次给予本发明化合物40mg-500mg/天。此外，可以单药剂或与其他治疗试剂结合循环给予推荐的每日剂量。在一个实施方案中，以单药剂或等分剂量给予每日剂量。在一个相关实施方案中，可1次/周、2次/周、3次/周、4次/周或5次/周给予推荐的每日剂量。
[00171]可给予本发明化合物以使所述化合物在病人全身分布。因此，在一些实施方案中，给予本发明化合物以在体内产生全身效应。
[00172]也可直接将本发明化合物给至受病症影响的位置，例如在皮肤可及区域或食道癌的治疗中。
[00173]如上所述，本发明化合物可通过口服、粘膜(包括舌下、含服、直肠、鼻或阴道)、不经肠(包括皮下、肌肉、团注、动脉内或静脉)、经皮或局部给药。在一些实施方案中，本发明化合物通过口服、粘膜(包括舌下、含服、直肠、鼻或阴道)、不经肠(包括皮下、肌肉、团注、动脉内或静脉)、经皮或局部给药。在其他实施方案，本发明化合物通过口服给药。在其他实施方案，本发明化合物不是通过口服给药。
[00174]如本领域普通技术人员轻易所知，不同治疗有效量可用于不同病症。类似地，上述剂量和用药频率表还包括足以治疗或预防此类病症但不足以导致或足以降低与传统疗法相关的副作用的量。
[00175]本发明某些方法包括给予本发明化合物和其他治疗剂(即除本发明化合物外的治疗剂)。因此，本发明化合物可与至少一种其他治疗剂结合使用。其他治疗剂的实例包括但不限于抗生素、止吐药、抗抑郁药、抗真菌药、消炎药、抗肿瘤药、抗病毒药、细胞毒试剂、其他抗癌药、免疫调节试剂、α-干扰素、β-干扰素、烷化剂、激素和细胞因子。在一个实施方案中，本发明包括给予具有抗癌活性的其他治疗剂。在另一个实施方案中，给予患者例如癌症病人具有细胞毒活性的其他治疗剂。
[00176]本发明化合物和其他治疗剂可加合作用，优选协同作用。在一些实施方案中，给予另一种治疗剂的同时给予包含本发明化合物的组合物，所述治疗剂可为相同组合物的一部分，或者可在与包含本发明化合物的组合物不同的组合物中。在其他实施方案中，给予另一种治疗剂之前或之后给予本发明化合物。在其他实施方案中，将本发明化合物给予之前没有用另一种治疗剂进行过治疗或目前没有用另一种治疗剂进行治疗的病人。可将本发明化合物给予已接受、目前正在接受或将接受放疗的患者。在一些此类实施方案中，患者为癌症病人。
[00177]当联合给药时，可以同时给药或在不同时间依次给药的单独组合物配制治疗剂，或者可以单一的组合物给予所述治疗剂。定义本发明化合物和另一种药物用途时使用的短语“综合治疗”(或“联合治疗”)包括在产生药物组合有益效果的治疗方案中依次给予各药剂，以及包括基本同时给予这些药剂，例如在这些活性剂为固定比率的单一胶囊中，或者在多个单独的各药剂胶囊中。具体而言，给予本发明化合物可与预防或治疗肿瘤领域熟练技术人员所知的其他疗法结合，例如与放疗或细胞抑制剂或细胞毒试剂结合。
[00178]如果以固定剂量配制，此类组合产物使用在可接受剂量范围内的本发明化合物。当组合配方不合适时，也可依次给予式I或式II化合物和已知的抗癌药或细胞毒试剂。本发明不对给药顺序进行限定，因为可在给予已知抗癌药或细胞毒试剂之前、同时或之后给予本发明化合物。
[00179]已有大量可供选择用于通过联合药物化疗治疗肿瘤的抗肿瘤药进入商业应用、临床评价和临床前开发。抗肿瘤药分为几个主要的类别，即抗生素类药物、烷化剂、抗代谢药、激素药物、免疫药物、干扰素类药物和各种药物类。
[00180]可以与本发明化合物联用的第一类抗肿瘤药包括抗代谢物类/胸苷酸合酶抑制剂抗肿瘤药。适宜的抗代谢物抗肿瘤药可选自但不限于5-FU-纤维蛋白原、acanthifolic acid、氨基噻二唑、布喹那钠、卡莫氟、Ciba-Geigy CGP-30694、环戊基胞嘧啶、磷酸硬脂酸阿糖胞苷、阿糖胞苷轭合物、Lilly DATHF、Merrel Dow DDFC、地扎呱宁、二脱氧胞苷、二脱氧鸟苷、didox、Yoshitomi DMDC、去氧氟尿苷、Wellcome EHNA、Merck & Co.EX-015、法扎拉宾、氟脲苷、磷酸氟达拉滨、5-氟尿嘧啶、N-(2′-呋喃基)-5-氟尿嘧啶、Daiichi SeiyakuFO-152、异丙基吡咯嗪(pyrrolizine)、Lilly LY-188011、LillyLY-264618、methobenzaprim、甲氨蝶呤、Wellcome MZPES、norspermidine、NCI NSC-127716、NCI NSC-264880、NCI NSC-39661、NCI NSC-612567、Warner-Lambert PALA、喷司他汀、吡曲克辛、普卡霉素、Asahi Chemical PL-AC、Takeda TAC-788、硫鸟嘌呤、噻唑呋林、Erbamont TIF、三甲曲沙、酪氨酸激酶抑制剂、Taiho UFT和uricytin。
[00181]可以与本发明化合物联用的第二类抗肿瘤药包括烷化类抗肿瘤药。适宜的烷化类抗肿瘤药可选自但不限于Shionogi254-S、醛(aldo)-磷酰胺类似于、六甲蜜胺、阿那昔酮、BoehringerMannheim BBR-2207、bestrabucil、布度钛、Wakunaga CA-102、卡铂、卡氮芥、Chinoin-139、Chinoin-153、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、American Cyanamid CL-286558、Sanofi CY-233、cyplatate、DegussaD-19-384、Sumimoto DACHP(Myr)2、二苯基螺莫斯汀(diphenylspiromustine)、diplatinum cytostatic、Erba偏端霉素衍生物、Chugai DWA-2114R、ITI E09、依莫司汀、Erbamont FCE-24517、雌莫司汀磷酸钠、福莫司汀、Unimed G-6-M、Chinoin GYKI-17230、hepsul-fam、异环磷酰胺、异丙铂、洛莫他汀、马磷酰胺、二溴卫矛醇、Nippon Kayaku NK-121、NCI NSC-264395、NCI NSC-342215、奥沙利铂、Upjohn PCNU、101772、Yakult Honsha SN-22、螺莫他汀、Tanabe Seiyaku TA-077、牛黄莫司汀、替莫唑胺、替罗昔隆、四铂和trimelamol。
[00182]可以与本发明化合物联用的第三类抗肿瘤药包括抗生素类抗肿瘤药。适宜的抗生素类抗肿瘤药可选自但不限于Taiho4181-A、阿柔比星、放线菌素D、actinoplanone、Erbamont ADR-456、aeroplysinin衍生物、Ajinomoto AN-201-II、Ajinomoto AN-3、NipponSoda茴香霉素、anthracycline、azino-mycin-A、bisucaberin、Bristol-Myers BL-6859、Bristol-Myers BMY-25067、Bristol-MyersBMY-25551、Bristol-Myers BMY-26605、Bristol-Myers BMY-27557、Bristol-Myers BMY-28438、硫酸博莱霉素、苔藓抑素-1、Taiho C-1027、calichemycin、chromoximycin、放线霉素、柔红霉素、Kyowa HakkoDC-102、Kyowa Hakko DC-79、Kyowa Hakko DC-88A、Kyowa HakkoDC89-A1、Kyowa Hakko DC92-B、安慈拉环素B、Shionogi DOB-41、多柔比星、多柔比星-纤维蛋白原、依沙芦星-A、表柔比星、erbstatin、依索比星、esperamicin-A1、esperamicin-A1b、Erbamont FCE-21954、Fujisawa FK-973、福司曲星、Fujisawa FR-900482、glidobactin、gregatin-A、grincamycin、herbimycin、依达比星、伊鲁丁、kazusamycin、kesarirhodins、Kyowa Hakko KM-5539、Kirin Brewery KRN-8602、Kyowa Hakko KT-5432、Kyowa Hakko KT-5594、Kyowa HakkoKT-6149、American Cyanamid LL-D49194、Meiji Seika ME 2303、美诺立尔、丝裂霉素、米托蒽醌、SmithKline M-TAG、neoenactin、NipponKayakuNK-313、Nippon Kayaku NKT-01、SRI InternationalNSC-357704、恶溶菌素、oxaunomycin、培洛霉素、pilatin、吡柔比星、porothramycin、pyrindanycin A、Tobishi RA-I、雷帕霉素、根霉素、罗多比星、西班米星、siwenmycin、Sumitomo SM-5887、Snow Br和SN-706、Snow Br和SN-07、sorangicin-A、司帕霉素、SSPharmaceutical SS-21020、SS Pharmaceutical SS-7313B、SSPharmaceutical SS-9816B、司替霉素B、Taiho 4181-2、他利霉素、TakedaTAN-868A、terpentecin、thrazine、tricrozarin A、Upjohn U-73975、Kyowa Hakko UCN-10028A、Fujisawa WF-3405、Yoshitomi Y-25024和佐柔比星。
[00183]可以与本发明化合物联用的第四类抗肿瘤药包括各类抗肿瘤药，包括微管蛋白相互作用剂、拓扑异构酶II抑制剂、拓扑异构酶I抑制剂和激素类药物，选自但不限于α-胡萝卜素、α-二氟甲基-精氨酸、阿维素、Biotec AD-5、Kyorin AHC-52、鸡骨常山碱、氨奈非特、amphethinile、安吖啶、Angiostat、ankinomycin、抗瘤酮A10、抗瘤酮A2、抗瘤酮A3、抗瘤酮A5、抗瘤酮AS2-1、Henkel APD、甘氨酸阿非迪霉素、天冬酰胺酶、Avarol、baccharin、batracylin、benfluron、苯佐色氨酸、Ipsen-Beaufour BIM-23015、比生群、Bristol-Myers BMY-40481、Vestar boron-10、bomofosfamide、WellcomeBW-502、Wellcome BW-773、卡醋胺、carmethizole hydrochloride、Ajinomoto CDAF、chlorsulfaquinoxalone、Chemes CHX-2053、ChemexCHX-100、Warner-Lambert CI-921、Warner-Lambert CI-937、Warner-Lambert CI-941、Warner-Lambert CI-958、克兰氟脲、claviridenone、ICN compound 1259、ICN化合物4711、Contracan、Yakult Honsha CPT-11、克立那托、curaderm、松胞素B、阿糖胞苷、cytocytin、Merz D-609、DABIS马来酸盐、达卡巴嗪、datelliptinium、didemnin-B、dihaematoporphyrin ether、dihydrolenperone、地那林、偏端霉素、Toyo Pharmar DM-341、Toyo Pharmar DM-75、Daiichi SeiyakuDN-9693、docetaxel elliprabin、依利醋铵、Tsumura EPMTC、大环内酯类抗肿瘤药、麦角胺、依托泊苷、阿维A酯、芬维A胺、FujisawaFR-57704、硝酸嫁、genkwadaphnin、Chugai GLA-43、Glaxo GR-63178、grifolan NMF-5N、十六烷基胆碱磷酸、Green Cross HO-221、高三尖杉酯碱、羟基脲、BTG ICRF-187、伊莫福新、isoglutamine、iso维A酸、Otsuka JI-36、Ramot K-477、Otsuak K-76COONa、Kureha ChemicalK-AM、MECT Corp KI-8110、American Cyanamid L-623、白细胞调节素、氯尼达明、Lundbeck LU-23-112、Lilly LY-186641、NCI(US)MAP、marycin、Merrel Dow MDL-27048、Medco MEDR-340、merbarone、merocyanlne衍生物、甲基苯胺基吖啶、Molecular GeneticsMGI-136、minactivin、mitonafide、米托喹酮莫哌达醇、莫维A胺、Zenyaku Kogyo MST-16、N-(视黄酰基)氨基酸、Nisshin Flour MillingN-021、N-酰化-脱氢丙氨酸、那法扎琼、Taisho NCU-190、诺考达唑衍生物、Normosang、NCI NSC-145813、NCI NSC-361456、NCINSC-604782、NCI NSC-95580、ocreotide、Ono ONO-112、oquizanocine、Akzo Org-10172、紫杉醇、pancratistatin、帕折普汀、Warner-LambertPD-111707、Warner-Lambert PD-115934、Warner-Lambert PD-131141、Pierre Fabre PE-1001、ICRT肽D、吡罗蒽醌、聚血卟啉(polyhaematoporphyrin)、polypreic acid、Efamol卟啉、probimane、丙卡巴肼、丙谷胺、Invitron蛋白酶连接素I、Tobishi RA-700、雷佐生、Sapporo Breweries RBS、restrictin-P、瑞替普汀、维生素A酸、Rhone-Poulenc RP-49532、Rhone-Poulenc RP-56976、SmithKlineSK&F-104864、Sumitomo SM-108、Kuraray SMANCS、SeaPharmSP-10094、spatol、螺环丙烷衍生物、锗螺胺、Unimed、SS PharmaceuticalSS-554、strypoldinone、Stypoldione、Suntory SUN0237、Suntory SUN2071、过氧化物歧化酶、Toyama T-506、Toyama T-680、泰素、TeijinTEI-0303、替尼泊苷、thaliblastine、Eastman Kodak TJB-29、tocotrienol、托泊替康、Topostin、Teijin TT-82、Kyowa Hakko UCN-01、KyowaHakko UCN-1028、ukrain、Eastman Kodak USB-006、硫酸长春碱、长春新碱、长春地辛、vinestramide、长春瑞滨、长春曲醇、长春利定、withanolides和Yamanouchi YM-534。
[00184]或者，本发明化合物也可以与其它抗瘤形成药物一起用于共同治疗中，所述其它抗瘤形成药物例如醋孟南、阿柔比星、阿地白介素、阿伦单抗、阿利维A酸、六甲蜜胺、氨磷汀、aminoevulinicacid、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、ANCER、安西司亭、ARGLABIN、三氧化二砷、BAM 002(Novelos)、贝沙罗汀、比卡鲁胺、溴尿苷、卡培他滨、西莫白介素、西曲瑞克、克拉屈滨、克霉唑、cytarabine ocfosfate、DA 3030(Dong-A)、达珠单抗、地尼白介素、地氯雷他定、右雷佐生、地拉、多西他赛、二十二烷醇、度骨化醇、去氧氟脲苷、多柔比星、溴隐亭、卡莫司汀、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、HIT双氯芬酸、干扰素α、柔红霉素、阿霉素、维A酸、依地福新、依决可单抗、依氟鸟氨酸、乙嘧替氟、表柔比星阿法依泊汀、磷酸依托泊苷、依西美坦、乙昔舒林、法倔唑、非格司亭、非那雄胺、磷酸氟达拉滨、福美坦、福莫司汀、硝酸镓、吉西他滨、吉姆单抗zogamicin、吉美嘧啶/奥替拉西/替加氟的组合、glycopine、戈舍瑞林、heptaplatin、人绒膜促性腺激素、人胎儿α胎蛋白、伊班磷酸、伊达比星、(咪喹莫特、干扰素α、干扰素α、天然干扰素α-2、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-N1、干扰素α-n3、复合α干扰素、干扰素α、天然干扰素β、干扰素β-1a、干扰素β-1b、干扰素γ、天然干扰素γ-1a、干扰素γ-1b、白介素-1β、碘苄胍、伊立替康、伊索拉定、兰瑞肽、LC 9018(Yakult)、来氟米特、来格司亭、硫酸香菇多糖、来曲唑、白细胞α干扰素、亮丙瑞林、左旋咪唑+氟尿嘧啶、利阿唑、洛铂、氯尼达明、洛伐他汀、马索罗酚、美拉胂醇、甲氧氯普胺、米非司酮、来替福新、米立司亭、错配双链RNA、米托胍腙、二溴卫矛醇、米托蒽醌、莫拉司亭、那法芮林、烯丙羟吗啡酮+喷他佐辛、钠托司亭、奈达铂、尼鲁米特、诺斯卡品、新红细胞生成刺激蛋白、NSC 631570奥曲肽、奥普瑞白介素、奥沙特隆、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸、培门冬酶、PEG-干扰素α-2b、五聚硫钠、恶制菌素、溶血性链球菌制剂、吡柔比星、兔抗胸腺细胞多克隆抗体、聚乙二醇干扰素α-2a、卟吩钠、雷洛昔芬、雷替曲塞、拉布立酶、依替膦酸铼Re 186、RII retinamide、利妥昔单抗、罗莫肽、来昔决南钐(153Sm)、沙格司亭、西佐喃、索布佐生、索纳明、氯化锶-89、苏拉明、他索纳明、他扎罗汀、替加氟、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、沙利度胺、胸腺法新、促甲状腺素α、托泊替康、托瑞米芬、托西莫单抗-碘131、曲妥单抗、曲奥舒凡、维A酸、曲洛司坦、三甲曲沙、曲普瑞林、肿瘤坏死因子结合蛋白α、天然乌苯美司、膀胱癌疫苗、Maruyama疫苗、黑瘤溶解产物疫苗、戊柔比星、维替泊芬、长春瑞滨、VIRULIZIN、净司他汀斯酯或唑来膦酸；阿巴瑞克；AE 941(Aeterna)、氨莫司汀、反义寡核苷酸、bcl-2(Genta)、APC 8015(Dendreon)、西妥昔单抗、地西他滨、dexaminoglutethimide、地吖醌、EL 532(Elan)、EM 800(Endorecherche)、恩尿嘧啶、依他硝唑、芬维A酸、非格司亭SD01(Amgen)、氟维司群、加洛他滨、促胃液素17免疫原、HLA-B7基因疗法(Vical)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子、二盐酸组胺、替伊莫单抗、伊洛马司他、IM 862(Cytran)、白介素-2、磷酸米泼昔芬、LDI 200(Milkhaus)、来立司亭、林妥珠单抗、CA 125MAb(Biomira)、癌MAb(Japan Pharmaceutical Development)、HER-2和Fc MAb(Medarex)、idiotypic 105AD7MAb(CRC Technology)、idiotypic CEA MAb(Trilex)、LYM-1-碘131 MAb(Techniclone)、多形态上皮粘蛋白-钇90MAb(Antisoma)、马立马司他、美诺立尔、米妥莫单抗、莫特沙芬钆、MX 6(Galderma)、奈拉滨、诺拉曲塞、P30蛋白、培维索孟、培美曲塞、泊非霉素、普啉司他、RL 0903(Shire)、卢比替康、沙铂、苯基乙酸钠、膦门冬酸、SRL172(SRPharma)、SU 5416(SUGEN)、TA077(Tanabe)、tetrathiomolybdate、thaliblastine、血小板生成素、tinethyletiopurpurin、替拉扎明、癌症疫苗(Biomira)、黑素瘤疫苗(NewYork University)、黑素瘤疫苗(Sloan Kettering Institute)、黑素瘤肿瘤溶解剂疫苗(New York Medical College)、病毒黑素瘤细胞溶解产物疫苗(Royal Newcastle Hospital)或伐司朴达。
[00185]本发明化合物还可与VEGFR抑制剂一起使用。下列专利和专利申请中描述的其它化合物可以用于联合治疗中：US6,258,812、US 2003/0105091、WO 01/37820、US 6,235,764、WO01/32651、US 6,630,500、US 6,515,004、US 6,713,485、US 5,521,184、US 5,770,599、US 5,747,498、WO 02/68406、WO 02/66470、WO02/55501、WO 04/05279、WO 04/07481、WO 04/07458、WO 04/09784、WO 02/59110、WO 99/45009、WO 00/59509、WO 99/61422、US5,990,141、WO 00/12089和WO 00/02871。
[00186]在一些实施方案中，联合包括本发明组合物与至少一种抗血管源性药物联合。药物包括但不限于体外合成制备的化学组合物、抗体、抗原结合区、放射性核素及其组合和缀合物。药物可以是激动剂、拮抗剂、别位调谐剂、毒素或者，更一般地，可以产生抑制或刺激其靶标(例如受体或酶激活或抑制)从而促进细胞死亡或阻止细胞生长。
[00187]代表性抗肿瘤药物包括HERCEPTINTM(曲妥单抗)，其可以用于治疗乳房癌和其它形式的癌，和RITUXANTM(利妥昔单抗)，ZEVALINTM(替伊莫单抗)，和LYMPHOCIDETM(依帕珠单抗)，其可以用于治疗非霍奇金淋巴瘤和其它形式的癌，GLEEVACTM，其可以用于治疗慢性骨髓白血病和肠胃间质肿瘤(gastrointestinal stromaltumors)，和BEXXARTM(碘131托西莫单抗)，其可以用于治疗非霍奇金淋巴瘤。
[00188]代表性抗-血管源性药物包括ERBITUXTM(IMC-C225)，KDR(激酶结构域受体)抑制剂(例如抗体和与激酶结构域受体特异性结合的抗原结合区)，抗-VEGF药物(例如抗体或特性结合VEGF的抗原结合区，或者可溶性VEGF受体或其配体结合区)例如AVASTINTM或VEGF-TRAPTM，和抗-VEGF受体药物(例如抗体或特异性结合的抗原结合区)，EGFR抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)例如ABX-EGF(panitumumab)，IRESSATM(gefitinib)，TARCEVATM(erlotinib)，抗-Ang1和抗-Ang2药物(例如与其或其受体特异性结合的抗体或抗原结合区，例如Tie2/Tek)，和抗-Tie2激酶抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。本发明药物组合物也可以包含一种或多种特性结合并抑制生长因子活性的药物(例如抗体、抗原结合区或可溶性受体)，例如肝生长因子(HGF，也被称作Scatter Factor)拮抗剂和抗体或特异性结合其受体＂c-met＂的抗原结合区。
[00189]其它抗-血管源性药物包括Campath、IL-8、B-FGF、Tek拮抗剂(Ceretti等人，美国公开2003/0162712；美国专利No.6,413,932)、抗-TWEAK药物(例如特异性结合抗体或抗原结合区，或可溶性TWEAK受体拮抗剂；参见Wiley，US Patent No.6,727,225)、拮抗整联蛋白与其配体结合的ADAM去整联蛋白结构域(Fanslow等人，美国公开2002/0042368)、特性结合抗-eph受体和/或抗-ephrin抗体或抗原结合区(美国专利5,981,245；5,728,813；5,969,110；6,596,852；6,232,447；6,057,124及其同族专利)和抗-PDGF-BB拮抗剂(例如特异性结合抗体或抗原结合区)以及抗体或与PDGF-BB配体特异性结合的抗原结合区和PDGFR激酶抑制剂(例如与其特异性结合的抗体或抗原结合区)。
[00190]另外的抗-血管源性/抗-肿瘤药物包括：SD-7784(Pfizer，USA)；西仑吉肽.(Merck KGaA，Germany，EPO 770622)；pegaptaniboctasodium，(Gilead Sciences，USA)；Alphastatin，(BioActa，UK)；M-PGA，(Celgene，USA，US 5712291)；伊洛马司他，(Arriva，USA，US5892112)；emaxanib，(Pfizer，USA，US 5792783)；vatalanib，(Novartis，Switzerland)；2-甲氧基雌二醇，(EntreMed，USA)；TLCELL-12，(Elan，Ireland)；乙酸阿奈可他(anecortave acetate)，(Alcon，USA)；α-D148Mab，(Amgen，USA)；CEP-7055，(Cephalon，USA)；抗-Vn Mab，(Crucell，Netherlands)DAC：抗血管源性，(ConjuChem，Canada)；Angiocidin，(InKine Pharmaceutical，USA)；KM-2550，(KyowaHakko，Japan)；SU-0879，(Pfizer，USA)；CGP-79787，(Novartis，Switzerland，EP 970070)；ARGENT technology，(Ariad，USA)；YIGSR-Stealth，(Johnson & Johnson，USA)；纤维蛋白原-E片段，(BioActa，UK)；血管生成抑制剂，(Trigen，UK)；TBC-1635，(EncysivePharmaceuticals，USA)；SC-236，(Pfizer，USA)；ABT-567，(Abbott，USA)；Metastatin，(EntreMed，USA)；血管生成抑制剂，(Tripep，Sweden)；maspin，(Sosei，Japan)；2-甲氧基雌二醇，(Oncology SciencesCorporation，USA)；ER-68203-00，(IVAX，USA)；Benefin，(Lane Labs，USA)；Tz-93，(Tsumura，Japan)；TAN-1120，(Takeda，Japan)；FR-111142，(Fujisawa，Japan，JP 02233610)；血小板因子4，(RepliGen，USA，EP 407122)；血管内皮生长因子拮抗剂，(Borean，Denmark)；癌症治疗法，(University of South Carolina，USA)；贝伐单抗(pINN)，(Genentech，USA)；血管生成抑制剂，(SUGEN，USA)；XL 784，(Exelixis，USA)；XL 647，(Exelixis，USA)；MAb，α5β3整连蛋白，第二代，(Applied Molecular Evolution，USA和MedImmune，USA)；基因治疗法，视网膜病，(Oxford BioMedica，UK)；enzastaurinhydrochloride(USAN)，(Lilly，USA)；CEP 7055，(Cephalon，USA和Sanofi-Synthelabo，France)；BC1，(Genoa Institute of CancerResearch，Italy)；血管生成抑制剂，(Alchemia，Australia)；VEGF拮抗剂，(Regeneron，USA)；rBPI21和BPI-衍生的抗血管源性，(XOMA，USA)；PI 88，(Progen，Australia)；西仑吉肽(pINN)，(Merck KGaA，German；Munich Technical University，Germany，Scripps Clinic和Research Foundation，USA)；西妥昔单抗(INN)，(Aventis，France)；AVE8062，(Aj inomoto，Japan)；AS 1404，(Cancer Research Laboratory，New Zealand)；SG 292，(Telios，USA)；内皮生长抑制素，(BostonChildrens Hospital，USA)；ATN 161，(Attenuon，USA)；血管生长抑制素，(Boston Childrens Hospital，USA)；2-甲氧基雌二醇，(BostonChildrens Hospital，USA)；ZD 6474，(AstraZeneca，UK)；ZD 6126，(Angiogene Pharmaceuticals，UK)；PPI 2458，(Praecis，USA)；AZD9935，(AstraZeneca，UK)；AZD 2171，(AstraZeneca，UK)；vatalanib(pINN)，(Novartis，Switzerland和Schering AG，Germany)；组织因子途径抑制剂，(EntreMed，USA)；pegaptanib(Pinn)，(Gilead Sciences，USA)；xanthorrhizol，(Yonsei University，South Korea)；疫苗，基于基因的，VEGF-2，(Scripps Clinic and Research Foundation，USA)；SPV5.2，(Supratek，Canada)；SDX 103，(University of California at SanDiego，USA)；PX 478，(ProlX，USA)；METASTATIN，(EntreMed，USA)；肌钙蛋白I，(Harvard University，USA)；SU 6668，(SUGEN，USA)；OXI 4503，(OXiGENE，USA)；o-胍，(DimensionalPharmaceuticals，USA)；motupor胺C，(British Columbia University，Canada)；CDP 791，(Celltech Group，UK)；atiprimod(pINN)，(GlaxoSmithKline，UK)；E 7820，(Eisai，Japan)；CYC 381，(HarvardUniversity，USA)；AE 941，(Aeterna，Canada)；疫苗，血管生成，(EntreMed，USA)；尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂抑制剂，(Dendreon，USA)；oglufanide(pINN)，(Melmotte，USA)；HIF-1α抑制剂，(Xenova，UK)；CEP5214，(Cephalon，USA)；BAY RES 2622，(Bayer，Germany)；Angiocidin，(InKine，USA)；A6，(Angstrom，USA)；KR 31372，(KoreaResearch Institute of Chemical Technology，South Korea)；GW 2286，(GlaxoSmithKline，UK)；EHT 0101，(ExonHit，France)；CP 868596，(Pfizer，USA)；CP 564959，(OSI，USA)；CP 547632，(Pfizer，USA)；786034，(GlaxoSmithKline，UK)；KRN6 33，(Kirin Brewery，Japan)；药物递送系统，眼内的，2-甲氧基雌二醇，(EntreMed，USA)；anginex，(Maastricht University，Netherlands和Minnesota University，USA)；ABT 510，(Abbott，USA)；AAL 993，(Novartis，Switzerland)；VEGI，(ProteomTech，USA)；肿瘤坏死因子-α抑制剂，(NationalInstitute onAging，USA)；SU 11248，(Pfizer，USA和SUGEN USA)；ABT 518，(Abbott，USA)；YH16，(Yantai Rongchang，China)；S-3APG，(BostonChildrens Hospital，USA and EntreMed，USA)；MAb，KDR，(ImCloneSystems，USA)；MAb，α5 β1，(Protein Design，USA)；KDR激酶抑制剂，(Celltech Group，UK和Johnson & Johnson，USA)；GFB 116，(South Florida University，USA和Yale University，USA)；CS 706，(Sankyo，Japan)；考布他汀A4前药，(Arizona State University，USA)；软骨素酶AC，(IBEX，Canada)；BAY RES 2690，(Bayer，Germany)；AGM 1470，(Harvard University，USA，Takeda，Japan和TAP，USA)；AG 13925，(Agouron，USA)；Tetrathiomolybdate，(University ofMichigan，USA)；GCS 100，(Wayne State University，USA)CV 247，(Ivy Medical，UK)；CKD 732，(Chong Kun Dang，South Korea)；MAb，血管内皮生长因子，(Xenova，UK)；伊索拉定(INN)，(Nippon Shinyaku，Japan)；RG 13577，(Aventis，France)；WX 360，(Wilex，Germany)；角鲨胺(pINN)，(Genaera，USA)；RPI 4610，(Sirna，USA)；癌症治疗法，(Marinova，Australia)；heparanase抑制剂，(InSight，Israel)；KL3106，(Kolon，South Korea)；Honokiol，(Emory University，USA)；ZK CDK，(Schering AG，Germany)；ZK Angio，(Schering AG，Germany)；ZK 229561，(Novartis，Switzerland和Schering AG，Germany)；XMP 300，(XOMA，USA)；VGA 1102，(Taisho，Japan)；VEGF受体调节剂，(Pharmacopeia，USA)；VE-cadherin-2拮抗剂，(ImClone Systems，USA)；Vasostatin，(National Institutes of Health，USA)；疫苗，Flk-1，(ImClone Systems，USA)；TZ 93，(Tsumura，Japan)；TumStatin，(Beth Israel Hospital，USA)；truncated soluble FLT1(血管内皮生长因子受体1)，(Merck & Co，USA)；Tie-2配体，(Regeneron，USA)；和，血小板反应蛋白1抑制剂，(Allegheny Health，Education和Research Foundation，USA)。
[00191]或者，本发明化合物可以与其它抗瘤形成药物例如VEGF拮抗剂，其它激酶抑制剂包括p38抑制剂，KDR抑制剂，EGF抑制剂和CDK抑制剂，TNF抑制剂，金属基质蛋白酶抑制剂(MMP)，COX-2抑制剂包括celecoxib，NSAID’s，或者αvβ3抑制剂一起在共同治疗中使用。
2.实施例
[00192]依据以下合成方案和本文具体所述各实施例制备式I和式II化合物。利用Chemdraw Ultra，v.8.07命名化合物。提供这些方案和实施例仅为示例之目的，不对本发明范围构成限定。
[00193]除非另有注明，否则所有原料均来自供应商，无需进一步纯化而使用。无水溶剂，例如DMF、THF、DCM和甲苯，来自Aldrich Chemical Company。所有涉及对空气或湿气敏感的化合物的反应均在氮气气氛中进行。利用Aldrich Chemical Company硅胶(200-400目，60A)或Biotage预填充柱进行快速层析。利用Analtech凝胶TLC板(250mμ.)进行薄层层析(TLC)。利用Analtech硅胶板(1000-2000.mu.)进行制备TLC。在以下条件进行制备HPLC：Varian、Shimadzu、Beckman或Waters HPLC系统，0.1％TFA/H2O和0.1％TFA/CH3CN作为流动相。流速为20mL/分钟，并使用梯度法。利用在400Mhz操作的超导FT NMR核磁共振仪或Varian 300MHz仪器获取1H NMR谱方案。化学位移以四甲基甲硅烷为内标，其处于低场处的ppm表示。所有化合物的NMR谱方案与其给出的结构一致。利用Perkin Elmer-SCIEX API 165电喷雾质谱仪(正模式和/或负模式)或具有电喷雾电离和四极检测的HP 1100 MSD LC-MS获得质谱(MS)。除非另有指明，否则所有份数均为重量份，温度为摄氏度。
[00194]使用以下缩写：AcOH(乙酸)、ATP(三磷酸腺苷)、Boc(叔丁氧羰基)、Boc2O(Boc酸酐)、Br2(溴)、t-BuOH(叔丁醇)、CH3CN或ACN(乙腈)、MeI(碘甲烷或甲基碘)、CCl4(四氯化碳)、CHCl3(氯仿)、CDCl3(氘化的氯仿)、CD3OD(d4-甲醇)、CO2(二氧化碳)、Cs2CO3(碳酸铯)、DIAD(偶氮二甲酸二异丙酯)、CuI(碘化铜)、DCM(二氯甲烷)、dppf(1，1-二苯基膦二茂铁)、DMAP(4-(二甲基氨基)吡啶)、DMF(二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲亚砜)、EDC1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基-碳二亚胺盐酸盐)、EtOAc(乙酸乙酯)、EtOH(乙醇)、Et2O(乙醚)、Fe(铁)、g(克)、h(小时)、H2(氢气)、H2O(水)、HCl(盐酸)、H2SO4(硫酸)、K2CO3(碳酸钾)、KOAc(乙酸钾)、KOH(氢氧化钾)、LAH(氢化锂铝)、LCMS(液相色谱质谱)、LiCl(氯化锂)、MeOH(甲醇)、MgSO4(硫酸镁)、mg(毫克)、分钟(分钟)、mL(毫升)、NBS(N-溴丁二酰亚胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、Na2SO4(硫酸钠)、NaHCO3(碳酸氢钠)、Na2CO3(碳酸钠)、NaCl(氯化钠)、NaH(氢化钠)、NaHMDS(六甲基二甲硅烷基氨基钠)、NaOH(氢氧化钠)、NaBH4(硼氢化钠)、NH4Cl(氯化铵)、Pd/C(钯/碳)、PdCl2(PPh3)2(氯化双(三苯基膦)合钯)、Pd2(dba)3(二亚苄基丙酮钯)、PdCl2(dppf)(1，1-双(二苯基膦)二茂铁氯化钯)、Pd(PPh3)4(四(三苯基膦)合钯)、Pd(OH)2(氢氧化钯)、Pd(OAc)2(乙酸钯)、PMB(对甲氧基苄基)、PPh3(三苯基膦)、RT(室温)、SiO2(硅石)、SOCl2(二氯亚砜)、TEA(三乙胺)、TFA(三氟乙酸)、THF(四氢呋喃)和Zn(锌)。
方案1
[00195]实施例1，N-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺：
[00196]如方案1所示，从市售的5-溴噻唑-2-胺和(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇开始合成实施例1的化合物。HRMS理论值(M+H)364.15904，实测值364.15915。
[00197]N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺：
[00198]将5-溴噻唑-2-胺(6.0g，23mmol)和乙酸酐(50g，490mmol)加入250mL圆底烧瓶中。加热烧瓶中的悬浮液至100℃。搅拌3小时后，冷却反应混合物，过滤得粗产物。将粗产物加入圆底烧瓶中，加入50mL MeOH，加热混合物至回流。冷却混合物，过滤得产物N-(5-溴噻唑-2-基)乙酰胺(4.5g，93％)。收集产物，然后用己烷洗涤。无需进一步纯化而直接将所述产物用于下步反应。LCMS(API-ES)m/z(％)：221.0(100％，M++H)。
[00199](S)-2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮：
[00200]将异苯并呋喃-1，3-二酮(4.40g，29.76mmol)、(S)-2-氨基-3-苯基丙-1-醇(4.50g，29.76mmol)和10mL二氧六环加入20mL微波管中。在Smith合成仪中150℃下加热微波管33分钟。反应完成后，蒸干二氧六环，使残留物与DCM通过短硅胶垫。所得产物(7.50g，89％)用于下步反应。LCMS(API-ES)m/z(％)：282.2(100％，M++H)。
[00201](S)-N-(5-溴噻唑-2-基)-N-(2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-苯基丙基)乙酰胺：
[00202]将N-(5-溴-噻唑-2-基)-乙酰胺)(442.0mg，2.0mmol)、(S)-2-(1-羟基-3-苯基丙-2-基)异二氢吲哚-1，3-二酮(281.0mg，1.0mmol)、三苯基膦(303.0mg，1.5mmol)和THF(15.0mL)加入100mL圆底烧瓶中。所得反应混合物为悬浮液。将烧瓶浸入冰水浴中。在氮气中搅拌15分钟后，通过注射器向烧瓶缓慢加入DIAD(421.5mg，1.5mmol)的3.0mL THF溶液。加完后反应混合物变为透明溶液。10分钟后，通过去除冰水浴使反应混合物升温至室温，继续搅拌16小时。蒸干THF，用40mL饱和碳酸氢钠稀释残留物，并用DCM(75mLx2)萃取。用己烷-EtOAc(7:3)洗脱液对残留物进行硅胶柱层析纯化得白色固体化合物(S)-N-(5-溴噻唑-2-基)-N-(2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-苯基丙基)乙酰胺(20mg，产率17％)。LCMS(API-ES)m/z(％)：484.0(100％，M++H)。
[00203]3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑：
[00204]将5-溴-3-甲基-1H-吲唑(13.24g，62.75mmol)、二硼酸双(频哪醇)酯(16.74g，65.89mmol)、乙酸钾(18.5g，188.25mmol)和无水240mL DMSO加入500mL圆底烧瓶中。用氮气使所得反应混合物脱气15分钟后，加入1，1-[双(二苯基膦)二茂铁]-二氯化钯(II)(2.56g，3.14mmol)。然后在氮气中加热反应至86℃。搅拌20小时后，冷却黑色的反应混合物至室温，缓慢倒入1.2L乙醚中。将所得混合物转移至2L分液漏斗中，弃去下层。用1.0M硫酸镁(500mL x 2)和盐水溶液洗涤上层，硫酸钠干燥，浓缩干。用己烷-EtOAc(4:1)洗脱液对残留物进行硅胶柱层析纯化得所需化合物3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(10.0g，61.7％)的无色固体。LCMS(API-ES)m/z(％)：259.2(100％，M++H)。
[00205]N-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺：
[00206]向1.0mL二氧六环、0.5mL蒸馏水和碳酸钠(35.0mg，0.33mmol)在5mL微波管中的溶液加入3-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑(32.0mg，0.124mmol)和(S)-N-(5-溴噻唑-2-基)-N-(2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-苯基丙基)乙酰胺(40.0mg，0.0826mmol)。通过将氮气鼓入微波管使反应混合物脱气30秒。接着，向微波管加入四(三苯基膦)合钯(0)(10.0mg，0.0083mmol)，在Smith微波合成仪中150℃下加热混合物。加热25分钟后，使反应混合物滤过Celite垫，并用MeOH洗涤。蒸干滤液，用1.5mLMeOH、1.5mL水和1.5mL肼稀释所得残留物。将所得混合物转移至5mL微波管中，并在150℃加热。加热33分钟后，向反应混合物加入硅胶(10.0g)，浓缩干混合物。将所得固体直接上载在硅胶柱上，用DCM:MeOH(97:3)洗脱液进行层析分离得所需化合物N-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺的无色固体(8.0mg，26.6％)。HRMS理论值(M+H)364.15904，实测值364.15915。
[00207]实施例2-3：以类似于方案1所示方法合成实施例2-3的化合物。
[00208]实施例2，N-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺：HRMS理论值(M+H)403.16994，实测值403.16939。
[00209]实施例3，N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺：HRMS理论值(M+H)398.12007，实测值398.11981。
[00210]实施例4，N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺：
[00211]以类似于方案1所示方法，采用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吲唑与相应的噻唑溴化物偶联制备该化合物。HRMS理论值(M+H)384.10449，实测值384.10449。
[00212]实施例5-6：以类似于方案1所示方法，采用异喹啉-6-基硼酸与相应的氨基噻唑溴化物偶联合成实施例5-6的化合物。如方案2所示制备异喹啉-6-基硼酸。
方案2
[00213]异喹啉-6-基硼酸：
[00214]向烘干的100mL圆底烧瓶加入10mLTHF、硼酸三异丙基酯(1g，5.8mmol)和6-溴异喹啉(1g，4.8mmol)。冷却混合物至-78℃，向反应物滴加丁基锂(3.6mL，5.8mmol)，约1小时内滴完。在-78℃搅拌混合物0.5小时，然后升温至-20℃。向反应混合物加入5.0mL2.0NHCl后，在旋转蒸发仪中减压浓缩直至形成沉淀。过滤得异喹啉-6-基硼酸HCl盐的白色固体(0.6g)。产物直接用于下步反应。LCMS(API-ES)m/z(％)：174(100％，M++H)。
[00215]实施例5，N-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H+)400.2，计算：400.15。
[00216]实施例6，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：HRMS理论值(M+H+)429.13553，实测值429.13594。
[00217]实施例7-10：使用类似于方案1所示方法，采用相应溴噻唑中间体和硼酸或酯的偶联反应合成实施例7-10的化合物。以类似于方案3所示方法，通过用硫脲处理市售的2-溴-酮制备4-取代的2-氨基噻唑。
[00218]实施例7，N-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-4-甲基-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺：HRMS理论值(M+H)378.17469，实测值378.17453。
[00219]实施例8，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(呋喃-2-基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：HRMS理论值(M+H)495.14609，实测值495.14677。
[00220]实施例9，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-苯基噻唑-2-胺：HRMS理论值(M+H)505.16683，实测值505.16754。
[00221]实施例10-12：使用类似于方案1所示方法，采用相应溴噻唑中间体和硼酸或酯的偶联反应合成实施例10-12的化合物。如方案3所示制备4-羟甲基-2-氨基噻唑中间体。
方案3
[00222]溴-3-羟基丙-2-酮：
[00223]将2-氯丙-2-烯-1-醇(75g，811mmol)和100mL蒸馏水加入2L圆底烧瓶中。分批加入1-溴吡咯烷-2，5-二酮(69mL，811mmol)和蒸馏水。所使用的蒸馏水的总体积为800mL。在20℃搅拌2小时后反应完成。用乙醚萃取反应混合物，用盐水溶液洗涤1次，硫酸钠干燥。去除溶剂后得粗产物油。将其直接用于下步反应。
[00224](2-氨基噻唑-4-基)甲醇：
[00225]将1-溴-3-羟基丙-2-酮(60g，392mmol)和硫脲(34g，451mmol)加入包含400mL EtOH的1L圆底烧瓶中。加热回流所得混合物90分钟。然后冷却反应混合物，减压浓缩，形成沉淀。过滤和用己烷洗涤三次后得产物固体(40g，产率＝80％)。无需进一步纯化而直接将所述产物用于下步反应。LCMS(API-ES)m/z(％)：131.2(100％，M++H)。
[00226]乙酸(2-乙酰胺基噻唑-4-基)甲基酯：
[00227]在500mL圆底烧瓶中将2-氨基噻唑-4-基-甲醇(17g，131mmol)和乙酸酐(927g，261mmol)混入100mL二氧六环中。加热回流混合物1小时。蒸发溶剂后，向烧瓶加入300mL饱和碳酸氢钠。用200mL EtOAc萃取混合物两次。用盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥。蒸发溶剂后，分别用己烷和乙醚洗涤剩余残留物三次。该方法得到10g乙酸(2-乙酰胺基噻唑-4-基)甲基酯(产率＝30％)。LCMS(API-ES)m/z(％)：215.2(100％，M++H)。
[00228]乙酸(2-乙酰胺基-5-溴噻唑-4-基)甲基酯：
[00229]将乙酸(2-乙酰胺基噻唑-4-基)甲基酯(9.00g，42mmol)溶解在30mL AcOH中。向乙酸(2-乙酰胺基噻唑-4-基)甲基酯/AcOH混合物滴加Br2(9.0g，56.7mmol)在20mL AcOH中的混合物。反应10分钟完成。向反应混合物加入200mL蒸馏水后，用EtOAc萃取混合物。用水和饱和碳酸氢钠洗涤有机层几次。然后用盐水溶液洗涤有机层，硫酸钠干燥。蒸发溶剂得产物黄色固体(10g，产率＝80％)。LCMS(API-ES)m/z(％)：293.2(100％，M++H)。
[00230]实施例10，(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)甲醇：HRMS理论值(M+H)459.14609，实测值459.14670。
[00231]实施例11，(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-4-基)甲醇：HRMS理论值(M+H)462.15699，实测值462.15753。
[00232]实施例12，(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-4-基)甲醇：HRMS理论值(M+H)448.14134，实测值448.14205。
[00233]实施例13-15：使用类似于方案1所示方法，采用相应溴噻唑中间体和硼酸或酯的偶联反应合成实施例13-15的化合物。如方案4所示制备4-甲氧基甲基-2-氨基噻唑中间体。
方案4
[00234]4-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺：
[00235]在1L圆底烧瓶中将1-甲氧基丙-2-酮(40g，454mmol)溶解在300mL无水MeOH中。冰水浴冷却烧瓶。通过滴液漏斗向烧瓶滴加Br2(73g，454mmol)。加完后，再向混合物加入50mL MeOH。搅拌20分钟后，移除冰水浴，搅拌反应直至褐色消失。然后将硫脲(34.6g，454mmol)加入烧瓶中。然后加热回流反应混合物2小时。然后冷却反应混合物，蒸发溶剂。然后将饱和碳酸氢钠加入反应烧瓶中。用EtOAc萃取所得混合物两次，用盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥。去除溶剂后，得粗4-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺。LCMS(API-ES)m/z(％)：145.2(100％，M++H)。
[00236]N-(4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：
[00237]该化合物利用与用于制备乙酸(2-乙酰胺基噻唑-4-基)甲基酯的方法相同的方法制备。
[00238]N-(5-溴-4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：
[00239]该化合物利用与用于制备乙酸(2-乙酰胺基-5-溴噻唑-4-基)甲基酯的方法相同的方法制备。
[00240]实施例13，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺：HRMS理论值(M+H)473.16174，实测值473.16147。
[00241]实施例14，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1H-吲唑-5-基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺：HRMS理论值(M+H)462.15699，实测值462.15711。
[00242]实施例15，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺：HRMS理论值(M+H)476.17264，实测值476.17384。
[00243]实施例16，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(1-甲氧基乙基)噻唑-2-胺：LCMS理论值(M+H)486.17，实测值486.20。
[00244]该化合物使用类似于方案1所示方法，采用相应溴噻唑中间体和硼酸或酯的偶联反应合成。如方案5所示制备4-(1-甲氧基乙基)-2-氨基噻唑中间体。
方案5
[00245]4-(1-甲氧基乙基)噻唑-2-胺：
[00246]将丁-2-酮(20.g，277mmol)和200mL MeOH加入1L圆底烧瓶中。向烧瓶加入少量Br2(5mL)以引发反应。引发反应，在20℃搅拌混合物直至橙色消失。将反应烧瓶浸入冰水浴中，通过滴液漏斗缓慢加入Br2。共加入6-8g(554mmol)Br2。然后向反应烧瓶分批加入硫脲(21g，278mmol)。加完后，加热回流反应混合物2小时。蒸发溶剂后，将剩余残留物与饱和碳酸氢钠混合。用EtOAc萃取所得混合物，用盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥。得产物4-(1-甲氧基乙基)-噻唑-2-胺(22g，产率＝50％)，无需进一步纯化而将其用于下步反应。LCMS(API-ES)m/z(％)159.2(100％，M++H)。
[00247]N-(4-(1-甲氧基乙基)噻唑-2-基)乙酰胺：
[00248]该化合物利用用于制备乙酸(2-乙酰胺基噻唑-4-基)甲基酯的相同方法制备。
[00249]N-(5-溴-4-(1-甲氧基乙基)噻唑-2-基)乙酰胺：
[00250]该化合物利用用于制备乙酸(2-乙酰胺基-5-溴噻唑-4-基)甲基酯的相同方法制备。
[00251]实施例17，N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺：
[00252]如方案6所示合成实施例17的化合物。
方案6
[00253]2-氨基-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酸甲酯：
[00254]向100mL圆底烧瓶加入4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(4.43mL，34.2mmol)和DCM(30.00mL)。利用注射器向反应混合物滴加磺酰氯(2.91mL，35.9mmol)。然后在20℃搅拌混合物1小时。减压蒸发溶液得油状物，将其溶解在EtOH(50mL)中。向该溶液加入2-氯-4-甲氧基-3-氧代丁酸甲酯(6.18g，34mmol)和硫脲(1.9mL，34mmol)。然后回流搅拌反应物约12小时。LCMS表明反应完成，减压去除溶剂。加入饱和碳酸氢钠水溶液，过滤所得固体，从水和<5mL EtOH中重结晶得2-氨基-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酸甲酯的锈色晶体(4.85g，68％)。LCMS(M+H)203，C7H11N2O3S计算值203.2。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm4.64(s，2H)，3.77(s，3H)，3.37(s，3H)。
[00255]二乙基氨基二硫代甲酸4-(2-乙酰胺基-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酰胺基)吡啶-3-基酯：
[00256]将2-氨基-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酸甲酯(2.0g，9.9mmol)和THF(75mL，925mmol)加入250mL圆底烧瓶中。然后超声所得悬浮液直至透明。依次加入水(75mL，9.9mmol)和氢氧化锂(0.71g，30mmol)，在80℃搅拌混合物约30分钟。LCMS表明反应完成，减压去除溶剂。将所得残留物溶解在吡啶(75.00mL，0.9273摩尔)中。向吡啶溶液加入乙酸酐(1.026mL，0.01088摩尔)，回流搅拌混合物约2小时直至LCMS表明反应完成。减压浓缩混合物得粗2-乙酰胺基-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酸，然后将其溶解在DCM(200mL)中。然后加入二氯亚砜(2.164mL，29.67mmol)，回流搅拌混合物约2小时。LCMS跟踪反应(取等分试样并用MeOH猝灭)。一旦反应完成，减压去除溶剂，将粗2-乙酰胺基-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-碳酰氯溶解在DCM(50.00mL)中。加入二乙基氨基二硫代甲酸4-氨基吡啶-3-基酯(1.9g，7.9mmol)和DIPEA(6.9mL，40mmol)的DCM悬浮液，搅拌悬浮液1小时直至LCMS表明反应完成。蒸发溶剂，使所得油状物通过硅胶柱，用约700mL 10％ MeOH的DCM溶液洗涤得粗二乙基氨基二硫代甲酸4-(2-乙酰胺基-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酰胺基)吡啶-3-基酯(4.4g，9.7mmol，98％产率)，无需进一步纯化而将其用于下步反应。LCMS(M+H)454，C18H24N5O3S3计算值454.6。
[00257]N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺：
[00258]将粗二乙基氨基二硫代甲酸4-(2-乙酰胺基-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-甲酰胺基)吡啶-3-基酯(4.485g，9.89mmol)和甲酸(0.379mL，9.89mmol)加入150mL圆底烧瓶中，回流搅拌溶液约24小时直至LCMS表明反应完成。去除甲酸，通过加入1NNaOH猝灭反应。没有形成沉淀，用HCl使溶液呈中性，用EtOAc(5 x 75mL)萃取得粗产物。将有机溶液吸附至硅胶柱上，利用
预填充硅胶柱(40g)层析，用2％-10％的2M NH3·MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.446g，1.39mmol，14.1％产率)。LCMS(M+H)321.1，C13H13N4O2S2计算值321.39，1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.42(s，1H)，8.61(d，J＝6.5Hz，1H)，8.18(d，J＝6.5Hz，1H)，4.82(s，2H)，3.51(s，3H)，2.27(s，3H)。
[00259]实施例17，N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺：将N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.120g，0.375mmol)、Cs2CO3(0.244g，0.749mmol)和DMF(0.0289mL，0.375mmol)加入50mL圆底烧瓶中。在50℃搅拌混合物，利用滴液漏斗滴加(S)-2-(3-氯苄基)-1-(4-硝基苯磺酰)氮杂环丙烷(0.264g，0.749mmol)的DMF溶液。搅拌反应1小时，LCMS表明剩余非常少的原料。向反应混合物加入K2CO3(0.259g，1.87mmol)和2-巯基乙醇(0.293g，3.75mmol)，在25℃继续搅拌反应物约1小时。颜色由深棕红色缓慢变为更透明的橙色，LCMS表明已去除4-硝基苯磺酰基。减压去除大部分DMF，用EtOAc萃取残留物，用饱和碳酸氢钠洗涤。硫酸钠干燥有机层，过滤，上载至硅胶柱上，利用
预填充硅胶柱(12g)层析，用2％-10％的2M NH3·MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得半纯的N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.111g，0.227mmol，60.7％产率)。无需进一步纯化而使用所述原料，但利用反相HPLC纯化一部分得N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺纯化合物。LCMS(M+H)487.8，C22H23ClN5O2S2计算值488.1。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm9.39(s，1H)，8.61(d，J＝6.6Hz，1H)，8.16(d，J＝6.6Hz，1H)，7.27(m，2H)，7.19(m，2H)，4.74(s，2H)，3.66(m，1H)，3.52(s，3H)，3.45(dd，J＝13.8，7.8Hz，1H)，2.91(dd，J＝13.9，5.8Hz，1H)，2.76(dd，J＝613.9，8.7Hz，1H)，1.85(s，3H)。
[00260]实施例18，N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：
[00261]向玻璃微波反应容器加入N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.090g，0.18mmol)、THF(2.0mL，24mmol)和5N HCl(2.0mL，10.0mmol)。在
微波反应器(Personal Chemistry，Inc.，Upssala，Sweden)中，150℃下搅拌和加热反应混合物11分钟。然后用10NNaOH使溶液呈碱性，用EtOAc萃取。去除溶剂，利用反相HPLC纯化化合物得标题化合物(31mg，38％)。LCMS(M+H)445.7，C20H21ClN5OS2计算值446.09。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.12(s，1H)，8.50(d，J＝5.7Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.23(m，3H)，4.70(dd，J＝12.4，17.4Hz，2H)，4.46(m，1H)，3.47(s，3H)，3.25(dd，J＝3.7，13.2Hz，1H)，3.15(dd，J＝9.9，13.2Hz，1H)，2.98(m，2H)。
[00262]实施例19-27：以类似于方案6所示方法制备实施例19-27的化合物。
[00263]实施例19，N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)445.7，C20H21ClN5OS2计算值446.09。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.22(s，1H)，8.42(d，J＝6.6Hz，1H)，7.98(d，J＝6.6Hz，1H)，7.14(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09(d，J＝8.0Hz，2H)，4.53(s，2H)，3.55(m，2H)，3.39(dd，J＝7.5，15.3Hz，1H)，3.07(s，3H)，2.77(d，J＝7.3Hz，2H)。
[00264]实施例20，N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)513.7，C21H20ClF3N5OS2计算值514.07。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.09(s，1H)，8.48(d，J＝5.6Hz，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，7.21(m，4H)，4.90(s，2H)，4.10(m，2H)，3.42(m，1H)，3.33(m，2H)，2.83(m，1H)，2.65(dd，J＝6.9，13.6Hz，1H)。
[00265]实施例21，N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-4-(乙氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)460.1，C21H23ClN5OS2计算值460.10。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.14(s，1H)，8.50(d，J＝5.7Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.24(d，J＝8.4Hz，2H)，4.74(s，2H)，3.70(q，J＝7.0Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.33(dd，J＝6.9，16.0Hz，2H)，2.84(dd，J＝5.6，13.6Hz，1H)，2.66(dd，J＝7.1，13.6Hz，1H)，1.26(t，J＝7.0Hz，3H)。
[00266]实施例22，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)480.0，C21H21F3N5OS2计算值480.11。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.13(s，1H)，8.50(d，J＝5.7Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，4.70(s，2H)，3.49(s，3H)，3.46(m，1H)，3.36(m，2H)，2.95(dd，J＝5.3，13.6Hz，1H)，2.75(dd，J＝6.8，13.6Hz，1H)。
[00267]实施例23，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-乙基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)464.0，C21H21F3N5S2计算值464.12。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.08(s，1H)，8.48(d，J＝5.6Hz，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，3.45(m，1H)，3.34(m，2H)，3.01(q，J＝7.4Hz，2H)，2.93(dd，J＝5.1，13.3Hz，1H)，2.76(dd，J＝6.9，13.3Hz，1H)，1.33(t，J＝7.4Hz，3H)。
[00268]实施例24，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-甲基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)450.0，C20H19F3N5S2计算值450.10。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.07(s，1H)，8.46(d，J＝5.6Hz，1H)，7.75(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(d，J＝8.0Hz，2H)，7.45(d，J＝8.0Hz，2H)，3.43(m，1H)，3.34(m，2H)，2.94(dd，J＝5.1，13.5Hz，1H)，2.74(dd，J＝7.2，13.5Hz，1H)，2.58(s，3H)。
[00269]实施例25，N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺：LCMS(M+H)487.8，C22H23ClN5O2S2计算值488.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.39(s，1H)，8.61(d，J＝6.6Hz，1H)，8.17(d，J＝6.6Hz，1H)，7.28(d，J＝8.5Hz，2H)，7.23(d，J＝8.5Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.37(m，1H)，3.68(m，1H)，3.52(s，3H)，3.45(dd，J＝13.8，7.8Hz，1H)，2.90(dd，J＝13.9，5.9Hz，1H)，2.75(dd，J＝13.8，8.7Hz，1H)，1.85(s，3H)。
[00270]实施例26，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺：LCMS(M+H)521.8，C23H23F3N5O2S2计算值522.12。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.34(s，1H)，8.59(d，J＝6.3Hz，1H)，8.10(d，J＝6.3Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.44(d，J＝7.8Hz，2H)，4.73(s，2H)，4.42(m，1H)，3.70(m，1H)，3.52(s，3H)，3.47(m，1H)，3.01(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，2.85(dd，J＝13.4，8.9Hz，1H)，1.84(s，3H)。
[00271]实施例27，N-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)451.1，C22H23N6OS2计算值451.14。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.42(m，1H)，8.65(m，1H)，8.20(m，1H)，7.62(m，1H)，7.35(m，1H)，7.26(s，1H)，7.06(m，2H)，4.74(s，2H)，3.90(m，1H)，3.82(m，1H)，3.51(s，3H)，3.16(m，3H)。
[00272]实施例28-30：实施例28-30的化合物利用类似于方案6所示方法的方法制备，但如方案7所示，从易得的2-(苄基氨基)噻唑-5-甲酸开始。
方案7
[00273]实施例28，N-苄基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)325.0，C16H13N4S2计算值325.06。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.85(s，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，J＝5.5Hz，1H)，7.15(m，5H)，4.40(s，2H)。
[00274]实施例29，N-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-N-苄基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)526.1，C26H23F3N5S2计算值526.13。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.32(s，1H)，8.62(d，J＝6.4Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.07(d，J＝6.4Hz，1H)，7.57(m，5H)，7.32(m，3H)，7.20(m，1H)，4.67(s，2H)，4.12(dd，J＝8.5，14.8Hz，1H)，3.90(m，1H)，3.75(dd，J＝3.9，14.8Hz，1H)，3.08(m，2H)。
[00275]实施例30，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-N-苄基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)526.1，C26H23F3N5S2计算值526.13。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.45(s，1H)，8.68(d，J＝6.6Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.21(d，J＝6.6Hz，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，2H)，7.43(d，J＝57.9Hz，2H)，7.32(m，3H)，7.19(m，2H)，4.70(s，2H)，4.16(dd，J＝8.9，14.9Hz，1H)，3.94(m，1H)，3.73(dd，J＝3.9，14.9Hz，1H)，3.14(m，1H)，3.03(dd，J＝8.5，14.1Hz，1H)。
[00276]实施例31-32：实施例31-32的化合物利用类似于方案6所示方法制备，但从易得的2-氨基噻唑-5-甲酸甲酯开始制备中间体N-(5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺。
[00277]实施例31，N-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)436.0，C19H17F3N5S2计算值436.09。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.08(s，1H)，8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.79(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.54(m，1H)，7.48(m，2H)，3.94(dd，J＝5.1，13.9Hz，1H)，3.73(dd，J＝8.0，13.9Hz，1H)，3.55(m，1H)，2.98(d，J＝11.4Hz，1H)，2.73(dd，J＝8.3，13.7Hz，1H)。
[00278]实施例32，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)436.0，C19H17F3N5S2计算值436.09。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.06(s，1H)，8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，2H)，7.44(d，J＝7.9Hz，2H)，3.46(m，1H)，3.34(m，2H)，2.95(dd，J＝4.6，13.5Hz，1H)，2.73(dd，J＝6.9，13.5Hz，1H)。
[00279]实施例33-34：实施例33-34的化合物利用方案8所示方法从如方案6所示制备的N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺开始制备。
方案8
[00280]实施例33，N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-((S)-2-(2-吗啉代乙基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺：
[00281]N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-((S)-2-(4-硝基苯磺酰胺基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺：
[00282]向50mL圆底烧瓶加入N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.300g，0.936mmol)、Cs2CO3(0.610g，1.87mmol)和DMF(0.0721mL，0.936mmol)。加热所得溶液至50℃。向反应物滴加(S)-2-(4-(三氟甲基)苄基)-1-(4-硝基苯磺酰)氮杂环丙烷(0.724g，1.87mmol)的DMF溶液，利用LCMS监测反应混合物。约30分钟后，去除溶剂，将残留物溶解在EtOAc中，用饱和碳酸氢钠洗涤。硫酸钠干燥溶液，过滤，上载至硅胶柱上。通过预填充硅胶柱(40g)层析，用1％-10％的2M NH3·MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-((S)-2-(4-硝基苯磺酰胺基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺(0.290g，0.410mmol，43.8％产率)。LCMS(M+H)707，C29H26F3N6O6S3计算值707.1。
[00283]N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-((S)-2-(2-吗啉代乙基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺：
[00284]向100mL圆底烧瓶加入N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-((S)-2-(4-硝基苯磺酰胺基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺(0.090g，0.13mmol)、N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(0.026g，0.14mmol)、K2CO3(0.070g，0.51mmol)和DMF(0.0098mL，0.13mmol)。在80℃搅拌所得溶液12小时。LCMS表明形成所需产物，再次加入K2CO3(0.070g，0.51mmol)和2-巯基乙醇，搅拌反应物约30分钟以去除4-硝基苯磺酰基。减压蒸发溶液得油状物，使残留物分配在EtOAc和饱和碳酸氢钠中。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层，硫酸钠干燥，过滤。将粗产物吸附至硅胶柱上，通过预填充硅胶柱(12g)层析，用1％-10％的2M NH3·MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-((S)-2-(2-吗啉代乙基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺(0.013g，0.017mmol，14％产率)。LCMS(M+H)635.2，C29H34F3N6O3S2计算值635.21。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.21(s，1H)，8.42(d，J＝6.7Hz，1H)，7.98(d，J＝6.7Hz，1H)，7.41(d，J＝8.0Hz，2H)，7.27(d，J＝8.0Hz，2H)，4.52(s，2H)，4.36(m，1H)，3.82(m，2H)，3.53(m，7H)，3.30(s，3H)，3.10(m，2H)，2.89(m，5H)，1.62(s，3H)。
[00285]实施例34，4-(甲氧基甲基)-N-((S)-2-(2-吗啉代乙基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：
[00286]向玻璃微波反应容器加入N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-((S)-2-(2-吗啉代乙基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺(0.111g，0.2mmol)、THF(2.0mL，24mmol)和HCl(2.0mL，10mmol)。在Smith
微波反应器(PersonalChemistry，Inc.，Upssala，Sweden)中，150℃下搅拌和加热反应混合物12分钟。然后用NaOH使混合物呈碱性，用EtOAc萃取，将有机物吸附至硅胶柱上，通过预填充硅胶柱(4g)层析，用1％-10％的2M NH3·MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得标题化合物4-(甲氧基甲基)-N-((S)-2-(2-吗啉代乙基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0.008g，8％产率)。LCMS(M+H)593.2，C27H32F3N6O2S2计算值593.20。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.13(s，1H)，8.50(d，J＝5.7Hz，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)，7.62(d，J＝8.1Hz，1H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.50(s，3H)，3.47(m，6H)，3.14(m，1H)，2.95(dd，J＝6.0，13.6Hz，1H)，2.84(dd，J＝7.9，13.6Hz，1H)，2.77(dd，J＝5.8，11.9Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.40(m，2H)，2.29(s，4H)。
[00287]实施例35，6-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮：
[00288]使用类似于方案1所示方法，采用(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-硝基苯磺酰胺基)丙基(5-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯和市售的2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噻唑-6-基硼酸的偶联反应，采用PdCl2(PPh3)2催化剂代替四-(三苯基膦)合钯合成该化合物。MS m/z：422(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.11-3.20(m，2H)，3.57(d，J＝7.04Hz，2H)，3.66-3.72(m，1H)，3.76-3.86(m，1H)，7.05-7.18(m，3H)，7.25(s，1H)，7.33-7.42(m，3H)，7.52(d，J＝1.56Hz，1H)，7.60(d，J＝7.82Hz，1H)。
[00289]如方案9所示制备(S)-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(4-硝基苯磺酰胺基)丙基(5-溴噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯。最后的去保护步骤使用类似于方案6所示和实施例17所述的条件。
方案9
[00290]实施例36，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮：
[00291]标题化合物使用类似于方案1所示方法，采用方案10所示(S)-1-(N-(5-溴噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯和6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮的偶联反应合成，从市售的6-溴-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮以类似于方案1所示方法的方法制备6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮。MS m/z：447(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.55-2.60(m，2H)，2.97(t，J＝7.63Hz，2H)，3.09(dd，J＝14.97，7.34Hz，2H)，3.52(d，J＝6.85Hz，1H)，3.62(d，J＝3.72Hz，1H)，3.70(m，1H)，6.86(d，J＝8.22Hz，1H)，7.23-7.34(m，3H)，7.53(d，J＝8.02Hz，2H)，7.69(d，J＝8.02Hz，2H)。
方案10
[00292](S)-1-(N-(5-溴噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00293]向5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.4g，8.6mmol)的90mL DMF溶液加入Cs2CO3(5.6g，17mmol)。加热混合物至50℃，将环状磺酰胺酯(3.9g，10mmol)缓慢加入25mL DMF中。如PosakonyJ.在JOC 2002，67 5164-5169中所述制备所述环状磺酰胺酯。1小时后，减压浓缩反应。将残留物溶解在70mL EtOAc中，加入70mL 1M HCl水溶液。搅拌混合物1小时，然后转移至分液漏斗中。使混合物分层，用75mL EtOAc萃取水溶液部分两次。用50mL盐水洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着硅胶柱层析分离，用1％-20％的EtOAc的己烷溶液洗脱得标题化合物(4.7g，94％产率)白色固体。MS m/z：582(M+1)。
[00294]实施例37-40：实施例37-40的化合物使用类似于方案1所示方法，采用实施例35或实施例36所述相应溴噻唑中间体和相应硼酸或酯的偶联反应合成。
[00295]实施例37，5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺：
[00296]利用类似于方案1所示方法合成标题化合物。MS m/z：404(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD).δppm 3.12-3.10(m，1H)，3.25-3.12(m，1H)，3.61-3.55(m，1H)，3.72-3.68(m，1H)，3.81-3.72(m，1H)，7.06(m，1H)，7.15(m，1H)，7.25(s，1H)，7.39(d，J＝1.96Hz，3H)，7.58(d，J＝17.2，1H)，7.60(d，J＝16.4，1H)，7.86(s，1H)。
[00297]实施例38，5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]异噁唑基-3-胺：MS m/z：405(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.82-2.91(m，1H)，3.12-3.19(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.77(t，J＝6.55Hz，1H)，7.06(t，J＝7.53Hz，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.24(s，1H)，7.37-7.41(m，3H)，7.59(d，J＝7.82Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.80，1.76Hz，1H)，7.81(d，J＝1.17Hz，1H)。
[00298]实施例39，6-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：MSm/z：406(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.10-3.23(m，2H)，3.54-3.61(m，1H)，3.66-3.71(m，1H)，3.76-3.85(m，1H)，7.04-7.09(m，2H)，7.15(t，J＝7.63Hz，1H)，7.22(dd，J＝8.22，1.56Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.33-7.41(m，31H)，7.59(d，J＝8.02Hz，1H)。
[00299]实施例40，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：MS m/z：435(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.08-3.19(m，2H)，3.56-3.72(m，2H)，3.87(dt，J＝11.20，7.02Hz，1H)，7.08(d，J＝8.22Hz，1H)，7.24(d，J＝8.02Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.44(s，1H)，7.55(d，J＝8.02Hz，2H)，7.69(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00300]实施例41，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3，3-二氟二氢吲哚-2-酮：
[00301]通过以下方法获得标题化合物：用4N HCl处理装于玻璃微波反应容器中的二氧六环中的5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3，3-二氟-1-(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮，在
model微波反应器(CEM，Matthews，NC)中、100℃下加热5分钟以去除MOM基团。浓缩反应混合物，通过制备HPLC直接纯化得标题化合物。MS m/z：469(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm3.02-3.12(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，3.64(d，J＝36.4Hz，1H)，3.80(brs，1H)，6.97(d，J＝8.41Hz，1H)，7.40(s，1H)，7.52(d，J＝7.83Hz，3H)，7.65-7.70(m，3H)。
[00302]5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3，3-二氟-1-(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮使用类似于方案1所示方法，采用实施例35的相应溴噻唑中间体和3，3-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮的偶联反应合成。3，3-二氟-1-(甲氧基甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮使用类似于方案1所示方法，采用5-溴-3，3-二氟-1-(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮作为原料制备。5-溴-3，3-二氟-1-(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮利用下述两步法制备。
[00303]溴-1-(甲氧基甲基)二氢吲哚-2，3-二酮：
[00304]向500mL圆底烧瓶加入5-溴靛红(5.00g，22.1mmol)、甲醛缩二甲醇(111mL，22.1mmol)和三氟化硼/乙醚(16.7mL，133mmol)。在40℃加热所得混合物。TLC(1:1己烷：EtOAc)表明原料已消耗完。然后用EtOAc(100mL)稀释混合物，用盐水/水(60mL)、盐水(60mL)和盐水/碳酸氢盐(60mL)洗涤。硫酸钠干燥有机层，蒸发得橙色固体。加热使固体溶解在EtOAc(50mL)中，加入己烷(10mL)直至混合物变浑浊。立即形成黑色沉淀(本应去除)。加热回流混合物，室温静置，然后-20℃静置。过滤橙红色晶体，用己烷洗涤，从黑色沉淀手工分离得标题化合物(2.97g，49.7％产率)红色晶体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.29(s，3H)，5.08(s，2H)，7.19(d，J＝8.22Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.85(s，1H)。
[00305]5-溴-3，3-二氟-1-(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮：
[00306]向100mL圆底烧瓶加入5-溴-1-(甲氧基甲基)二氢吲哚-2，3-二酮(1.50g，5.6mmol)、DCM(14mL，5.6mmol)、deoxo-fluor(r)(3.1mL，17mmol)和EtOH(0.0097mL，0.17mmol)。加完后，室温搅拌混合物16小时，此时TLC(1:1 己烷:EtOAc)表明反应已完成。冷却混合物至0℃，分批加入饱和碳酸钠水溶液(50mL)。搅拌混合物8小时，然后用DCM(3 x 75mL)萃取。硫酸钠干燥有机层，蒸发并上载至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(120g)层析纯化，用0％-100％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得5-溴-3，3-二氟-1-(甲氧基甲基)二氢吲哚-2-酮(1.36g，84％产率)灰白色晶体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.35(s，3H)，5.10(s，2H)，7.01(d，J＝8.41Hz，1H)，7.64(d，J＝9.00Hz，1H)，7.71(d，J＝1.37Hz，1H)。
[00307]实施例42-44：采用类似于实施例35和36的方法合成实施例42-44的化合物。
[00308]实施例42，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：MS m/z：433(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.12-3.34(m，2H)，3.46-3.52(m，1H)，3.54(s，2H)，3.60-3.65(m，1H)，3.78(br s，1H)，6.87(d，J＝7.82Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.37(s，1H)，7.52(d，J＝8.22Hz，2H)，7.69(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00309]实施例43，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮：MS m/z：451(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.02-3.15(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，3.62-3.65(m，1H)，3.80(m，1H)，7.11(d，J＝8.41Hz，1H)，7.34-7.37(m，2H)，7.53(d，J＝8.22Hz，2H)，7.58(d，J＝1.57Hz，1H)，7.69(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00310]实施例44，5-(2-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：MSm/z：433(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.03-3.15(m，2H)，3.48-3.56(m，3H)，3.61-3.67(m，1H)，3.81(d，J＝6.85Hz，1H)，6.89(d，J＝8.02Hz，1H)，7.31(s，2H)，7.38(s，1H)，7.58-7.70(m，4H)。
[00311]实施例45，5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-胺：
[00312]使用类似于实施例35的方法，采用5-溴-3-(叔丁氧羰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯作为制备产物的原料合成标题化合物。由市售的5-溴-2-氟苄腈合成5-溴-3-(叔丁氧羰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯。MS m/z：418(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.08(s，3H)，3.11-3.25(m，2H)，3.59-3.62(m，1H)，3.69-3.74(m，1H)，3.84(dt，J＝7.09，3.59Hz，1H)，7.05(t，J＝7.53Hz，1H)，7.14(t，J＝7.53Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.37-7.45(m，3H)，7.59(d，J＝7.82Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.90，1.66Hz，1H)，7.89(d，J＝0.78Hz，1H)。
[00313]5-溴-1H-吲唑-3-胺：
[00314]向250mL圆底烧瓶加入5-溴-2-氟苄腈(15.54g，77.7mmol)和肼(124g，3885mmol)。加热反应混合物至100℃5分钟。然后减压去除肼得5-溴-1H-吲唑-3-胺(16.4g，99.5％产率)。MS m/z：213(M+1)。
[00315]5-溴-N，N-二甲基-1H-吲唑-3-胺：
[00316]向25mL圆底烧瓶加入5-溴-1H-吲唑-3-胺(2.0g，9432μmol)、2.0M碘甲烷的叔丁基甲基醚(587μL，9432μmol)溶液、1.5g Na2CO3和5mL DMF。加热反应混合物至80℃6小时。然后用30mL水稀释反应混合物，用50mL EtOAc萃取两次。合并有机层，浓缩，在ISOC仪器上通过硅胶柱层析分离纯化，用0-60％EtOAc的己烷溶液洗脱得5-溴-N，N-二甲基-1H-吲唑-3-胺(45mg，2.0％产率)，MS m/z：241(M+1)；和5-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-胺(550mg，26％产率)，MS m/z：227(M+1)。
[00317]5-溴-3-(叔丁氧羰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯：
[00318]向25mL圆底烧瓶加入(Boc)2O(386mg，1769μmol)、5-溴-N-甲基-1H-吲唑-3-胺(200mg，885μmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(216mg，1769μmol)、1mL TEA和3mL MeCN。搅拌反应混合物15小时，然后浓缩，利用硅胶柱层析纯化，用0-20％的EtOAc/己烷洗脱得5-溴-3-(叔丁氧羰基)-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(330mg，87.5％产率)。1H NMR(400 MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)，1.71(d，J＝1.57Hz，9H)，3.44(d，J＝1.76Hz，3H)，7.56-7.60(m，1H)，7.85(s，1H)，7.99(d，J＝8.80Hz，1H)。
[00319]实施例46，6-(2-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：
[00320]采用类似于实施例36的方法合成标题化合物。MS m/z：435(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.12-3.34(m，2H)，3.46-3.52(m，1H)，3.54(s，2H)，3.60-3.65(m，1H)，3.78(br s，1H)，6.87(d，J＝7.82Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.37(s，1H)，7.52(d，J＝8.22Hz，2H)，7.69(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00321]实施例47，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3-甲基二氢吲哚-2-酮：
[00322]使用类似于实施例36的方法，采用5-溴-3-甲基二氢吲哚-2-酮作为制备产物的原料合成标题化合物。利用市售的5-溴二氢吲哚-2-酮作为原料制备5-溴-3-甲基二氢吲哚-2-酮。MS m/z：447(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.45(d，J＝7.63Hz，3H)，3.06-3.17(m，2H)，3.47(q，J＝7.63Hz，1H)，3.54-3.69(m，2H)，3.81-3.88(m，1H)，6.90(d，J＝8.22Hz，1H)，7.29(dd，J＝8.02，1.17Hz，1H)，7.37-7.41(m，2H)，7.54(d，J＝8.22Hz，2H)，7.69(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00323]5-溴-3-甲基二氢吲哚-2-酮：
[00324]向250mL圆底烧瓶加入5-溴二氢吲哚-2-酮(2g，9mmol)、N，N′-四甲基乙二胺(4mL，28mmol)和70mL THF。冷却反应混合物至-78℃。然后向反应混合物缓慢加入2.5M正丁基锂的己烷溶液(8.4mL，21mmol)。搅拌反应混合物15小时，向反应混合物加入5mL饱和NH4Cl溶液，然后用30mL EtOAc萃取反应混合物两次。浓缩合并的有机层，利用硅胶柱层析纯化，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱得5-溴-3-甲基二氢吲哚-2-酮(0.37g，17％产率)。MS m/z：227(M+1)。
[00325]实施例48，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1H-吲唑-6-基)噻唑-2-胺：
[00326]使用类似于实施例42的方法，采用6-溴-1H-吲唑作为制备产物的原料合成标题化合物。利用市售的4-溴-2-氟苯甲醛制备6-溴-1H-吲唑。LCMS(M+H)418.1，C20H18F3N5S计算值417.5，1HNMR(400 MHz，CD3OD)δppm 7.99(s，1H)，7.72(d，J＝8.5 Hz，1H)，7.63(d，J＝29 Hz，2H)，7.32-7.42(m，3H)，7.29(d，J＝1.2Hz，1H)，3.46-3.49(m，2H)，3.30-3.35(m，1H)，2.85-2.98(m，3H)。
[00327]溴-1H-吲唑：
[00328]向100mL圆底烧瓶加入肼(30mL，832mmol)和4-溴-2-氟苯甲醛(4.69g，23mmol)。在125℃搅拌溶液3小时。冷却至环境温度后，减压浓缩溶液。通过将其倒入冰水混合物(100mL)中猝灭溶液，然后用EtOAc(3 x 100mL)萃取。合并有机层，硫酸钠干燥，过滤。蒸干溶液，吸附至硅胶上。利用柱层析，通过预填充硅胶柱(40g)纯化粗产物，用0％-100％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得6-溴-1H-吲唑(4.6g，18mmol，76％产率)。LCMS(M+H)197.9，C7H5BrN2计算值197.0，1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.03(s，1H)，7.67-7.72(2H，m)，7.24-7.26(m，1H)。
[00329]实施例49，(S)-4-(2-(2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯甲酰胺：
[00330]采用类似于实施例36所述方法合成标题化合物。LCMS(M+H)421，C20H20F3N4OS计算值421.45。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.83(d，J＝8.4Hz，2H)，7.60(d，J＝8.4hz，2H)，7.50-7.44(m，5H)，3.40(dd，J＝4.4，12.2Hz，1H)，3.36-3.25(m，2H)，2.96(dd，J＝4.8，13.3Hz，1H)，2.72(dd，J＝7.2，13.3Hz，1H)。
[00331]实施例50，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺：
[00332]利用方案11所示方法合成标题化合物。如方案1所示利用市售的5-溴-2-氟苄腈作为原料制备2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈。如实施例36所述制备(S)-1-(N-(5-溴噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。
方案11
[00333]5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-2-氟苄腈：
[00334]在微波安全管中向(S)-1-(N-(5-溴噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.20g，0.34mmol)的3mL二氧六环溶液加入2-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苄腈(0.13g，0.52mmol)、2M碳酸钠的水溶液(0.69mL，1.4mmol)和四(三苯基膦)合钯(0.020g，0.017mmol)。用氮气吹扫混合物30秒，密封安全管。然后在Personal Chemistry微波装置中加热安全管至120℃20分钟。用5mL水稀释混合物，用8mL EtOAc萃取两次。用7mL盐水洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥。过滤，减压浓缩得(S)-1-(5-(3-氰基-4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯与其他两种产物的混合物。无需进一步纯化而将粗混合物用于下步反应。
[00335]向(S)-1-(5-(3-氰基-4-氟苯基)噻唑-2-基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.35mmol)的7mL DCM溶液加入TFA(0.40mL，5.2mmol)。30分钟后，再加入2mL TFA。搅拌混合物30分钟，然后减压浓缩。将残留物溶解在30mL EtOAc/2NNa2CO3水溶液(1:1)中。使混合物在分液漏斗中分层，用25mL EtOAc萃取水溶液部分。用盐水洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(2.5％-10％ MeOH/DCM)得5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-2-氟苄腈(0.14g，0.33mmol，96％产率)黄色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.83(dd，J＝5.8，2.4Hz，1H)，7.76(ddd，J＝8.7，5.0，2.4Hz，1H)，7.68(d，J＝8.2Hz，2H)，7.52(d，J＝7.8Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.35(t，J＝9.0Hz，1H)，3.84-3.78(m，1H)，3.68-3.63(m，1H)，3.55-3.47(m，1H)，3.14-3.04(m，2H)LCMS(M+H)421，计算值C20H19F3N4OS 420.43。
[00336]5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺：
[00337]在微波安全管中将5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-2-氟苄腈(0.042g，0.100mmol)溶解在肼(0.50mL)中。密封安全管，在Personal Chemistry微波装置中加热至100℃5分钟。然后减压去除肼，通过HPLC纯化残留物(45分钟内水:MeCN由95:5变为70:30)，得5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺(0.027g，0.062mmol，62％产率)黄色无定形固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.75-7.71(m，1H)，7.67-7.60(m，2H)，7.51-7.45(m，3H)，7.34-7.25(m，2H)，3.64-3.48(m，2H)，3.42-3.34(m，1H)，3.09-3.00(m，1H)，2.89(dd，J＝13.8，7.1Hz，1H)，1.95-1.91(m，1H)。HRMS(M+H)C25H27F3N6O2S计算值433.14168，实测值433.14225。
[00338]实施例51，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]异噁唑基-3-胺：
[00339]使用方案12所示方法，采用与实施例50相同的中间体5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-2-氟苄腈合成标题化合物。
方案12
[00340]向N-羟基乙酰胺(0.02g，0.3mmol)的1.5mL DMF溶液加入叔丁醇钾(1.0M，在THF中(0.3mL，0.3mmol))。搅拌混合物30分钟，然后将5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基氨基)噻唑-5-基)-2-氟苄腈(0.086g，0.2mmol)加入1.5mL DMF中。搅拌混合物12小时，然后用20mL EtOAc稀释。用10mL盐水洗涤有机层，然后MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着HPLC纯化(50分钟内水：MeCN由95:5变为70:30)得5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]异噁唑基-3-胺(0.018g，0.04mmol，20％产率)无定形固体。1H NMR(400MHz DMSO-d6)δppm 7.84(s，1H)，7.63-7.67(m，1H)，7.65(d，9.1Hz，2H)，7.50(d，J＝8.0Hz，2H)，7.40(d，J＝8.7Hz，1H)，7.25(s，1H)，5.51(s，2H)，3.52-3.43(m，2H)，3.38-3.32(m，1H)，3.03(dd，J＝5.3，13.7Hz，1H)，2.82(dd，J＝7.5，13.7Hz，1H)。HRMS(M+H)C20H18F3N5OS计算值434.12569，实测值434.12614。
[00341]实施例52，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺：
[00342]使用类似于用于制备实施例50化合物的方法，采用市售的4-溴-2-氟苄腈代替5-溴-2-氟苄腈作为原料合成标题化合物。LCMS(M+H)433，C20H20F3N6S计算值433.47。1H NMR(400 MHz，CD3OD)δppm 7.64-7.61(m，3H)，7.47(d，J＝8.1Hz，2H)，7.38(s，1H)，7.25(s，1H)，7.14(d，J＝9.7Hz，1H)，3.47-3.42(m，2H)，3.15-3.10(m，1H)，3.02-2.97(m，1H)，2.80-2.77(m，1H)。
[00343]实施例53，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-胺：
[00344]使用类似于实施例52的方法，在最后一步利用甲基肼代替肼作为反应物合成该化合物。LCMS(M+H)447，C21H22F3N6S计算值447.15。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.62(d，J＝8.4Hz，3H)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.27(s，1H)，7.13(dd，J＝8.5，1.1Hz，1H)，3.78(s，3H)，3.5-3.0(m，3H)，2.97(s，1H)，2.76(s，1H)。
[00345]实施例54，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：
[00346]采用类似于实施例1和实施例36的方法合成该化合物。偶联反应使用(tBu2PPh)2PdCl2催化剂和KOAc碱，代替方案1所示的Pd(PPh3)4和Na2CO3碱。反应从市售的5-溴二氢吲哚-2-酮开始。LCMS(M+H)399，C20H20ClN4OS计算值399.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.57(s，1H)，7.89-7.83(m，1H)，7.56-7.35(m，7H)，6.95(d，J＝8.0Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.44-3.37(m，1H)，3.30-3.22(m，2H)，2.91(dd，J＝13.3，4.7Hz，1H)，2.73-2.66(m，1H)。
[00347]实施例55，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：
[00348]采用类似于实施例544的方法合成该化合物。其从市售的6-氯苯并[d]噁唑-2(3H)-酮开始。LCMS(M+H)401，C19H18ClN4O2S计算值401.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.35-7.20(m，7H)，7.05-7.02(m，1H)，3.50-3.10(m，3H)，2.87(dd，J＝13.5，5.9Hz，1H)，2.66(d，J＝13.9Hz，1H)。
[00349]实施例56，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-胺：
[00350]以类似于方案1所示方法，采用N-((2-乙酰胺基-5-溴噻唑-4-基)甲基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺(如方案13所示合成)作为与异喹啉-6-基硼酸偶联的原料合成该化合物。LCMS(M+H+)472.2，C24H25F3N5S计算值472.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.82(s，3H)，3.21(m，2H)，3.75(m，1H)，3.89(m，2H)，4.46(s，2H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)7.70(d，J＝8.0Hz，2H)，8.02(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.55(m，3H)，9.75(s，1H).
方案13
[00351]N-((2-乙酰胺基-5-溴噻唑-4-基)甲基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺：
[00352]将1，3-二氯丙酮(19.8mL，216mmol)和乙酰硫脲(25.5g，216mmol)混合在200mL丙酮中。然后向溶液加入吡啶(20mL)。形成浅黄色透明溶液。加热回流溶液30分钟。减压去除大部分溶剂后，将剩余残留物与EtOAc和水混合。用2N HCl调节水相pH至pH＝2。分层后，用EtOAc萃取水相两次。用饱和NH4Cl水溶液洗涤合并的EtOAc溶液两次，无水硫酸钠干燥。减压去除溶剂后，得粗N-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)乙酰胺白色固体(19.5g，102mmol)。
[00353]搅拌下通过滴液漏斗向40％的氨基甲烷水溶液(10mL，290mmol)滴加粗N-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(5g，26mmol)的THF(100mL)溶液，30分钟滴完。加完后，继续搅拌混合物30分钟。减压去除大部分溶剂后，将水溶液与氯化钠混合至饱和，然后用EtOAc萃取三次。硫酸钠干燥EtOAc溶液。减压去除溶剂后，得粗N-(4-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺黄色油状物(2.9g，16mmol)。
[00354]将粗N-(4-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(2.7g，15mmol)溶解在50mL DCM中。向该溶液加入三氟乙酸酐(6.1mL，44mmol)。搅拌混合物10分钟。向该反应溶液滴加Br2(0.77mL，15mmol)。加完后，分别用水和饱和碳酸氢钠洗涤DCM溶液两次。然后硫酸钠干燥DCM溶液。去除溶剂后，利用20％EtOAc的己烷溶液对残留物进行硅胶柱层析分离，得N-((2-乙酰胺基-5-溴噻唑-4-基)甲基)-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺纯产物灰白色固体(1.84g，5.1mmol)。LCMS(M+H+)360.0，C9H10BrF3N3O2S计算值360；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.26(s，3H)，3.09(s，3H)，4.64(s，2H)，9.13(s，1H)。
[00355]实施例57，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：
[00356]使用类似于方案1所示方法，采用(S)-N-(5-溴噻唑-2-基)-N-(2-(1，3-二氧代异二氢吲哚-2-基)-3-(4-(三氟甲基)-苯基)丙基)乙酰胺作为与1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮偶联的原料合成该化合物，1-甲基-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮以类似于方案1所示方法，采用6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮作为原料与二硼酸双(频哪醇)酯反应制备。如下制备6-溴-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：在碳酸钠存在下，用硫酸二甲酯处理5-溴-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯，接着在含水MeOH进行结晶步骤。5-溴-2-氧代-2，3-二氢苯并[d]咪唑-1-甲酸叔丁酯如Puwen Zhang等在Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 11(2001)2747-2750中所述制备。LCMS(M+H+)448.1，C21H21F3N5OS计算值448.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.72(dd，J＝13.40，7.53Hz，1H)，2.96(dd，J＝13.60，5.38Hz，1H)，3.23-3.28(m，2H)，3.36(m，1H)，3.40(s，3H)，7.02(d，J＝8.22Hz，1H)，7.12(dd，J＝8.22，1.37，1H)，7.19(d，J＝1.37Hz，1H)，7.45(d，J＝8.02Hz，2H)7.61(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00357]实施例58，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：
[00358]使用类似于实施例57的方法，采用与实施例14相同的起始5-溴噻唑中间体制备该化合物。LCMS(M+H+)491.1，C23H25F3N5O2S计算值491.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.12(dd，J＝6.94，7.47Hz，2H)，3.40(s，3H)，3.42(s，3H)，3.57(m，1H)，3.68(m，1H)，3.85(m，1H)，4.33(s，2H)，7.12(bs，2H)，7.14(s，1H)，7.55(d，J＝8.02Hz，2H)7.69(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00359]实施例59，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：
[00360]利用类似于制备实施例58化合物的方法制备标题化合物。LCMS(M+H+)479.1，C22H22F3N4O3S计算值479.1。
[00361]实施例60，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(吡啶-2-基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：
[00362]利用类似于方案6所示制备实施例17化合物的方法制备标题化合物。LCMS(M+H)513.1，C24H20F3N6S2计算值513.11。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.42(s，1H)，8.90(d，J＝4.9Hz，1H)，8.61(d，J＝6.6Hz，1H)，8.19(m，1H)，8.08(m，1H)，8.01(m，1H)，7.71(d，J＝8.2Hz，2H)，7.57(m，3H)，3.98(m，1H)，3.91(dd，J＝4.2，14.5Hz，1H)，3.69(dd，J＝7.4，14.5Hz，1H)，3.57(m，1H)，3.45(m，1H)，3.14(m，2H)。
[00363]实施例61，2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噻唑-4-甲腈：
[00364]利用类似于方案1所示制备实施例1化合物的方法制备标题化合物。LCMS(M+H)458.1，计算：458.1。如方案10所示利用5-溴-4-氰基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯作为原料制备起始的(S)-1-(N-(4-氰基-5-溴噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。如方案14所示合成5-溴-4-氰基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯。
方案14
[00365]2-氨基噻唑-4-甲腈：
[00366]将溴乙酰溴(15.0g，74.3mmol)滴入三甲基甲硅烷基腈(8.85g，89.2mmol)中。加完后，加热反应混合物至70℃90分钟。向反应物加入50mL ACN，然后向反应物加入硫脲(6.78g，89.16mmol)。回流2小时后反应完成。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠，用EtOAc(2x 100mL)萃取反应混合物。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。不需进一步纯化。LCMS(API-ES)m/z(％)：126.2(100％，M++H)。
[00367]2-氨基-5-溴噻唑-4-甲腈：
[00368]在150mL圆底烧瓶中将2-氨基噻唑-4-甲腈(1.40g，11.18mmol)溶解在20mL AcOH中。向反应物滴加Br2(1.78g，11.18mmol)。室温搅拌10分钟后，真空去除AcOH。向反应混合物加入饱和碳酸氢钠，用EtOAc(2 x 100mL)萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥。得2-氨基-5-溴噻唑-4-甲腈(1.20g，产率：53％)。LCMS(API-ES)m/z(％)：205.9(100％，M++2H)。
[00369]5-溴-4-氰基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00370]将2-氨基-5-溴噻唑-4-甲腈(1.20g，5.88mmol)溶解在50mL二氧六环中。向反应混合物加入二碳酸二叔丁酯(2.56g，11.76mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(35.9mg，0.295mmol)。在75℃加热30分钟后反应完成。减压蒸发溶剂。将饱和碳酸氢钠加入反应混合物中，用EtOAc(2 x 100mL)萃取混合物。合并有机层，用盐水洗涤，硫酸钠干燥。通过柱层析纯化粗产物(条件：15％EtOAc的己烷溶液)。LCMS(API-ES)m/z(％)：303.9(100％，M+)。
[00371]实施例62-63：采用类似于实施例61的方法合成实施例62-63的化合物。
[00372]实施例62，2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)噻唑-4-甲腈：LCMS(M+H)473.1，计算：473.1。
[00373]实施例63，2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲腈：LCMS(M+H)454.1，计算：454.1。
[00374]实施例64，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(酞嗪-6-基)噻唑-2-胺：如方案15所示合成标题化合物。
方案15
[00375]5-(三丁基锡基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00376]在-78℃搅拌噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(15.0g，75mmol)的THF(200mL)溶液，然后滴加正丁基锂(63mL，157mmol)，15分钟滴完。在-78℃搅拌所得溶液30分钟，然后滴加氯化三丁基锡(22mL，82mmol)。在-78℃搅拌所得浅黄色混合物30分钟。然后移除冷浴，使混合物升温至室温。然后搅拌反应2.5小时。用饱和NH4Cl溶液(300mL)猝灭反应混合物。分层，用乙醚(3 x 100mL)萃取水层。合并有机层，用盐水(300mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，浓缩。将粗产物吸附至硅胶柱上，通过Redi-Sep预填充硅胶柱(330g)层析，用10％-20％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得标题化合物(30g，81％)。LCMS(M+H+)490.1，C20H38N2O2SSn计算值490.1；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.31(s，1H)，1.59(s，9H)，1.30(tt，6H)，1.54(t，6H)，1.10(qt，6H)，0.80(t，9H)。
[00377]5-(酞嗪-6-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00378]向玻璃微波反应容器加入6-溴酞嗪(1.0g，5mmol)、5-(三丁基锡基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.0g，7mmol)、DMF(4mL)、氟化铯(1.0g，10mmol)、碘化铜(I)(0.2g，1.0mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.3g，0.2mmol)。在100℃加热搅拌反应混合物过夜。用DCM(20mL)和水(5mL)稀释混合物，并使其滤过Celite。减压蒸发有机溶液，将残留物吸附至硅胶柱上，通过Redi-Sep预填充硅胶柱(40g)层析，用5％-10％的MeOH的DCM溶液梯度洗脱得标题化合物(1.19g，76％)。LCMS(M+H+)329.3，C16H16N4O2S计算值329.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.50(s，J＝13.69Hz1H)，9.46(s，1H)，8.01(d，J＝1.37，Hz1H)，7.92(d，J＝8.41Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.58(s，1H)1.40(s，9H)。
[00379]N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(酞嗪-6-基)噻唑-2-胺：
[00380]室温搅拌5-(酞嗪-6-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.320g，0.97mmol)和Cs2CO3(0.63g，1.9mmol)的DMF溶液30分钟。在DMF中用((S)-2-(4-(三氟甲基)苄基-1-(4-硝基苯磺酰)氮杂环丙烷逐滴处理所得溶液，然后搅拌30分钟。用K2CO3(0.67g，4.9mmol)和巯基乙醇(0.23g，2.9mmol)分批处理反应物，搅拌15分钟。减压去除溶剂后，将残留物吸附至硅胶柱上，通过Redi-Sep预填充硅胶柱(40g)层析，用5％-95％的MeOH的DCM溶液梯度洗脱。将所得残留物溶解在DCM中，用TFA处理得标题化合物(0.100g，19％产率)。LCMS(M+H+)430.6，C21H18F3N5S计算430.6；1H NMR(400MHz，CDCl3-d)δppm 9.48(s，1H)，9.44(s，1H)，8.01(d，1H)，7.92(d，1H)，7.75(s，1H)，7.62(sd，3H)，7.35(d，2H)，3.92(dd，2H)，3.55(dd，1H)，3.25(tt，1H)2.98(dd，1H)，2.89(t，2H)，2.72(b，1H)。
[00381]实施例65，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)酞嗪-1-醇：
[00382]以类似于实施例64的方法，采用5-(1-羟基酞嗪-6-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯作为原料制备标题化合物。LCMS(M+H+)446.2，C21H18F3N5SO计算值446.2；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm8.29(s，1H)，8.27(d，1H)，7.95(d，1H)，7.85(s，1H)，7.68(s，1H)7.62(d，2H)7.47(d，2H)，3.92(dd，2H)，3.55(dd，1H)，3.25(tt，1H)2.98(dd，1H)，2.89(t，2H)，2.72(b，1H)。
[00383]实施例66，N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：
[00384]如方案16所示合成该化合物。LCMS(M+H+)395.1，C21H20ClN4S计算值395.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(s，1H)，8.44(d，J＝5.7Hz，1H)，8.09(br s，1H)，8.04(d，J＝8.0Hz，1H)，7.91(dd，J＝8.0，1.8Hz，1H)，7.75-7.77(m，3H)，7.20-7.35(m，5H)，3.28(m，1H)，3.15(m，2H)，2.78(m，1H)，2.53(m，1H)。
方案16
[00385]N-(5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基)乙酰胺：
[00386]在微波反应容器中向混合物氯化锂(0.295g，6.94mmol)(烘干)、6-溴异喹啉(0.1805g，0.868mmol)和Pd(PPh3)4(0.0501g，0.0434mmol)加入N-(5-(三丁基锡基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.561g，1.30mmol)的DMF(2.00mL，0.868mmol)溶液。密封混合物，在100℃(油浴)加热过夜。冷却后，用EtOAc和水(各2mL)稀释混合物(固化的)，超声10分钟。过滤所得混合物，用水和EtOAc洗涤固体得N-(5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.2177g，0.808mmol)黄色固体。LCMS(M+H+)270.3，C14H12N3OS计算值270.3；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.32(br s，1H)，9.27(s，1H)，8.48(d，J＝5.67Hz，1H)，8.13-8.15(m，3H)，8.06(d，J＝7.20Hz，1H)，7.85(d，J＝5.67Hz，1H)，2.20(s，3H)。
[00387]N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：
[00388]在0℃和搅拌下，向N-(5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.1441g，0.5mmol)和Cs2CO3(0.5g，2mmol)的DMF(3mL，39mmol)悬浮液加入(S)-2-(3-氯苄基)-1-(4-硝基苯磺酰)氮杂环丙烷(0.4g，1mmol)的DMF(2mL)溶液。在相同温度搅拌1小时后，使反应混合物升温至室温，搅拌4小时。然后用NH4Cl(10mL(水溶液))和水(10mL)猝灭反应物，用EtOAc(5mL)稀释。用EtOAc(10mL x 2)萃取分离的水层，用水(5mL x 2)和盐水洗涤合并的有机层。Na2SO4干燥所得有机层，浓缩得粗残留物黄色固体，无需进一步纯化而直接使用。
[00389]在室温和搅拌下向粗N-((S)-3-(3-氯苯基)-2-(4-硝基苯磺酰胺基)丙基)-N-(5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基)乙酰胺(0.33g，0.535mmol)的EtOH(3mL)混合物加入氢氧化钠(1.1mL，1M水溶液，1.1mmol)。加完后，在80℃搅拌反应混合物过夜。然后用NH4Cl(10mL(水溶液))、水(10mL)和DCM(5mL)稀释反应混合物。用EtOAc(5mL x 2)萃取分离的水层，用盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，浓缩得粗残留物(0.2233g，385μmol)，向其依次加入DMF(2mL)、2-巯基乙醇(60mg，770μmol)和K2CO3(160mg，1155μmol)。室温搅拌所得混合物1.5小时，用NH4Cl(5mL(水溶液))、水(5mL)和DCM(5mL)稀释所得黑色混合物。用DCM(10mL x 2)萃取分离的水层，用盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，浓缩得粗残留物，用快速柱层析(纯DCM→5％的MeOH的DCM溶液)对其进行纯化得所需产物N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺(33mg，84μmol)黄色固体。
[00390]实施例67，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：
[00391]以类似于实施例36的方法制备标题化合物。LCMSm/z：395(M+1)。1H NMR(400MHz，(CD3OD))δppm 2.92(dd，J＝10.27，7.34Hz，2H)，3.44-3.48(m，1H)，3.54(s，2H)，3.58-3.63(m，2H)，6.87(d，J＝8.02Hz，1H)，6.93(d，J＝8.61Hz，2H)，7.22(d，J＝8.61Hz，2H)，7.29(s，2H)，7.37(s，1H)。
[00392]实施例68，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1，6-二氮杂萘-2-基)噻唑-2-胺：
[00393]以类似于实施例64的方法，通过使2-碘-1，6-二氮杂萘与5-(三丁基锡基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯偶联制备标题化合物。如方案10就实施例36所述用环状磺酰胺酯处理所得5-(1，6-二氮杂萘-2-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯。如方案17所示制备中间体2-碘-1，6-二氮杂萘。
方案17
[00394]1，6-二氮杂萘-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00395]向250mL圆底烧瓶加入1，6-二氮杂萘-2-甲酸(5g，29mmol)、t-BuOH(32mL，29mmol)和TEA(4mL，29mmol)。利用超声使原料溶解。加入叠氮基磷酸二苯酯(7mL，34mmol)，然后加热反应混合物至80℃。将混合物倒入冰水(20mL)中，使其分配在盐水(100mL)和EtOAc(100mL)中。硫酸钠干燥EtOAc层，浓缩，通过Redi-Sep
预填充硅胶柱(120g)层析纯化，用0％-40％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得标题化合物(2.7g，38％)。MS m/z：245(M+1)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.50(s，9H)，7.61(d，J＝6.06Hz，1H)，8.17(d，J＝9.19Hz，1H)，8.47(d，J＝9.19Hz，1H)，8.61(d，J＝5.87Hz，1H)，9.20(s，1H)，10.48(s，1H)。
[00396]1，6-二氮杂萘-2-胺：
[00397]向来自上步反应的1，6-二氮杂萘-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.7g，11.0mmol)加入50％的TFA/DCM混合物(10mL)。30分钟后，浓缩反应混合物，用30mL水稀释。加入饱和NaHCO3溶液(15mL)，用50mL EtOAc萃取反应混合物两次。合并有机层，浓缩，通过
预填充硅胶柱(120g)层析纯化，用0-15％的MeOH/DCM梯度洗脱得1，6-二氮杂萘-2-胺(1.6g，99％产率)。MS m/z：145(M+1)。1H NMR(400MHz，(CD3OD))δppm 6.93(d，J＝9.00Hz，1H)，7.41(d，J＝6.06Hz，1H)，8.05(d，J＝9.00Hz，1H)，8.37(d，J＝5.87Hz，1H)，8.83(s，1H)。
[00398]2-碘-1，6-二氮杂萘：
[00399]向250mL圆底烧瓶加入6-二氮杂萘-2-胺(1.6g，5.5mmol)、I2(0.70g，2.8mmol)、碘化铜(I)(0.32mg，1.7mmol)、碘化铯(1.43g，5.5mmol)、亚硝酸异戊酯(3.9g，33.1mmol)和60mL DME。加热反应混合物至60℃16小时，然后向反应混合物加入70mLEtOAc。用70mL20％NH3溶液和70mL1M Na2S2O3溶液洗涤混合物。浓缩有机层，通过
预填充硅胶柱(120g)层析纯化，用0-15％的EtOAc/己烷梯度洗脱得2-碘-1，6-二氮杂萘(280mg，19.8％产率)。MS m/z：257(M+1)。
[00400]N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1，6-二氮杂萘-2-基)噻唑-2-胺：
[00401]向5-(1，6-二氮杂萘-2-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(28mg，85μmol)的5mL DFM溶液加入Cs2CO3(56mg，171μmol)。加热混合物至50℃，将环状磺酰胺酯(47mg，128μmol)缓慢加入2mLDMF中。1小时后，减压浓缩反应。将残留物溶解在20mL EtOAc中，加入20mL1M HCl水溶液。搅拌混合物1小时，然后转移至分液漏斗中。使混合物分层，用40mL EtOAc萃取水溶液部分两次。用25mL盐水洗涤合并的有机层，然后MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着通过预填充硅胶柱(40g)层析，用1％-20％的EtOAc/己烷梯度洗脱，得所需产物黄色固体。MS m/z：630(M+1)。向Boc-保护的中间体加入70％的TFA/DCM溶液(3mL)。30分钟后，浓缩反应混合物，通过制备LC(10-100％ MeCN的水溶液，20-45mL/分钟)纯化得N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基)-5-(1，6-二氮杂萘-2-基)噻唑-2-胺(13mg，36％产率)。MS m/z：430(M+1)。
[00402]实施例69，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：
[00403]以类似于实施例37-40的方法制备标题化合物。MSm/z：477(M+1)。1H NMR(400MHz，(CD3OD))δppm 3.05-3.11(m，2H)，3.37(s，3H)，3.47-3.66(m，4H)，3.81(dd，J＝7.24，3.72Hz，1H)，4.29(s，2H)，6.93(d，J＝7.82Hz，1H)，7.24(d，J＝8.22Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.54(d，J＝7.82Hz，2H)，7.69(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00404]实施例70，5-(2-((S)-2-氨基-3-苯基丙基氨基)噻唑-5-基)-3-甲基二氢吲哚-2-酮：
[00405]以类似于实施例37-40的方法制备标题化合物。MSm/z：379(M+1)。1H NMR(400MHz，(CD3OD))δppm 1.46(d，J＝7.43Hz，3H)，3.04(d，J＝7.04Hz，2H)，3.49(q，J＝7.83Hz，1H)，3.57-3.70(m，2H)，3.80(qd，J＝7.24，4.11Hz，1H)，6.93(d，J＝7.82Hz，1H)，7.30-7.43(m，7H)，7.45(s，1H)。
[00406]实施例71，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(1，6-二氮杂萘-2-基)噻唑-2-胺：
[00407]以类似于实施例68的方法合成该化合物。如方案18所示制备中间体4-(甲氧基甲基)-5-(三丁基锡基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS m/z：474(M+1)。1H NMR(400MHz，(CD3OD))δppm 3.13(d，J＝1.56Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.60-3.66(m，1H)，3.76-3.65(m，1H)3.75(d，J＝3.91Hz，1H)，4.82(s，2H)，7.49-7.71(m，5H)，8.08(d，J＝8.96Hz，2H)，8.16(d，j＝6.64，2H)，8.63-8.68(m，2H)，9.51(s，1H)。
方案18
[00408]4-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺：
[00409]向250mL圆底烧瓶加入1-甲氧基丙-2-酮(20.3g，231mmol)的200mL MeOH溶液。然后将烧瓶浸入冰水浴中。通过滴液漏斗向反应混合物滴加Br2。加完后，用50mL MeOH冲洗滴液漏斗，在0℃搅拌反应混合物20分钟。然后移除冰水浴，搅拌反应混合物两小时以上。然后向反应混合物加入硫脲(18g，231mmol)，加热回流反应过夜。浓缩反应，用饱和碳酸氢钠和固体碳酸钠调节pH至8-9。然后用200mL EtOAc萃取所得混合物三次。浓缩有机层，然后通过重结晶纯化得4-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺(11g，33％两步产率)。MS m/z：145(M+1)。
[00410]4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00411]室温搅拌4-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺(7.6g，53mmol)的ACN(400mL)悬浮液，依次用吡啶(13mL，158mmol)和二碳酸二叔丁酯(23g，105mmol)处理。室温搅拌反应混合物过夜。真空蒸发溶剂至约20mL，使混合物在EtOAc(200mL)和1N HCl(150mL)中分配。再次用EtOAc(150mL)萃取水层，用1 N HCl(75mL)、饱和NaHCO3(75mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤合并的有机相。Na2SO4干燥所得混合物，过滤，浓缩，通过
预填充硅胶柱(40g)层析纯化，用0-25％的EtOAc/己烷梯度洗脱得4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(7.5g，58％)。MS m/z：245(M+1)。
[00412]4-(甲氧基甲基)-5-(三丁基锡基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00413]向250mL烘干的3-颈圆底烧瓶加入4-(甲氧基甲基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.75g，7.2mmol)和200mL无水THF。在-78℃搅拌所得溶液，用1.6M n-BuLi的THF(9.4mL，15mmol)溶液逐滴对其进行处理，15分钟处理完毕。在-78℃搅拌所得浅黄色溶液30分钟，然后用氯化三丁基锡(2.1mL，7.9mmol)逐滴对其进行处理。在-78℃搅拌反应混合物30分钟。然后移除冷浴，使混合物升温至室温，室温搅拌2.5小时。通过加入饱和NH4Cl(150mL)猝灭反应。分层，用Et2O(3x 100mL)洗涤水层。合并有机相，用NaCl(100mL)洗涤，MgSO4干燥，过滤，真空浓缩得粗产物粘稠油状物，然后利用Redi-Sep预填充硅胶柱(120g)柱层析纯化，用10％-20％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得4-(甲氧基甲基)-5-(三丁基锡基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.5g，65％产率)蜡状油。MS m/z：535(M+1)。
[00414]实施例72，(E)-和(Z)-5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3-(呋喃-2-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮二(三氟乙酸盐)：
[00415]以类似于实施例37-40的方法，采用如方案19所示制备的(E)-3-(呋喃-2-基亚甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮作为原料合成该化合物。LCMS(M+H)482.1，C27H26N5O2S计算值482.2；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.16(s，6H)3.34(s，1H)3.69(s，1H)3.83(s，2H)6.77(dd，J＝3.42，1.66Hz，2H)6.92(d，J＝8.02Hz，2H)7.07(d，J＝7.63Hz，2H)7.14(d，J＝2.93Hz，5H)7.25(s，3H)7.35-7.43(m，9H)7.60(d，J＝7.82Hz，3H)7.96(s，2H)8.56(s，2H)。
方案19
[00416]向250mL圆底烧瓶加入5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(2.00g，7.7mmol)、乙醇(77mL)、哌啶(0.15mL，1.5mmol)和2-糠醛(0.77mL，9.3mmol)。隔膜密封烧瓶，加热至80℃5小时。冷却混合物，使其滤过中等玻璃料。将滤液吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(120g)层析，用0％-70％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱。蒸发合并的流分，在-20℃从EtOAc和己烷中结晶产物得(E)-3-(呋喃-2-基亚甲基)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮(1.02g，39％)橙色固体。LCMS(M+H)338.1，C19H21BNO4计算值338.1。
[00417]实施例73，(E)-3-((1H-咪唑-5-基)亚甲基)-6-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮二(三氟乙酸盐)：
[00418]以类似于实施例72的方法制备标题化合物。HRMS(M+H)482.17598，C26H24N7OS计算值482.17576；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.65(s，1H)2.80-2.87(m，3H)2.98(s，1H)3.07(ddd，J＝13.45，6.60，6.36Hz，2H)3.20(s，1H)3.21(d，J＝2.54Hz，1H)3.42-3.49(m，1H)3.61-3.80(m，6H)3.89(dd，J＝7.04，4.30Hz，1H)4.64(t，J＝6.36Hz，2H)6.95-7.16(m，4H)7.25-7.42(m，4H)7.47(s，1H)7.52(s，1H)7.60(d，J＝8.02Hz，1H)7.83(d，J＝1.37Hz，1H)7.86(s，1H)8.08-8.11(m，1H)8.99(s，1H)。
[00419]实施例74，5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮二(三氟乙酸盐)：
[00420]以类似于实施例35的方法制备标题化合物得其灰白色无定形固体：HRMS 404.15396，C22H22N5OS计算值404.15396；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.18(d，J＝7.24Hz，2H)，3.54-3.72(m，4H)，3.84(td，J＝7.09，4.01Hz，1H)，6.89(d，J＝8.22Hz，1H)，7.06(t，J＝7.14Hz，1H)，7.15(t，J＝7.24Hz，1H)，7.22-7.27(m，2H)，7.30-7.41(m，3H)，7.60(d，J＝8.02Hz，1H)。
[00421]实施例75，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-胺：
[00422]以类似于实施例37-40的方法制备标题化合物。LCMS(M+H)444.1，C22H21F3N5S计算值444.1。
[00423]实施例76，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-胺：
[00424]以类似于实施例37-40的方法制备标题化合物。LCMS(M+H)410.1，C21H21ClN5S计算值410.1。
[00425]实施例77，N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-4-(乙氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：
[00426]以类似于实施例21的方法制备标题化合物。LCMS(M+H)460.1，C21H23ClN5OS2计算值460.09。
[00427]实施例78，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：
[00428]以类似于实施例36的方法制备标题化合物。LCMSm/z：397(M+1)。1H NMR(400MHz，(CD3OD))δppm 2.87-2.98(m，2H)，3.47-3.52(m，1H)，3.59-3.69(m，2H)，3.78(s，3H)，6.93(d，J＝8.61Hz，2H)，7.06(d，J＝8.22Hz，1H)，7.21-7.25(m，3H)，7.36(s，2H)。
[00429]实施例79，4-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇：
[00430]如方案20所示合成4-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。
方案20
[00431]4-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00432]将二异丙基胺(2.3mL，16mmol)溶解在30mL THF中，冷冻至0℃。向反应混合物加入2.5M丁基锂的己烷溶液(6.4mL，16mmol)，搅拌混合物20分钟。然后将5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，5.4mmol)缓慢加入8mL THF中。15分钟后，加入约2mL水，使混合物升温至室温，搅拌12小时。用30mL半饱和NH4Cl水溶液稀释混合物，将其转移至分液漏斗中。用5mL EtOAc萃取混合物两次，用盐水洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥。过滤，减压浓缩得4-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，100％产率)褐色固体。
[00433](S)-1-(N-(4-溴噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00434]将4-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.91g，3.3mmol)溶解在15mL DMF中。加入Cs2CO3(2.1g，6.6mmol)，加热混合物至50℃。将环状磺酰胺酯(1.5g，3.9mmol)缓慢加入8mL DMF/THF(2/1)中，搅拌混合物1小时。然后减压去除溶剂，将残留物溶解在20mL EtOAc中。然后小心加入20mL 10％HCl水溶液，搅拌混合物30分钟。接着加入5％NaOH水溶液直至pH大于7，在分液漏斗中使混合物分层。用20mL EtOAc萃取水溶液部分两次，用30mL盐水洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(2.5％-10％的EtOAc/己烷)，得(S)-1-(N-(4-溴噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.4g，74％产率)粘性白色固体：LCMS(M+H)580，582，C23H30BrF3N3O4S计算值580，582。
[00435](S)-1-(N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00436]将(S)-1-(N-(4-溴噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.25g，0.43mmol)溶解在4mL Et3N中。加入2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.21mL，2.2mmol)、二氯双(三苯基膦)合钯(II)(0.030g，0.043mmol)和碘化铜(I)(0.025g，0.13mmol)。搅拌混合物20分钟。没有观察到反应，加热混合物至60℃1小时。LC/MS判断反应完成，减压去除溶剂，通过在硅胶上快速层析(5％-30％的EtOAc/己烷)纯化残留物，得(S)-1-(N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.23g，91％产率)：LCMS(M+H)584，C28H37F3N3O5S计算值583.6。
[00437](S)-1-(N-(5-溴-4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00438]将(S)-1-(N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.18g，0.31mmol)溶解在5mL CCl4中，加入NBS(0.11g，0.62mmol)。3小时后，减压去除溶剂，通过在硅胶上快速层析(5％-40％的EtOAc/己烷)纯化残留物得(S)-1-(N-(5-溴-4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.05g，24％产率)白色固体。
[00439](S)-1-(N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00440]在微波安全管中将(S)-1-(N-(5-溴-4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.025g，0.038mmol)溶解在1mL二氧六环中。加入异喹啉-6-基硼酸(0.0098g，0.057mmol)、2M碳酸钠的水溶液(0.075mL，0.15mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(0.0044g，0.0038mmol)。用氮气使混合物脱气，密封安全管。然后在Personal Chemistry微波装置中加热安全管至120℃ 20分钟。用10mL EtOAc稀释混合物，用5mL水和5mL盐水洗涤，然后MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(移液管，25％-70％的EtOAc/己烷)，得(S)-1-(N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.010g，37％产率)白色固体。
[00441]4-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇：
[00442]将(S)-1-(N-(4-(3-羟基-3-甲基丁-1-炔基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基)-叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.010g，0.01mmol)溶解在1mL DCM中，加入TFA(0.2mL)。1.5小时后，减压去除溶剂。将残留物上载至含MeOH的Varian MegaBond ELUT SCX柱上，用1M NH3的MeOH溶液洗脱得游离碱。减压去除溶剂，通过在硅胶上快速层析(移液管，2.5％-10％的MeOH/DCM)纯化残留物得4-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇(0.002g，28％产率)黄色油状物：LCMS(M+H)511，C27H26F3N4OS计算值510.6。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.17(s，1H)8.41(d，J＝5.87Hz，1H)8.28(s，1H)8.07-8.13(m，2H)7.79(d，J＝5.87Hz，1H)7.62(d，J＝8.02Hz，2H)7.47(d，J＝8.02Hz，2H)，3.47-3.25(m，3H)2.95(d，J＝4.89Hz，1H)2.73(dd，J＝13.40，7.34Hz，1H)1.60(s，6H)。
[00443]实施例80，2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)-5-(3，4-二氟苯基)噻唑-4-醇二盐酸盐：
[00444]如方案21所示从市售的2-(3，4-二氟苯基)乙酸乙酯和(S)-3-(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺二盐酸盐开始合成2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)-5-(3，4-二氟苯基)噻唑-4-醇二盐酸盐。
方案21
[00445]2-溴-2-(3，4-二氟苯基)乙酸乙酯：
[00446]逐渐加热2-(3，4-二氟苯基)乙酸乙酯(1.20g，5.99mmol)、N-溴丁二酰亚胺(1.17g，6.59mmol)和2，2′-偶氮二(异丁腈)(0.148g，0.899mmol)的CCl4(20mL)混合物至回流，并在该温度搅拌过夜。真空去除溶剂。通过快速柱层析(100％己烷5分钟，然后23分钟内0→5％的EtOAc的己烷溶液)纯化残留物。得所需产物无色油状物(1.14g，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.31(d，J＝6.0Hz，3H)，4.17-4.35(m，2H)，5.27(s，1H)，7.11-7.20(m，1H)，7.24-7.30(m，1H)，7.42-7.52(m，1H)。
[00447](S)-1-(2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-3-苯甲酰硫脲：
[00448]在-10℃和氮气中通过滴液漏斗向(S)-3-(4-氯苯基)丙烷-1，2-二胺二盐酸盐(5.63g，21.9mmol)和TEA(7.60mL，54.6mmol)的DCM(200mL)混合物滴加苯甲酰异硫氰酸酯(2.94mL，21.9mmol)的DCM(50mL)溶液。30分钟加完。然后使混合物逐渐升温至环境温度，搅拌过夜。真空去除溶剂。使残留物在EtOAc和水中分配。用盐水洗涤合并的有机部分。通过快速柱层析(20-100％EtOAc的己烷溶液，Biotage Si40M)纯化粗产物。得产物灰白色泡沫状固体，5.53g，73％。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.84(宽峰，NH2)，2.57-2.71(m，1H)，2.82-2.94(m，1H)，3.34-3.48(m，1H)，3.51-3.65(m，1H)，3.82-3.99(m，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.28-7.34(m，2H)，7.49-7.58(m，2H)，7.59-7.68(m，1H)，7.80-7.91(m，2H)，9.00(宽峰，NH)，11.07(宽峰，NH)。LCMS(API-ES)：348.1/350.1(M++H)，氯模式。
[00449](S)-3-(4-氯苯基)-1-硫脲异丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00450]室温搅拌(S)-1-(2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-3-苯甲酰硫脲(5.50g，15.8mmol)、二碳酸二叔丁酯(3.80g，17.4mmol)和TEA(3.30mL，23.7mmol)的MeOH(60mL)混合物过夜。真空去除溶剂。然后使残留物在EtOAc和水中分配。用盐水洗涤合并的有机部分，真空去除溶剂。然后室温搅拌混合物和K2CO3(6.56g，47.4mmol)的MeOH(20mL)溶液过夜。真空去除溶剂，使残留物在EtOAc和水中分配。用盐水洗涤合并的有机部分。通过快速柱层析(0-70％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物。得产物白色泡沫状固体，4.04g，74％。1HNMR(300MHz，CD3OD)1.27-1.45(m，9H)，2.45-2.96(m，2H)，3.34-3.97(m，3H)，7.14-7.34(m，4H)。LCMS(API-ES)：344.1/346.1(M++H)，氯模式。
[00451](S)-3-(4-氯苯基)-1-(5-(3，4-二氟苯基)-4-羟基噻唑-2-基氨基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00452]在微波炉(Initiator，Biotage)中、120℃下加热在具有磁力搅拌子的密封瓶(Biotage微波瓶，5mL)中的(S)-3-(4-氯苯基)-1-硫脲丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.585g，1.70mmol)和2-溴-2-(3，4-二氟苯基)乙酸乙酯(0.500g，1.79mmol)/乙醇(2mL)和二异丙基乙基胺(0.3mL)的混合物15分钟。冷却至环境温度后，真空去除挥发物。使残留物在EtOAc和水中分配。用盐水洗涤合并的有机部分。通过快速柱层析(20％EtOAc的己烷溶液5分钟，23分钟内EtOAc的己烷溶液由20％变为100％)纯化粗产物。得产物白色固体，0.201g，24％。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.22-1.39(m，9H)，2.52-2.97(m，2H)，3.35-3.60(m，1H)，3.64-3.85(m，1H)，3.92-4.24(m，1H)，7.11-7.46(m，7H)。LCMS(API-ES)：496.1/498.1(M++H)，氯模式。
[00453]2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)-5-(3，4-二氟苯基)噻唑-4-醇二盐酸盐：
[00454]向(S)-3-(4-氯苯基)-1-(5-(3，4-二氟苯基)-4-氧代-4，5-二氢噻唑-2-基氨基)丙-2-基氨基甲叔丁酸酯(0.0940g，0.190mmol)加入盐酸(4.0M的1，4-二氧六环溶液，5mL)。在密封容器中室温搅拌混合物90分钟。真空去除溶剂得产物白色固体，89.3mgs，100％。1H NMR(300MHz，CD3OD)2.90-3.12(m，2H)，3.64-3.87(m，3H)，7.13-7.44(m，7H)。LCMS(API-ES)：396.0/398.0(M++H)，氯模式。
[00455]实施例81，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：
[00456]N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-((二甲基氨基)甲基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：MS理论值(M+H)486.19，实测值486.2。以类似于实施例36的方法，采用相应溴噻唑中间体(S)-1-(N-(5-溴-4-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯和硼酸的偶联反应合成实施例81的化合物，得Boc保护的中间体(S)-1-(4-((二甲基氨基)甲基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。以类似于方案10所示方法，采用5-溴-4-((二甲基氨基)甲基)噻唑作为原料制备(S)-1-(N-(5-溴-4-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。如方案22所示制备5-溴-4-((二甲基氨基)甲基)噻唑。
方案22
[00457]N-(4-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：
[00458]向二甲基胺(4.7g，105mmol)分批加入N-(4-(氯甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(2.0g，10mmol)的20mL THF溶液。加完后，继续搅拌混合物30分钟。减压去除溶剂。然后向所得残留物加入200mL蒸馏水，用EtOAc萃取混合物。用盐水溶液洗涤EtOAc溶液，硫酸钠干燥。去除溶剂后，得粗产物灰白色固体(1.3g，产率＝80％)。LCMS(API-ES)m/z(％)：200.1(100％，M++H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.24(s，3H)2.26(s，6H)3.43(s，2H)6.73(s，1H)。
[00459]N-(5-溴-4-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺：
[00460]向N-(4-((二甲基氨基)甲基)噻唑-2-基)乙酰胺(1.1g，5.5mmol)的10mL AcOH溶液滴加Br2(0.28mL，5.5mmol)。所得混合物立即褪色，并出现沉淀。过滤沉淀，用AcOH洗涤。用饱和碳酸氢钠中和收集的沉淀，用100mL EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤一次，硫酸钠干燥。去除溶剂后，得产物白色固体(1.0g，产率＝65％)。LCMS(API-ES)m/z(％)：278.0(100％，M++H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.24(s，3H)2.28(s，6H)3.44(s，2H)。
[00461]实施例82，6-(2-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)-丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：以类似于实施例36和57的方法，采用购自PepTech的3-(三氟甲基)-L-苯丙氨酸作为制备类似于方案24所示环状磺酰胺酯中间体的原料，合成实施例82的化合物。MS理论值(M+H)448.13，实测值448.2；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.11-3.17(m，2H)3.39(s，3H)3.61-3.68(m，2H)3.86-3.93(m，1H)7.03-7.08(m，1H)7.12-7.17(m，1H)7.22(d，J＝1.17Hz，1H)7.46(s，1H)7.57-7.65(m，3H)7.70(s，1H)。
[00462]实施例83，N-((S)-2-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例82所述方法制备实施例83的化合物。MS理论值(M+H)447.12，实测值447.1；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.68-2.79(m，1H)2.92-3.02(m，1H)3.33-3.39(m，2H)3.39-3.50(m，1H)7.21-7.31(m，2H)7.58-7.68(m，2H)7.72-7.83(m，2H)7.89(dd，J＝8.61，1.76Hz，1H)8.05(d，J＝8.61Hz，1H)8.39(d，J＝5.87Hz，1H)9.14(s，1H)。
[00463]实施例84-87：以类似于实施例82的方法，采用氨基酸酯(S)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸甲酯合成实施例84-87的化合物，如方案23所示通过4-溴-1-氯-2-氟苯和(R)-2-(叔丁氧羰基)-3-碘代丙酸甲酯的偶联反应制备(S)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸甲酯。
方案23
[00464](S)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙酸甲酯：
[00465]将锌(23.8g，365mmol)和100mL DMF加入烘干的500mL圆底烧瓶中。加入二溴甲烷(3.17g，18.2mmol)，加热混合物至90℃30分钟。冷却至室温后，加入三甲基氯硅烷(0.463mL，3.65mmol)，室温搅拌混合物。搅拌30分钟后，分批加入Boc-3-碘-1-丙氨酸甲酯(20.00g，60.8mmol)(每次5.0g)。室温搅拌4小时后，加入二氯双(三苯基膦)合钯(II)(2.35g，3.34mmol)和4-溴-1-氯-2-氟苯(19.1g，91.1mmol)的20mL DMF溶液。室温搅拌16小时后，使反应混合物滤过Celite垫。高真空蒸发母液。将残留物溶解在EtOAc中，用200mL饱和氯化铵和盐水洗涤，硫酸钠干燥所得混合物。然后对粗产物进行层析，用10％EtOAc的己烷溶液洗脱。去除溶剂后，得所需产物无色油状物(6.5g，产率＝58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.45(s，9H)2.96-3.05(m，1H)3.08-3.17(m，1H)3.75(s，3H)4.32(m，1H)6.84-6.97(m，2H)7.31(t，J＝7.91Hz，1H)。MS理论值(M+H)332.1，实测值232.1。
[00466]实施例84，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：MS理论值(M+H)419.07，实测值419.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.67(dd，J＝13.60，7.53Hz，1H)2.89(dd，J＝13.60，5.38Hz，1H)3.23-3.30(m，1H)3.33(dd，2H)7.02-7.12(m，2H)7.15-7.23(m，2H)7.28(s，1H)7.33(s，1H)7.36-7.45(m，1H)。
[00467]实施例85，N-((S)-2-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：MS理论值(M+H)413.09，实测值413.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.67(dd，J＝13.60，7.34Hz，1H)2.85-2.93(m，1H)3.34(d，2H)3.43(t，J＝8.12Hz，1H)7.09(d，J＝8.02Hz，1H)7.19(dd，J＝10.27，1.66Hz，1H)7.41(t，J＝7.92Hz，1H)7.66(s，1H)7.73-7.82(m，2H)7.88(dd，J＝8.61，1.57Hz，1H)8.05(d，J＝8.61Hz，1H)8.38(d，J＝5.87Hz，1H)9.13(s，1H)。
[00468]实施例86，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：MS理论值(M+H)417.09，实测值417.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.66(dd，J＝13.60，7.34Hz，1H)2.89(dd，J＝13.69，5.48Hz，1H)3.22-3.29(m，1H)3.33(s，2H)3.36-3.43(m，1H)3.45-3.56(m，1H)6.87(d，J＝8.02Hz，1H)7.08(dd，J＝8.22，1.37Hz，1H)7.18(dd，J＝10.37，1.76Hz，1H)7.22(s，1H)7.28(dd，J＝8.02，1.56Hz，1H)7.35-7.43(m，2H)。
[00469]实施例87，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯-3-氟苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：MS理论值(M+H)432.1，实测值432.1；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.96-3.02(m，2H)3.42(s，3H)3.53(dt，J＝14.77，7.29Hz，1H)3.61-3.70(m，1H)3.73-3.83(m，1H)7.06(d，J＝8.02Hz，1H)7.17(d，J＝8.02Hz，2H)7.23(s，1H)7.26-7.32(m，1H)7.41(s，1H)7.50(t，J＝7.92Hz，1H)。
[00470]实施例88-91：以类似于实施例82的方法，采用购自Acros的N-Boc-赤-1-β-甲基苯丙氨酸作为原料合成实施例88-91的化合物。
[00471]实施例88，6-(2-((2S，3S)-2-氨基-3-苯基丁基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：MS理论值(M+H)381.13，实测值381.1。
[00472]实施例89，6-(2-((2S，3S)-2-氨基-3-苯基丁基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：MS理论值(M+H)394.16，实测值394.2。
[00473]实施例90，5-(2-((2S，3S)-2-氨基-3-苯基丁基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：MS理论值(M+H)379.15，实测值379.2。
[00474]实施例91，N-((2S，3S)-2-氨基-3-苯基丁基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：MS理论值(M+H)375.16，实测值375.2。
[00475]实施例92，5-(2-((2S，3S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮甲磺酸盐：以类似于实施例82的方法，采用如方案24所示合成的环状磺酰胺酯中间体(S)-4-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1，2，3-氧杂四氢噻唑-3-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物合成实施例92的化合物。HRMS理论值(M+H)447.14609，实测值447.14627；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.49(d，J＝7.03Hz，3H)2.72(s，3H)3.21-3.29(m，1H)3.56(s，2H)3.65-3.72(m，1H)3.74-3.81(m，1H)3.81-3.87(m，1H)6.90(d，J＝8.53Hz，1H)7.29-7.34(m，2H)7.40(s，1H)7.58(d，J＝8.03Hz，2H)7.74(d，J＝8.53Hz，2H)。
方案24
[00476](E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯：
[00477]向(乙氧甲酰基亚甲基)三苯基膦(55.3g，159mmol)的150mL DCM溶液加入α，α，α-三氟对甲苯甲醛(25.00g，144mmol)的75mL DCM溶液。反应放热。加热回流混合物90分钟。去除溶剂后，向所得残留物加入己烷。出现沉淀，使其滤过滤纸。对收集的固体进行硅胶层析，用100％己烷作为洗脱剂得((E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯(25.0g，产率＝71％)白色固体。LCMS(API-ES)m/z(％)：245.1(100％，M++H)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.35(t，J＝7.14Hz，3H)4.28(q，J＝7.04Hz，2H)6.68(d，J＝16.04Hz，1H)7.70-7.77(m，3H)7.80-7.84(m，2H)。
[00478](E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-醇：
[00479]在冰水浴中冷却(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙酯(25.00g，102mmol)的100mL乙醚溶液。向该溶液加入氢化二异丁基铝(205mL，205mmol)的己烷溶液。加完后，移除冰水浴。室温搅拌2小时后，用200mL乙醚稀释反应混合物，冷却至0℃，小心加入200mL盐水和200mL5.0M HCl猝灭反应混合物。用乙醚萃取水溶液两次(每次200mL)。用盐水洗涤合并的有机相，硫酸钠干燥。对产物进行层析，用20％EtOAc的己烷溶液洗脱。去除溶剂后，得所需产物白色固体(15.3g，产率＝74％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 4.28(dd，J＝5.28，1.57Hz，2H)6.55(dt，J＝15.94，5.23Hz，1H)6.67-6.75(m，1H)7.58-7.67(m，4H)。
[00480]((2S，3S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)环氧乙烷-2-基)甲醇：
[00481]在氮气中向2000mL烘干的烧瓶引入干燥的粉末状4A分子筛(9.0g)和无水DCM(1000mL)。冷却至-20℃后，搅拌下通过移液管依次引入以下试剂：(L-酒石酸二异丙酯(5g，21mmol)、四异丙醇钛(4mL，14mmol)和5.5M叔丁基过氧化氢溶液(101mL，554mmol)。在-20℃搅拌混合物1小时，加入(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-烯-1-醇(56.0g，277mmol)的150mL DCM溶液，30分钟加完。在相同温度搅拌8小时后，通过加入24mL10％用NaCl饱和的NaOH水溶液(通过向10g NaOH的95mL水溶液加入10g NaCl制备100mL10％溶液)猝灭反应。滴加300mL乙醚，同时保持冷浴在-20℃。加完醚后，移除冷浴，使混合物升温至10℃。在10℃继续搅拌15分钟，加入无水MgSO4(24g)和Celite(3g)。最后搅拌30分钟后，静置混合物，使上半部分滤过Celite垫。用20mL乙醚洗涤Celite。蒸发溶剂，通过在高真空下与甲苯(3 x 100mL)共沸蒸发去除叔丁基过氧化氢。然后对粗产物进行层析，用30％EtOAc的己烷溶液洗脱。去除溶剂后，得所需产物无色油状物(54g，产率＝90％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm3.17(ddd，J＝4.74，2.89，2.15Hz，1H)3.72(dd，J＝12.72，4.70Hz，1H)3.90(dd，J＝12.72，2.93Hz，1H)3.96(d，J＝1.96Hz，1H)7.50(d，J＝8.02Hz，2H)7.66(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00482](2R，3R)-3-叠氮基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1，2-二醇：
[00483]向((2S，3S)-3-(4-(三氟甲基)苯基)环氧乙烷-2-基)甲醇(15.00g，68.8mmol)的400mL ACN混合物加入高氯酸锂(75.3mL，1719mmol)。反应混合物为悬浮液。搅拌15分钟后，加入叠氮化钠(12.1mL，344mmol)，在氮气中加热混合物至65℃24小时。冷却反应混合物后，减压蒸发溶剂。加入500mL蒸馏水，用乙醚萃取所得混合物3次(3 x 400mL)。MgSO4直接干燥合并的醚层。去除溶剂后，得所需产物无色油状物(14.5g，产率＝81％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.50-3.56(m，1H)3.58-3.63(m，1H)3.84-3.90(m，1H)4.78(d，J＝6.53Hz，1H)7.62(d，J＝8.03Hz，2H)7.67-7.73(m，2H)。
[00484](1R，2R)-2，3-二羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基氨基甲酸叔丁酯：
[00485]向(2R，3R)-3-叠氮基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烷-1，2-二醇(14.50g，56mmol)的120mL EtOAc溶液加入二碳酸二叔丁酯(17g，78mmol)和10％Pd/C(1.45g，14mmol)。在环境压力下氢化混合物直至通过TLC观察到原料消失(约36小时)。使反应混合物滤过Celite。分别用水和盐水溶液洗涤滤液两次，然后硫酸钠干燥。去除溶剂后，向残留物加入100mL己烷，出现沉淀。过滤所得沉淀，用冷的己烷洗涤。空气干燥白色固体得所需产物(11.0g，产率＝60％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm1.42(s，9H)3.43-3.52(m，2H)3.84(q，J＝5.41Hz，1H)4.75(d，J＝5.67Hz，1H)7.52-7.57(m，2H)7.60-7.64(m，2H)。
[00486](1R，2R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯：
[00487]在冰水浴中冷却(1R，2R)-2，3-二羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基氨基甲酸叔丁酯(11g，32.8摩尔)的100mL DMF溶液。分批加入1H-咪唑(8.2mL，72摩尔)，在氮气中搅拌混合物10分钟。通过注射器加入氯化叔丁基二甲基甲硅烷(5.43g，36.0mmol)的20mL DMF溶液。利用TLC监测反应。16小时后，高真空蒸发DMF。加入150mL蒸馏水，萃取所得混合物至乙醚中(2 x 200mL)。用饱和氯化铵水溶液洗涤醚层，硫酸钠干燥。去除溶剂后，得白色固体产物(14.0g，产率＝95％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.08-0.12(m，6H)0.97(s，9H)1.43(s，9H)3.50(s，1H)3.63(s，1H)3.85(s，1H)4.81(s，1H)7.53-7.58(m，2H)7.60-7.66(m，2H)。
[00488]甲磺酸(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基酯：
[00489]在-15℃向(1R，2R)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基甲酸叔丁酯(14.50g，32.3mmol)的50mL DCM溶液加入TEA(4.57g，45.2mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.197g，1.61mmol)和甲磺酰氯(3.26mL，41.9mmol)。使混合物升温至室温。加入200mL蒸馏水，萃取水相至DCM中(2 x 200mL)。用冷的5％HCl、饱和碳酸氢钠和水洗涤合并的有机层。然后对粗产物进行层析，用15％EtOAc的己烷溶液洗脱。去除溶剂后，得产物无色油状物(15g，产率＝88％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.11(d，J＝3.91Hz，6H)0.93-0.98(m，9H)1.44(s，9H)2.84(s，3H)3.80-3.87(m，2H)4.84-4.86(m，1H)5.13(d，J＝5.28Hz，1H)7.58(d，J＝8.02Hz，2H)7.69(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00490](2R，3R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丙烷-1-甲酸叔丁酯：
[00491]在0℃向4.0g氢化钠(60％，分散在矿物油中)的50mLTHF悬浮液加入甲磺酸(1R，2R)-1-(叔丁氧羰基)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基酯(13.5g，25.6mmol)的60mLTHF溶液。利用TLC(20％EtOAc的己烷溶液)监测反应进程。当不能检测到原料时，向混合物加入4克MeOH以去除过量氢化钠。减压去除溶剂，向残留物加入200mL蒸馏水。用EtOAc萃取水相(3 x150mL)。用盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥。然后对粗产物进行层析，用3％EtOAc的己烷溶液洗脱。去除溶剂后，得产物无色油状物(6.5g，产率＝58％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.14-0.18(m，6H)0.95-0.98(m，9H)1.46(s，9H)2.78(q，J＝2.80Hz，1H)3.64(d，J＝2.93Hz，1H)4.11(ddd，J＝18.19，11.93，2.54Hz，2H)7.48(d，J＝8.22Hz，2H)7.66(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00492](2S，3S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00493]在0℃和搅拌下向碘化亚铜(7.9g，42mmol)的150mL乙醚浆料加入甲基锂(1.6M的乙醚溶液(52mL，83mmol))。在该温度搅拌混合物20分钟。通过移液管向二甲基铜锂溶液加入(2R，3R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷氧基)甲基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)氮杂环丙烷-1-甲酸叔丁酯(6.00g，14mmol)的150mL乙醚溶液。在0℃搅拌混合物，并利用TLC监测。当不能检测到原料时(约7小时)，向反应物加入250mL饱和氯化铵水溶液和氨水(28-30％的水溶液)为8:1的混合物。用乙醚萃取所得反应混合物(2 x 300mL)。用盐水洗涤合并的有机层两次，硫酸钠干燥。然后对粗产物进行层析，用3％EtOAc的己烷溶液洗脱。去除溶剂后，得所需产物无色油状物(2.0g，产率＝32％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 0.09(s，6H)0.90-0.96(m，9H)1.25-1.33(m，12H)3.00-3.11(m，1H)3.68-3.80(m，3H)7.43(d，J＝8.02Hz，2H)7.56(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00494](2S，3S)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00495]在0℃向(2S，3S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(2000mg，4.5mmol)的25mL乙醚溶液加入1.0M氟化四丁基铵的THF(8.9mL，8.9mmol)溶液。加完后，移除冰浴。利用TLC监测反应进程。60分钟后，蒸发溶剂，加入100mL乙醚。用水和盐水溶液洗涤有机层，然后硫酸钠干燥。然后对粗产物进行层析，用30％EtOAc的己烷溶液洗脱。去除溶剂后，得所需产物白色固体(1.25g，84％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.26-1.31(m，9H)1.34(d，J＝7.04Hz，3H)3.02-3.13(m，1H)3.61-3.67(m，2H)3.75(dd，J＝8.71，4.60Hz，1H)7.44(d，J＝8.02Hz，2H)7.57(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00496](R)-4-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-S-乙基)-1，2，3-氧杂四氢噻唑-3-甲酸叔丁基酯2-氧化物和(S)-4-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1-S-乙基)-1，2，3-氧杂四氢噻唑-3-甲酸叔丁基酯2-氧化物的混合物：
[00497]在-60℃通过注射器向二氯亚砜(0.6mL，8mmol)的10mLMeCN溶液滴加(2S，3S)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.1g，3mmol)的20mL MeCN溶液。10分钟后，滴加吡啶(1mL，16mmol)，同时保持冷浴温度为-60℃。使混合物升温至室温，搅拌过夜。在升温过程中，反应混合物仍为悬浮液。搅拌过夜后，反应变为透明的褐色溶液。然后减压去除溶剂。将残留物溶解在100mL EtOAc中。将混合物转移至分液漏斗中，用100mL水洗涤两次，用100mL盐水洗涤一次。Na2SO4干燥有机层。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(5％-10％EtOAc/己烷)得1.0g非对映异构体混合物。产物为黄色固体。得900mg产物，产率为70％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.40-1.44(m，9H)1.51(m，3H)3.62-3.70(m，1H)4.37-4.46(m，2H)4.79-4.89(m，1H)7.38-7.43(m，2H)7.59(t，J＝8.90Hz，2H)。
[00498](S)-4-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-1，2，3-氧杂四氢噻唑-3-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物：
[00499]在500mL圆底烧瓶中混合高碘酸钠(2.30g，9.5mmol)、氯化钌(III)水合物(2.67mg，0.012mmol)和亚磺酰胺酯(900mg，2.37mmol)。溶剂的体积比如下：ACN:水:EtOAc＝30:10:5。使用45mLACN。超声混合物17分钟，混合物变为悬浮液。使混合物滤过滤纸，用DCM洗涤。蒸发溶剂。将所得混合物溶解在DCM中，用水和盐水溶液洗涤。硫酸钠干燥有机层。得840mg产物白色固体，产率为88％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.44-1.49(m，12H)3.51-3.59(m，J＝6.90，6.90，6.90，6.90Hz，1H)4.40-4.50(m，3H)7.43(d，J＝8.22Hz，2H)7.61(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00500]实施例93，6-(2-((2S，3S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：以类似于实施例92所述方法合成该化合物。MS理论值(M+H)462.15，实测值462.0；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.39(d，J＝7.34Hz，3H)2.93-3.01(m，1H)3.21-3.27(m，2H)3.42(s，3H)3.52-3.60(m，1H)7.04(d，J＝8.22Hz，1H)7.15(dd，J＝8.12，1.66Hz，1H)7.21(d，J＝1.56Hz，1H)7.30(s，1H)7.50(d，J＝8.02Hz，2H)7.65(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00501]实施例94，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(3-氯丙氧基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例36的方法，采用依据方案25制备的(S)-3-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯合成该化合物。HRMSC23H25ClN4O2S计算值456.13867，实测值457.14595[M+H]；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.16-2.23(m，J＝6.16Hz，2H)，2.89-2.99(m，2H)，3.47-3.56(m，3H)，3.60-3.76(m，4H)，4.11(t，J＝5.87Hz，2H)，6.87-6.97(m，3H)，7.21-7.39(m，5H)。
方案25
[00502](S)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基)-苯基)丙酸甲酯：
[00503]在DMF(63mL)中混合(3-溴丙氧基)-叔丁基二甲基甲硅烷(17.7mL，76.2mmol)、K2CO3(14.0g，102mmol)和N-(叔丁氧羰基)-L-酪氨酸甲酯(15.0g，50.8mmol)，室温搅拌12小时，80℃搅拌7小时。用乙醚(250mL)稀释混合物，加入盐水(100mL)。使混合物通过粗烧结玻璃漏斗。用盐水(3 x 100mL)洗涤滤液，硫酸钠干燥有机层，蒸发得黄色油状物。将所述油状物溶于己烷中，上载至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(330g)层析纯化，用0％-50％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得(S)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯(23.6g，100％产率)黄色油状物。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.0(s，6H)，0.85(s，9H)1.38(s，9H)1.89-1.96(m，2H)2.97(s，2H)3.66(s，3H)3.75(t，J＝5.97Hz，2H)3.99(t，J＝6.26Hz，2H)4.49(m，1H)4.90(m，1H)6.78(d，J＝8.61Hz，3H)6.97(d，J＝8.41Hz，2H)。
[00504](S)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00505]在0℃向(S)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基)苯基)丙酸甲酯(10.23g，21.9mmol)的THF(200mL)溶液滴加1.0M LAH的THF溶液(21.9mL，21.9mmol)，10分钟加完。加入盐水(200mL)和乙醚(250mL)，分离有机相。用乙醚洗涤水层(2x100mL)，用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，蒸发得(S)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(8.78g，91.3％产率)白色晶体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.04(s，6H)0.87(m，9H)1.38(s，9H)1.81(s，1H)1.89-1.96(m，2H)2.73(d，J＝7.04Hz，2H)3.52(s，1H)3.61(s，1H)3.70(s，1H)3.75(t，J＝5.97Hz，3H)4.00(t，J＝6.26Hz，2H)6.80(d，J＝8.41Hz，2H)7.06(d，J＝8.41Hz，2H)。
[00506](S)-3-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯环亚磺酰胺酯：
[00507]在ACN(130mL)中、-60℃下向二氯亚砜(3.6mL，50mmol)加入(S)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(8.78g，20mmol)，35分钟加完。用10mL ACN冲洗滴液漏斗。在-60℃继续搅拌混合物30分钟，加入吡啶(8.1mL，100mmol)，室温继续搅拌。23小时后，蒸发溶剂，将残留物溶解在1:1的盐水:EtOAc(500mL)中。用乙醚洗涤水层(3 x 100mL)。用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，将其吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(330g)层析纯化，用0％-60％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得(S)-3-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯环亚磺酰胺酯(2.64g，34％产率)非对映异构体混合物：1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝7.14Hz，1H)1.54，1.56(2s，9H)2.20-2.27(m，J＝6.06Hz，2H)3.75(t，J＝6.26Hz，2H)4.10(td，J＝5.77，2.15Hz，2H)4.13(s，1H)4.43(d，J＝9.39Hz，1H)4.81(d，J＝8.80Hz，1H)6.83-6.89(m，2H)7.07-7.16(m，2H)。在2.57、2.78、3.11和3.54ppm观察到微弱的非对映异构体共振。
[00508](S)-3-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯：
[00509]在0℃向(S)-3-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯环亚磺酰胺酯(2.64g，6.77mmol)的ACN(36mL)和EtOAc(6mL)溶液加入高碘酸钠(1.28g，5.98mmol)的20mL水溶液和氯化钌(iii)(0.0113g，0.0544mmol)。使混合物升温至室温。6小时后，旋转蒸发去除ACN。将混合物水溶液和沉淀溶解在EtOAc(200mL)中，用盐水洗涤(2 x 100mL)，用EtOAc(50mL)萃取盐水，硫酸钠干燥合并的有机物，蒸发得(S)-3-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯(2.61g，95％产率)白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.38-1.45(m，9H)2.05-2.12(m，2H)2.72(dd，J＝13.50，10.37Hz，1H)3.15(dd，J＝13.60，4.21Hz，1H)3.59(t，J＝6.26Hz，2H)3.95(t，J＝5.77Hz，2H)4.16(d，J＝9.19Hz，1H)4.24(s，1H)4.31(d，J＝3.33Hz，1H)6.73(d，J＝8.41Hz，2H)6.99(d，J＝8.41Hz，2H)。
[00510]实施例95，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(3-羟基丙氧基)苯基)丙基氨基)-噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例36的方法，采用(S)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丙氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯合成该化合物。依据方案25制备(S)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯，但与二氯亚砜的反应使用以下方法。HRMSC23H26N4O3S计算值438.17256，实测值439.18018；1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.92-2.00(m，J＝6.75，6.50，6.38，6.38Hz，3H)，2.94(d，J＝7.24Hz，2H)，3.51-3.57(m，2H)，3.61-3.74(m，4H)，4.07(q，J＝6.06Hz，2H)，6.88-6.96(m，3H)，7.19-7.25(m，2H)，7.30(dd，J＝8.22，1.37Hz，1H)，7.36-7.40(m，2H)。
[00511](S)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基)苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯环亚磺酰胺酯：
[00512]在-60℃向二氯亚砜(0.46mL，6.3mmol)和吡啶(2.1mL，25mmol)的ACN(4mL)溶液加入(S)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基)-苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.11g，2.5mmol)的ACN(12mL)混合物。3小时内使混合物缓慢升温至室温。蒸发混合物，将残留物溶解在EtOAc中，使其在盐水(100mL)和醚(100mL)中分配，用盐水洗涤(2 x 50mL)。硫酸钠干燥乙醚，将其吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(120g)层析纯化，用0％-100％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得(S)-3-(4-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丙氧基)-苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸叔丁酯环亚磺酰胺酯(0.55g，45％产率)无色油状物：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.00(s，6H)0.84(s，9H)1.50，1.51(2s，9H)1.89-1.97(m，2H)2.47-2.57(m，0.5H)2.67-2.79(m，0.5H)2.99-3.13(m，0.5H)3.46-3.57(m，0.5H)3.75(t，J＝5.97Hz，2H)3.93-4.04(m，2H)4.10-4.31(m，1H)4.39(d，J＝9.39Hz，0.5H)4.40-4.50(m，0.5H)4.42-4.85(m，1H)6.81(dd，J＝8.22，5.48Hz，2H)7.01-7.10(m，2H)。
[00513]实施例96，N-((S)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例17所述方法合成该化合物。LCMS(M+H)480，C20H20Cl2N5OS2计算值480.05。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.11(s，1H)8.60(d，J＝5.48Hz，1H)7.81(d，J＝5.67Hz，1H)7.39(dd，J＝9.88，8.31Hz，1H)7.36(d，J＝9.19Hz，1H)7.06(dd，J＝18.58，8.02Hz，1H)6.30(s，1H)6.14(s，1H)4.74(d，J＝6.46Hz，3H)3.75(bs，1H)3.28-3.37(m，1H)3.20(m，1H)2.94-3.02(m，2H)2.83(dd，J＝13.40，5.18Hz，1H)2.57(dd，J＝13.60，8.51Hz，1H)。
[00514]实施例97-99：以类似于实施例31所述方法合成实施例97-99的化合物。
[00515]实施例97，N-((S)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)C18H16Cl2N5S2计算值436.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.13(s，1H)8.55(d，J＝5.67Hz，1H)8.02(s，1H)7.85(d，J＝5.67Hz，1H)7.55-7.58(m，1H)7.54(s，1H)7.29(dd，J＝8.31，2.05Hz，1H)3.73-3.85(m，1H)3.61(dd，1H)3.01(dd，J＝9.78，7.24Hz，1H)2个质子隐藏在3.32处的溶剂峰中。
[00516]实施例98，N-((S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)C19H20N5OS2计算值398.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.38(s，1H)8.67(s，1H)8.24(s，1H)8.15(d，J＝6.26Hz，1H)7.26(d，J＝8.61Hz，2H)6.95(d，J＝8.61Hz，2H)3.81(s，3H)3.79(m，2H)3.71-3.77(m，1H)3.60-3.69(m，1H)2.97(d，J＝6.85Hz，1H)。
[00517]实施例99，N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)C18H17ClN5S2计算值402.0。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.43(s，1H)8.69(d，J＝6.46Hz，1H)8.29(s，1H)8.22(d，J＝6.46Hz，1H)7.38-7.44(m，2H)7.22-7.29(m，2H)3.81(d，J＝11.54Hz，2H)3.61-3.71(m，1H)3.02(d，J＝6.85Hz，2H)。
[00518]实施例100，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(2，3-二氟苯基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例81所述方法，通过方案26所示5-溴噻唑中间体与异喹啉-6-基硼酸偶联合成实施例100的化合物。LCMS(M+H)C28H22F5N4S计算值541.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.15(s，1H)8.48(d，J＝5.67Hz，1H)7.78(d，J＝8.61Hz，1H)7.57-7.64(m，3H)7.49(d，J＝5.67Hz，1H)7.31-7.37(m，3H)7.19-7.25(m，1H)7.12-7.18(m，1H)7.04-7.11(m，1H)3.45-3.53(m，1H)3.35-3.42(m，1H)3.17-3.27(m，1H)2.96(dd，J＝13.40，5.18Hz，1H)2.68(dd，J＝13.50，8.61Hz，1H)。
方案26
[00519](S)-1-(5-溴-4-(2，3-二氟苯基)噻唑-2-基-(叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00520]向玻璃微波反应容器加入二-Boc二氨基-4-溴噻唑(0.500g，0.86mmol)、2，3-二氟苯基硼酸(0.20g，1.3mmol)、四(三苯基膦)合钯(0)(0.100g，0.086mmol)、碳酸钠(0.27g，2.6mmol)和1，4-二氧六环(4.00mL，47mmol)和水(0.400mL，22mmol)。在Smith微波反应器(Personal Chemistry，Inc.，Upssala，Sweden)中和125℃搅拌和加热反应混合物25分钟。将粗反应混合物吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(40g)层析，用5％-40％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得粗产物(0.87g)。
[00521]向100mL圆底烧瓶加入来自上步反应的原料(0.530g，0.864mmol)，并加入CCl4(0.0833mL，0.864mmol)。向所得悬浮液加入NBS(0.307g，1.73mmol)，搅拌所得混合物。通过加入水和DCM猝灭反应。用DCM萃取水溶液部分，硫酸钠干燥，过滤，吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(12g)层析，用5％-40％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得产物(0.567g，94.8％)。
[00522]实施例101-107：以类似于实施例100所述方法合成这些化合物。
[00523]实施例101，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(3，4-二氟苯基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)C28H22F5N4S计算值541.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.20(s，1H)8.52(d，J＝5.67Hz，1H)7.84(d，J＝8.61Hz，1H)7.72(s，1H)7.60(d，J＝8.02Hz，3H)7.55(d，J＝5.67Hz，1H)7.38-7.43(m，1H)7.35(d，J＝7.83Hz，2H)7.13-7.19(m，1H)6.98-7.06(m，1H)5.80(br.s.，1H)3.47-3.55(m，1H)3.35-3.43(m，1H)3.19-3.26(m，1H)2.97(dd，J＝13.60，5.18Hz，1H)2.70(dd，J＝13.40，8.51Hz，1H)。
[00524]实施例102，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(4-氟苯基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)C28H23F4N4S计算值523.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.54(s，1H)8.46(d，J＝6.65Hz，1H)8.20-8.26(m，2H)8.05(s，1H)7.65-7.71(m，3H)7.54(d，J＝8.22Hz，2H)7.48(dd，J＝8.51，5.38Hz，2H)7.10(dd，J＝8.71Hz，2H)3.89-3.96(m，1H)3.72-3.79(m，1H)3.56-3.63(m，1H)3.11(d，J＝7.40Hz，2H)。
[00525]实施例103，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(3-氟苯基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)C28H23F4N4S计算值523.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.57(s，1H)8.48(d，J＝6.46Hz，1H)8.20-8.30(m，2H)8.09(s，1H)7.72(dd，J＝8.80，1.56Hz，1H)7.67(d，J＝8.02Hz，2H)7.55(d，J＝8.02Hz，2H)7.30-7.38(m，1H)7.19-7.28(m，2H)7.14(dd，J＝8.51Hz，1H)3.91-4.00(m，1H)3.76(dd，1H)3.60(dd，1H)3.12(d，J＝7.24Hz，2H)。
[00526]实施例104，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(吡啶-3-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)C27H23F3N5S计算值506.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm9.60(s，1H)8.71(s，1H)8.58-8.65(m，1H)8.51(d，J＝6.46Hz，1H)8.32(d，J＝8.61Hz，1H)8.26(d，J＝6.46Hz，1H)8.14(s，1H)7.59-7.79(m，5H)7.55(d，J＝8.22Hz，2H)3.92-3.98(m，1H)3.75-3.82(m，1H)3.59-3.67(m，1H)3.47(s，1H)3.13(d，J＝7.04Hz，2H)。
[00527]实施例105，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(2-氟苯基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)C28H23F4N4S计算值523.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.11(s，1H)8.37(d，J＝5.87Hz，1H)7.88(d，J＝8.80Hz，1H)7.67(s，1H)7.60-7.64(m，3H)7.41-7.51(m，4H)7.38(dd，J＝8.61，1.56Hz，1H)7.22-7.26(m，1H)7.08-7.15(m，1H)3.48(dd，1H)3.39-3.45(m，1H)2.99(dd，J＝13.50，5.67Hz，1H)2.78(dd，J＝13.50，7.24Hz，1H)1H隐藏在3.30处的溶剂峰中。
[00528]实施例106，N-((S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基)-4-(2-氟苯基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)C27H23F2N4S计算值473.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.11(s，1H)8.36(d，J＝5.87Hz，1H)7.89(d，J＝8.61Hz，1H)7.68(s，1H)7.63(d，J＝5.87Hz，1H)7.40-7.51(m，2H)7.38(dd，J＝8.61，1.57Hz，1H)7.26-7.33(m，2H)7.24(t，J＝7.53Hz，1H)7.11(t，J＝9.10Hz，1H)7.01-7.07(m，2H)3.40-3.51(m，1H)2.84-2.93(m，1H)2.67(dd，J＝13.60，6.94Hz，1H)2H隐藏在3.31处的溶剂峰中。
[00529]实施例107，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基氨基)-4-(2-氟苯基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：LCMS(M+H)C27H23F4N4OS计算值527.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.84(s，1H)7.60(d，J＝8.02Hz，2H)7.46(d，J＝8.02Hz，2H)7.32-7.40(m，2H)7.15(td，J＝7.53，0.98Hz，1H)7.04-7.10(m，1H)7.02(d，J＝1.37Hz，1H)6.98(dd，J＝8.12，1.86Hz，1H)6.73(d，J＝8.02Hz，1H)3.35-3.46(m，3H)3.29(d，J＝6.26Hz，1H)2.98(dd，J＝13.60，5.58Hz，1H)2.76(dd，J＝13.60，7.53Hz，1H)1H隐藏在3.35处的溶剂峰中。
[00530]实施例108，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例82的方法，采用噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸作为一种原料合成实施例108的化合物。通过在二异丙基胺和硼酸三异丙酯存在下、THF中和-70℃下用丁基锂处理市售的噻吩并[2，3-c]吡啶制备噻吩并[2，3-c]吡啶-2-基硼酸。LCMS(M+H)435.1，对C20H17F3N4S2为434.5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.71-2.79(m，6H)2.93-3.01(m，7H)3.35(d，J＝3.33Hz，11H)3.41-3.48(m，8H)7.29(s，7H)7.47(d，J＝8.02Hz，17H)7.51(s，6H)7.58-7.65(m，16H)7.70(d，J＝5.67Hz，7H)8.35(d，J＝5.67Hz，7H)8.97(s，7H)。
[00531]实施例109，6-(2-((2S，3S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基氨基)-噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：以类似于实施例92所述方法合成该化合物，只是以不同于方案27所示方法制备中间体(2S，3S)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。LCMS(M+H)C21H20F3N4O2S计算值449.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.66(d，J＝8.03Hz，1H)7.51(d，J＝8.03Hz，1H)7.35(s，1H)7.30(s，1H)7.24(d，J＝8.53Hz，1H)7.06(d，J＝8.03Hz，1H)3.54-3.62(m，1H)3.24-3.29(m，2H)2.95-3.03(m，1H)1.41(d，J＝7.03Hz，3H)。
方案27
[00532](E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰氯：
[00533]向500mL圆底烧瓶加入4-(三氟甲基)-肉桂酸(231mL，116mmol)、DCM(7.44mL，116mmol)、二氯亚砜(17.7mL，243mmol)和几滴DMF。回流搅拌所得混合物约1.5小时，接着进行LCMS(MeOH猝灭)。一旦原料消失，减压去除溶剂，立即将油状物用于下步反应。
[00534](R，E)-4-苯基-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)噁唑烷-2-酮：
[00535]向500mL圆底烧瓶加入(R)-4-苯基噁唑烷-2-酮(19g，116.00mmol)和THF(464mL，116mmol)。冷却溶液至-78℃。然后缓慢加入正丁基锂(46mL，116mmol)，搅拌反应物约15分钟，然后加入(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰氯(27g，116mmol)的THF溶液。移除冷浴，使反应升温至室温，利用LCMS监测反应进程。LCMS表明反应完成后，用水猝灭反应物，用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤有机物，硫酸钠干燥，过滤，减压去除溶剂得(R，E)-4-苯基-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)噁唑烷-2-酮橙色固体(42g，100％产率)。
[00536](R)-3-((2R，3S)-2-溴-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮：
[00537]向500mL圆底烧瓶加入溴化铜(I)甲硫醚络合物(4.63g，22.5mmol)、DMS(27.1mL，369mmol)和THF(100mL)。然后冷却反应至-78℃。加入3.16M甲基溴化镁的乙醚溶液(9.53mL，30.1mmol)，搅拌溶液约10分钟，然后在0℃搅拌10分钟。然后冷却反应至-78℃，接着利用移液管将其转移至预先冷却(-78℃)的(R，E)-4-苯基-3-(3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酰基)噁唑烷-2-酮(7.40g，20.5mmol)的THF(300mL)和DCM(100mL)浆状物中。在-78℃搅拌所得混合物约30分钟，然后升温至-10℃约1小时。再次冷却溶液至-78℃，利用移液管将其加入预先冷却的(-78℃)N-溴丁二酰亚胺(65mmol)的THF(750mL)溶液中。搅拌所得混合物约90分钟，然后用亚硫酸钠猝灭，用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，蒸发溶剂减少体积。将粗产物吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(120g)层析，用20％-60％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得(R)-3-((2R，3S)-2-溴-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(5.76g，61.6％产率)。
[00538](R)-3-((2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮：
[00539]向250mL圆底烧瓶加入(R)-3-((2R，3S)-2-溴-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(5.46g，12mmol)、ACN(50.00mL，957mmol)，在冰浴中冷却反应。然后加入反应物2(2.8g，18mmol)，搅拌反应混合物过夜，同时升温至RT。利用LCMS跟踪反应，一旦完成，通过加入饱和碳酸氢钠猝灭反应。用DCM萃取水层(x3)，用水、1N HCl、水、碳酸氢钠和盐水洗涤合并的有机物，然后硫酸钠干燥，过滤，真空去除溶剂。将粗产物吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(40g)层析，用15％-55％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得(R)-3-((2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(4.74g，95％产率)。
[00540](2S，3S)-1-氧代-1-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00541]向250mL圆底烧瓶加入(R)-3-((2S，3S)-2-叠氮基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁酰基)-4-苯基噁唑烷-2-酮(4.08g，9.75mmol)、Boc2O(19g，14.6mmol)和EtOAc(60.00mL，9.75mmol)。通过抽真空和用氮气再填充三次使溶液脱气。加入钯碳(0.104g，0.975mmol)，反应物经气囊提供H2。通过抽气和用氢气填充四次用氢气饱和溶液。然后搅拌反应12小时。使反应物滤过Celite，去除溶剂得油状物，立即将其用于下步反应。
[00542](2S，3S)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00543]向250mL圆底烧瓶加入(2S，3S)-1-氧代-1-((R)-2-氧代-4-苯基噁唑烷-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(4.80g，9.7mmol)、乙醚(50.00mL，481mmol)和水(0.19mL，11mmol)。在冰浴中冷却所得溶液。一次性加入硼氢化锂(0.23g，11mmol)，观察到放出气体。移除冰浴，搅拌溶液约12小时。利用LCMS跟踪反应，一旦完成，通过加入盐水猝灭反应。用EtOAc萃取水层(x3)，用盐水洗涤合并的有机层，硫酸镁干燥，过滤，吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(120g)层析，用20％-60％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得(2S，3S)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.15g，66％产率)。
[00544]实施例110，N-((2S，3S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例109所述方法合成标题化合物。LCMS(M+H)C23H22F3N4S计算值443.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.14(s，1H)8.40(d，J＝6.02Hz，1H)8.06(d，J＝9.04Hz，1H)7.90(d，J＝9.03Hz，1H)7.83(s，1H)7.78(d，J＝5.52Hz，1H)7.66(dd，2H)7.52(d，J＝8.03Hz，2H)3.58-3.66(m，1H)3.29(d，J＝4.02Hz，2H)2.93-3.04(m，1H)1.42(d，J＝7.03Hz，3H)。
[00545]实施例111，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-溴-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：如方案28所示合成该化合物。LCMS(M+H)C19H16BrF3N5S2计算值513.99。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.17(s，1H)8.53(d，J＝5.67Hz，1H)7.84(d，J＝5.67Hz，1H)7.63(d，J＝8.02Hz，2H)7.48(d，J＝8.02Hz，2H)3.44-3.52(m，1H)3.35-3.40(m，2H)2.91-3.02(m，1H)2.76(dd，J＝13.40，7.53Hz，1H)。
方案28
[00546]4-溴-5-甲酰基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00547]向500mL圆底烧瓶加入二异丙基胺(8.28mL，59.1mmol)的100mL THF(1.29g，17.9mmol)溶液。冷却所得溶液至0℃，缓慢加入丁基锂(2.5M的己烷溶液，23.6mL，59.1mmol)。搅拌反应物约20分钟，然后缓慢加入5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(5.00g，17.9mmol)的THF溶液。搅拌混合物约30分钟，然后通过加入DMF(4.58mL，59.1mmol)猝灭。搅拌所得混合物约12小时。使反应物在水和EtOAc中分配，用EtOAc萃取水层(2 x 100mL)。用盐水洗涤有机层，硫酸镁干燥，过滤，将粗产物吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(330g)层析，用5％-25％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得4-溴-5-甲酰基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.31g，60.2％产率)。
[00548]4-溴-2-(叔丁氧羰基)噻唑-5-甲酸：
[00549]向250mL圆底烧瓶加入亚氯酸钠(3.68g，40.7mmol)、4-溴-5-甲酰基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.18g，3.84mmol)、异丁醇(76.8mL，3.84mmol)和磷酸二氢钠(3.60g，30.0mmol)的水(30.00mL，3.84mmol)溶液，接着加入2-甲基-2-丁烯(4.47mL，42.3mmol)。剧烈搅拌混合物约3小时。LCMS表明完全转换为产物，用水(60mL)和120mL1:1的EtOAc/己烷稀释混合物。用1:1的EtOAc/己烷萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，过滤。去除溶剂得半粗4-溴-2-(叔丁氧羰基)噻唑-5-甲酸(1.35g，109％产率)。无需进一步纯化而立即使用所述粗产物。
[00550]4-溴-5-((3-(二乙基硫代氨基甲酰基硫基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00551]向150mL圆底烧瓶加入粗4-溴-2-(叔丁氧羰基)噻唑-5-甲酸(1.35g，4.2mmol)、二乙基氨基二硫代甲酸4-氨基吡啶-3-基酯(1.0g，4.2mmol)、六氟磷酸二(四亚甲基)氯甲脒鎓盐(1.54g)和DCM(0.27mL，4.2mmol)。搅拌所得混合物约5分钟。然后加入Hunig′s碱(1.6mL，9.2mmol)，搅拌混合物，并利用LCMS跟踪。约30分钟后，检测到原料消失，将混合物吸附至硅胶柱上，通过预填充硅胶柱(40g)层析，用1％-10％的MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得4-溴-5-((3-(二乙基硫代氨基甲酰基硫基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯(3.126g)粗产物。
[00552]N-(4-溴-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)甲酰胺：
[00553]向100mL圆底烧瓶加入4-溴-5-((3-(二乙基硫代氨基甲酰基硫基)吡啶-4-基)氨基甲酰基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.0g，1.8mmol)、1:1的TFA(0.14mL，1.8mmol)和DCM(0.12mL，1.8mmol)的混合物以及几滴三乙基甲硅烷。然后室温搅拌溶液。LCMS表明反应约1小时后完成。去除溶剂，不进一步处理而使用所得油状物。向100mL圆底烧瓶加入二乙基氨基二硫代甲酸4-(2-氨基-4-溴噻唑-5-甲酰胺基)吡啶-3-基酯(0.82g，1.8mmol)和甲酸(0.070mL，1.8mmol)，在100℃加热混合物约2小时。LCMS表明原料消失，去除溶剂，加入2N氨的MeOH溶液。形成橙色沉淀，过滤所述沉淀，并确定其为产物N-(4-溴-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)甲酰胺。
[00554](S)-1-(N-(4-溴-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)甲酰胺基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00555]向100mL圆底烧瓶加入N-(4-溴-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)甲酰胺(0.325g，0.953mmol)、Cs2CO3(0.621g，1.91mmol)和DMF(0.0696g，0.953mmol)。在50℃搅拌反应混合物。向所得溶液加入4-((S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲基)-1，2，3-氧杂四氢噻唑-3-甲酸叔丁酯2，2-二氧化物(0.727g，1.91mmol)的DMF溶液，搅拌反应物约2小时。LCMS表明为所需产物且原料消失，去除溶剂，使所得油状物在EtOAc和25mL1N HCl中分配，剧烈搅拌约30分钟。用EtOAc萃取水相，硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，上载至硅胶柱，通过
预填充硅胶柱(12g)层析，用1％-10％的MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得(S)-1-(N-(4-溴-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)甲酰胺基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.330g，53.9％产率)。
[00556]实施例111，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-溴-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺：
[00557]向150mL圆底烧瓶加入(S)-1-(4-溴-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.157g，0.26mmol)、DCM(25.00mL，389mmol)、TFA(5.00mL，65mmol)和几滴三乙基甲硅烷，搅拌所得溶液约15分钟，并利用LCMS跟踪。LCMS表明转换为产物，去除溶剂，将油状物溶解在2N氨的MeOH溶液，吸附至硅胶柱。通过
预填充硅胶柱(12g)层析，用1％-10％的2M氨的MeOH溶液的DCM溶液梯度洗脱，得N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-溴-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺(0.086g，65％产率)。
[00558]实施例112，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：以类似于实施例40所述方法合成实施例112的化合物。从市售的4-溴-2，5-二氟硝基苯开始如方案29所示合成硼酸酯中间体。MS m/z：453(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.03-3.15(m，2H)，3.47-3.55(m，1H)，3.62-3.68(m，1H)，3.81(qd，J＝7.11，3.91Hz，1H)，6.95(d，J＝10.37Hz，1H)，7.37(d，J＝6.06Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.53(d，J＝8.02Hz，2H)，7.68(d，J＝8.02Hz，2H)。
方案29
[00559]5-溴-4-氟-2-硝基苯酚：
[00560]在氮气气氛中向4-溴-2，5-二氟硝基苯(2.47g，10.4mmol)滴加2M三甲基硅醇钠(15.6，31.1mmol)的THF溶液。形成鲜红色悬浮液，回流混合物27小时。冷却混合物至室温，浓缩。加入水(6mL)，用10％的HCl溶液酸化溶液，用DCM萃取(70mL x 2)。合并有机层，浓缩得5-溴-4-氟-2-硝基苯酚(5.05g，2.06％)。MS m/z：236(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.48(d，J＝5.87Hz，1H)，7.95(d，J＝8.41Hz，1H)。
[00561]6-溴-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：
[00562]向100mL圆底烧瓶加入5-溴-4-氟-2-硝基苯酚(0.98g，4.15mmol)，氯化锡(II)二水合物(4.73g，20.76mmol)和5mL EtOH。加热反应混合物至70℃下30分钟。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用DCM萃取(100mL x 3)，浓缩得粗产物。向粗产物的20mLTHF溶液加入1，1′-羰基二咪唑(808mg，4983μmol)。加热回流反应混合物过夜。浓缩反应混合物，硅胶柱层析纯化，用0-30％的EtOAc/己烷洗脱得6-溴-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(690mg，71.6％产率)。MSm/z：232(M+1)。
[00563]5-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：
[00564]向玻璃微波反应容器加入二硼酸双(频哪醇)酯(867mg，3414μmol)、乙酸钾(267μL，4267μmol)、三环己基膦(115mg，410μmol)、6-溴-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(660mg，2845μmol)、Pd2(dba)3(156mg，171μmol)和5mL二氧六环。在Smith
微波反应器(PersonalChemistry，Inc.，Upssala，Sweden)中，150℃下搅拌和加热反应混合物40分钟。浓缩反应混合物，干法装填，然后硅胶柱层析纯化，用0-40％的EtOAc/己烷洗脱得5-氟-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(680mg，85.7％产率)淡黄色固体。MS m/z：280(M+1)。
[00565]实施例113-116：以类似于实施例82所述方法合成实施例113-116的化合物。
[00566]实施例113，5-(2-((S)-2-氨基-3-(2，4-二氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：MS m/z：433(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.80(dd，J＝13.79，7.53Hz，1H)，3.04(dd，J＝13.60，5.97Hz，1H)，3.33-3.53(m，5H)，6.85(d，J＝8.02Hz，1H)，7.20-7.36(m，5H)，7.46(d，J＝1.96Hz，1H)。
[00567]实施例114，5-(2-((S)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：MS m/z：433(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.65-2.74(m，1H)，2.88(dd，J＝13.60，5.38Hz，1H)，3.55-3.25(m，5H，被溶剂峰覆盖)，6.85(d，J＝8.02Hz，1H)，7.17-7.28(m，3H)，7.34(s，1H)，7.45(d，J＝5.67Hz，2H)。
[00568]实施例115，6-(2-((S)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：MS m/z：435(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.92-2.96(m，1H)，3.00-3.05(m，1H)，3.46-3.52(m，1H)，3.61-3.65(m，1H)，3.65-3.75(m，Hz，1H)，7.06(d，J＝8.02Hz，1H)，7.25(td，J＝8.22，1.76Hz，2H)，7.35(s，2H)，7.51-7.54(m，2H)。
[00569]实施例116，5-(2-((S)-2-氨基-3-对甲苯基丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：MS m/z：379(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.33(s，3H)，2.98(d，J＝7.24Hz，2H)，3.51-3.68(m，4H)，3.74(dt，J＝7.24，3.62Hz，1H)，6.90(d，J＝8.22Hz，1H)，7.20(s，4H)，7.30(d，J＝8.22Hz，1H)，7.38(s，2H)。
[00570]实施例117，2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲酸甲酯：以类似于实施例81的方法，采用5-溴-2-(叔丁氧羰基)噻唑-4-甲酸甲酯代替5-溴-4-((二甲基氨基)甲基)噻唑作为原料合成标题化合物。如方案30所示制备5-溴-2-(叔丁氧羰基)噻唑-4-甲酸酯。MS m/z：487(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.06-3.14(m，2H)，3.57-3.63(m，1H)，3.70-3.75(m，4H)，3.86(m，1H)，7.56(d，J＝8.02Hz，2H)，7.70(d，J＝8.22Hz，2H)，8.00(dd，J＝8.51，1.47Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.28(d，J＝6.46Hz，1H)，8.39(d，J＝8.61Hz，1H)，8.56(d，J＝6.46Hz，1H)，9.61(s，1H)。
方案30
[00571]5-溴-2-(叔丁氧羰基)噻唑-4-甲酸甲酯：
[00572]室温搅拌2-氨基-5-溴噻唑-4-甲酸甲酯(2.62g，11.1mmol)的40mL THF悬浮液，依次用吡啶(8.94mL，111mmol)和二碳酸二叔丁酯(3.62g，16.6mmol)处理。搅拌反应混合物1小时。LC-MS表明形成单-Boc和二-Boc产物。使混合物在EtOAc(100mL)和1NHCl(50mL)中分配。再次用EtOAc(50mL)萃取水层，浓缩合并的有机相得粗产物。向粗产物加入溴化锂(0.831mL，33.2mmol)和20mLMeCN。加热反应混合物至65℃保持1小时，LC-MS表明二-Boc产物转换为单-Boc产物。浓缩反应混合物，加入50mL饱和NaHCO3溶液，用70mL EtOAc萃取所得混合物两次。合并所有有机层，浓缩，硅胶柱层析纯化，用0-30％的EtOAc/己烷洗脱得5-溴-2-(叔丁氧羰基)噻唑-4-甲酸甲酯(1.59g，42.7％产率)。MS m/z：337(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.56(s，9H)，3.93(s，3H)，7.99(br s，1H)。
[00573]实施例118，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(噁唑-5-基)噻唑-2-胺：利用实施例117的前体2-(((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)(叔丁氧羰基)氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲酸甲酯作为原料如方案31所示合成标题化合物。LCMS(M+H)C25H21F3N5OS计算值496.1。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.24(s，1H)8.46(d，J＝5.87Hz，1H)8.11(d，J＝8.61Hz，1H)8.08(s，1H)7.97(s，1H)7.82(d，J＝6.06Hz，1H)7.63-7.70(m，4H)7.51(d，J＝7.82Hz，2H)7.25(s，1H)3.51-3.61(m，2H)3.40-3.47(m，1H)3.03(dd，J＝13.69，6.06Hz，1H)2.88(dd，1H)。
方案31
[00574]2-(((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基)(叔丁氧羰基)氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲醇：
[00575]向100mL圆底烧瓶加入2-(((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)(叔丁氧羰基)氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲酸甲酯(0.350g，0.51mmol)、EtOH(20.00mL)和硼氢化钠(0.19g，5.1mmol)。搅拌所得混合物约48小时。LCMS表明约50％的原料转换为产物。使反应产物在EtOAc和饱和碳酸氢钠中分配，用EtOAc萃取水层。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤。将粗产物吸附至硅胶柱上，通过预填充硅胶柱(12g)层析，用10％-50％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱得2-(((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)(叔丁氧羰基)氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲醇(0.098g，29％产率)。
[00576]2-(((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基)(叔丁氧羰基)氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲醛：
[00577]向100mL圆底烧瓶加入2-(((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)(叔丁氧羰基)氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲醇(0.098g，0.15mmol)、DCM(0.0096mL，0.15mmol)和Dess-Martin Periodinane(0.076g，0.18mmol)。敞开在大气压中搅拌反应，接着进行LCMS。LCMS表明完全转换为产物，用硫代硫酸钠和碳酸氢钠猝灭反应物，用EtOAc萃取。用盐水洗涤合并的有机层，硫酸钠干燥，过滤，蒸发溶剂得粗产物(0.098g，100％产率)，立即将其用于下步反应。
[00578]N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(噁唑-5-基)噻唑-2-胺：
[00579]向100mL圆底烧瓶加入噻唑4-甲醛(S)-1-(4-甲酰-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基-(Boc)氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.098g，0.15mmol)、MeOH(0.0060mL，0.15mmol)、甲醇钠(0.027g，0.51mmol)和对甲苯磺酰甲基异腈(0.035g，0.18mmol)。回流搅拌所得溶液约1小时直至LCMS表明反应完成。LCMS表明完全转换，同时去除一个Boc基团。用水猝灭粗反应，用EtOAc萃取三次。硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，去除溶剂。立即将粗产物用于下步反应。向100mL圆底烧瓶加入来自上步反应的粗原料(0.100g，0.14mmol)、DCM(0.0092mL，0.14mmol)、TFA(0.011mL，0.14mmol)和几滴三乙基甲硅烷。室温搅拌反应，并利用LCMS跟踪。加入甲苯，去除溶剂。将残留物溶解在2N氨的MeOH溶液中，将粗产物吸附至硅胶柱上，通过Redi-Sep预填充硅胶柱(12g)层析，用1％-10％的MeOH的DCM溶液梯度洗脱，得N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(噁唑-5-基)噻唑-2-胺(0.072g，101％产率)。
[00580]实施例119，2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基氨基)-N-(2-羟乙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲酰胺：通过依次用2-氨基乙醇和TFA处理中间体2-(((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)(叔丁氧羰基)氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲酸甲酯去除叔丁氧羰基保护基合成标题化合物。LCMS(M+H)C25H25F3N5O2S计算值516.2。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.70(s，1H)8.53-8.60(m，1H)8.38-8.46(m，2H)8.36(s，1H)8.10-8.19(m，1H)7.73(d，J＝6.85Hz，2H)7.58(d，J＝6.85Hz，2H)4.52-4.61(m，1H)3.93(s，1H)3.78-3.87(m，1H)3.71(t，J＝5.48Hz，2H)3.63(dd，J＝14.67，6.46Hz，1H)3.44-3.51(m，2H)3.06-3.23(m，2H)。
[00581]实施例120，2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺：以类似于实施例119所述方法合成标题化合物。LCMS m/z：486(M+1)，1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.77(dd，J＝13.50，7.43Hz，1H)2.85(s，3H)2.98(dd，J＝13.50，5.67Hz，1H)3.37-3.40(m，1H)3.45(dd，J＝11.44，5.77Hz，1H)3.47-3.52(m，1H)7.49(d，J＝8.02Hz，2H)7.64(d，J＝8.02Hz，2H)7.79-7.84(m，2H)8.02(s，1H)8.06(d，J＝8.61Hz，1H)8.43(d，J＝5.87Hz，1H)9.22(s，1H)。
[00582]实施例121，2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲酰胺：以类似于实施例所述方法119合成标题化合物。LCMS m/z：472(M+1)。
[00583]实施例122，2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噻唑-4-甲酸甲酯：以类似于实施例117所述方法合成标题化合物。MS m/z：491(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.03-3.14(m，2H)，3.47-3.57(m，3H)，3.63-3.68(m，1H)，3.70(s，3H)，3.80(br s，1H)，6.90(d，J＝8.02Hz，1H)，7.28(d，J＝8.02Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.54(d，J＝8.02Hz，2H)，7.69(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00584]实施例123，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(羟甲基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：向25mL圆底烧瓶加入2-(叔丁氧羰基)-5-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噻唑-4-甲酸甲酯(140mg，203μmol)、NaBH4(77mg，2027μmol)和2mL MeOH。搅拌反应混合物5小时。然后向反应混合物加入10mL水，然后用20mL EtOAc萃取混合物两次。合并有机层，浓缩，用制备LC纯化得Boc保护的中间体灰白色固体。MS m/z：663(M+1)。向Boc保护的中间体加入5mL70％的TFA/DCM。30分钟后，浓缩反应混合物，用制备LC纯化得5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(羟甲基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮(82mg，87％产率)白色固体。MS m/z：463(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.05-3.16(m，2H)，3.51-3.58(m，3H)，3.63-3.70(m，1H)，3.83(qd，J＝7.08，3.62Hz，1H)，4.46(s，2H)，6.94(d，J＝8.02Hz，1H)，7.27(d，J＝8.02Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.54(d，J＝8.02Hz，2H)，7.69(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00585]实施例124，2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(2-氧代-2，3-二氢苯并[d]噁唑-6-基)噻唑-4-甲酸甲酯：以类似于实施例117所述方法合成标题化合物。MSm/z：493(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.05-3.14(m，2H)，3.46-3.53(m，1H)，3.53-3.51(m，1H)，3.56-3.51(m1H)，3.70(s，3)，7.10(d，J＝8.02Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.02，1.56Hz，1H)，7.33(d，J＝1.37Hz，1H)，7.54(d，J＝8.02Hz，2H)，7.69(d，J＝7.82Hz，2H)。
[00586]实施例125，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(羟甲基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：以类似于实施例123所述方法合成标题化合物。MS m/z：463(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.03-3.15(m，2H)，3.47-3.52(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)3.80(br s，1H)，4.46(s，2H)，7.11(d，J＝8.02Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.02，1.57Hz，1H)，7.30(d，J＝1.37Hz，1H)，7.54(d，J＝7.82Hz，2H)，7.69(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00587]实施例126，5-(2-((S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例113所述方法合成标题化合物。MS m/z：401(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.43(d，J＝7.43Hz，1H)，3.58(d，J＝5.48Hz，1H)，3.8-4.0(m，3H)，4.29(br s，2H)，7.58(d，J＝8.02Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.08-8.20(m，4H)，8.55(s，1H)，11.22(s，1H)。
[00588]实施例127，6-(2-((S)-2-氨基-3-(3，4-二氟苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：以类似于实施例113所述方法合成标题化合物。MS m/z：403(M+1)。1H NMR(400MHz，(CD3OD)δppm2.90-3.06(m，2H)，3.47-3.53(m，1H)，3.61-3.67(m，1H)，3.70-3.77(m，1H)，7.06(d，J＝8.22Hz，1H)，7.14(d，J＝2.15Hz，1H)，7.22-7.31(m，3H)，7.35-7.38(m，2H)。
[00589]实施例128，N-((S)-1-(5-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噻唑-2-基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基)乙酰胺：向25mL圆底烧瓶加入实施例42的化合物(30mg，69μmol)、吡啶(27mg，347μmol)、乙酸酐(14mg，139μmol)和2mL DCM。30分钟后，LC-MS表明反应完成。浓缩反应混合物，溶解在2mL MeOH中，然后制备LC纯化得N-((S)-1-(5-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噻唑-2-基氨基)-3-(4-(三氟甲基)-苯基)丙-2-基)乙酰胺(26mg，79％产率)。MS m/z：475(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.89(s，3H)，2.90(dd，J＝13.99，9.29Hz，1H)，3.08(dd，J＝13.99，5.18Hz，1H)，3.46-3.53(m，1H)，3.60(s，2H)，3.61-3.67(m，1H)，4.41-4.48(m，1H)，6.96(d，J＝8.22Hz，1H)，7.38(dd，J＝8.12，1.86Hz，1H)，7.46-7.51(m，3H)，7.63(d，J＝8.02Hz，3H)。
[00590]实施例129，6-(2-(2-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基氨基)-噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：以类似于实施例82所述方法，采用如方案32所示从市售的3-氟-4-甲氧基苯甲醛开始制备的相应氨基酸酯合成标题化合物。MS m/z：415(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.88-3.02(m，2H)，3.48-3.54(m，1H)，3.62-3.74(m，2H)，3.89(s，3H)，7.06-7.14(m，4H)，7.27(dd，J＝8.12，1.66Hz，1H)，7.38(s，2H)。
方案32
[00591](E)-2-(3-氟-4-甲氧基亚苄基)丁二酸4-叔丁酯1-甲基酯：
[00592]在1000mL圆底烧瓶中将(+/-)-Boc-α-膦酰甘氨酸三甲酯(29g，97mmol)溶解在DCM(500mL)中，并在0℃冰浴中搅拌。加入DBU(15mL，97mmol)，搅拌反应10分钟，然后一次性加入3-氟-4-甲氧基苯甲醛(10g，65mmol)。室温继续搅拌反应混合物5小时。用150mL1N HCl水溶液和100mL盐水洗涤反应混合物。浓缩有机层，硅胶柱层析纯化，用0-25％的EtOAc/己烷洗脱得(E)-2-(3-氟-4-甲氧基亚苄基)丁二酸4-叔丁酯1-甲基酯(17g，81％产率)。MS m/z：324(M-1)。
[00593]2-(叔丁氧羰基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸甲酯：
[00594]在500mL圆底烧瓶中将(Z)-2-(叔丁氧羰基)-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酸甲酯(16g，49mmol)溶解在MeOH(500mL)中，加入载在碳上的氢氧化钯(0.069g，0.49mmol)。在气囊提供氢气下搅拌反应混合物2天，然后滤过Celite，真空浓缩得标题化合物的粗产物。MS m/z：326(M-1)。
[00595]实施例130，5-(2-(2-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例129所述方法制备标题化合物。MS m/z：413(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.89-3.02(m，2H)，3.47-3.54(m，1H)，3.57(s，2H)，3.65-3.74(m，1H)，3.89(s，3H)，6.91(d，J＝8.22Hz，1H)，7.06-7.14(m，3H)，7.30-7.34(m，2H)，7.40(s，1H)。
[00596]实施例131，N-(2-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例129所述方法制备标题化合物。MS m/z：409(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.92-3.03(m，2H)，3.57-3.66(m，1H)，3.73-3.81(m，2H)，3.89(s，3H)，7.07-7.16(m，3H)，8.02(s，1H)，8.12(s，1H)，8.26(dd，J＝8.80，1.57Hz，1H)，8.33(d，J＝6.65Hz，1H)，8.41(d，J＝8.80Hz，1H)，8.48(d，J＝6.65Hz，1H)，9.57(s，1H)。
[00597]实施例132，N-((S)-2-氨基-3-(3，4-二氯苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例81所述方法制备标题化合物。MS m/z：429(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.97-3.10(m，2H)，3.59-3.65(m，1H)，3.74-3.71(m，1H)，3.82-3.88(m，1H)，7.30(dd，J＝8.22，1.96Hz，1H)，7.54-7.58(m，2H)，8.00(s，1H)，8.11(s，1H)，8.25(dd，J＝8.80，1.57Hz，1H)，8.30(d，J＝6.65Hz，1H)，8.39(d，J＝8.80Hz，1H)，8.48(d，J＝6.65Hz，1H)，9.55(s，1H)。
[00598]实施例133，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(1，1-二氟-2-羟乙基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例81的方法，采用如方案33所示从市售的2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯开始的(S)-2-(2-(2-(N-Boc-氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基(N-Boc-氨基)-5-溴噻唑-4-基)-2，2-二氟乙醇作为关键中间体合成标题化合物。MS m/z：513(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.10(d，J＝7.24Hz，2H)，3.45-3.53(m，1H)，3.55(s，2H)，3.67(dd，J＝14.77，3.03Hz，1H)，3.83-3.88(m，1H)，3.93(ddd，J＝14.92，12.96，12.62Hz，2H)，6.89(d，J＝8.02Hz，1H)，7.30(d，J＝8.02Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.55(d，J＝8.02Hz，2H)，7.70(d，J＝8.02Hz，2H)。
方案33
[00599]2-(2-(叔丁氧羰基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯：
[00600]室温搅拌2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(4.97g，25mmol)的ACN(100mL)悬浮液，依次用N，N′-四甲基乙二胺(8.7g，74mmol)和焦碳酸二叔丁酯(5.4g，25mmol)处理。室温搅拌反应混合物过夜。真空蒸发溶剂至约20mL，使混合物在EtOAc(100mL)和1NHCl(50mL)中分配。再次用EtOAc(100mL)萃取水层，用1NHCl(75mL)、饱和NaHCO3(75mL)和饱和NaCl(50mL)洗涤合并的有机相，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，硅胶柱层析纯化，用25％的EtOAc/己烷洗脱得2-(2-(叔丁氧羰基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(4.2g，56％产率)。MS m/z：300(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.55(s，9H)，2.81(d，J＝13.50Hz，3H)，4.39(q，J＝7.11Hz，2H)，8.31(s，1H)。
[00601]2-(2-(叔丁氧羰基)噻唑-4-基)-2，2-二氟乙酸乙酯：
[00602]向100mL
圆底烧瓶加入2-(2-(叔丁氧羰基)-噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(1.6g，4.0mmol)、二(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(2.7g，12mmol)和3滴EtOH。16小时后，向反应混合物加入40mL饱和NaHCO3溶液。用80mL EtOAc萃取反应混合物两次。合并有机层，浓缩，硅胶柱层析纯化，用20％的EtOAc/己烷洗脱得2-(2-(叔丁氧羰基)噻唑-4-基)-2，2-二氟乙酸乙酯(1.6g，93％产率)白色固体。MSm/z：321(M-1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.30(t，J＝7.04Hz，3H)，1.55(s，9H)，4.33(q，J＝7.24Hz，3H)，7.45(s，1H)。
[00603](S)-2-(2-(2-(N-Boc-氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基(N-Boc-氨基)噻唑-4-基)-2，2-二氟乙酸乙酯：
[00604]向2-(2-(叔丁氧羰基)噻唑-4-基)-2，2-二氟乙酸乙酯(1.6g，5.0mmol)的20mL DMF溶液加入Cs2CO3(3.2g，9.9mmol)。加热混合物至50℃，缓慢加入环状磺酰胺酯(2.8g，7.4mmol)的15mLDMF溶液。10分钟后，向反应混合物加入50mL 1N HCl溶液，用80mL EtOAc萃取反应混合物。浓缩有机层，硅胶柱层析纯化，用0-20％的EtOAc/己烷洗脱得(S)-2-(2-(叔丁氧羰基)噻唑-4-基)-2，2-二氟乙酸乙酯(2.6g，84％产率)。MS m/z：660(M+1)。
[00605](S)-2-(2-(2-(N-Boc-氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基(N-Boc-氨基)噻唑-4-基)-2，2-二氟乙醇：
[00606]向150mL圆底烧瓶加入(S)-2-(2-(叔丁氧基羰基)噻唑-4-基)-2，2-二氟乙酸乙酯(2.5g，4.0mmol)、NaBH4(0.76g，20mmol)和40mLEtOH。室温搅拌反应混合物2小时。滴加50mL饱和NH4Cl溶液，然后用100mL EtOAc萃取混合物两次。合并有机层，浓缩得标题化合物的粗产物。MS m/z：580(M-1)。
[00607](S)-2-(2-(2-(N-Boc-氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基(N-Boc-氨基)-5-溴噻唑-4-基)-2，2-二氟乙醇：
[00608]向来自上步反应的粗产物的50mL CCl4溶液加入NBS(0.71g，4.0mmol)。4小时后，浓缩反应混合物，硅胶柱层析纯化，用0-30％的EtOAc/己烷洗脱得标题化合物(2.0g，76％产率)。MS m/z：660(M+1)。
[00609]实施例134，2-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)-2，2-二氟乙醇：以类似于实施例133所述方法制备标题化合物。MS m/z：509(M+1)。1H NMR(400MHz，(CD3OD)δppm 3.11-3.15(m，2H)，3.56(dd，J＝14.77，6.94Hz，1H)，3.71-3.78(m，1H)，3.89-3.96(m，1H)，4.05(td，J＝12.96，3.03Hz，2H)，7.56(d，J＝8.02Hz，2H)，7.71(d，J＝8.22Hz，2H)，8.05(d，J＝8.61Hz，1H)，8.23-8.27(m，2H)，8.36(d，J＝8.61Hz，1H)，8.55(d，J＝6.46Hz，1H)，9.58(s，1H)。
[00610]实施例135，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丙基氨基)-4-(1，1-二氟-2-羟乙基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：以类似于实施例133所述方法制备标题化合物。MS m/z：515(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.10(d，J＝7.43Hz，2H)，3.46-3.53(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.84-3.90(m，J＝7.09，3.91，3.59，3.59Hz，1H)，3.96(td，J＝13.11，2.35Hz，2H)，7.09(d，J＝8.22Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.02，1.57Hz，1H)，7.33(s，1H)，7.55(d，J＝8.02Hz，2H)，7.71(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00611]实施例136，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(1，1-二氟-2-羟乙基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：以类似于实施例133所述方法制备标题化合物。MS m/z：528(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.10(d，J＝7.43Hz，2H)，3.39-3.41(s，3H)，3.47-3.66(m，1H)，3.70(d，J＝3.33Hz，2H)，3.84-3.90(m，1H)，3.95(td，J＝13.01，2.15Hz，2H)，7.06-7.15(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.55(d，J＝8.02Hz，2H)，7.71(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00612]实施例137，5-(2-((R)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例82的方法，采用购自PepTech的4-(三氟甲基)-D-苯基丙氨酸作为原料制备标题化合物。MS m/z：433(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.12-3.34(m，2H)，3.46-3.52(m，1H)，3.54(s，2H)，3.60-3.65(m，1H)，3.78(brs，1H)，6.87(d，J＝7.82Hz，1H)，7.28(s，2H)，7.37(s，1H)，7.52(d，J＝8.22Hz，2H)，7.69(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00613]实施例138-139：如下合成实施例138-139的化合物：如方案34所示制备的甲基(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯与相应溴噻唑偶联反应，接着如上所述发生Boc断裂。
方案34
[00614]6-溴异喹啉-3-胺：
[00615]在可密封的管中向1，6-二溴异喹啉-3-胺(0.20g，0.66mmol)和氢化三丁基锡(0.19mL，0.73mmol)的6mL二氧六环溶液加入四(三苯基膦)合钯(0.038g，0.033mmol)。密封所述管，在PersonalChemistry微波装置中加热至100℃10分钟。然后减压浓缩混合物，通过在硅胶上快速层析(5％-50％的EtOAc/己烷)纯化残留物得6-溴异喹啉-3-胺。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.74(s，1H)7.72(s，1H)7.70(d，J＝8.80Hz，1H)7.27(dd，J＝8.80，1.76Hz，1H)6.68(s，1H)。
[00616]6-溴异喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯：
[00617]将6-溴异喹啉-3-胺(0.57g，2.6mmol)溶解在10mL THF中。加入NaHMDS(1M的THF溶液(4.7mL，4.7mmol))，搅拌混合物15分钟。然后缓慢加入Boc2O(0.51g，2.3mmol)的3mL THF溶液。搅拌混合物30分钟。然后用5mL NH4Cl溶液猝灭混合物。用10mL水稀释混合物，用10mL EtOAc萃取三次。用15mL盐水洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(2.5％-20％的EtOAc/己烷)得6-溴异喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.48g，64％产率)白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.93(s，1H)8.16(s，1H)7.93(s，1H)7.71(d，J＝8.80Hz，1H)7.49(dd，J＝8.61，1.57Hz，1H)1.59-1.53(m，9H)。
[00618]6-溴异喹啉-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯：
[00619]将6-溴异喹啉-3-基氨基甲酸叔丁酯(48g，1.5mmol)溶解在10mL DMF中，冷却至0℃。加入氢化钠(0.074g，1.9mmol)，搅拌混合物15分钟。然后加入碘甲烷(0.10mL，1.6mmol)，搅拌混合物30分钟。然后用5mL NH4Cl水溶液猝灭反应混合物。然后用50mL EtOAc稀释混合物，转移至分液漏斗中。分别用25mL水和25mL盐水洗涤混合物五次和一次。MgSO4干燥剩余部分，过滤，减压浓缩。通过在硅胶上快速层析(0.5％-7.5％的EtOAc/己烷)纯化残留物得6-溴异喹啉-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.39g，78％产率)黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.04(s，1H)7.95(s，1H)7.88(s，1H)7.77(d，J＝8.80Hz，1H)7.56(dd，J＝8.61，1.76Hz，1H)3.48(s，3H)1.57-1.52(m，9H)。
[00620]甲基(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯：
[00621]将6-溴异喹啉-3-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.170g，0.50mmol)溶解在3mL DMSO中，转移至可密封的管中。加入二硼酸双(频哪醇)酯(0.15g，0.60mmol)、乙酸钾(0.074g，0.76mmol)和1，1′-双(二苯基膦)二茂铁-二氯化钯(0.018g，0.025mmol)，用氮气吹扫混合物。密封所述管。加热混合物至80℃，搅拌2小时。然后用30mL EtOAc稀释混合物，转移至分液漏斗中。依次用20mL水和20mL盐水洗涤混合物三次和一次，然后MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(2.5％-15％EtOAc/己烷)得甲基(6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异喹啉-3-基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g，77％产率)透明油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.09(s，1H)8.29(s，1H)7.84-7.91(m，3H)3.46(s，3H)1.51(s，9H)1.39(s，12H)。
[00622]实施例138，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-N-甲基异喹啉-3-胺：MS m/z：458(M+1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.65(s，1H)7.73(d，J＝8.61Hz，1H)7.62(d，J＝8.22Hz，2H)7.43-7.53(m，4H)7.37(d，J＝8.80Hz，1H)6.54(s，1H)，3.49-3.40(m，3H)，2.96(dd，J＝13.40，5.18Hz，1H)2.91(s，3H)2.73(dd，J＝13.60，7.34Hz，1H)。
[00623]实施例139，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-N-甲基异喹啉-3-胺：MSm/z：424(M+1)1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.65(s，1H)7.73(d，J＝8.61Hz，1H)7.52(s，1H)7.45(s，1H)7.30-7.38(m，3H)7.23-7.27(m，2H)6.55(s，1H)3.45-3.23(m，3H)2.91(s，3H)2.86(dd，J＝13.40，5.18Hz，1H)2.66(d，J＝7.04Hz，1H)。
[00624]实施例140-153：以类似于实施例79所述方法，如方案20所示合成实施例140-153的化合物。
[00625]实施例140，3-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)丙-2-炔-1-醇：MS m/z：483(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(s，1H)，8.49(d，J＝5.67Hz，1H)，8.21(s，1H)，8.08-8.12(m，2H)，7.82(d，J＝5.87Hz，1H)，7.66(d，J＝8.22Hz，2H)，7.48(d，J＝8.02Hz，2H)，5.46(t，J＝6.06Hz，1H)，4.38(d，J＝6.06Hz，2H)，3.33-3.25(m，1H)，3.20-3.14(m，3H)，3.13(s，1H)，2.87(dd，J＝13.20，4.40Hz，1H)，2.68-2.58(m，1H)，1.65-1.48(宽单峰，2H)。
[00626]实施例141，4-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)丁-3-炔-2-醇：MSm/z：497(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.17(s，1H)，8.41(d，J＝5.87Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.14-8.07(m，2H)，7.80(d，J＝5.87Hz，1H)，7.62(d，J＝8.22Hz，2H)，7.47(d，J＝8.02Hz，2H)，4.75(q，J＝6.52Hz，1H)，3.51-3.25(m，3H)，2.96(d，J＝5.09Hz，1H)，2.74(dd，J＝13.60，7.53Hz，1H)，1.53(d，J＝6.65Hz，3H)。
[00627]实施例142，1-(2-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)乙炔基)环丁醇：MS m/z：523(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.17(s，1H)，8.40(d，J＝5.87Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.15-8.07(m，2H)，7.77(d，J＝5.67Hz，1H)，7.62(d，J＝8.02Hz，2H)，7.47(d，J＝8.02Hz，2H)，3.48-3.28(m，3H)，2.96(s，1H)，2.73(dd，J＝13.40，7.34Hz，1H)，2.56-2.49(m，2H)，2.39-2.30(m，2H)，1.94-1.85(m，2H)。
[00628]实施例143，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(丙-1-炔基)噻唑-2-胺：MS m/z：467(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.14(s，1H)，8.38(d，J＝5.87Hz，1H)，8.16-8.12(m，2H)，8.07-8.02(m，1H)，7.75(d，J＝5.87Hz，1H)，7.61(d，J＝8.02Hz，2H)，7.46(d，J＝8.02Hz，2H)，3.43-3.25(m，3H)，3.00-2.93(m，1H)，2.71(dd，J＝13.50，7.43Hz，1H)，2.13(s，3H)。
[00629]实施例144，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(3-羟基丁-1-炔基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：MS m/z：501(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.79(s，1H)7.65(d，J＝8.02Hz，2H)7.57(s，1H)7.51-7.44(m，3H)6.82(d，J＝8.41Hz，1H)5.45(d，J＝5.48Hz，1H)4.54-4.61(m，1H)，3.49(s，2H)，3.45-3.08(m，3H)，3.88-3.82(m，1H)，2.64-2.56(m，1H)，1.37(d，J＝6.65Hz，3H)。
[00630]实施例145，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(3-羟基丙-1-炔基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：MS m/z：497(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.48(s，1H)，7.82-7.79(m，1H)，7.65(d，J＝8.02Hz，2H)，7.45-7.53(m，3H)，6.82(d，J＝8.22Hz，1H)，5.33(t，J＝6.06Hz，1H)，4.29(d，J＝6.06Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.25(s，1H)，3.11(d，J＝4.89Hz，2H)，2.85(dd，J＝13.50，3.91Hz，1H)，2.59(dd，J＝13.11，7.24Hz，1H)。
[00631]实施例146，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(3-甲氧基丙-1-炔基)噻唑-2-胺：MS m/z：497(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.27(s，1H)8.49(d，J＝5.67Hz，1H)8.11-8.20(m，3H)8.08(d，J＝1.76Hz，1H)7.80(d，J＝5.67Hz，1H)7.66(d，J＝8.02Hz，2H)7.48(d，J＝7.83Hz，2H)4.40(s，2H)3.35(s，3H)3.28(d，J＝4.50Hz，1H)3.17(d，J＝12.52Hz，2H)2.89(d，J＝4.50Hz，1H)2.86(s，1H)2.64(d，J＝7.63Hz，1H)。
[00632]实施例147，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(2-环戊烯基乙炔基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：MS m/z：519(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.20(s，1H)，8.44(d，J＝5.87Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.10-8.17(m，2H)，7.79(d，J＝5.87Hz，1H)，7.65(d，J＝8.02Hz，2H)，7.50(d，J＝8.02Hz，2H)，6.28-6.26(m，1H)，3.52-3.25(m，3H)，2.99(d，J＝4.89Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.40，7.73Hz，1H)，2.53-2.65(m，4H)，1.99-2.07(m，2H)。
[00633]实施例148，1-(2-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)乙炔基)环戊醇：MS m/z：537(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.18(s，1H)，8.43(d，J＝5.87Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.07-8.14(m，2H)，7.79(d，J＝5.87Hz，1H)，7.64(d，J＝8.22Hz，2H)，7.50(d，J＝8.02Hz，2H)，3.48-3.31(m，3H)，3.00(dd，J＝13.50，4.89Hz，1H)，2.76(dd，J＝13.50，7.43Hz，1H)，2.15-2.03(m，4H)1.96-1.48(m，4H)。
[00634]实施例149，3-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-4-基)丙-2-炔-1-醇：MS m/z：486(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 8.07(s，1H)，7.74(dd，J＝8.61，1.56Hz，1H)，7.63(d，J＝8.22Hz，2H)，7.55-7.45(m，3H)，4.42(s，2H)，3.47-3.25(m，3H)，3.00(s，1H)，2.80(s，1H)，2.56(s，3H)。
[00635]实施例150，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(3-羟基丙-1-炔基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：MSm/z：489(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(s，1H)7.62-7.67(m，3H)7.48(d，J＝8.02Hz，2H)7.35(dd，J＝8.12，1.66Hz，1H)7.07(d，J＝8.22Hz，1H)5.37(s，1H)4.30(s，2H)3.30-3.12(m，J＝11.15Hz，3H)2.85(d，J＝4.11Hz，1H)2.62(dd，J＝13.30，7.24Hz，1H)。
[00636]实施例151，N-(3-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)丙-2-炔基)甲磺酰胺：MS m/z：560(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.16(s，1H)，8.40(d，J＝5.87Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.09(s，2H)，7.86(d，J＝5.87Hz，1H)，7.61(d，J＝8.02Hz，2H)，7.46(d，J＝8.02Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.48-3.25(m，3H)，2.99-2.93(m，4H)，2.72(dd，J＝13.40，7.34Hz，1H)。
[00637]实施例152，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(丙-1-炔基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：MSm/z：472(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.62-7.66(m，3H)7.57(dd，J＝8.22，1.76Hz，1H)7.48(d，J＝8.02Hz，2H)6.91(d，J＝8.22Hz，1H)3.44-3.23(m，5H)2.97(s，1H)2.74(d，J＝7.24Hz，1H)2.08(s，3H)。
[00638]实施例153，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(丙-1-炔基)噻唑-2-胺：MS m/z：470(M+1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm12.7(s，2H)7.95(d，J＝0.78Hz，1H)7.77-7.82(m，1H)7.62-7.68(m，3H)7.47(dd，J＝8.02，5.09Hz，3H)3.21-3.30(m，1H)3.12(d，J＝3.72Hz，2H)2.87(dd，J＝13.20，4.21Hz，1H)2.61(dd，J＝13.40，7.34Hz，1H)2.06(s，3H)。
[00639]实施例154，N-((2S，3S，E)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例35的方法，采用4-硝基苯磺酰氮杂环丙烷中间体引入(2S，3S，E)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯基胺侧链制备与异喹啉-6-基硼酸偶联的溴噻唑中间体合成标题化合物。以类似于实施例17所述方法，从如方案35所示制备的(2S，3S，E)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯-1-醇开始制备4-硝基苯磺酰氮杂环丙烷。MS m/z：469(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.12(s，1H)8.38(d，J＝5.87Hz，1H)8.03(d，J＝8.80Hz，1H)7.86(dd，J＝8.61，1.76Hz，1H)7.70-7.80(m，2H)7.65(t，J＝4.01Hz，3H)7.50(d，J＝8.22Hz，2H)5.63-5.83(m，2H)3.65(dd，J＝13.11，2.74Hz，1H)3.37-3.44(m，2H)3.21-3.30(m，1H)1.73(dd，J＝6.26，1.37Hz，3H)。
方案35
[00640]E-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮：
[00641]将4-(三氟甲基)苯甲醛(25.0g，144mmol)溶解在500mLDCM中。加入1-三苯基膦烷叉基-2-丙酮(48.0g，151mmol)。5小时后，继续加入3g 1-三苯基膦烷叉基-2-丙酮。搅拌混合物10小时。减压去除溶剂，用500mL 5％的EtOAc/己烷研磨残留物。过滤混合物，去除大量P(O)Ph3。将残留物溶解在300mL 2.5％的EtOAc/己烷中，滤过二氧化硅垫。减压浓缩混合物，实测值残留物为(E)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮(28.3g，92.0％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.68-7.60(m，4H)，7.52(d，J＝16.43Hz，1H)，6.78(d，J＝16.4Hz，1H)，2.41(s，3H)。
[00642](S，E)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-2-醇：
[00643]将(E)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-2-酮(15g，70mmol)溶解在500mL甲苯中。加入1.09M(R)-2-甲基-CBS-硼杂噁唑烷的甲苯溶液(6.4mL，7.0mmol)，冷却混合物至-78℃。通过滴液漏斗滴加儿茶酚硼烷(13mL，119mmol)的125mL甲苯溶液。搅拌混合物25分钟，然后逐渐升温至-45℃，搅拌2小时。在加入儿茶酚硼烷过程中出现的黄色在这段时间内褪去，溶液变澄清。用300mL水猝灭混合物，升温至室温。在分液漏斗中使混合物分层。有机部分用200mL5％的KOH水溶液洗涤3次(去除儿茶酚)，用200mL10％的HCl水溶液洗涤两次(去除(R)-2-甲基-CBS-硼杂噁唑烷催化剂)和用200mL盐水洗涤一次，然后MgSO4干燥。过滤，减压浓缩。在器壁上(bench top)缓慢结晶出(S，E)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-2-醇(15g，99％产率)黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.57(d，J＝8.22Hz，2H)7.50-7.45(m，2H)6.62(d，J＝16.04Hz，1H)6.36(dd，J＝16.04，6.06Hz，1H)4.49-4.57(m，1H)1.61(d，J＝4.30Hz，1H)1.39(d，J＝6.46Hz，3H)。
[00644](S，E)-2-(叔丁氧羰基)乙酸4-(4-三氟甲基)苯基)丁-3-烯-2-基酯：
[00645]将(S，E)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-2-醇(11.2g，51.8mmol)溶解在240mL DMF中。加入N-Boc甘氨酸(22.7g，130mmol)、N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3，N3-二甲基丙烷-1，3-二胺盐酸盐(29.8g，155mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(21.0g，155mmol)和Hunig′s碱(27.1mL，155mmol)。12小时后，减压去除溶剂。将残留物溶解在500mL EtOAc中，转移至分液漏斗中。用200mL10％的HCl水溶液、200mL NaHCO3水溶液和200mL盐水洗涤混合物，然后MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(2.5％-15％的EtOAc/己烷)得(S，E)-2-(叔丁氧羰基)乙酸4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-2-基酯(16.5g，85.3％产率)粘稠油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.59-7.52(m，2H)7.47(d，J＝8.22Hz，2H)6.64(d，J＝15.85Hz，1H)6.26(dd，J＝15.94，6.55Hz，1H)5.60(dq，J＝6.55，6.29Hz，1H)5.00(s，1H)3.85-4.00(m，2H)，1.46-1.43(m，12H)。
[00646](2S，3S，E)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00647]将二异丙基胺(8.3mL，59mmol)溶解在45mL THF中，冷却至-20℃。加入2.5M丁基锂的己烷溶液(19mL，48mmol)，搅拌混合物20分钟。然后骤冷混合物至-78℃。利用移液管在-78℃加入(S，E)-2-(叔丁氧羰基)乙酸4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-3-烯-2-基酯(8.1g，22mmol)的22mL THF溶液。混合物立即变为紫色。5分钟后，向混合物缓慢加入0.5M氯化锌(II)的THF溶液(50mL，25mmol)。然后1.5小时内使混合物逐渐升温至室温。用30mL 10％的HCl水溶液猝灭混合物。减压去除溶剂。将残留物溶解在400mL乙醚中。用100mL10％的HCl水溶液洗涤混合物。然后用125mL 1M NaOH水溶液萃取混合物两次。用浓HCl酸化合并的碱性萃取物。然后用200mL乙醚萃取混合物三次。MgSO4干燥合并的醚萃取物。过滤，减压浓缩得(2S，3S，E)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯酸(5.3g，65％产率)，无需进一步纯化而直接进行下步反应。
[00648]将(2S，3S，E)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯酸(5.3g，14mmol)溶解在70mL 3.5:1的苯：MeOH中。向混合物缓慢加入2M TMS重氮甲烷的己烷溶液(7.8mL，16mmol)。产生气泡。加入约2mL过量TMS重氮甲烷试剂，这可能是由于试剂的滴定量降低引起。监测冒泡，当停止冒泡时停止加入。减压去除溶剂。用50mL10％的乙醚：己烷研磨混合物两次，得(2S，3S，E)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基己-4-烯酸甲酯(5.4g，98％产率)白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.59(d，J＝8.22Hz，2H)7.34(d，J＝8.22Hz，2H)5.75-5.59(m，2H)4.92-4.84(m，1H)4.70-4.63(m，1H)3.78-3.72(m，1H)3.68(s，3H)1.72(d，J＝5.28Hz，3H)1.37(s，9H)。
[00649]将(2S，3S，E)-2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯酸甲酯(5.4g，14mmol)溶解在140mL乙醚中，冷却至0℃。向混合物加入硼氢化锂(1.2g，56mmol)。1.5小时后，向反应物加入约10mLMeOH。继续搅拌混合物20分钟，然后通过滴加NH4Cl水溶液(20mL)猝灭。然后用50mL NH4Cl水溶液和50mL水稀释混合物。使混合物分层，用120mL乙醚萃取水溶液部分。用100mL盐水洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(5％-30％EtOAc/己烷)得(2S，3S，E)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(3.9g，78％产率)粘性固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.56(d，J＝8.03Hz，2H)7.34(d，J＝8.03Hz，2H)5.59-5.69(m，2H)4.60-4.50(m，1H)3.94(s，1H)3.80-3.70(m，2H)3.63-3.55(m，1H)2.15-2.07(m，1H)1.69(d，J＝4.52Hz，3H)1.29(s，9H)。
[00650](2S，3S，E)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯-1-醇：
[00651]将(2S，3S，E)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.28mmol)溶解在3mL DCM中。加入1mLTFA。搅拌混合物1小时。减压去除溶剂，将残留物溶解在5mL DCM和5mL5％的NaOH水溶液中。使混合物分层，用5mL DCM萃取水溶液部分三次。MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤，减压浓缩得(2S，3S，E)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯-1-醇，无需进一步纯化而使用所述产物。
[00652](2S，3S)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00653]将(2S，3S，E)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.51g，1.4mmol)溶解在10mL MeOH中。加入0.10g10％的Pd碳，使氢气鼓泡通过混合物。2分钟后，停止鼓泡，使反应保持气囊提供的氢气氛下。2小时后，使混合物滤过Celite，减压浓缩，得(2S，3S)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.50g，97％产率)白色固体。
[00654]实施例155，5-(2-((2S，3S，E)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例154所述方法合成该化合物。MS m/z：473(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.64(d，J＝8.02Hz，2H)7.48(d，J＝8.02Hz，2H)7.36(s，1H)7.21-7.29(m，2H)6.87(d，J＝8.02Hz，1H)5.73-5.79(m，1H)5.65(dq，J＝15.11，6.24Hz，1H)3.50-3.62(m，1H)3.34-3.41(m，2H)3.14-3.23(m，1H)1.71(d，J＝8.0Hz，3H)。
[00655]实施例156-157：以类似于实施例81的方法，采用如方案35所示制备的(2S，3S)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-2-基氨基甲酸叔丁酯作为原料制备实施例156-157的化合物。
[00656]实施例156，5-(2-((2S，3S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：MS m/z：475(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.66(d，J＝8.22Hz，2H)7.49(d，J＝8.22Hz，2H)7.38(d，J＝1.37Hz，1H)7.29(dd，J＝8.12，1.86Hz，1H)7.23(s，1H)6.89(d，J＝8.22Hz，1H)3.47-3.57(m，2H)3.37(s，2H)3.14-3.21(m，1H)2.84-2.90(m，1H)1.81-1.87(m，2H)1.11-1.18(m，2H)0.90(t，J＝7.34Hz，3H)。
[00657]实施例157，N-((2S，3S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：MS m/z：471(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.14(s，1H)8.39(d，J＝6.02Hz，1H)8.05(d，J＝9.03Hz，1H)7.90(d，J＝9.03Hz，1H)7.82(s，1H)7.77(d，J＝6.02Hz，1H)7.60-7.70(m，3H)7.50(d，J＝8.03Hz，2H)3.55(dd，J＝13.05，4.02Hz，1H)3.20-3.31(m，2H)2.84-2.91(m，1H)1.79-1.89(m，2H)1.10-1.22(m，2H)0.91(t，J＝7.28Hz，3H)。
[00658]实施例158，5-(2-((2S，3S)-2-氨基-4-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例81的方法，采用如方案36所示制备的(2S，3S)-3-(叔丁氧基羰基)氨基-4-(5-溴噻唑-2-基(叔丁氧基羰基)氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-1-醇作为原料合成该化合物。HRMS计算值(M+1)463.14101，实测值463.14167。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.69(d，J＝8.03Hz，2H)7.55-7.64(m，2H)7.40(s，1H)7.31(d，J＝8.03Hz，1H)7.26(s，1H)6.91(d，J＝8.03Hz，1H)3.96-4.06(m，2H)3.51-3.60(m，3H)3.39(s，3H)3.21-3.31(m，1H)3.08(q，J＝6.02Hz，1H)。
方案36
[00659](2S，3S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00660]将(2S，3S，E)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁基酯(1.94g，5.4mmol)溶解在50mL DCM中，冷却至0℃。加入N，N-二异丙基乙基胺(2.4mL，13mmol)，接着缓慢加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(TBSOTf)(1.5mL，6.5mmol)。45分钟后，继续加入0.20mL TBSOTf。20分钟后，用50mL NaHCO3水溶液猝灭反应。使混合物分层，用50mL DCM萃取水溶液部分两次。MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(1％-7.5％的EtOAc/己烷)得(2S，3S，E)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，78％产率)透明油状物。12小时内油状物在器壁结晶。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.54(d，J＝8.02Hz，2H)7.35(d，J＝8.02Hz，2H)5.61(s，1H)5.59(d，J＝5.87Hz，1H)4.62-4.60(m，1H)3.97-3.92(m，1H)3.79-3.76(m，1H)3.66-3.59(m，2H)1.69(d，J＝5.28Hz，3H)1.26(s，9H)0.92-0.97(m，9H)0.06(s，6H)。
[00661]将(2S，3S，E)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，4.2mmol)溶解在40mL1:1的MeOH/DCM中，冷却混合物至-78℃。使臭氧鼓泡通过混合物直至蓝色持续存在。然后使氮气鼓泡通过混合物15分钟。加入NaBH4(0.80g，21mmol)，使混合物升温至室温。3小时后，用NH4Cl水溶液猝灭混合物。用50mL DCM萃取混合物三次。MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤，减压浓缩得(2S，3S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.9g，97％产率)白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.56(d，J＝8.03Hz，2H)7.32(d，J＝8.03Hz，2H)4.51(s，1H)4.22-4.16(m，1H)3.90-3.66(m，3H)3.47(d，J＝5.52Hz，2H)3.15-3.20(m，1H)1.45(s，9H)0.84(s，9H)0.01(s，3H)-0.01(s，3H)。
[00662](2S，3S)-新戊酸3-(叔丁氧羰基)-4-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯：
[00663]将(2S，3S)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.9g，4.1mmol)溶解在40mL DCM中，冷却至0℃。加入TEA(1.1mL，8.2mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.025g，0.20mmol)和新戊酰氯(0.76mL，6.1mmol)。使混合物升温至室温。12小时后，用50mL NaHCO3水溶液猝灭反应物，搅拌10分钟。使混合物分层，用50mL DCM萃取水溶液部分两次。用50mL NaCHO3水溶液和50mL NH4Cl水溶液洗涤合并的有机萃取物，然后MgSO4干燥。过滤，减压浓缩得黄色油状物，无需进一步纯化即可进行下步反应。
[00664]将(2S，3S)-新戊酸3-(叔丁氧羰基)-4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯(2.2g，4.0mmol)溶解在40mLTHF中，冷却至0℃。缓慢加入1M TBAF的THF溶液(6.0mL，6.0mmol)。20分钟后，使混合物升温至室温，搅拌1小时。继续加入0.5mL TBAF，搅拌混合物20分钟。用20mL NH4Cl溶液猝灭混合物。然后用40mL水稀释混合物，用50mL EtOAc萃取两次。用50mL盐水洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(5％-40％的EtOAc/己烷)得(2S，3S)-新戊酸3-(叔丁氧羰基)-4-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯(1.5g，86％产率)黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm7.59(d，J＝8.22Hz，2H)7.37(d，J＝8.02Hz，2H)4.57(d，J＝6.4Hz，1H)4.45-4.35(m，2H)4.06(s，1H)3.70(s，2H)3.51-3，41(m，1H)，1.75(宽s，1H)1.33(s，9H)1.08(s，9H)。
[00665]环状磺酰胺酯：
[00666]将二氯亚砜(0.63mL，8.7mmol)溶解在30mL MeCN中，冷却至-55℃。缓慢加入(2S，3S)-新戊酸3-(叔丁氧羰基)-4-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯(1.5g，3.5mmol)的10mL MeCN溶液。15分钟后，加入吡啶(1.4mL，17mmol)，使混合物升温至室温。减压浓缩混合物。将残留物溶解在100mL EtOAc和100mL水中。使混合物分层，用100mL EtOAc萃取水溶液部分。用100mL盐水洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(2.5％-20％的EtOAc/己烷)得所需环亚磺酰胺酯(1.1g，66％产率)白色固体。
[00667]将环亚磺酰胺酯(1.1g，2.3mmol)溶解在18mL MeCN和3mL EtOAc中，冷却至0℃。加入高碘酸钠(0.74g，3.4mmol)的6mL水溶液，接着加入氯化钌(III)水合物(0.0048g，0.023mmol)。使混合物升温至室温。1.5小时后，减压去除溶剂。将残留物溶解在20mL EtOAc和20mL水中。用20mL EtOAc萃取水溶液部分两次，用30mL盐水洗涤合并的有机萃取物。过滤，减压浓缩得所需环状磺酰胺酯(1.1g，97％产率)白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.61(d，J＝8.03Hz，2H)7.44(d，J＝8.03Hz，2H)4.59-4.68(m，4H)4.45(dd，J＝11.80，5.27Hz，1H)3.65(d，J＝5.52Hz，1H)1.39(s，9H)1.11-1.14(m，9H)。
[00668](2S，3S)-新戊酸3-(Boc)氨基-4-(5-溴噻唑-2-基(Boc)氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯：
[00669]将5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.59g，2.1mmol)溶解在15mL DMF中，加热至50℃。加入Cs2CO3(1.4g，4.2mmol)，接着缓慢加入环状磺酰胺酯(1.1g，2.2mmol)的10mL DMF溶液。1.5小时后，减压去除溶剂。将残留物溶解在20mL EtOAc中，然后缓慢加入20mL10％的HCl水溶液。搅拌混合物20分钟。使混合物分层，用20mL EtOAc萃取水溶液部分两次。用20mL盐水洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(2.5％-25％的EtOAc/己烷)得(2S，3S)-新戊酸3-(Boc)氨基-4-(5-溴噻唑-2-基(Boc)氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯(1.2g，82％产率)白色固体。
[00670](2S，3S)-3-(Boc)氨基-4-(5-溴噻唑-2-基(Boc)氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-1-醇：
[00671]将(2S，3S)-新戊酸3-(Boc)氨基-4-(5-溴噻唑-2-基(Boc)氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯(0.66g，0.95mmol)溶解在10mL THF中，冷却至-78℃。加入1M三乙基硼氢化锂的THF溶液(2.4mL，2.4mmol)。搅拌混合物5分钟，然后升温至0℃。搅拌混合物15分钟，然后用5mL EtOAc猝灭。用10mL NH4Cl水溶液稀释混合物，在分液漏斗中分层。用20mL EtOAc萃取水溶液部分两次，用10mL盐水洗涤合并的有机层，MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(5％-25％的EtOAc/己烷)得(2S，3S)-3-(Boc)氨基-4-(5-溴噻唑-2-基(Boc)氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-1-醇(0.51g，88％产率)82646-5-1白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.61(d，J＝8.02Hz，2H)7.35(d，J＝8.02Hz，2H)5.16-5.02(m，1H)4.60-4.51(m，1H)，4.33-4.20(m1H)4.09-3.96(m，1H)，3.91-3.65(m，2H)3.15-3.05(m，1H)1.52(s，9H)1.37(s，9H)。
[00672]实施例159，(2S，3S)-3-氨基-4-(5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁-1-醇：以类似于实施例158所述方法合成标题化合物。HRMS计算值(M+1)459.14609，实测值463.16345。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 9.13(s，1H)8.39(d，J＝5.52Hz，1H)8.04(d，J＝8.53Hz，1H)7.88(d，J＝8.53Hz，1H)7.81(s，1H)7.76(d，J＝6.02Hz，1H)7.64-7.69(m，3H)7.55(d，J＝8.03Hz，2H)3.94-4.06(m，2H)3.51-3.61(m，2H)3.36(s，2H)3.27(dd，J＝13.05，7.03Hz，1H)3.06(q，J＝6.19Hz，1H)。
[00673]实施例160，6-(2-((2S，3S)-2-氨基-4-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：以类似于实施例158所述方法合成标题化合物。MS m/z：465(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.64-7.71(m，2H)7.56(d，J＝8.02Hz，2H)7.34(d，J＝1.37Hz，1H)7.29(s，1H)7.23(dd，J＝8.12，1.66Hz，1H)7.04-7.08(m，1H)3.94-4.13(m，2H)3.50-3.66(m，2H)3.20-3.29(m，1H)3.07(q，J＝6.26Hz，1H)。
[00674]实施例161-164：以类似于实施例82的方法，采用购自PepTech的3，5-二氟-L-苯基丙氨酸作为原料合成实施例161-164的化合物。
[00675]实施例161，N-((S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：理论值(M+H)397.2，实测值397.3。
[00676]实施例162，6-(2-((S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)酮：理论值(M+H)398.1，实测值398.1。
[00677]实施例163，5-(2-((S)-2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：理论值(M+H)383.1，实测值383.1。
[00678]实施例164，6-(2-((S)2-氨基-3-(3，5-二氟苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)酮：理论值(M+H)385.1，实测值385.1。
[00679]实施例165，N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基-5-(异喹啉-6-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺：以类似于实施例82的方法，采用与环状磺酰胺酯反应的Boc保护的4-氯-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺合成标题化合物。如方案37所示合成4-氯-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺。理论值(M+H)463.1，实测值463.1。
方案37
[00680]2，4-二氯噻唑：
[00681]向250mL圆底烧瓶加入2，4-四氢噻唑二酮(14.0g，120mmol)、三氯氧磷(74.6mL，800mmol)和无水吡啶(9.33mL，114mmol)。回流搅拌暗橙色溶液3小时。冷却后，浓缩混合物，倒入冰水中，用乙醚萃取。用1N NaOH(2 x 100mL)和饱和氯化钠洗涤合并的有机层，浓缩。用EtOH/水溶液(1:1)重结晶粗固体得2，4-二氯噻唑(12.5g，68％产率)，m/z(％)：155.2(100％，M++H)。
[00682]2，5-二溴-4-氯噻唑：
[00683]向100mL圆底烧瓶加入2，4-二氯噻唑(6.56g，43mmol)和冰AcOH(10.0mL，173mmol)。通过滴液漏斗缓慢逐滴加入Br2(3.2mL，62mmol)处理所得溶液，5分钟处理完毕。在90℃搅拌混合物3小时。冷却后，首先用固体Na2CO3然后用5％的Na2CO3(水溶液)碱化混合物。用乙醚萃取全部混合物(3x100mL)，用5％Na2CO3洗涤合并的有机层，干燥，浓缩得2，5-二溴-4-氯噻唑(9.5g，80％产率)，m/z(％)：278.1(100％，M++H)。
[00684]N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-4-氯噻唑-2-胺：
[00685]向250mL圆底烧瓶加入2，5-二溴-4-氯噻唑(5.9g，21mmol)、二氧六环(50mL，587mmol)和4-甲氧基苄胺(3mL，21mmol)。在75℃搅拌溶液4小时。冷却反应至室温，去除溶剂。将残留物溶解在EtOAc中，用饱和NaHCO3(1 x 25mL)、饱和氯化钠(1 x 25mL)和水(1 x 25mL)洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗产物吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(40g)层析，用(5％→50％EtOAc的己烷溶液)梯度洗脱得N-(4-甲氧基苄基)-5-溴-4-氯噻唑-2-胺(5.5g，80％产率)，m/z(％)：334.1(100％，M++H)。
[00686]4-甲氧基苄基(4-氯-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯：
[00687]向微波管加入异喹啉-6-硼酸(0.21g，1.2mmol)、无水碳酸钠(0.13mL，3.0mmol)、4-甲氧基苄基(4-氯-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(0.200g，0.60mmol)、二氧六环(10mL，117mmol)和水(2.5mL，0.60mmol)。搅拌和用氮气吹扫悬浮液10分钟，加入四(三苯基膦)合钯(0)(0.035g，0.030mmol)。在90℃下搅拌悬浮液过夜。使反应混合物滤过Celite，浓缩。用饱和NaHCO3(50mL)稀释反应混合物，用EtOAc萃取(3 x 50mL)。用饱和氯化钠和水洗涤有机萃取物，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗产物吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(12g)层析，用(5％→50％EtOAc的己烷溶液)梯度洗脱，得4-甲氧基苄基(4-氯-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.110g，48％产率)，m/z(％)：482.1(100％，M++H)。
[00688]4-氯-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：
[00689]向玻璃微波反应容器加入4-甲氧基苄基(4-氯-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯(1.5g，3.12mmol)和AcOH。在Smith
微波反应器(Personal Chemistry，Inc.，)中、120℃下搅拌和加热反应混合物5分钟。高真空去除过量AcOH。将残留物溶解在DCM中，用饱和NaHCO3(50mL)和饱和氯化钠洗涤。以前述相同方法合成该中间体，Na2SO4干燥除水，过滤，真空浓缩得4-氯-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺(0.7g，81％产率)，m/z(％)：263.2(100％，M++H)。
[00690]实施例166-167：以与实施例36类似的方法通过相应溴噻唑中间体和硼酸或酯的偶联反应合成实施例166-167的化合物。
[00691]实施例166，4-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-2-氟苄腈：理论值(M+H)421.1，实测值421.1。
[00692]实施例167，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)噻唑-2-胺：理论值(M+H)432.4，实测值432。
[00693]实施例168，N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基-5-(异喹啉-6-基)-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺：以类似于实施例165的方法，采用通过用N-溴丁二酰亚胺处理4-(三氟甲基)噻唑-2-胺合成的5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺作为原料合成标题化合物。理论值(M+H)463.1，实测值463.1。
[00694]5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺：
[00695]向250mL圆底烧瓶加入4-(三氟甲基)噻唑-2-胺(6g，36mmol)、ACN(90mL，1723mmol)，和N-溴丁二酰亚胺(4mL，43mmol)。在60℃搅拌溶液3小时。冷却反应，真空去除溶剂。将粗产物吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(40g)层析，用(5％→50％EtOAc的己烷溶液)梯度洗脱得5-溴-4-(三氟甲基)噻唑-2-胺(8.1g，90％产率)，m/z(％)：248.2(100％，M++H)。
[00696]实施例169，N-((S)-2-氨基-3-(4-三氟甲基)苯基)丙基)-4-环丙基-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例81的方法，采用如方案38所示制备的5-溴-4-环丙基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯作为中间体合成标题化合物。理论值(M+H)468.1，实测值468.1。
方案38
[00697]2-溴-1-环丙基乙酮：
[00698]向150mL圆底烧瓶加入环丙基甲基酮(12mL，119mmol)和MeOH(60mL，1482mmol)。在0℃搅拌溶液，并用Br2(6.1mL，119mmol)逐滴对其进行处理。在0℃搅拌所得溶液30分钟。用水稀释悬浮液，用乙醚萃取(3 x 100mL)。用10％的Na2CO3(1 x 50mL)、饱和氯化钠(1 x 50mL)和水(1 x 50mL)洗涤有机层，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得2-溴-1-环丙基乙酮(16.7g，86％产率)m/z(％)：164.2(100％，M++H)。
[00699]4-环丙基噻唑-2-胺：
[00700]向100mL圆底烧瓶加入2-溴-1-环丙基乙酮(7.9g，48mmol)、EtOH(70mL，1202mmol)和硫脲(2.6mL，48mmol)。回流搅拌溶液6小时。冷却反应溶液，减压浓缩。用水(200mL)稀释反应混合物，用NaHCO3中和，用EtOAc萃取(3 x 100mL)。用饱和氯化钠(1x100mL)和水(1 x 100mL)洗涤有机萃取物，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得4-环丙基噻唑-2-胺。将粗产物吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(40g)层析，梯度洗脱(5％→50％2M NH3的MeOH溶液的DCM溶液)，得4-环丙基噻唑-2-胺(3.2g，48％产率)，m/z(％)：141.3(100％，M++H)。
[00701]4-环丙基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁基酯：通过用Boc2O和少量DMAP的ACN溶液处理4-环丙基噻唑-2-胺合成该中间体。
[00702]5-溴-4-环丙基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00703]向250mL圆底烧瓶加入4-环丙基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(9.5g，40mmol)、ACN100％(100mL，1914mmol)和冰AcOH(6.8mL，119mmol)。在0℃搅拌溶液，并用N-溴丁二酰亚胺(3.4mL，40mmol)分批对其进行处理。搅拌悬浮液1小时，用NaHCO3稀释，用EtOAc萃取。用饱和氯化钠(1 x 50mL)和水(1 x 50mL)洗涤有机物，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩得5-溴-4-环丙基噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(11g，86％产率)，m/z(％)：320.3(100％，M++H)。
[00704]实施例170，N-((S)-2-氨基-3-(6-三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例81的方法，采用(S)-1-(5-溴噻唑-2-基-(Boc)-氨基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯与硼酸偶联合成标题化合物。如方案39所示合成(S)-1-(5-溴噻唑-2-基-(Boc)-氨基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯。理论值(M+H)430.4，实测值430.4。
方案39
[00705](R)-2-(叔丁氧羰基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸甲酯：
[00706]向250mL圆底烧瓶加入锌纳米活化粉末(0.75mL，82mmol)和DMF(14mL，177mmol)。搅拌混合物，用1，2-二溴乙烷(0.35mL，4.1mmol)逐滴对其进行处理。在90℃搅拌混合物30分钟。冷却后，加入三甲基氯硅烷(0.10mL，0.82mmol)，室温搅拌混合物30分钟。搅拌下通过滴液漏斗向该混合物滴加Boc-3-碘-1-丙氨酸甲酯(4.5g，14mmol)的10mL DMF溶液。加完后，室温搅拌合并的混合物4小时。然后向该混合物加入二氯化双(三苯基膦)合钯(0)(0.48g，0.68mmol)和5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(4.0g，18mmol)的10mL DMF溶液。在25℃搅拌所得混合物过夜。使反应混合物滤过Celite，用NH4Cl和水(各70mL)稀释，用EtOAc(200mL)稀释。用EtOAc(2 x 100mL)、饱和氯化钠(1 x 50mL)和水(1 x 50mL)萃取水层，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将剩余残留物吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(40g)层析，梯度洗脱(5％→50％的EtOAc的己烷溶液)得(R)-2-(叔丁氧羰基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸甲酯(4.389g，93％产率)m/z(％)：349.3(100％，M++H)。
[00707](R)-1-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：如前所述通过用硼氢化锂的THF溶液处理氨基酯合成该中间体。
[00708](S)-3-(叔丁氧羰基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶)[1，2，3]-氧杂四氢噻唑-2-氧化物：
[00709]向150mL圆底烧瓶加入二氯亚砜(SOCl2)(1.1mL，15mmol)和ACN 100％(300mL，5742mmol)。在-78℃搅拌溶液，通过滴液漏斗用(R)-1-羟基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.9g，5.9mmol)的10mL CH3CN溶液逐滴对其进行处理。在-78℃搅拌混合物30分钟，用无水吡啶(2.4mL，30mmol)一次性对其进行处理。使悬浮液升温至室温，搅拌过夜。减压浓缩溶液。用1:1的水和EtOAc(200mL)稀释反应混合物，用EtOAc萃取(3 x 50mL)。用饱和氯化钠(1 x 50mL)和水(1 x 50mL)洗涤有机萃取物，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗产物吸附至硅胶柱上，通过预填充硅胶柱(40g)层析，梯度洗脱(5％→50％的EtOAc的己烷溶液)得(S)-3-(叔丁氧羰基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶)[1，2，3]-氧杂四氢噻唑-2-氧化物(1.5g，69％产率)m/z(％)：367.3(100％，M++H)。
[00710](S)-1-(5-溴噻唑-2-基-(Boc)-氨基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00711]向100mL圆底烧瓶加入5-溴噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.5g，5.4mmol)、Cs2CO3(3.5g，11mmol)和DMF(0.41mL，5.4mmol)。在50℃搅拌混合物，通过注射器用(S)-3-(叔丁氧羰基)-4-((6-(三氟甲基)吡啶)[1，2，3]-氧杂四氢噻唑-2-氧化物(2.4g，6.4mmol)的DMF(1mL)溶液逐滴对其进行处理。然后在50℃搅拌混合物1小时。用乙醚稀释混合物，用盐水洗涤，Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将粗产物吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(40g)层析，梯度洗脱(5％→50％的EtOAc的己烷溶液)，得(S)-1-(5-溴噻唑-2-基-(Boc)-氨基)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.35g，43％产率)m/z(％)：582.2(100％，M++H)。
[00712]实施例171-172：以类似于实施例170的方法合成实施例171-172的化合物。
[00713]实施例171，5-(2-((S)-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：理论值(M+H)434.4，实测值434.4。
[00714]实施例172，6-(2-((S)-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：理论值(M+H)436.4，实测值436.4。
[00715]实施例173，N-((S)-2-氨基-3-(5-甲氧基-6-三氟甲基)吡啶-3-基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例170的方法，采用如方案40所示制备的氨基酸(S)-2-(叔丁氧羰基)-3-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸甲酯作为关键中间体合成标题化合物。理论值(M+H)460.1，实测值460.1。
方案40
[00716]5-溴-2-碘吡啶-3-醇：
[00717]向碳酸钠一水合物(1.96mL，35.5mmol)和3-溴-5-羟基吡啶(2.06g，11.8mmol)的H2O(0.213mL，11.8mmol)混合物加入碘晶体(0.640mL，12.4mmol)，室温搅拌全部混合物过夜。然后将混合物慢慢倒入2M HCl(水溶液)中，调节pH至～3。通过过滤收集产物，接着从EtOH/水中结晶得5-溴-2-碘吡啶-3-醇灰白色固体(3.53g，99.4％产率)m/z(％)：301.2(100％，M++H)。
[00718]5-溴-2-碘-3-甲氧基吡啶：
[00719]在0℃和搅拌下向5-溴-2-碘吡啶-3-醇(2.17g，7.2mmol)的DMF(10.00mL，129mmol)溶液加入NaH(0.32g，8.0mmol)。在0℃搅拌所得混合物，在0℃加入MeI。室温搅拌所得混合物2小时。在0℃用NH4Cl(水溶液)和水(各10mL)稀释反应混合物，用EtOAc(15mL)稀释。用EtOAc萃取分离的水层(2 x 15mL)，用水和饱和氯化钠洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，浓缩得粗残留物，快速柱层析(5％→50％的EtOAc的己烷溶液)纯化得5-溴-2-碘-3-甲氧基吡啶灰白色固体(1.77g，78％产率)m/z(％)：314.2(100％，M++H)。
[00720]5-溴-3-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶：
[00721]向可密封的容器加入二溴二氟甲烷(1.9g，8.9mmol)、5-溴-2-碘-3-甲氧基吡啶(0.56g，1.8mmol)、铜(1.1g，18mmol)和NMP(2mL)。密封全部混合物，在100℃加热过夜。冷却后，使全部混合物通过短Celite，用EtOAc洗涤滤饼(3x10mL)。用水和饱和氯化钠洗涤合并的有机相，然后浓缩得粗残留物。快速柱层析纯化(短柱，SiO2，纯己烷→30％EtOAc的己烷溶液)得5-溴-3-甲氧基-2-(三氟甲基)吡啶(0.35g，77％产率)浅黄色油状物，m/z(％)：257.3(100％，M++H)。
[00722](S)-2-(叔丁氧羰基)-3-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙酸甲酯：以类似于实施例170方案39所述方法合成该中间体。
[00723]实施例174-175：以类似于实施例173所述方法合成实施例174-175的化合物。
[00724]实施例174，5-(2-((S)-2-氨基-3-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：理论值(M+H)464.1，实测值464.1。
[00725]实施例175，6-(2-((S)-2-氨基-3-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：理论值(M+H)479.1，实测值479.1。
[00726]实施例176-189：以类似于实施例129所述方法合成实施例176-189的化合物。利用手性制备HPLC法从外消旋混合物中分离光学纯化合物。
[00727]实施例176，5-(2-(2-氨基-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：LCMS(M+H)451，C21H18F4N4OS为450.45。
[00728]实施例177，N-(2-氨基-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)447，C22H18F4N4S为446.46。
[00729]实施例178，6-(2-(2-氨基-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：LCMS(M+H)453，C20H16F4N4O2S为452.43。
[00730]实施例179，5-(2-(2-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：LCMS(M+H)451，C21H18F4N4OS为450.45。
[00731]实施例180，N-((S)-2-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)447，C22H18F4N4S为446.46。
[00732]实施例181，6-(2-(2-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：LCMS(M+H)453，C20H16F4N4O2S摩尔质量：452.43。
[00733]实施例182，6-(2-((R)-2-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：LCMS(M+H)453，C20H16F4N4O2S452.43。
[00734]实施例183，6-(2-((S)-2-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：LCMS(M+H)453，C20H16F4N4O2S为452.43。
[00735]实施例184，6-(2-((S)-2-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：LCMS(M+H)466，C21H19F4N4OS为465.47。
[00736]实施例185，5-(2-((S)-2-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：LCMS(M+H)466，C21H18F4N4OS为465.45。
[00737]实施例186，N-((S)-2-氨基-3-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)436，C20H17F4N5S为435.44。
[00738]实施例187，6-(2-(2-氨基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：LCMS(M+H)451，C20H17F3N4O3S为450.43。
[00739]实施例188，5-(2-(2-氨基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：LCMS(M+H)449，C21H19F3N4O2S为448.46。
[00740]实施例189，N-(-2-氨基-3-(4-(三氟甲氧基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)445，C22H19F3N4OS为444.47。
[00741]实施例190-191：以类似于实施例129的方法，采用购自Matrix Scientific的2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯甲醛作为原料制备实施例190-191的化合物。
[00742]实施例190，N-(2-氨基-3-(2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)454，C20H16F5N5S为45343。
[00743]实施例191，6-(2-(2-氨基-3-(2，3-二氟-4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：LCMS(M+H)484，C21H18F5N5OS为483.46。
[00744]实施例192，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-羟基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例82的方法，采用L-酪氨酸作为原料合成该化合物。LCMS(M+H)381，C20H20N4O2S为380.46。
[00745]实施例193，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)-苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：以类似于实施例82所述方法合成该化合物。LCMS(M+H+)434.5，C20H18F3N5OS计算；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.59(b，2H)，7.65(m，3H)，7.46(d，2H)，6.98(d，1H)，6.93(s，1H)，6.87(d，1H)，3.24(m，1H)，3.12(m，2H)，2.84(m，1H)，2.60(m，1H)。
[00746]实施例194-195：通过水解实施例117Boc保护的中间体2-(((S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)(叔丁氧羰基)氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲酸甲酯并利用EDC作为偶联剂使其与相应胺偶联合成实施例194-195的化合物。
[00747]实施例194，2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)-N，N-二甲基噻唑-4-甲酰胺：LCMS(M+H+)500.5，C25H24F3N5OS计算；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.24(s，1H)，8.475(d，1H)，8.07(d，1H)，7.78(d，2H)，7.66(d，2H)，7.57(d，1H)，7.49(d，2H)，3.21(d，2H)，3.00(m，3H)，2.88(m，1H)，2.78(m，3H)，2.68(m，2H)。
[00748]实施例195，(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)(吡咯烷-1-基)甲酮：LCMS(M+H+)526.5，C27H26F3N5OS计算；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.23(s，H)，8.475(d，1H)，8.07(d，1H)，7.79(m，2H)，7.64(m，3H)，7.48(d，2H)，3.46(t，2H)，3.16(m，4H)，2.89(m，1H)，2.86(m，1H)，2.64(m，1H)，1.75(m，4H)。
[00749]实施例196，N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(四氢呋喃-2-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例81的方法，采用如方案41所示合成的4-(四氢呋喃-2-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯作为关键中间体合成该化合物。LCMS(M+H+)466.0，C25H25ClN4OS计算；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.28(s，1H)，8.49(d，1H)，8.13(d，1H)，7.90(s，1H)，7.815(d，1H)，7.71(d，1H)，7.35(d，2H)，7.27(d，2H)，4.76(m，1H)，4.105(m，1H)，3.86(m，1H)，2.76(m，1H)，3.165(d，2H)，3.09(m，2H)，2.72(m，1H)，2.55(m，1H)，2.19(m，1H)，2.06(m，2H)，1.90(m，2H)。
方案41
[00750]1-(四氢呋喃-2-基)乙酮：
[00751]向帕尔摇瓶(par-shaker bottle)加入2-乙酰基呋喃(25g，227mmol)。然后加入乙醚(50mL)和10％载在活性碳上的钯(0.20mL，23mmol)，接着继续加入乙醚(75mL)。反应在帕尔摇动氢化器(hydrogenation par-shaker)中进行，氢气压力为约30psi。氢气被迅速消耗掉。从存储单元用氢气连续再填充反应室。约5小时后，停止消耗氢气。滤过Celite后，减压去除乙醚，得所需化合物1-(四氢呋喃-2-基)乙酮(26g，100％产率)。
[00752]4-(四氢呋喃-2-基)噻唑-2-胺：
[00753]向500mL圆底烧瓶加入1-(四氢呋喃-2-基)乙酮(20g，175mmol)和无水MeOH(100mL)。然后在0℃冰浴中搅拌所得混合物15分钟。通过滴液漏斗滴加Br2(9.0mL，175mmol)。滴完后，在冰浴中搅拌反应混合物20分钟，然后室温搅拌4小时。向该反应混合物加入硫脲(9.1mL，167mmol)。加热回流所得混合物2小时。减压去除溶剂后，将剩余残留物吸附至硅胶柱上，Redi-sep预填充硅胶柱(4g)纯化，用0％-10％的MeOH和DCM梯度洗脱得粗产物(23g)。
[00754]4-(四氢呋喃-2-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00755]通过用二碳酸二叔丁酯在二氧六环和吡啶中和室温下处理4-(四氢呋喃-2-基)噻唑-2-胺18小时制备标题化合物。
[00756]实施例197，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)-4-(四氢呋喃-2-基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例196所述方法合成标题化合物。LCMS(M+H+)466.0，C24H25ClN4O2S计算；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.45(bs，1H)，7.63(t，1H)，7.33(d，2H)，7.25(d，2H)，7.2(s，1H)，7.17(d，1H)，6.83(d，1H)，4.60(m，1H)，3.81(m，1H)，3.69(m，1H)，3.50(s，2H)，3.20(m，1H)，3.03(m，2H)，2.70(m，1H)，2.02(m，4H)。
[00757]实施例198，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(四氢呋喃-2-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例196所述方法合成标题化合物。LCMS(M+H+)499.5，C26H25F3N4OS计算；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.26(s，1H)，8.49(d，1H)，8.13(d，1H)，7.90(s，1H)，7.81(d，1H)，7.71(d，1H)，7.65(d，2H)，7.48(d，2H)，4.75(m，1H)，3.83(m，1H)，3.75(m，1H)，3.165(d，2H)，2.82(m，1H)，2.67(m，1H)，2.20(m，1H)，2.06(m，2H)，1.90(m，2H)。
[00758]实施例199-200：以类似于实施例82和实施例92的方法，采用5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮与相应溴噻唑中间体偶联合成实施例199-200的化合物。以类似于方案1的方法，采用5′-溴-螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮作为与二硼酸双(频哪醇)酯反应的原料制备5′-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。利用类似于Robertson在J.Med.Chem.，30(5)，828(1987)中所述文献方法制备5′-溴-螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮。
[00759]实施例199，5′-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：LCMS(M+H+)459，C23H21F3N4OS为458.5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.66(s，4H)2.73(dd，J＝13.55，7.53Hz，1H)2.98(dd，J＝13.30，5.27Hz，1H)3.23-3.30(m，1H)3.34-3.42(m，2H)6.95(d，J＝8.03Hz，1H)7.05(s，1H)7.22-7.26(m，2H)7.46(d，J＝7.53Hz，2H)7.62(s，2H)(m，2H)。
[00760]实施例200，5′-(2-((2S，3S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基氨基)噻唑-5-基)螺[环丙烷-1，3′-吲哚]-2′(1′H)-酮：LCMS(M+H+)473，C24H23F3N4OS为472.5。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.39(d，J＝7.04Hz，3H)1.66(s，4H)2.92-3.00(m，1H)3.20-3.27(m，2H)3.51-3.58(m，1H)6.95(d，J＝8.22Hz，1H)7.05(d，J＝1.56Hz，1H)7.23-7.26(m，2H)7.50(d，J＝8.22Hz，2H)7.65(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00761]实施例201-204：以类似于实施例82所述方法合成实施例201-204的化合物。
[00762]实施例201，5-(2-((S)-2-氨基-3-(萘-2-基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：LCMS(M+H)415.0，C24H22N4OS为414.5。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.78-7.84(m，3H)，7.67(s，1H)，7.61(s，1H)，7.44-7.50(m，2H)，7.35(m，1H)，7.29(s，1H)，7.24(s，2H)，6.81(d，J＝8.0Hz，1H)，5.68(bs，1H)，3.55(s，2H)，3.50(m，1H)，3.43(m，1H)，3.23(dd，J＝7.6，12.5Hz，1H)，3.06(dd，J＝4.9，13.5Hz，1H)，2.77(dd，J＝8.6，13.5Hz，1H)。
[00763]实施例202，N-((S)-2-氨基-3-(萘-2-基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：LCMS(M+H)411.0，C25H22N4S为410.5。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.16(s，1H)，8.49(d，J＝5.7Hz，1H)，7.90(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79-7.85(m，3H)，7.72(dd，J＝1.6，8.6Hz，1H)，7.67(d，J＝6.9Hz，2H)，7.58(m，2H)，7.47(m，2H)，7.36(dd，J＝1.5，8.3Hz，1H)，6.10(bs，1H)，3.56(dd，J＝4.0，12.6Hz，1H)，3.46(m，1H)，3.28(m，1H)，3.08(dd，J＝5.1，13.5Hz，1H)，2.80(dd，J＝8.4，13.5Hz，1H)。
[00764]实施例203，6-(2-((S)-2-氨基-3-(萘-2-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：LCMS(M+H)430.0，C24H23N5OS为429.5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.97(s，1H)，8.24(bs，2H)，7.91-8.00(m，4H)，7.53-7.60(m，4H)，7.29(s，1H)，7.07(m，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.36(s，3H)，3.20(m，2H)。
[00765]实施例204，6-(2-((S)-2-氨基-3-(萘-2-基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：LCMS(M+H)417.0，C23H20N4O2S416.5。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.80-7.90(m，4H)，7.74(s，1H)，7.39-7.50(m，5H)，7.09(m，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，3.15(m，3H)，2.93(m，1H)，2.73(m，1H)。
[00766]实施例205，N-((S)-2-氨基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例170方案39的方法，采用4-溴-2-甲氧基-1-(三氟甲基)苯代替5-溴-2-(三氟甲基)吡啶作为原料合成标题化合物。如以下方法所述制备4-溴-2-甲氧基-1-(三氟甲基)苯。LCMS(M+H)459，C23H21F3N4OS为458.5。
[00767]4-溴-2-甲氧基-1-(三氟甲基)苯：
[00768]向250mL圆底烧瓶加入4-溴-2-氟-1-(三氟甲基)苯(12mL，50mmol)和DMF(4.0mL，50mmol)。在0℃搅拌溶液，并用甲醇钠(4g，75mmol)对其进行处理。室温和60℃分别搅拌反应混合物30分钟和2小时。用0℃冰猝灭所得乳状悬浮液，用EtOAc萃取分离的水层(3 x 50mL)。用饱和氯化钠洗涤合并的有机层(1 x 25mL)，Na2SO4干燥，浓缩得粗残留物，快速柱层析((5％→20％的EtOAc的己烷溶液)纯化得4-溴-2-甲氧基-1-(三氟甲基)苯(5.80g，46％产率)淡黄色油状物。m/z(％)：256.1.2(100％，M++H)。
[00769]实施例206-207：以类似于实施例173所述方法通过相应溴噻唑中间体和硼酸或酯的偶联反应合成实施例206-207的化合物。
[00770]实施例206，5-(2-((S)-2-氨基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：LCMS(M+H)463，C22H21F3N4O2S为462.4。
[00771]实施例207，6-(2-((S)-2-氨基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：理论值(M+H)465.1，实测值465.1。
[00772]实施例208，5-((S)-2-氨基-3-(5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基氨基)丙基)-2-(三氟甲基)苯酚：通过用三溴化硼如以下方法所述处理实施例205的化合物制备标题化合物。LCMS(M+H)445.0，C22H19F3N4OS为444.4。
[00773]向50mL圆底烧瓶加入无水DCM(25mL，383mmol)和N-((S)-2-氨基-3-(3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基)-丙基)-5-(异喹啉-7-基)噻唑-2-胺(0.040g，0.086mmol)。在-78℃搅拌悬浮液，通过注射器用三溴化硼(0.082mL，0.86mmol)逐滴对其进行处理。在-78℃搅拌溶液1小时，升温至-12℃，搅拌1小时，然后室温搅拌3小时。用NaHCO3和乙醚猝灭反应物，用乙醚萃取分离的水层(3x50mL)。用饱和氯化钠洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，浓缩得粗残留物，快速柱层析((5％→20％的MeOH的DCM溶液)纯化得所需产物5-((S)-2-氨基-3-(5-(异喹啉-7-基)噻唑-2-基氨基)丙基)-2-(三氟甲基)苯酚灰白色固体(0.018g，46％产率)。m/z(％)：445.4(100％，M++H)。
[00774]实施例209-210：以类似于实施例208所述方法合成实施例209-210的化合物。
[00775]实施例209，5-(2-((S)-2-氨基-3-(3-羟基-4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：理论值(M+H)449.1，实测值449.1。
[00776]实施例210，6-(2-((S)-2-氨基-3-(3-羟基-4-(三氟甲基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：理论值(M+H)451.1，实测值451.1。
实施例211-213：以类似于实施例82所述方法合成实施例211-213的化合物。
[00777]实施例211，N-((S)-2-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：理论值(M+H)401.1，实测值401.1。
[00778]实施例212，5-(2-((S)-2-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：理论值(M+H)405.1，实测值405.1。
[00779]实施例213，6-(2-((S)-2-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：理论值(M+H)407.1，实测值407.1。
[00780]实施例214，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-6-氟二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例199的方法合成该化合物。如方案42所示合成原料5-溴-6-氟二氢吲哚-2-酮。MS m/z：451(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.04-3.17(m，2H)，3.48-3.56(m，3H)，，3.68(d，J＝3.72Hz，1H)，3.82(tt，J＝7.21，3.45Hz，1H)，6.75(d，J＝10.96Hz，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.55(d，J＝8.22Hz，2H)，7.71(d，J＝8.22Hz，2H)。
方案42
[00781]2-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯：
[00782]在0℃向250mL圆底烧瓶加入60％分散在矿物油中的氢化钠(2.3g，58mmol)和70mL DMF。然后滴加丙二酸二乙酯(7mL，44mmol)。30分钟后，向反应混合物加入4-溴-2，5-二氟硝基苯(7g，29mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。向反应混合物加入50mL水，然后用70mL EtOAc萃取混合物两次。合并有机层，浓缩得粗产物。
[00783]2-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)乙酸乙酯：
[00784]向来自上步反应的粗产物加入50mL DMSO、10g LiCl和1mL水。加热反应混合物至130℃4小时。然后冷却反应至室温。加入70mL水，用70mL EtOAc萃取混合物两次。浓缩有机层，硅胶柱层析纯化，用0-10％的EtOAc/己烷洗脱得2-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)乙酸乙酯(5.5g，61％产率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.28(dq，J＝7.28，7.11Hz，3H)，3.98(s，2H)，4.18(q，J＝7.03Hz，2H)，7.60(d，J＝6.53Hz，1H)，7.92(d，J＝8.03Hz，1H)。
[00785]5-溴-6-氟二氢吲哚-2-酮：
[00786]向250mL圆底烧瓶加入2-(5-溴-4-氟-2-硝基苯基)乙酸乙酯(5.2g，17mmol)、铁(4.7g，85mmol)和50mL AcOH。在60℃加热反应混合物1小时。然后浓缩反应混合物，溶解在100mL EtOAc中，过滤，用50mL饱和NaHCO3溶液洗涤。浓缩有机层，硅胶柱层析纯化，用40％的EtOAc/己烷洗脱得5-溴-6-氟二氢吲哚-2-酮(3.4g，87％产率)白色固体。MS m/z：230(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.49-3.54(m，2H)，6.77(d，J＝8.80Hz，1H)，7.45(d，J＝6.65Hz，1H)。
[00787]实施例215，5-(2-((S)-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-6-氟二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例214所述方法制备标题化合物。MS m/z：452(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.09-3.26(m，2H)，3.49-3.62(m，3H)，3.68-3.76(m，1H)，3.91(qd，J＝7.04，4.30Hz，1H)，6.75(d，J＝10.95Hz，1H)，7.41(d，J＝7.24Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.84(d，J＝8.22Hz，1H)，8.05(dd，J＝8.02，1.57Hz，1H)，8.72(s，1H)。
[00788]实施例216，6-(2-(2-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：向25mL圆底烧瓶加入6-(2-(2-氨基-3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(实施例129)(60mg，145μmol)和3mL DCM。冷却溶液至-78℃，通过注射器用1.0M三溴化硼的DCM溶液(497μL，2895μmol)逐滴对其进行处理。在-78℃搅拌溶液1小时，然后升温至室温过夜。浓缩反应混合物，滴加2mL MeOH。制备LC纯化反应混合物得6-(2-(2-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮(20mg，35％产率)。MS m/z：401(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.85-2.98(m，2H)，3.47-3.53(m，1H)，3.62-3.71(m，2H)，6.92-6.97(m，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.26(dd，J＝8.02，1.57Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.38(d，J＝1.37Hz，1H)。
[00789]实施例217，5-(2-(2-氨基-3-(3-氟-4-羟基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：依据实施例216的方法，采用实施例130的化合物作为原料制备标题化合物。MS m/z：399(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.85-2.98(m，2H)，3.46-3.52(m，1H)，3.56(s，2H)，3.61-3.67(m，2H)，6.88-6.97(m，3H)，7.06(d，J＝12Hz，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.39(s，1H)。
[00790]实施例218，4-(2-氨基-3-(5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基氨基)丙基)-2-氟苯酚：依据实施例216的方法，采用实施例131的化合物作为原料制备标题化合物。MS m/z：395(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 2.88-3.00(m，2H)，3.57-3.64(m，1H)，3.71-3.77(m，2H)，6.92-6.99(m，2H)，7.08(d，J＝12.55Hz，1H)，7.98(s，1H)，8.09(s，1H)，8.21-8.29(m，2H)，8.37(d，J＝8.53Hz，1H)，8.47(d，J＝6.53Hz，1H)，9.52(s，1H)。
[00791]实施例219，6-(2-((S)-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-5-氟苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：以类似于实施例214所述方法制备标题化合物。MS m/z：454(M+1)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.08-3.15(m，1H)，3.19-3.22(m，1H)，，3.53-3.59(m，1H)，3.68-3.72(m，1H)，3.89(tt，J＝7.07，3.59Hz，1H)，6.97-6.99(d，J＝8.0Hz，1H)，7.40(d，J＝6.06Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.84(d，J＝8.22Hz，1H)，8.03(dd，J＝8.12，1.66Hz，1H)，8.71(d，J＝1.76Hz，1H)。
[00792]实施例220，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-7-氟二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例214所述方法制备标题化合物。如方案43所示制备原料5-溴-7-氟二氢吲哚-2-酮。MS m/z：451(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.06(d，J＝7.24Hz，1H)，3.10-3.16(m，1H)，3.47-3.66(m，4H)，3.78(br s，1H)，7.16(d，J＝12.0Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.35(s，1H)，7.54(d，J＝8.02Hz，2H)，7.71(d，J＝8.22Hz，2H)。
方案43
[00793]2-(3-氟-2-硝基苯基)丙二酸二乙酯：
[00794]在0℃向250mL圆底烧瓶加入60％分散在矿物油中的氢化钠(2.5g，62mmol)和50mL THF。然后滴加丙二酸二乙酯(5.2mL，35mmol)。30分钟后，向反应混合物加入1，3-二氟-2-硝基苯(5000mg，31mmol)。室温搅拌反应混合物过夜。然后向反应混合物缓慢加入50mL水，用70mL EtOAc萃取反应混合物两次。合并有机层，浓缩得标题化合物粗产物。
[00795]2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酸乙酯：
[00796]向来自上步反应的粗产物加入50mL DMSO、5g LiCl和1mL水。在130℃加热反应混合物4小时。然后冷却反应混合物至室温。加入100mL水，用100mL EtOAc萃取混合物两次。浓缩有机层，硅胶柱层析纯化，用0-20％的EtOAc/己烷洗脱得2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酸乙酯(3.5g，49％产率)。MS m/z：228(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.27(dt，J＝10.07，7.09Hz，3H)，4.17(q，J＝7.04Hz，2H)，7.15-7.29(m，2H)，7.48(td，J＝8.12，5.28Hz，1H)。
[00797]7-氟二氢吲哚-2-酮：
[00798]向250mL圆底烧瓶加入2-(3-氟-2-硝基苯基)乙酸乙酯(3.1g，14mmol)、铁(3.8g，68mmol)和50mL AcOH。在60℃加热反应混合物1小时。浓缩反应混合物，溶解在100mL EtOAc中，过滤，用50mL饱和NaHCO3溶液洗涤。浓缩有机层，硅胶柱层析纯化，用40％的EtOAc/己烷洗脱得7-氟二氢吲哚-2-酮(1.2g，58％产率)白色固体。MS m/z：152(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.58(s，2H)，6.94-7.04(m，3H)。
[00799]5-溴-7-氟二氢吲哚-2-酮：
[00800]将7-氟二氢吲哚-2-酮(800mg，5293μmol)溶解在30mL沸水中。滴加Br2(273μL，5293μmol)和KBr(1260mg，10586μmol)的5mL水溶液，10分钟滴完。随着溶液的加入，开始形成白色沉淀。搅拌混合物20分钟。然后在冰浴中冷却混合物30分钟，用30mL饱和NaHCO3溶液洗涤，用50mL EtOAc萃取两次。浓缩有机层，硅胶柱层析纯化，用0-35％的EtOAc/己烷洗脱得5-溴-7-氟二氢吲哚-2-酮(913mg，75％产率)。MS m/z：230(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.58(s，2H)，7.20(dd，J＝10.07，0.88Hz，2H)，7.63(s，1H)。
[00801]实施例221，5-(2-((S)-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-7-氟二氢吲哚-2-酮：依据类似于实施例220所述方法制备标题化合物。MS m/z：452(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.24-3.06(m，1H)，3.58-3.48(m，1H)，3.62(s，2H)，3.67-3.72(m，1H)，3.94-3.83(m，1H)，7.22(d，J＝1.17Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.36(s，1H)，7.85(d，J＝8.22Hz，1H)，8.03(s，1H)，8.71(s，1H)。
[00802]实施例222，5-(2-((2S，3S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基氨基)噻唑-5-基)-7-氟二氢吲哚-2-酮：依据类似于实施例220所述方法制备标题化合物。MS m/z：465(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.49(d，J＝7.04Hz，3H)，3.18-3.27(m，2H)，3.62(s，2H)，3.64-3.71(m，1H)，3.76(ddd，J＝9.00，6.36，2.64Hz，1H)，3.84-3.87(m，1H)，7.16(d，J＝10.96Hz，1H)，7.21(s，1H)，7.36(s，1H)，7.57(d，J＝8.02Hz，2H)，7.74(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00803]实施例223，4-((S)-2-氨基-3-(5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-基氨基)丙基)苯基氨基甲酸苄酯：以类似于实施例82所述方法合成标题化合物。MS m/z：510(M+1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.93-2.99(m，2H)，3.48-3.58(m，1H)，3.69-3.76(m，2H)，5.17(s，2H)，7.25(d，J＝8.61Hz，2H)，7.31-7.42(m，5H)，7.47(d，J＝8.61Hz，2H)，7.96(s，1H)，8.06(s，1H)，8.18-8.22(m，1H)，8.24(d，J＝6.46Hz，1H)，8.34(d，J＝9.00Hz，1H)，8.44(d，J＝6.65Hz，1H)，9.49(s，1H)。
[00804]实施例224，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-4-氟二氢吲哚-2-酮：依据类似于实施例220所述方法从市售的1，2-二氟-3-硝基苯开始制备标题化合物。MSm/z：451(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.05-3.17(m，2H)，3.49-3.68(m，4H)，3.82(dd，J＝7.28，3.76Hz，1H)，6.77(d，J＝8.03Hz，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.55(d，J＝8.03Hz，2H)，7.71(d，J＝8.03Hz，2H)。
[00805]实施例225，5-(2-((2S，3S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基氨基)噻唑-5-基)-4-氟二氢吲哚-2-酮：依据类似于实施例220所述方法从市售的1，2-二氟-3-硝基苯开始制备标题化合物。MS m/z：465(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.48(d，J＝7.03Hz，3H)，3.15-3.28(m，2H)，3.59-3.77(m，4H)，3.85(dd，J＝14.56，2.01Hz，1H)，6.76(d，J＝8.03Hz，1H)，7.33-7.39(m，2H)，7.57(d，J＝8.03Hz，2H)，7.73(d，J＝8.03Hz，2H)，8.41(s，1H)。
[00806]实施例226-228：以类似于实施例199的方法，采用市售5-溴-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮合成实施例226-228的化合物，以制备相应的硼酸酯作为中间体。
[00807]实施例226，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮：MS m/z：434(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.05-3.18(m，2H)，3.49-3.57(m，1H)，3.62-3.70(m，3H)，3.80-3.87(m，J＝10.78，7.12，3.81，3.52Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.55(d，J＝8.02Hz，2H)，7.69-7.77(m，3H)，8.13(d，J＝2.15Hz，1H)。
[00808]实施例227，5-(2-((S)-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮：MS m/z：435(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 3.09-3.16(m，1H)，3.18-3.23(m，1H)，3.53-3.60(m，1H)，3.64(s，2H)，3.68-3.73(m，1H)，3.91(qd，J＝7.04，4.11Hz，1H)，7.39(s，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.85(d，J＝8.02Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.02，1.76Hz，1H)，8.13(d，J＝2.15Hz，1H)，8.72(d，J＝1.56Hz，1H)。
[00809]实施例228，5-(2-((2S，3S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基氨基)噻唑-5-基)-1H-吡咯[2，3-b]吡啶-2(3H)-酮：MS m/z：448(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.45-1.52(m，3H)，3.19-3.29(m，1H)，3.61-3.89(m，6H)，7.39-7.59(m，3H)，7.72(d，J＝8.22Hz，2H)，7.75(s，1H)，8.13(s，1H)。
[00810]实施例229，5-(2-((2R，3S)-3-氨基-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：利用(2S，3S)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯依据实施例36所述方法制备标题化合物。如方案44所示合成(2S，3S)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯中间体。HRMS447.14504(M+H)，C22H21F3N4OS计算值447.14609。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.31(d，J＝6.46Hz，3H)2.60(dd，J＝13.50，9.59Hz，1H)2.96(dd，J＝13.50，4.30Hz，1H)3.25(ddd，J＝9.19，4.50，4.30Hz，1H)3.55(s，2H)3.74(s，1H)6.83(d，J＝8.22Hz，1H)7.22(s，1H)7.24(d，J＝8.02Hz，1H)7.28(s，1H)7.34(d，J＝8.02Hz，2H)7.59(d，J＝8.22Hz，3H)8.27(s，1H)。
方案44
[00811](S)-3-(二苄基氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-酮：
[00812]向装有(S)-2-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(10.49g，23.0mmol)的250mL圆底烧瓶加入THF(200mL)，冷却烧瓶至0℃。滴加甲基溴化镁(3.16M的乙醚溶液，12.7mL，40.2mmol)，10分钟滴完。2小时后，继续滴加3.16M甲基溴化镁的乙醚溶液(12.7mL，40.2mmol)，10分钟滴完。1小时后，将混合物倒入氯化铵-冰(200mL)中，用盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，在-20℃下保存15小时。第二天早上形成片状晶体。将混合物从硫酸钠中倾析出来，蒸发得黄色油状物，所述油状物周末后在冰箱中结晶。用己烷研磨固体，过滤前在-20℃冷却。得产物白色晶体。将黄色滤液吸附至硅胶上，通过
预填充硅胶柱(330g)层析纯化，用0％-70％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，在高真空结晶得到额外的油状产物。合并所述两批产物得(S)-3-(二苄基氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-酮(8.09g，85.6％产率)白色固体。LCMS(ES+)m/z＝412.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.13(s，3H)2.93(dd，J＝13.30，3.52Hz，2H)3.21(dd，J＝13.30，9.39Hz，1H)3.50-3.60(m，3H)3.82(d，J＝13.69Hz，2H)7.19-7.30(m，4H)7.30-7.35(m，8H)7.46(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00813](2S，3S)-3-(二苄基氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇：
[00814]在1L圆底烧瓶中向(S)-3-(二苄基氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-酮(8.00g，19.4mmol)加入MeOH(106mL)和THF(35mL)。在干冰/丙酮浴中冷却混合物至-20℃，加入硼氢化钠(1.54g，40.8mmol)。50分钟后，加入盐水(200mL)，用乙醚萃取混合物(2x200mL)。用盐水(50mL)洗涤乙醚，硫酸钠干燥，蒸发得水/油混合物。将混合物溶解在EtOAc(100mL)中，用盐水(50mL)洗涤，用EtOAc回提盐水(2 x 50mL)。硫酸钠干燥合并的有机层，蒸发至无色油状物。将油状物溶解在己烷中，迅速形成白色沉淀。将沉淀溶解在热己烷中，室温静置。缓慢形成针状物，在-20℃冷却烧瓶16小时。通过滤过介质烧结玻璃漏斗回收固体。蒸发滤液，回收得1.4g无色油状物。将油状物溶解在6mL己烷中，在-20℃冷却。6小时后，倾析掉己烷，将白色固体置于高真空中。合并两批产物得(2S，3S)-3-(二苄基氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇(7.30g，90.8％产率)白色晶体。LCMS(ES+)m/z＝414.3；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.06Hz，3H)2.67-2.75(m，1H)2.76-2.88(m，1H)3.15(dd，J＝14.28，5.67Hz，1H)3.38(d，J＝13.30Hz，2H)3.70-3.81(m，1H)3.94(d，J＝13.30Hz，2H)4.13(s，1H)7.16-7.35(m，12H)7.57(d，J＝7.83Hz，2H)。
[00815](2S，3S)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00816]向包含(2S，3S)-3-(二苄基氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇(7.30g，18mmol)的1L烧瓶加入氢氧化钯，20重量％载在碳上的Pd(干基)，湿，degussa型e101ne/w(1.2g，1.8mmol)和MeOH(200mL)。用气囊提供的氢气吹扫烧瓶，然后在氢气氛下搅拌。3小时后，用氮气气流吹扫氢气，加入二碳酸二叔丁酯(7.7g，35mmol)和DMAP(0.22g，1.8mmol)。4小时后，使混合物滤过Celite和介质烧结玻璃漏斗得无色透明滤液。蒸发滤液得浅黄色固体。用沸腾的己烷研磨固体，使其冷却至室温，然后置于-20℃冰箱中。22小时后，通过滤过介质烧结玻璃漏斗回收固体得(2S，3S)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(5.23g，89％产率)无定形白色固体。LCMS(ES+)m/z＝234.2(M-Boc)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02(d，J＝6.26Hz，3H)1.26(s，9H)2.61-2.71(m，1H)3.55-3.68(m，2H)4.64(d，J＝5.28Hz，1H)6.45(d，J＝9.19Hz，1H)7.43(d，J＝8.02Hz，2H)7.61(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00817](2S，3S)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯：
[00818]在-60℃通过滴液漏斗向二氯亚砜(1.1mL，15mmol)的25mL DCM溶液滴加(2S，3S)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)-苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.00g，6.0mmol)的25mL DCM和25mL ACN溶液，30分钟滴完。30分钟后，加入吡啶(2.4mL，30mmol)，15小时内使混合物升温至室温。蒸发混合物，在分液漏斗中用水(100mL)和EtOAc(200mL)洗涤残留物。用盐水/碳酸氢盐(1:1，100mL)洗涤有机层，硫酸钠干燥，吸附至硅胶柱上，通过
预填充硅胶柱(120g)层析纯化，用0％-60％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得(2S，3S)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯环亚磺酰胺酯的非对映体混合物(1.53g，67％产率)无色油状物，无需进一步纯化而使用所述产物。LCMS(ES+)m/z＝324.1(M-tBu)。向包括(2S，3S)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯环亚磺酰胺酯非对映体混合物(1.53g，4.03mmol)的22mL ACN和3mL EtOAc溶液的1L烧瓶加入高碘酸钠(0.949g，4.44mmol)的11mL水溶液和三氯化钌水合物(9.09mg，0.0403mmol)。1小时后，蒸发混合物，将残留物溶解在1:1的EtOAc：盐水(200mL)中。用EA(100mL)再次萃取水层，硫酸钠干燥有机层，蒸发得(2S，3S)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯(1.51g，94.7％产率)白色固体。LCMS(ES+)m/z＝340.1(M-tBu)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.45(d，J＝6.65Hz，3H)1.53(s，9H)3.05(d，J＝9.00Hz，1H)3.36-3.43(m，1H)4.21-4.27(m，1H)4.61(dd，J＝6.46，2.93Hz，1H)7.36(d，J＝8.02Hz，2H)7.61(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00819]实施例230-232：以类似于实施例229所述方法合成实施例230-232的化合物。
[00820]实施例230，N-((2R，3S)-3-氨基-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：HRMS443.15099(M+H)，C23H21F3N4S计算值443.15118。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.33(d，J＝6.46Hz，3H)2.63(dd，J＝13.40，9.68Hz，1H)2.97(dd，J＝13.60，4.40Hz，1H)3.27(ddd，J＝9.19，4.50，4.30Hz，1H)3.81(dt，J＝10.37，6.55Hz，1H)7.35(d，J＝8.02Hz，2H)7.54-7.73(m，6H)7.90(d，J＝8.61Hz，1H)8.49(d，J＝5.67Hz，1H)9.16(s，1H)。
[00821]实施例231，6-(2-((2R，3S)-3-氨基-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：HRMS 449.12536(M+H)，C21H19F3N4O2S计算值449.12536。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.30(d，J＝6.65Hz，3H)2.57-2.63(m，1H)2.94-3.00(m，1H)3.22-3.26(m，1H)3.82-3.90(m，1H)6.98(d，1H)7.17(dd，J＝8.22，1.57Hz，1H)7.24(d，J＝1.37Hz，2H)7.34(d，J＝8.22Hz，2H)7.59(d，J＝7.83Hz，2H)。
[00822]实施例232，6-(2-((2R，3S)-3-氨基-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：MS m/z：462(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 1.38(d，J＝7.03Hz，3H)，2.97(dd，J＝14.31，8.78Hz，1H)，3.24(dd，J＝14.56，6.02Hz，1H)，3.43(s，3H)，3.84-3.88(m，1H)，4.14-4.20(m，1H)，7.07(d，J＝8.03Hz，1H)，7.18(d，J＝8.53Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.39(s，1H)，7.57(d，J＝8.03Hz，2H)，7.71(d，J＝8.03Hz，2H)。
[00823]实施例233，5-(2-((2S，3S)-2-氨基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丁基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例109的方法，采用(E)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸代替(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸作为原料，如方案27所示制备标题化合物。LCMS(M+H)448，C21H21F3N5OS计算值448.14。1H NMR(300MHz，CD3OD)δppm8.65(d，J＝1.61Hz，1H)7.99(dd，J＝8.04，1.61Hz，1H)7.78(d，J＝8.18Hz，1H)7.35(d，J＝1.61Hz，1H)7.26(dd，J＝8.11，1.83Hz，1H)7.21(s，1H)6.86(d，J＝8.04Hz，1H)3.48-3.58(m，1H)3.35(s，2H，被部分隐藏)3.20-3.26(m，1H)3.00-3.11(m，1H)1.93(s，1H)1.43(d，J＝7.16Hz，3H)NH质子隐藏在溶剂峰中。
[00824]实施例234，5-(2-((2S，3S)-3-氨基-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：利用(2S，3R)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯依据实施例36所述方法制备标题化合物。如方案45所示合成(2S，3R)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯。HRMS 447.14636(M+H)，C22H21F3N4OS计算值447.14609。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.29-1.35(m，3H)2.71(dd，J＝13.60，8.90Hz，1H)2.98(dd，J＝13.50，5.28Hz，1H)3.22(ddd，J＝8.75，5.33，3.13Hz，1H)3.54(s，3H)3.66-3.72(m，J＝6.50，6.50，6.36，2.93Hz，1H)6.83(d，J＝8.02Hz，1H)7.21-7.26(m，2H)7.28(s，1H)7.32(d，J＝8.02Hz，2H)7.57(d，J＝8.02Hz，2H)8.42(s，1H)。
方案45
[00825](S)-2-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺：
[00826]向1L圆底烧瓶加入(S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸(20.12g，86.28mmol)、1-(溴甲基)苯(35.84mL，302.0mmol)、K2CO3(53.66g，388.3mmol)和EtOH(500mL)。在80℃和回流冷凝器下加热混合物5小时。使混合物滤过粗烧结玻璃漏斗，用EtOAc洗涤，蒸发滤液。将残留物溶解在DCM(500mL)中，用盐水(100mL)洗涤，硫酸钠干燥，蒸发得黄色油状物。在6:1:3(二氧六环360mL：MeOH60mL：2N NaOH 120mL，600mL)中搅拌粗产物5小时，加入200mL乙醚，但不分层。蒸发混合物得水溶液，加入乙醚(300mL)。用乙醚(100mL)再次萃取水层，用盐水(100mL)洗涤醚，硫酸钠干燥，蒸发得黄色油状物，不纯化而使用所述产物。LCMS m/z414.2(M+H)。
[00827]在0℃向250mL圆底烧瓶加入粗产物(S)-2-(二苄基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸、DMF(700mL)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(25.3g，259mmol)、TEA(36.0mL，259mmol)、3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇(17.6g，130mmol)和1，3-二环己基碳二亚胺(26.7g，130mmol)。使混合物升温至室温。18小时后，用1L乙醚稀释混合物，使沉淀滤过粗烧结玻璃漏斗，用乙醚洗涤。用盐水洗涤滤液(4x200mL)，使有机层再次通过粗烧结玻璃漏斗。用乙醚(200mL)萃取水层，用盐水(100mL)洗涤合并的醚层，使其通过粗烧结玻璃漏斗。硫酸钠干燥有机层，蒸发得混浊的黄色油状物。使油状物通过介质烧结玻璃漏斗，用乙醚洗涤，蒸发滤液得透明黄色油状物。将粗产物上载至1.5kg在己烷中的硅胶柱上，以400mL/分钟0％-70％的EtOAc的己烷溶液洗脱得(S)-2-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(26.52g，67.3％产率)淡黄色油状物。LCMS(ES+)m/z＝457.3(M+H)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.50(dt，J＝3.67，1.79Hz，3H)3.09-3.19(m，3H)3.31(s，3H)3.68-3.76(m，2H)3.77-3.85(m，2H)7.16-7.34(m，12H)7.63(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00828](S)-2-(二苄基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醛：
[00829]向500mL圆底烧瓶加入(S)-2-(二苄基氨基)-N-甲氧基-N-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酰胺(6.22g，13.6mmol)和THF(100mL)，在0℃滴加1.0M LAH的THF溶液(27.3mL，27.3mmol)。30分钟后，TLC(2:1的己烷：EtOAc)表明没有原料剩余。通过滴加水(6.82mL)、2N NaOH(6.82mL)和水(9.83mL)猝灭混合物。通过滤过介质烧结玻璃漏斗去除固体。硫酸钠干燥滤液，蒸发。将残留物溶解在EtOAc(200mL)中，用盐水(50mL)洗涤。硫酸钠干燥有机层，蒸发得(S)-2-(二苄基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醛(4.51g，83.3％产率)浅黄色油状物。LCMS(ES+)m/z＝398.2。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.96(dd，J＝13.89，5.67Hz，1H)3.18(dd，J＝13.89，7.43Hz，1H)3.52-3.55(m，1H)3.66-3.72(m，2H)3.82-3.88(m，2H)7.21-7.33(m，12H)7.50(d，J＝8.02Hz，2H)9.74(s，1H)。
[00830](2R，3S)-3-(二苄基氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇：
[00831]向包含(S)-2-(二苄基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙醛(4.51g，11.3mmol)的500mL圆底烧瓶加入乙醚(100mL)。冷却混合物至-78℃，滴加甲基溴化镁(3.16M的乙醚溶液，35.9mL，113mmol)，15分钟滴完。5小时后，滴加氯化铵(50mL)，使混合物升温至室温。用EtOAc萃取混合物(2 x 500mL)，用盐水(250mL)洗涤，硫酸钠干燥，通过300g柱层析纯化，用0％-70％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇(3.09g，65.9％产率)黄色油状物。LCMS(ES+)m/z＝414.3(M+H)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23-1.28(m，3H)2.84-2.94(m，2H)3.08(dd，J＝12.81，6.36Hz，1H)3.66-3.76(m，4H)4.03(dt，J＝10.66，6.41Hz，1H)7.15-7.28(m，12H)7.51(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00832](2S，3R)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00833]向包含(2R，3S)-3-(二苄基氨基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-醇(3.09g，7.5mmol)的1L烧瓶加入氢氧化钯，20重量％载在碳上的Pd(干基)，湿，degussa型e101 ne/w(0.52g，0.75mmol)和MeOH(70mL)。用气囊提供的氢气吹扫烧瓶，然后在氢气下搅拌。3小时后，用氮气气流吹扫氢气，加入二碳酸二叔丁酯(3.3g，15mmol)和DMAP(0.091g，0.75mmol)。1小时后，使混合物滤过Celite，用EtOAc洗涤得无色透明滤液，蒸发滤液得浅黄色固体。用沸腾的己烷研磨固体，使其冷却至室温，然后置于-20℃冰箱中。16小时后，通过滤过介质烧结玻璃漏斗回收固体得(2S，3R)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.922g，77％产率)白色晶体。LCMS(ES+)m/z＝234.2(M-Boc)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝6.06Hz，3H)1.22(s，9H)2.56(dd，J＝13.50，10.56Hz，1H)3.09(dd，J＝13.40，2.64Hz，1H)3.40-3.54(m，2H)4.72(d，J＝5.48Hz，1H)6.59(d，J＝9.19Hz，1H)7.39(d，J＝8.02Hz，2H)7.59(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00834](2S，3R)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯：
[00835]向250mL圆底烧瓶加入二氯亚砜(1.05mL，14.4mmol)和DCM(33mL)。冷却混合物至-60℃。滴加(2S，3R)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(1.922g，5.77mmol)的DCM-ACN(1:140mL)溶液，25分钟滴完。30分钟后，加入吡啶(2.33mL，28.8mmol)。16小时后，蒸发混合物，将残留物溶解在盐水：EtOAc(1:1，100mL)中。用盐水(50mL)、氯化铵(50mL)和盐水(50mL)洗涤有机层，然后硫酸钠干燥，吸附至硅胶柱上，通过预填充硅胶柱(120g)层析纯化，用0％-100％的EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得中间体磺酰亚胺酯非对映异构体混合物(1.31g，59.9％产率)，无需进一步纯化而使用所述混合物。在0℃向磺酰亚胺酯(1.31g，3.45mmol)的40mL ACN和8mL EtOAc溶液加入高碘酸钠(0.812g，3.80mmol)的20mL水溶液，接着加入三氯化钌水合物(7.8mg，0.0345mmol)。2小时后，蒸发混合物，将残留物溶解在盐水：EtOAc(1:1，200mL)中，用盐水(100mL)洗涤。硫酸钠干燥有机层，蒸发得(2S，3R)-3-羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯环状磺酰胺酯(1.36g，99.6％产率)白色无定形固体。LCMS(ES+)m/z＝340.1(M-tBu)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.32(s，9H)1.53(d，J＝6.46Hz，3H)3.02-3.16(m，2H)4.53(ddd，J＝9.49，5.18，4.89Hz，1H)5.12(dd，J＝6.46，4.50Hz，1H)7.40(d，J＝8.22Hz，2H)7.57(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00836]实施例235-237：以类似于实施例234所述方法合成实施例235-237的化合物。
[00837]实施例235，N-((2S，3S)-3-氨基-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：HRMS 443.15267(H+H)，C23H21F3N4S计算值443.15118。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34(t，J＝6.06Hz，3H)2.72(dd，J＝13.50，8.80Hz，1H)2.98(dd，J＝13.50，5.28Hz，1H)3.25(ddd，J＝8.66，5.62，2.74Hz，1H)3.74(qd，J＝6.62，2.64Hz，1H)7.32(d，J＝8.02Hz，2H)7.56(s，1H)7.58(d，J＝7.43Hz，3H)7.67(s，1H)7.73(dd，J＝8.61，1.76Hz，1H)7.91(d，J＝8.61Hz，1H)8.49(d，J＝5.87Hz，1H)9.16(s，1H)。
[00838]实施例236，6-(2-((2S，3S)-3-氨基-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：HRMS 449.12438(M+H)，C21H19F3N4O2S计算值449.12536。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.33(d，J＝6.65Hz，3H)2.70(dd，J＝13.50，9.00Hz，1H)2.97(dd，J＝13.69，5.28Hz，1H)3.21(ddd，J＝8.75，5.33，2.93Hz，1H)3.65-3.70(m，1H)6.98-7.02(d，1H)7.19(dd，J＝8.12，1.66Hz，1H)7.27(s，1H)7.32(d，J＝7.82Hz，2H)7.57(d，J＝8.02Hz，2H)。
[00839]实施例237，6-(2-((2S，3S)-3-氨基-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：MS m/z：462(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm1.44(d，J＝6.85Hz，3H)，2.99(dd，J＝14.38，8.51Hz，1H)，3.26(d，J＝5.48Hz，1H)，3.40-3.45(m，3H)，3.83(dt，J＝8.41，5.87Hz，1H)，4.03-4.10(m，1H)，7.08(d，J＝8.02Hz，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.25(d，J＝1.37Hz，1H)，7.41(s，1H)，7.52(d，J＝8.02Hz，2H)，7.70(d，J＝8.22Hz，2H)。
[00840]实施例238，5-(2-((S)-2-氨基-3-(5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)异二氢吲哚-1-酮：以类似于实施例173的方法，采用5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异二氢吲哚-1-酮代替异喹啉-6-硼酸合成标题化合物。以类似于方案1所示方法通过5-溴异二氢吲哚-1-酮与二硼酸双(频哪醇)酯反应制备5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)异二氢吲哚-1-酮。依据WO 2006/012374A1所述制备异二氢吲哚-1-酮类似物的方法制备5-溴异二氢吲哚-1-酮。LCMS(M+H)464，C21H20F3N5O2S计算值463.5。
[00841]实施例239，3，5-(2-((S)-2-氨基-3-(5-氯噻吩-2-基)丙基氨基)噻唑-5-基)异二氢吲哚-1-酮：以类似于实施例238所述方法合成该化合物。LCMS(M+H)405，C18H17ClN4OS2计算值404.1。
[00842]实施例240，5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)异二氢吲哚-1-酮：以类似于实施例238所述方法合成标题化合物。LCMS(M+H)433，C21H19F3N4OS计算值432.5。
[00843]实施例241，5-(2-((2S，3S)-2-氨基-4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例158的方法，采用(2S，3S)-1-羟基-4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)-丁-2-基氨基甲酸叔丁酯代替(2S，3S)-新戊酸3-(叔丁氧羰基)-4-羟基-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯如方案36所示合成标题化合物。如方案46所示合成(2S，3S)-1-羟基-4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。MS m/z：477(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.66(d，J＝8.03Hz，2H)7.51-7.59(m，2H)7.38(s，1H)7.23-7.34(m，2H)6.88(d，J＝8.03Hz，1H)3.67-3.87(m，2H)3.43-3.52(m，2H)3.36(s，3H)3.18-3.29(m，1H)3.16(q，J＝6.02Hz，1H)。
方案46
[00844](2S，3S)-1-羟基-4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00845]将(2S，3S，E)-1-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯-2-基氨基甲酸叔丁酯(2.35g，6.5mmol)溶解在60mL CH2Cl2中，冷却至0℃。加入TEA(2.7mL，20mmol)、特戊酰氯(0.97mL，7.8mmol)和N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.040g，0.33mmol)。搅拌混合物12小时。用50mLNaHCO3水溶液猝灭反应物，搅拌10分钟。使混合物分层，用50mLCH2Cl2萃取水溶液部分。MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤，减压浓缩得黄色固体，将其溶解在10％EtOAc/己烷中，使其滤过硅胶柱。减压去除溶剂，得(2S，3S，E)-新戊酸2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(三氟甲基)-苯基)己-4-烯基酯(1.8g，62％产率)浅黄色固体，无需进一步纯化即可进行下步反应。
[00846]将(2S，3S，E)-新戊酸2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)己-4-烯基酯(1.8g，4.1mmol)溶解在40mL1:1的MeOH:CH2Cl2中，冷却至-78℃。使臭氧鼓泡通过混合物直至蓝色持续存在。然后使氮气鼓泡通过混合物15分钟。加入硼氢化钠(0.77g，20mmol)，使混合物升温至室温。搅拌混合物2小时。用40mL NH4Cl水溶液猝灭混合物。30分钟后，用20mL水稀释混合物，用40mL CH2Cl2萃取三次。MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤，减压浓缩得(2S，3S)-新戊酸2-(叔丁氧羰基)-4-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯(1.8g，100％产率)白色晶体。
[00847]将四氟硼酸三甲基氧鎓盐(2.3g，16mmol)溶解在10mLCH2Cl2中。向混合物加入质子海绵(3.3g，16mmol)和(2S，3S)-新戊酸2-(叔丁氧羰基)-4-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯(2.25g，5.2mmol)的15mL CH2Cl2溶液。使混合物避光，搅拌3小时。用70mL10％的HCl水溶液小心猝灭混合物，用100mL CH2Cl2萃取三次。MgSO4干燥合并的有机萃取物。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(5％-25％的EtOAc/己烷)得(2S，3S)-新戊酸2-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯(1.4g，60％产率)白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.58(d，J＝8.02Hz，2H)7.34(d，J＝8.02Hz，2H)4.42-4.32(m，2H)4.15-4.00(m，2H)3.73-3.63(m，2H)3.34(s，3H)1.35(s，9H)1.19(s，9H)。
[00848]将(2S，3S)-新戊酸2-(叔丁氧羰基)-4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯(1.5g，3.4mmol)溶解在30mL THF中，冷却至-78℃。向混合物缓慢加入1M三乙基硼氢化锂的THF溶液(8.4mL，8.4mmol)。5分钟后，使混合物升温至0℃。30分钟后，用20mL NH4Cl水溶液猝灭混合物。用30mL EtOAc萃取混合物两次，用20mL盐水洗涤合并的有机萃取物，MgSO4干燥。过滤，减压浓缩，接着在硅胶上快速层析(20％-50％的EtOAc/己烷)得(2S，3S)-1-羟基-4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.85g，70％产率)白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.57(d，J＝8.22Hz，2H)7.39(d，J＝8.02Hz，2H)4.84(s，1H)4.02-3.91(m，1H)3.78-3.59(m，4H)3.39(s，3H)3.30-3.22(m，1H)2.83-2.76(m，1H)1.33(s，9H)。
[00849]实施例242，(2S，3S)-新戊酸3-氨基-4-(5-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噻唑-2-基氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯：以类似于实施例158所述方法合成标题化合物。MS m/z554(M+1)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.72-2.67(m，3H)，7.54(d，J＝8.0Hz，2H)，7.29(d，J＝10.9Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.20(d，J＝9.7Hz，1H)，6.69(d，J＝8/0Hz，1H)，4.47-4.34(m，2H)，3.53-2.95(m，6H)，0.96(s，9H)。
[00850]实施例243，5-(2-((2S，3S)-2-氨基-4-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例158的方法从(2S，3S)-1-(5-溴噻唑-2-基-(Boc)-氨基)-4-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯开始如方案36所示合成标题化合物。用Dess-Martin试剂氧化后，将(2S，3S)-1-(5-溴噻唑-2-基-(Boc)-氨基)-4-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯转换为(2S，3S)-1-(5-溴噻唑-2-基-(Boc)-氨基)-4-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯。醛(2S，3S)-1-(5-溴噻唑-2-基-(Boc)-氨基)-4-氧代-3-(4-(三氟甲基)-苯基)丁-2-基氨基甲酸叔丁酯与甲基溴化镁反应生成(2S，3S，4S)-1-(5-溴噻唑-2-基-(Boc)-氨基)-4-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)戊-2-基氨基甲酸叔丁酯，将其作为与5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)二氢吲哚-2-酮进行Suzuki反应生成最终产物的中间体。MS m/z：477(M+1)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.68(d，J＝8.22Hz，2H)7.54(d，J＝8.22Hz，2H)7.34(d，J＝1.56Hz，1H)7.26(dd，J＝8.12，1.86Hz，1H)6.87(d，J＝8.22Hz，1H)4.39(dd，J＝9.00，6.06Hz，1H)3.77-3.82(m，1H)3.41(dd，J＝13.69，5.28Hz，1H)3.37(s，3H)3.20(dd，J＝13.50，8.02Hz，1H)2.92(dd，J＝9.00，3.52Hz，1H)1.08(d，J＝6.26Hz，3H)。
[00851]实施例244，5-(2-(2-氨基-3-(甲氧基甲氧基)-3-(4-三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮：以类似于实施例241的方法，采用如方案47所示合成的Boc保护的氨基醇中间体3-羟基-1-(甲氧基甲氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯合成该化合物。LCMS(API-ES)m/z：493(M++H)。
方案47
[00852]2-氨基-3-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯：
[00853]将如Singh，J.，四面体快报(Tetrahedron Letters)34(2)，211-214(1993)所述制备的2-氨基-3-氧代-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯盐酸盐(20.00g，64.17mmol)加入500mL圆底烧瓶中，并与MeOH(160mL)混合。在0℃向上述混合物缓慢加入硼氢化钠(3.641g，96.25mmol)。加完后移除冷浴。室温搅拌混合物2小时，然后滤过在漏斗中的硅胶柱。用10％MeOH(2.0M NH3)-CH2Cl2洗涤硅胶。真空浓缩滤液，用25％EtOAc-己烷研磨粗产物得纯产物白色固体。LCMS(API-ES)m/z(％)：278(M++H)。
[00854]2-(叔丁氧羰基)-3-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯：
[00855]室温向2-氨基-3-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(7.27g，26.2mmol)的THF(50mL)溶液加入二碳酸二叔丁酯(6.87g，31.5mmol)和碳酸氢钠(4.35g，52.4mmol)。室温搅拌混合物过夜，使固体滤过漏斗。真空浓缩滤液得产物白色固体。LCMS(API-ES)m/z(％)：278(M++H-100)。
[00856]2-(叔丁氧羰基)-3-(甲氧基甲氧基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯：
[00857]向2-(叔丁氧羰基)-3-羟基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(9.25g，24.5mmol)的DMF(3.78mL，49.0mmol)和1，2-二氯乙烷(20mL)溶液加入碘化四正丁基铵(9.51g，25.7mmol)、氯甲基甲基醚(5.59mL，73.5mmol)和N，N-二异丙基乙基胺(12.8mL，73.5mmol)。逐渐加热混合物至45℃，搅拌过夜。真空浓缩粗产物，用CH2Cl2稀释，用水洗涤三次。Na2SO4干燥有机相，真空浓缩。通过硅胶层析纯化粗产物：16％-20％-25％的EtOAc-己烷。得产物白色固体。LCMS(API-ES)m/z(％)：322(M+1-100)。
[00858]3-羟基-1-(甲氧基甲氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)丙-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00859]在0℃向2-(叔丁氧羰基)-3-(甲氧基甲氧基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙酸乙酯(8.30g，20mmol)的THF(100mL)和EtOH(35mL，591mmol)溶液加入2.0M硼氢化锂的THF溶液(20mL，39mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时。移除冷浴，室温搅拌混合物1小时。用5％柠檬酸的水溶液猝灭反应。真空浓缩所得混合物，用EtOAc萃取残留物两次。用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤有机相，Na2SO4干燥，真空浓缩。得产物白色固体。LCMS(API-ES)m/z(％)：280(M+1-100)。
[00860]实施例245-247：以类似于实施例241所述方法合成实施例245-247的化合物。
[00861]实施例245，6-(2-((2S，3S)-2-氨基-4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮：HRMS(M+1)：计算479.13592，实测值479.14337。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm7.65(d，J＝8.2Hz，2H)7.53(d，J＝8.2Hz，2H)7.34(d，J＝1.6Hz，1H)7.29(s，1H)7.23(dd，J＝8.1Hz，1.6Hz，1H)7.05(d，J＝8.2Hz，1H)3.86-3.81(m，1H)3.78-3.73(m，1H)3.53-3.44(m，2H)3.35(s，3H)3.23(d，J＝5.9Hz，1H)3.15(d，J＝6.1Hz，1H)。
[00862]实施例246，N-((2S，3S)-2-氨基-4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺：HRMS(M+1)：计算473.16174，实测值473.17425；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 9.17(s，1H)8.49(d，J＝5.87Hz，1H)7.90(d，J＝8.61Hz，1H)7.55-7.74(m，6H)7.42(d，J＝8.02Hz，2H)3.66-3.77(m，2H)3.62(dd，J＝12.72，3.91Hz，1H)3.49(td，J＝7.34，4.11Hz，1H)3.34-3.39(m，3H)3.26(dd，J＝12.81，7.73Hz，1H)3.01(q，J＝6.26Hz，1H)。
[00863]实施例247，6-(2-((2S，3S)-2-氨基-4-甲氧基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丁基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：HRMS(M+1)：计算492.16756，实测值492.18182；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.90(宽单峰，1H)，7.68(d，J＝7.8Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.20(s，1H)，7.03(d，J＝7.2Hz，1H)，6.96(1H，J＝8.2Hz)，3.78-3.43(m，2H)，3.37-3.25(m，2H)，3.30(s，3H)，3.23(s，3H)，3.19-3.12(m，1H)，3.06-2.98(m，1H)。
[00864]实施例248，(2S，3S)-乙酸3-氨基-4-(5-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噻唑-2-基氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)丁基酯：以类似于实施例243所述方法合成标题化合物。MS m/z：506(M+1)；1HNMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 7.67(d，J＝8.2Hz，2H)，7.53(d，J＝8.2Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.28(dd，J＝1.8Hz，8.0Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.87(d，J＝8.2Hz，1H)，5.54-5.44(m，2H)，3.57-3.13(m，6H)，1.95(s，3H)。
[00865]实施例249，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(2-氟苯基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：LCMS(M+H)542，C27H24F4N5OS计算值542.16。1H NMR(400MHz，CD3OD)δppm 7.64(d，J＝8.22Hz，2H)7.51(d，J＝8.02Hz，2H)7.33-7.42(m，2H)7.16(t，J＝7.53Hz，1H)7.10(t，J＝9.10Hz，1H)6.85-6.95(m，2H)6.81(s，1H)3.60(dd，J＝6.85，4.30Hz，1H)3.50-3.57(m，1H)3.35-3.45(m，1H)3.21(s，3H)3.05(dd，J＝13.69，6.85Hz，1H)2.90(dd，J＝13.79，7.14Hz，1H)。
[00866]实施例250，6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氟苯基)丙基氨基)-4-(2-氟苯基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮：LCMS(M+H)492，C26H24F2N5OS计算值492.17。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ ppm 7.35-7.41(m，2H)7.28-7.34(m，2H)7.16(t，J＝7.53Hz，1H)7.02-7.13(m，3H)6.85-6.94(m，2H)6.82(s，1H)3.50-3.58(m，2H)3.38-3.44(m，1H)3.35-3.37(m，1H)2.96(dd，3H)2.82(dd，1H)。
[00867]实施例251，N-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-5-(苯并[d][1，3]二氧杂环戊烯-5-基)噻唑-2-胺：以类似于实施例35所述方法合成标题化合物。LCMS(M+H)393，C21H21N4O2S为393.5。
[00868]实施例252，7-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)酞嗪-1(2H)-酮：以类似于实施例82所述方法合成标题化合物。LCMS(M+1)446，C21H19F3N5OS计算值446.5。
[00869]实施例253，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(喹唑啉-7-基)噻唑-2-胺：LCMS(API-ES)m/z(％)：429.5(100％，M+H)。从7-溴喹唑啉-2-胺开始分四步合成该化合物。
[00870]7-溴-2-碘喹唑啉：
[00871]搅拌下向7-溴喹唑啉-2-胺(1.30g，5802μmol)的THF(475μL，5802μmol)悬浮液加入CuI(1105mg，5802μmol)和亚硝酸异戊酯(3897μL，29010μmol)，加热回流整个混合物2小时。冷却后，用EtOAc和1N HCl(水溶液)稀释混合物。用EtOAc萃取分离的水层(10mL x 2)，用盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，浓缩得粗残留物，快速柱层析(ISCO Combiflash系统，纯己烷→20％乙酸乙酯的己烷溶液)纯化得所需产物7-溴-2-碘喹唑啉(0.50g，26％)浅黄色固体。LCMS(API-ES)m/z(％)：335.9(100％，M++H)。
[00872]7-溴喹唑啉：
[00873]向7-溴-2-碘喹唑啉(69mg，206μmol)、三苯基膦(5.4mg，21μmol)和Pd(OAc)2(3.2mg，14μmol)的DMF(4.0mL)混合物加入TEA(72μL，515μmol)和甲酸(9.5μL，247μmol)。在70℃搅拌反应混合物过夜。冷却后，浓缩反应混合物，将粗残留物溶解在DCM中，并与SiO2混合。蒸发溶剂，快速柱层析(纯DCM→3％MeOH的DCM溶液)纯化残留物得所需产物7-溴喹唑啉(22mg，51％)白色固体。LCMS(API-ES)m/z(％)：210.0(100％，M++H)。
[00874]5-(喹唑啉-7-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00875]搅拌下向烘干的LiCl(45mg，1052μmol)、7-溴喹唑啉(22mg，105μmol)和Pd(Ph3P)4(6.1mg，5.3μmol)的混合物加入5-(三丁基锡基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(77mg，158μmol)的DMF(1.50mL，19372μmol)溶液。在80℃搅拌所得混合物过夜。浓缩混合物，将粗残留物溶解在DCM，并与SiO2混合。蒸发溶剂，快速柱层析(纯DCM→5％MeOH的DCM溶液)纯化残留物，接着用乙醚洗涤得所需产物5-(喹唑啉-7-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(16mg，46％)浅黄色固体。LCMS(API-ES)m/z(％)：329.4(100％，M++H)。
[00876]N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(喹唑啉-7-基)噻唑-2-胺：
[00877]在50℃搅拌下向5-(喹唑啉-7-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(22mg，67μmol)和Cs2CO3(44mg，134μmol)的DMF(1.0mL)橙色混合物缓慢加入环状磺酰胺酯(38mg，100μmol)的DMF(0.5mL)溶液。在50℃搅拌所得浅黄色混合物30分钟。冷却混合物至0℃，然后用EtOAc和1N HCl(水溶液)稀释，室温搅拌整个混合物30分钟。分层，用EtOAc萃取水层(5mL x 3)，用盐水洗涤合并的有机层，Na2SO4干燥，浓缩得粗残留物，将其溶解在DCM(1.5mL)溶液中，缓慢加入TFA(1.5mL)。室温搅拌整个溶液30分钟，浓缩。将粗残留物溶解在DCM中，并与硅胶混合。蒸发溶剂，快速柱层析(纯DCM→10％MeOH的DCM溶液)纯化残留物得N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(喹唑啉-7-基)噻唑-2-胺(12mg，42％)黄色固体。
[00878]实施例254，N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(噌啉-6-基)噻唑-2-胺：LCMS(API-ES)m/z(％)：430.5(100％，M++H)。以类似于实施例253所述方法合成标题化合物。将5-(噌啉-6-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯用作代替5-(喹唑啉-7-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯的中间体。从6-溴-4-氯噌啉开始两步合成5-(噌啉-6-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯。
[00879]6-溴噌啉：
[00880]搅拌下向二硼酸双(频哪醇)酯(6.4g，25mmol)、乙酸钾(6.8g，69mmol)、二氯[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]合钯(II)二氯甲烷加合物(0.50g，0.69mmol)和6-溴-4-氯噌啉(5.60g，23mmol)的混合物加入DMF(50.00mL，646mmol)，在80℃加热混合物过夜。冷却和LC-MS检测后，与硅胶一起浓缩，ISCO(40g，己烷/EA，1:0至1:1)纯化整个混合物得标题化合物6-溴噌啉(1.48，31％)黄色固体。LCMS(API-ES)m/z(％)：210.0(100％，M++H)。
[00881]5-(噌啉-6-基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯：
[00882]以类似于实施例253所述方法，由6-溴噌啉(0.25g，1.0mmol)和5-(三丁基锡基)噻唑-2-基氨基甲酸叔丁酯(0.90g，1.5当量)合成标题化合物(0.24g，60％)。LCMS(API-ES)m/z(％)：329.4(100％，M++H)。
[00883]实施例255，2-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)乙醇：以类似于实施例56的方法，采用(S)-乙酸2-(5-溴-2-(N-(2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺基)噻唑-4-基)乙基酯与异喹啉-6-硼酸偶联合成该化合物。如方案46所示合成(S)-乙酸2-(5-溴-2-(N-(2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺基)噻唑-4-基)乙基酯。LCMS(API-ES)m/z(％)：473.5(100％，M++H)。
方案46
[00884]乙酸2-(2-乙酰胺基噻唑-4-基)乙基酯：
[00885]在0℃、氮气中，通过滴液漏斗向硼氢化锂(4.1g，190mmol)的100mL THF溶液加入三甲基氯硅烷(27.0g，253mmol)。迅速形成沉淀。加完后，继续搅拌反应混合物3分钟，然后分批加入2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸(10.0g，63mmol)。加入后，移开冰水浴，室温搅拌反应3小时。用乙酸酐(100mL)猝灭反应物，加热至100℃ 1小时。减压蒸发乙酸酐。向残留物加入饱和碳酸氢钠，将混合物萃取至EtOAc中(2 x 100mL)。用盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥，蒸干。利用50％EtOAc的己烷溶液洗脱液硅胶层析纯化收集的固体，得乙酸2-(2-乙酰胺基噻唑-4-基)乙基酯(0.61g，产率＝4.2％)白色固体。LCMS(API-ES)m/z(％)：229.1(100％，M++H)。
[00886]乙酸2-(2-乙酰胺基-5-溴噻唑-4-基)乙基酯：
[00887]将Br2(0.46g，2.9mmol)滴入乙酸2-(2-乙酰胺基噻唑-4-基)乙基酯(0.60g，2.6mmol)的20mL AcOH溶液中。立即发生反应。从反应物蒸发乙酸，向残留物缓慢加入饱和碳酸氢钠。用EtOAc萃取所得混合物两次。用盐水洗涤有机层，硫酸钠干燥。得乙酸2-(2-乙酰胺基-5-溴噻唑-4-基)乙基酯(0.6g，产率＝74.3％)白色固体。LCMS(API-ES)m/z(％)：309.0(100％，M++H)。
[00888](S)-乙酸2-(5-溴-2-(N-(2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺基)噻唑-4-基)乙基酯：
[00889]向乙酸2-(2-乙酰胺基-5-溴噻唑-4-基)乙基酯(180mg，586μmol)的3.0mL DMF溶液加入Cs2CO3(382mg，1172μmol)。加热混合物至55℃，分批加入环状磺酰胺酯(268mg，703μmol)。在55℃下、90分钟内完成反应。反应完成后，蒸发溶剂，将残留物溶解在50mL EtOAc中，将烧瓶浸入冰水浴中5分钟。加入50mL10％盐酸水溶液，室温搅拌混合物1小时。向溶液加入100mL饱和碳酸氢钠和30mL10％碳酸钠溶液。用100mL EtOAc萃取水溶液部分两次。用盐水洗涤合并的有机层一次，硫酸钠干燥，蒸干。利用30％EtOAc的己烷溶液洗脱液硅胶层析纯化收集的固体得产物(S)-乙酸2-(5-溴-2-(N-(2-(叔丁氧羰基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺基)噻唑-4-基)乙基酯白色固体(0.25g，产率＝70％)。LCMS(API-ES)m/z(％)：610.1(100％，M++H)。
2.1PKB测试
[00890]用于评价PKB活性的激酶测试包括活性PKB酶、PKB特异性底物和P33-标记的ATP。使用两种形式的PKBα酶：全长PKBα和删除了pleckstrin结构域(氨基酸1-117)的PKBα激酶结构域。两种PKB酶均来自Upstate cell signaling solutions(目录#14-276和14-341)。所用PKB底物为Obata等，J.Biol.Chem.275(46)，36108-36115(2000)所述的合成肽(ARKRERTYSFGHHA(SEQ ID NO1)))。利用磷酸纤维素膜过滤板(MILLIPORE)俘获磷酸化的底物，并利用WallacMicrobeta液体闪烁计数器(Perkin Elmer)检测。表1列出了各实施例相对于PKBα所得的IC50值。
[00891]在PTEN缺失人体乳腺癌细胞株MDA-MB-468和U87-MG中评价细胞内PKB活性。利用使用磷酸特异性抗体(Invitrogen，Cell signaling technology)的免疫测定法检测PKB底物PRAS40、FKHRL1、GSK3a/b和Tuberin的磷酸化状态。
[00892]在包括但不限于MDA-MB-468、MDA-MB-231、U87-MG、LN-229、PC3和DU145的人体肿瘤细胞株中检测PKB抑制对细胞活力的影响。在正常生长介质中处理细胞72小时，利用Alamar蓝(Invitrogen)检测细胞活力。
[00893]在建立的U87MG异种移植模型中评价体内PKB抑制对肿瘤生长的影响。用化合物治疗在右胁具有U87MG肿瘤(约200mm3)的无胸腺裸鼠，以15、30和60mg/kg/天(n＝10)剂量口服所述化合物，共17天。每周测量肿瘤体积和体重两次。数据以平均值加或减标准误差表示，并以时间绘制方案形。通过以下方法评价所述影响的统计学显著性：重复测量的方差分析(RMANOVA)，然后采用Scheffe事后比较检验多重比较。观察到肿瘤停滞和消退。
表1
[00894]优选上表中各化合物及其互变异构体、盐、中性形式、包括水合物在内的溶剂化物和立体异构体，无论是单独存在还是作为一组成员存在。对应于式I和式II化合物中任何变量这些的各基团也是优选的。
[00895]上文已论述了本发明突出和重要的技术特征。可在其主旨和范围内对本发明作许多改进和变化，这对本领域熟练技术人员是显而易见的。本文中的具体实施方案仅为示例，本发明仅受所附权利要求和该权利要求的全部等同范围限定。
[00896]通过引用将本文引用的所有参考文献整体结合到本文，如同在本文具体所述。这样的声明如同具体和单独表明各公开或专利或专利申请通过引用整体结合到本文中。
序列表
<110>AMGEN INC.
<120>噻唑化合物及其用途
<130>A-1093-WO-PCT
<140>Not Yet Assigned
<141>2007-01-11
<160>1
<170>patentIn vergion 3.3
<210>1
<211>14
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>
合成肽
<400>1
Claims (81)
1.式I化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体
其中：
A为
或芳基；
Y为-N(R5)R6或-OR6；
X为O、S或-N(R7)；
R1为R8、-CHR11-N(H)-R8、-CHR11-O-R8、C2-C6炔基、C2-C6羟基炔基或-C≡N；
R2为芳基或杂芳基；
R3为-H、可间隔有一个或多个杂原子的C1-C6烷基、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳基)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)；
R4为可间隔有一个或多个杂原子的C1-C6烷基、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳基)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)，
或R3和R4与二者相连的碳原子连接形成C3-C10杂环或碳环环体系，
或R4和R7连接形成C3-C10杂环；
R5为-H、C1-C8烷基、-C(O)(CR9R10)t)N(R7)2、-C(O)(CR9R10)t、-C(O)2(CR9R10)t、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳基)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)，
或R4和R5连接形成C3-C10杂环；
R6和R7独立选自-H、C1-C8烷基、-(C1-C6烷基)芳基或-C(O)(C1-C6烷基)，或R6和R7与其相连的原子连接形成5-6元杂环，或
R5和R6与其相连的氮原子连接形成5-6元杂环或杂芳环；
R8为-H、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)芳基、芳基或杂芳基；和
R9、R10和R11独立选自-H、C1-C6烷基或芳基；
其中n为1-6的整数；m为0-2的整数；各t独立为0-3的整数；
其中上述各烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基部分以及杂环和碳环任选并独立被1-3个选自以下的取代基取代
氨基，
任选被1-5个选自以下的取代基取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基
C1-C6烷氧基，
任选被卤素取代的C1-C6烷基，
芳基，
卤素，
羟基，
杂芳基，
C1-C6羟基烷基，或
-NHS(O)2-(C1-C6烷基)；
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各基团可间隔有一个或多个杂原子，
氰基，
卤素，
羟基，
硝基，或
-O-芳基。
2.权利要求1的化合物，其中A为
3.权利要求2的化合物，其中m、n和t为1。
4.权利要求1的化合物，其中A为
X为-N(R7)、Y为-N(R5)(R6)，m、n和t为1。
5.权利要求1的化合物，其中A为
X为-N(R7)，Y为-N(R5)(R6)，R2为杂芳基，R3为-H，R4为-(CR9R10)t(芳基)或-(CR9R10)t(杂芳基)，m、n和t为1，其中R5、R6和R7为-H，R9和R10独立选自H或C1-C3烷基。
6.权利要求5的化合物，其中R2为二环杂芳基，R4为-(CR9R10)t(单环芳基)或-(CR9R10)t(二环杂芳基)，R5、R6、R7、R9和R10为-H。
7.权利要求6的化合物，其中所述R2的二环杂芳基为异喹啉基、1H-吲唑基、噻唑并[5，4-c]吡啶基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮基、酞嗪基、二氢吲哚-2-酮基、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮基、苯并[d]异噁唑基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮基、苯并[d]咪唑-2(3H)-酮基或1，6-二氮杂萘基；R4的单环芳基为苯基、氯苯基、(三氟甲基)苯基或(C1-C6)烷氧基苯基，或R4的二环杂芳基为1H-吲哚基。
8.权利要求7的化合物，其中所述R2的二环杂芳基为异喹啉-6-基、3-氨基异喹啉-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、3-氨基-1H-吲唑-5-基、3-氨基-1H-吲唑-6-基、3-氨基-1-甲基-1H-吲唑-6-基、3-甲基氨基-1H-吲唑-5-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并[d]噻唑-2(3H)-酮-6-基、1-羟基酞嗪-6-基、酞嗪-6-基、二氢吲哚-2-酮-5-基、3-甲基二氢吲哚-2-酮-5-基、3-(呋喃-2-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮-5-基、3-(1H-咪唑-5-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮-5-基、3，3-二氟二氢吲哚-2-酮-5-基、3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮-6-基、苯并[d]异噁唑-5-基、3-氨基苯并[d]异噁唑-5-基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-6-基、1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮-6-基或1，6-二氮杂萘-2-基；R4的单环芳基为苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基、3-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲基)苯基，或R4的二环杂芳基为1H-吲哚-3-基。
9.权利要求1的化合物，其中A为
X为-N(R7)，Y为-N(R5)(R6)，R2为二环杂芳基，R3为-H，R4为-(CR9R10)t(单环芳基)，m、n和t为1，其中R5、R6、R7、R9和R10为-H，R2的二环杂芳基为异喹啉-6-基、3-氨基异喹啉-6-基、1H-吲唑-5-基、3-甲基-1H-吲唑-5-基、噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基、苯并[d]噁唑-2(3H)-酮-6-基或1，6-二氮杂萘-2-基，R4的单环芳基为4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲基)苯基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1为-H、-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH2CF3、-CH2N(H)CH3、-CH(CH3)OCH3、呋喃基、苯基、吡啶基或-C≡N。
11.权利要求10的化合物，其中R1为-CH3、-CH2CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OH、-CH2OCH2CF3、-CH2N(H)CH3、-CH(CH3)OCH3、呋喃基、苯基、吡啶基或-C≡N。
12.权利要求10的化合物，其中R1为-H、-CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OH或呋喃基。
13.权利要求10的化合物，其中R1为-CH3、-CH2OCH3、-CH2OCH2CH3、-CH2OH或呋喃基。
14.权利要求1-9中任一项的化合物，其中R1为-(C1-C6烷基)、-(C1-C6烷基)芳基、芳基、杂芳基、-CHR11-N(H)-R8、-CHR11-O-R8或-C≡N。
15.权利要求14的化合物，其中R1为-(C1-C6烷基)、杂芳基或-CHR11-O-R8。
16.权利要求1的化合物，其中A为芳基，X为-N(R7)，R2为杂芳基，m为1。
17.权利要求16的化合物，其中R2为二环杂芳基，R7为-H。
18.权利要求16的化合物，其中A为单环芳基，R1为H，R2为噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基，R7为-H。
19.选自以下的化合物或其药学可接受的盐、水合物或立体异构体
(1)N-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺，
(2)N-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺，
(3)N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺，
(4)N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺，
(5)N-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺，
(6)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺，
(7)N-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-4-甲基-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺，
(8)N-((S)-2-氨基-3-苯基丙基)-5-(1H-吲唑-5-基)-4-甲基噻唑-2-胺，
(9)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(呋喃-2-基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺，
(10)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-苯基噻唑-2-胺，
(11)(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)甲醇，
(12)(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-4-基)甲醇，
(13)(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(1H-吲唑-5-基)噻唑-4-基)甲醇，
(14)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺，
(15)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1H-吲唑-5-基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-2-胺，
(16)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)噻唑-2-胺，
(17)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-(1-甲氧基乙基)噻唑-2-胺，
(18)N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺，
(19)N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(20)N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(21)N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)-4-((2，2，2-三氟乙氧基)甲基)噻唑-2-胺，
(22)N-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基)-4-(乙氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(23)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(24)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-乙基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(25)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-甲基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(26)N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺，
(27)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)乙酰胺，
(28)N-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(29)N-苄基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(30)N-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-N-苄基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(31)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-N-苄基-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(32)N-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(33)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(34)N-(4-(甲氧基甲基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-基)-N-((S)-2-(2-吗啉代乙基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)乙酰胺，
(35)4-(甲氧基甲基)-N-((S)-2-(2-吗啉代乙基氨基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基)噻唑-2-胺，
(36)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮，
(37)6-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，
(38)5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺，
(39)5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]异噁唑基-3-胺，
(40)6-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，
(41)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，
(42)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3，3-二氟二氢吲哚-2-酮，
(43)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(44)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噻唑-2(3H)-酮，
(45)5-(2-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(46)5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-N-甲基-1H-吲唑-3-胺)，
(47)6-(2-((S)-2-氨基-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，
(48)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3-甲基二氢吲哚-2-酮，
(49)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1H-吲唑-6-基)噻唑-2-胺，
(50)(S)-4-(2-(2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯甲酰胺，
(51)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺，
(52)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]异噁唑基-3-胺，
(53)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1H-吲唑-3-胺，
(54)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-吲唑-3-胺，
(55)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(56)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，
(57)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)-4-((甲基氨基)甲基)噻唑-2-胺，
(58)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，
(59)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)-1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2(3H)-酮，
(60)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，
(61)2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(2-氧代二氢吲哚-5-基)噻唑-4-甲腈，
(62)2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1H-苯并[d]咪唑-5-基)噻唑-4-甲腈，
(63)2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-甲腈，
(64)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(酞嗪-6-基)噻唑-2-胺，
(65)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)酞嗪-1-醇，
(66)N-((S)-2-氨基-3-(3-氯苯基)丙基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-2-胺，
(67)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(68)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-5-(1，6-二氮杂萘-2-基)噻唑-2-胺，
(69)5-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-4-(甲氧基甲基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(70)5-(2-((S)-2-氨基-3-苯基丙基氨基)噻唑-5-基)-3-甲基二氢吲哚-2-酮，
(71)N-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基)-4-(甲氧基甲基)-5-(1，6-二氮杂萘-2-基)噻唑-2-胺，
(72)(E)-5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3-(呋喃-2-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮二(三氟乙酸盐)，
(73)(Z)-5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)-3-(呋喃-2-基亚甲基)二氢吲哚-2-酮二(三氟乙酸盐)，
(74)(E)-3-((1H-咪唑-5-基)亚甲基)-6-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(75)5-(2-((S)-2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)丙基氨基)噻唑-5-基)二氢吲哚-2-酮，
(76)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-胺，
(77)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-氯苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)异喹啉-3-胺，
(78)6-(2-((S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙基氨基)噻唑-5-基)苯并[d]噁唑-2(3H)-酮，或
(79)4-(2-((S)-2-氨基-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙基氨基)-5-(异喹啉-6-基)噻唑-4-基)-2-甲基丁-3-炔-2-醇。
20.一种药物组合物，所述组合物包含：药学可接受的载体和权利要求1-18中任一项的化合物。
21.权利要求20的组合物，所述组合物还包含至少一种其他治疗剂。
22.一种在有需要的哺乳动物中治疗激酶介导的疾病的方法，所述方法包括：给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-18中任一项的化合物或权利要求19的化合物。
23.权利要求22的方法，其中所述疾病由IGF-1R、胰岛素受体、KDR、Tie2、EGFR、PKA、PKB、PKC、FKHR、TSC1/2、SGK、LCK、BTK、Erk、MSK、MK2、MSK、p38、P70S6K、PIM1、PIM2、ROCK2、GSK3或CDK复合体介导。
24.权利要求22的方法，其中所述疾病由PKB介导。
25.权利要求23的方法，其中所述方法包括选择性抑制PKB。
26.权利要求22的方法，其中所述疾病为癌症。
27.一种在有需要的哺乳动物中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括：给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求1-18中任一项的化合物或权利要求19的化合物。
28.权利要求27的方法，其中所述疾病为非正常细胞生长。
29.权利要求27的方法，其中所述疾病为炎症或炎症相关性疾病。
30.权利要求27的方法，其中所述疾病为代谢疾病。
31.权利要求30的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
32.权利要求27的方法，其中所述疾病为癌症。
33.式II的化合物或药学可接受的盐、水合物、立体异构体或其混合物
其中：
R1为-H、卤素、-OR8、C1-C6烷基、-(C1-C6烷基)-O-R8、-(C1-C6卤代烷基)-O-R8、-(C2-C6烯基)-O-R8、-(C1-C6烷基)N(R7)2、-(C1-C6烷基)芳基、-C(O)R8、-C(O)O-R8、-C(O)N(R7)2、-CHR11-N(H)-R8、-CHR11-O-R8、C2-C6炔基、(C2-C6炔基)-O-R8、-C≡N、-(C2-C6炔基)(C3-C8环烷基)、-(C2-C6炔基)(C5-C8环烯基)、-(C2-C6炔基)-N(R7)S(O)2-R8、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基；
R2为碳环体系或杂环体系；
R5为-H、C1-C8烷基、-C(O)(CR9R10)t)N(R7)2、-C(O)(CR9R10)t、-C(O)2(CR9R10)t、-(CR9R10)t(芳基)、-(CR9R10)t(杂芳基)、-(CR9R10)t(环烷基)或-(CR9R10)t(杂环基)；
R6和R7各自独立选自-H、C1-C8烷基、-(C1-C6烷基)芳基或-C(O)(C1-C6烷基)；
R8选自-H、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-(C1-C6烷基)芳基、芳基、杂芳基、C1-C6羟基烷基或-(C1-C6烷基)-O-(C1-C6烷基)、环烷基或杂环基；
各R9和R10以及R11独立选自-H、C1-C6烷基或芳基；
R12为-H、-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8；
R13为-H或C1-C6烷基；
R14为-H、-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8；
各t独立选自0、1、2或3；和
Z为芳基或杂芳基；
其中上述各烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基部分以及杂环和碳环任选并独立为1-3个选自以下的取代基取代
氨基，
任选被1-5个选自以下的取代基取代的芳基、杂芳基、环烷基或杂环基
C1-C6烷氧基，
任选被卤素取代的C1-C6烷基，
芳基，
卤素，
羟基，
杂芳基，
C1-C6羟基烷基或
-NHS(O)2-(C1-C6烷基)；
C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6烷基氨基、C2-C6烯基或C2-C6炔基，其中各基团可间隔有一个或多个杂原子，
氰基，
卤素，
羟基，
硝基，
氧代，
-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)芳基、-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(CO)-O-(C1-C6烷基)芳基、-N(C1-C6烷基)(CO)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)NH2、-C(O)N(H)-(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、-(C2-C4烯基)杂环基或-(C2-C4烯基)环烷基，或
-O-芳基。
34.权利要求33的化合物，其中所述式II的化合物具有式IIA的结构
35.权利要求33的化合物，其中所述式II的化合物具有式IIB的结构
36.权利要求33的化合物，其中所述式II的化合物具有式IIC的结构
37.权利要求33的化合物，其中所述式II的化合物具有式IID的结构
38.权利要求33的化合物，其中所述式II的化合物具有式IIE的结构
39.权利要求33的化合物，其中R1为-H。
40.权利要求33的化合物，其中R12为-H或C1-C6烷基。
41.权利要求40的化合物，其中R12为-H或甲基。
42.权利要求33的化合物，其中R13为-H。
43.权利要求33的化合物，其中R14为-H。
44.权利要求33的化合物，其中R14为-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8。
45.权利要求33的化合物，其中R14选自-H、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、羟甲基、甲氧基甲基、-CH2-O-C(O)-(C1-C6烷基)、1-羟乙基或甲氧基甲氧基。
46.权利要求33的化合物，其中z选自任选取代的苯基、任选取代的吲哚基、任选取代的萘基、任选取代的吡啶基或任选取代的噻吩基。
47.权利要求46的化合物，其中z选自苯基、吲哚基、萘基、吡啶基或噻吩基，各基团任选被1-3个选自-Cl、-F、-CF3、-OH、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)-Cl、-O-(C1-C6烷基)-OH、-C1-C6烷基、-OCF3、-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)芳基或-NH(CO)-O-(C1-C6烷基)的取代基取代。
48.权利要求47的化合物，其中z选自苯基、吲哚基、萘基、吡啶基、噻吩基、4-氯苯基、4-三氟甲基苯基、3-氯苯基、3-三氟甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-氟-4-三氟甲基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-(3-氯丙氧基)苯基、4-(3-羟基丙氧基)苯基、3，4-二氯苯基、4-氟苯基、2，4-二氯苯基、4-甲基苯基、3，4-二氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二氟苯基、6-三氟甲基吡啶-3-基、5-甲氧基-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-氟-4-三氟甲基苯基、4-三氟甲氧基苯基、2，3-二氟-4-三氟甲基苯基、4-羟基苯基、3-甲氧基-4-三氟甲基苯基、3-羟基-4-三氟甲基苯基、5-氯噻吩-2-基、3-氟-4-羟基苯基或在4位被-NH-C(O)-O-CH2-苯基取代的苯基。
49.权利要求33的化合物，其中R7为H。
50.权利要求33的化合物，其中R5和R6各自为H。
51.权利要求33的化合物，其中R12为-H或C1-C6烷基，R13为-H，R14为-H、-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8。
52.权利要求51的化合物，其中R14为-OR8、-O-(C1-C6烷基)-O-R8、C1-C6烷基、C1-C6烯基、-(C1-C6烷基)-O-R8或-(C1-C6烷基)-O-C(O)-R8。
53.权利要求52的化合物，其中R5、R6和R7均为H。
54.权利要求33的化合物，其中所述R2的碳环体系或杂环体系包含至少一个芳环。
55.权利要求33的化合物，其中R2选自任选取代的苯基、吡啶基、吲唑基、异喹啉基、噻唑并吡啶基、苯并噻唑酮基、二氢喹啉酮基、苯并异噁唑基、苯并噁唑酮基、吲哚酮基、苯并咪唑酮基、酞嗪基、二氮杂萘基、噻吩并吡啶基、苯并二氧杂环戊烯基、异吲哚啉酮基、喹唑啉基或噌啉基。
56.权利要求33的化合物，其中R2选自可任选被取代的以下基团，其中波浪线表示与噻唑的连接位置：
57.权利要求33的化合物，其中R2选自以下基团，其中波浪线表示与噻唑的连接位置：
58.权利要求33的化合物，其中R1选自-H、-C≡N、-Br、-Cl、-OH、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2OH、-C(H)(CH3)OCH3、-CH2OCH2CF3、-CH2N(H)CH3、-CH2N(CH3)2、-CF2CH2OH、环丙基、呋喃基、四氢呋喃基、苯基、2，3-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、吡啶基、噁唑基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、-C(O)OMe、-C(O)N(H)CH2CH2OH、-C(O)N(H)CH3、-C(O)NH2、-C(O)N(CH3)2或选自以下的基团，其中波浪线表示与噻唑的连接位置：
59.一种药物组合物，所述组合物包含：药学可接受的载体和权利要求33-58中任一项的化合物。
60.权利要求59的组合物，所述组合物还包含至少一种其他治疗剂。
61.一种在有需要的哺乳动物中治疗激酶介导的疾病的方法，所述方法包括：给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求33-58中任一项的化合物。
62.权利要求61的方法，其中所述疾病由IGF-1R、胰岛素受体、KDR、Tie2、EGFR、PKA、PKB、PKC、FKHR、TSC1/2、SGK、LCK、BTK、Erk、MSK、MK2、MSK、p38、P70S6K、PIM1、PIM2、ROCK2、GSK3或CDK复合体介导。
63.权利要求61的方法，其中所述疾病由PKB介导。
64.权利要求63的方法，其中所述方法包括选择性抑制PKB。
65.权利要求的方法61，其中所述方法包括选择性抑制PKBα。
66.权利要求61的方法，其中所述疾病为癌症。
67.一种在有需要的哺乳动物中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括：给予所述哺乳动物治疗有效量的权利要求33-58中任一项的化合物。
68.权利要求67的方法，其中所述疾病为非正常细胞生长。
69.权利要求67的方法，其中所述疾病为炎症或炎症相关性疾病。
70.权利要求67的方法，其中所述疾病为代谢疾病。
71.权利要求70的方法，其中所述代谢疾病为糖尿病。
72.权利要求67的方法，其中所述疾病为癌症。
73.权利要求72的方法，其中所述癌症为实体瘤。
74.权利要求1-18中任一项的化合物或权利要求19的化合物在制备治疗PKB介导的疾病的药物中的用途。
75.权利要求74的用途，其中所述疾病由PKBα介导。
76.权利要求74的用途，其中所述疾病为癌症。
77.权利要求76的用途，其中所述癌症为实体瘤。
78.权利要求33-58中任一项的化合物在制备治疗PKB介导的疾病的药物中的用途。
79.权利要求78的用途，其中所述疾病由PKBα介导。
80.权利要求78的用途，其中所述疾病为癌症。
81.权利要求80的用途，其中所述癌症为实体瘤。
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Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102548990A (zh) * | 2009-06-10 | 2012-07-04 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂 |
| CN102647908A (zh) * | 2009-10-08 | 2012-08-22 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 组合 |
| CN102665418A (zh) * | 2009-10-08 | 2012-09-12 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 组合 |
| CN102665720A (zh) * | 2009-10-12 | 2012-09-12 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 组合 |
| CN103304468A (zh) * | 2012-03-13 | 2013-09-18 | 华东师范大学 | 一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法 |
| CN114014787A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-02-08 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种制备(2s,3r)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法 |
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Families Citing this family (48)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0516609A (pt) * | 2004-10-18 | 2008-04-29 | Amgen Inc | composto ou sal, hidrato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| CA2636077C (en) * | 2006-01-18 | 2012-01-03 | Amgen Inc. | Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors |
| MX2009008775A (es) * | 2007-02-13 | 2010-03-01 | Schering Corp | Agonistas de adrenorreceptores alfa2c funcionalmente selectivos. |
| CA2693473A1 (en) * | 2007-07-17 | 2009-01-22 | Amgen Inc. | Thiadiazole modulators of pkb |
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| UA103319C2 (en) * | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
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| HUE033711T2 (en) * | 2008-10-10 | 2017-12-28 | Vm Discovery Inc | Preparations and methods for treating alcohol related disorders, pain and other diseases |
| BRPI0918360A8 (pt) * | 2008-12-19 | 2017-12-05 | Genentech Inc | Composto, composição farmacêutica e usos de um composto |
| EP2387570A1 (en) * | 2009-01-15 | 2011-11-23 | Amgen, Inc | Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use |
| EP2445502B2 (en) | 2009-06-25 | 2022-09-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
| WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
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| KR20130038224A (ko) * | 2010-03-15 | 2013-04-17 | 가부시키가이샤 구라레 | 티에노피리딘 유도체 및 그 제조 방법, 그리고 그것을 사용한 유기 반도체 디바이스 |
| JP5578705B2 (ja) * | 2010-03-29 | 2014-08-27 | 公益財団法人相模中央化学研究所 | （アリール）ジフルオロ酢酸エステル誘導体及びその製造方法 |
| CA2794859A1 (en) * | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Abbvie Inc. | Phthalazin-(2h)-one inhibitors of kinases |
| EP2579872A4 (en) * | 2010-04-23 | 2013-11-13 | Merck Sharp & Dohme | HAMMER OF ACT ACTIVITY |
| WO2011130921A1 (en) * | 2010-04-23 | 2011-10-27 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Inhibitors of akt activity |
| JO2998B1 (ar) | 2010-06-04 | 2016-09-05 | Amgen Inc | مشتقات بيبيريدينون كمثبطات mdm2 لعلاج السرطان |
| CN107337659A (zh) | 2011-05-04 | 2017-11-10 | 理森制药股份公司 | 作为蛋白激酶调节剂的新颖化合物 |
| WO2013049250A1 (en) | 2011-09-27 | 2013-04-04 | Amgen Inc. | Heterocyclic compounds as mdm2 inhibitors for the treatment of cancer |
| EP2832731A4 (en) * | 2012-03-27 | 2015-08-19 | Shionogi & Co | AROMATIC HETEROCYCLIC CHAIN 5-CORE DERIVED DERIVATIVE HAVING TRPV4 INHIBITORY ACTIVITY |
| WO2013173382A1 (en) | 2012-05-15 | 2013-11-21 | Amgen Inc. | Benzothiophene sulfonamides and other compounds that interact with glucokinase regulatory protein |
| AP2015008207A0 (en) | 2012-07-04 | 2015-01-31 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Selective PI3K delta inhibitors |
| MX362896B (es) | 2013-02-19 | 2019-02-22 | Amgen Inc | Cis-morfolinona y otros compuestos como inhibidores de mdm2 para el tratamiento del cáncer. |
| CN105408320B (zh) * | 2013-03-13 | 2019-08-13 | 北京强新生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的作为癌症干细胞途径激酶抑制剂的3-(芳基或杂芳基)甲基吲哚-2-酮衍生物 |
| AU2014236812B2 (en) | 2013-03-14 | 2018-03-01 | Amgen Inc. | Heteroaryl acid morpholinone compounds as MDM2 inhibitors for the treatment of cancer |
| JOP20200296A1 (ar) | 2013-06-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | عمليات صنع وأشكال بلورية من mdm2 مثبط |
| KR20220167335A (ko) | 2013-11-11 | 2022-12-20 | 암젠 인크 | 암의 치료를 위한, mdm2 억제제 및 하나 이상의 추가적 약제학적 활성 제제를 포함하는 조합 요법 |
| AU2016226468B2 (en) * | 2015-03-02 | 2020-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | TGF-beta inhibitors |
| WO2017151409A1 (en) | 2016-02-29 | 2017-09-08 | University Of Florida Research Foundation, Incorporated | Chemotherapeutic methods |
| US10858355B2 (en) * | 2016-03-10 | 2020-12-08 | Astrazeneca Ab | Inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase gamma |
| BR112019019555A2 (pt) | 2017-03-30 | 2020-04-22 | Hoffmann La Roche | composto de fórmula i, composição farmacêutica, método de inibição de hpk1, método para melhorar uma resposta imune, método para tratar um distúrbio e uso do composto |
| JOP20190272A1 (ar) | 2017-05-22 | 2019-11-21 | Amgen Inc | مثبطات kras g12c وطرق لاستخدامها |
| US10342786B2 (en) | 2017-10-05 | 2019-07-09 | Fulcrum Therapeutics, Inc. | P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD |
| MX2020003594A (es) | 2017-10-05 | 2021-04-07 | Fulcrum Therapeutics Inc | Inhibidores de la quinasa p38 que reducen la expresión de dux4 y de los genes corriente abajo para el tratamiento de fshd. |
| US11273158B2 (en) | 2018-03-05 | 2022-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| AU2019262589B2 (en) | 2018-05-04 | 2022-07-07 | Amgen Inc. | KRAS G12C inhibitors and methods of using the same |
| US11612606B2 (en) | 2018-10-03 | 2023-03-28 | Genentech, Inc. | 8-aminoisoquinoline compounds and uses thereof |
| JP7377679B2 (ja) | 2018-11-19 | 2023-11-10 | アムジエン・インコーポレーテツド | がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法 |
| EP3738593A1 (en) | 2019-05-14 | 2020-11-18 | Amgen, Inc | Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers |
| MX2021014126A (es) | 2019-05-21 | 2022-01-04 | Amgen Inc | Formas en estado solido. |
| EP4045047A1 (en) | 2019-10-15 | 2022-08-24 | Amgen Inc. | Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers |
| WO2021126816A1 (en) | 2019-12-16 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | Dosing regimen of a kras g12c inhibitor |
| CN111603466B (zh) * | 2020-06-29 | 2022-07-22 | 江南大学 | 一种乙酮类化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用 |
Family Cites Families (81)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3591600A (en) * | 1969-07-07 | 1971-07-06 | Stauffer Chemical Co | 2-aminothiazole phosphates and phosphonates |
| GB1435139A (en) * | 1972-08-17 | 1976-05-12 | Sumitomo Chemical Co | Thiazole derivatives |
| JPS5239827B2 (zh) | 1973-11-08 | 1977-10-07 | ||
| US4086239A (en) * | 1977-07-01 | 1978-04-25 | Stauffer Chemical Company | Thiazole bis-phosphates and phosphonates, intermediates, and insecticidal compositions and methods |
| DK150068C (da) | 1978-06-02 | 1987-06-29 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aminothiazoler |
| US4297365A (en) * | 1978-08-04 | 1981-10-27 | Ciba-Geigy Corporation | Benzimidazoles and pharmaceutical preparations containing such compounds |
| US4451471A (en) * | 1981-03-18 | 1984-05-29 | Ciba-Geigy Corporation | Certain 2,4,5-tri-substituted thiazoles, pharmaceutical compositions containing same and methods of using same |
| FR2511375A1 (fr) * | 1981-08-17 | 1983-02-18 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| DE3630732A1 (de) * | 1986-09-10 | 1988-03-17 | Bayer Ag | 2-cyano-2-alkoximino-acetamide |
| US5232921A (en) * | 1987-03-12 | 1993-08-03 | Sanofi | Thiazole derivatives active on the cholinergic system, process for obtention and pharmaceutical compositions |
| JPH0753666B2 (ja) | 1987-09-14 | 1995-06-07 | 久光製薬株式会社 | 置換ジフェニルチアゾール誘導体からなる抗炎症剤 |
| FR2636628B1 (fr) * | 1988-08-25 | 1990-12-28 | Sanofi Sa | Derives du thiadiazole-1,3,4, leur procede d'obtention et compositions pharmaceutiques en contenant |
| US5302608A (en) * | 1988-11-18 | 1994-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Age formation inhibitors |
| US5145860A (en) * | 1989-01-05 | 1992-09-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole compounds and pharmaceutical composition comprising the same |
| US5550138A (en) * | 1992-03-25 | 1996-08-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Condensed thiadiazole derivative, method of its production, and use thereof |
| CA2206315A1 (en) * | 1994-11-29 | 1996-06-06 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Antibacterial preparation or bactericide comprising 2-aminothiazole derivative and/or salt thereof |
| FR2735777B1 (fr) * | 1995-06-21 | 1997-09-12 | Sanofi Sa | Derives de 4-phenylaminothiazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant |
| EP1087951B9 (en) | 1998-06-18 | 2006-09-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| US6407124B1 (en) * | 1998-06-18 | 2002-06-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Carbon substituted aminothiazole inhibitors of cyclin dependent kinases |
| GB9823873D0 (en) * | 1998-10-30 | 1998-12-30 | Pharmacia & Upjohn Spa | 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents |
| AU3487500A (en) | 1999-02-08 | 2000-08-25 | Lion Bioscience Ag | Thiazole derivatives and combinatorial libraries thereof |
| AUPP873799A0 (en) * | 1999-02-17 | 1999-03-11 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Pyridine compounds |
| UA71971C2 (en) * | 1999-06-04 | 2005-01-17 | Agoron Pharmaceuticals Inc | Diaminothiazoles, composition based thereon, a method for modulation of protein kinases activity, a method for the treatment of diseases mediated by protein kinases |
| WO2001010865A1 (fr) * | 1999-08-06 | 2001-02-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | INHIBITEURS DE p38MAP KINASE |
| JP2001114690A (ja) * | 1999-08-06 | 2001-04-24 | Takeda Chem Ind Ltd | ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害剤 |
| CA2404384A1 (en) * | 2000-03-30 | 2001-10-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Substituted 1,3-thiazole compounds, their production and use |
| WO2001074793A2 (en) * | 2000-04-03 | 2001-10-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Substituted thiazoles and the use thereof as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 |
| US7074934B2 (en) * | 2000-06-13 | 2006-07-11 | Tularik Limited | Serine protease inhibitors |
| GT200100147A (es) | 2000-07-31 | 2002-06-25 | Derivados de imidazol | |
| JP4689801B2 (ja) | 2000-08-09 | 2011-05-25 | ケミプロ化成株式会社 | アミノチアゾール誘導体の製造方法 |
| JP2002053566A (ja) * | 2000-08-11 | 2002-02-19 | Japan Tobacco Inc | チアゾール化合物及びその医薬用途 |
| GB0114185D0 (en) * | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Protherics Molecular Design Lt | Compounds |
| US20040097555A1 (en) * | 2000-12-26 | 2004-05-20 | Shinegori Ohkawa | Concomitant drugs |
| AR032653A1 (es) * | 2001-02-09 | 2003-11-19 | Telik Inc | Inhibidores heterociclicos del trasportador de glicina 2 composiciones farmaceuticas, uso y metodos. |
| ATE315555T1 (de) * | 2001-05-11 | 2006-02-15 | Pfizer Prod Inc | Thiazolderivate und ihre verwendung als cdk- inhibitoren |
| CA2450400A1 (en) * | 2001-06-11 | 2002-12-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Medicinal compositions |
| AR039059A1 (es) * | 2001-08-06 | 2005-02-09 | Sanofi Aventis | Compuesto derivado de acilaminotiazol, su utilizacion, procedimientos para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, y compuestos intermediarios |
| NZ531596A (en) * | 2001-09-28 | 2005-08-26 | Cyclacel Ltd | N-(4-(4-methylthiazol-5-YL) pyrimidin-2-YL) -N- phenylamine compounds used in the treatment of proliferative disorders such as cancer |
| GB0123589D0 (en) * | 2001-10-01 | 2001-11-21 | Syngenta Participations Ag | Organic compounds |
| EP1441732A2 (en) * | 2001-11-08 | 2004-08-04 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Thiazole derivative and pharmaceutical use thereof |
| CA2472763A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-08-21 | Pharmagene Laboratories Limited | 5-ht2b receptor antagonists |
| TWI314928B (en) * | 2002-02-28 | 2009-09-21 | Novartis A | 5-phenylthiazole derivatives and use as pi3 kinase inhibitors |
| EP1480976B1 (en) * | 2002-02-28 | 2007-09-19 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives as npy receptor antagonists |
| AU2003290507A1 (en) * | 2002-05-10 | 2004-04-08 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions and methods |
| FR2842523A1 (fr) * | 2002-07-17 | 2004-01-23 | Sanofi Synthelabo | Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| CA2501803A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Pfizer Products Inc. | Thiazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
| US20040122016A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-06-24 | Jingrong Cao | Compositions useful as inhibitors of rock and other protein kinases |
| GB0226583D0 (en) * | 2002-11-14 | 2002-12-18 | Cyclacel Ltd | Compounds |
| CL2003002353A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-02-04 | Vertex Pharma | Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic |
| US20050004186A1 (en) | 2002-12-20 | 2005-01-06 | Pfizer Inc | MEK inhibiting compounds |
| FR2850380B1 (fr) * | 2003-01-23 | 2006-07-07 | Sanofi Synthelabo | Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur utilisation en therapeutique |
| JP2006182648A (ja) | 2003-04-08 | 2006-07-13 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | ７員複素環誘導体 |
| AR044519A1 (es) * | 2003-05-02 | 2005-09-14 | Novartis Ag | Derivados de piridin-tiazol amina y de pirimidin-tiazol amina |
| JP2007512230A (ja) * | 2003-08-20 | 2007-05-17 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼ阻害剤として有用な（４−アミノ−１，２，５−オキサジアゾール−４−イル）−ヘテロ芳香族化合物 |
| CN1898221A (zh) * | 2003-09-06 | 2007-01-17 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | Atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂 |
| GB0327380D0 (en) | 2003-11-25 | 2003-12-31 | Cyclacel Ltd | Method |
| GB0329275D0 (en) | 2003-12-18 | 2004-01-21 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic treatment |
| DK1709019T3 (da) | 2004-01-12 | 2007-10-01 | Applied Research Systems | Thiazolderivater og anvendelse deraf |
| EP1709041A1 (fr) * | 2004-01-16 | 2006-10-11 | Sanofi-Aventis | Derives d'acylaminothiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| PT1709018E (pt) * | 2004-01-16 | 2011-10-24 | Sanofi Sa | Derivados de acilaminotiazole e sua aplicação como inibidores |
| JP2007526324A (ja) * | 2004-03-02 | 2007-09-13 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Ａｋｔ活性のある阻害剤 |
| US7342118B2 (en) | 2004-03-23 | 2008-03-11 | Pfizer Inc | Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders |
| US7470701B2 (en) * | 2004-03-30 | 2008-12-30 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Substituted 2,5-heterocyclic derivatives |
| CA2563374A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-12-08 | Research Development Foundation | Antagonism of tgf-.beta.superfamily receptor signaling |
| US7893020B2 (en) * | 2004-05-21 | 2011-02-22 | Mpex Pharmaceuticals, Inc. | Bacterial efflux pump inhibitors and methods of treating bacterial infections |
| GB0411791D0 (en) | 2004-05-26 | 2004-06-30 | Cyclacel Ltd | Compounds |
| BRPI0515012A (pt) | 2004-08-13 | 2008-07-01 | Genentech Inc | substáncia quìmica, composição e formulação farmacêutica, método de tratamento, método de inibição de pelo menos uma enzima que utiliza atp e uso |
| WO2006038734A1 (en) * | 2004-10-08 | 2006-04-13 | Astellas Pharma Inc. | Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors |
| BRPI0516609A (pt) * | 2004-10-18 | 2008-04-29 | Amgen Inc | composto ou sal, hidrato, ou estereoisÈmero farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, composição farmacêutica, e, uso de um composto |
| SE0402735D0 (sv) | 2004-11-09 | 2004-11-09 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
| US20060178388A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Wrobleski Stephen T | Phenyl-substituted pyrimidine compounds useful as kinase inhibitors |
| BRPI0607062A2 (pt) * | 2005-02-28 | 2009-08-04 | Japan Tobacco Inc | composto de aminopiridina com atividade inibidora de syk, composição farmacêutica e agente terapêutico compreendendo os mesmos |
| US7338961B2 (en) * | 2005-06-17 | 2008-03-04 | Apogee Biotechnology Corporation | Sphingosine kinase inhibitors |
| WO2007008541A2 (en) | 2005-07-08 | 2007-01-18 | Kalypsys, Inc. | Cellular cholesterol absorption modifiers |
| DE102005048072A1 (de) | 2005-09-24 | 2007-04-05 | Bayer Cropscience Ag | Thiazole als Fungizide |
| JP5064237B2 (ja) | 2005-12-09 | 2012-10-31 | Ｍｅｉｊｉ Ｓｅｉｋａファルマ株式会社 | リンコマイシン誘導体およびこれを有効成分とする抗菌剤 |
| CA2633569A1 (en) | 2005-12-12 | 2007-06-21 | Genelabs Technologies, Inc. | N-(5-membered heteroaromatic ring)-amido anti-viral compounds |
| BRPI0706623A2 (pt) | 2006-01-18 | 2011-04-12 | Schering Corp | moduladores de receptor canabinóide |
| CA2636077C (en) * | 2006-01-18 | 2012-01-03 | Amgen Inc. | Thiazole compounds as protein kinase b (pkb) inhibitors |
| BRPI0710477A2 (pt) | 2006-01-18 | 2011-08-16 | Hoffmann La Roche | cis-4, 5- biarila - 2- imidazolinas heterocìclicas como inibidores da mdm2 |
| US20080242694A1 (en) | 2006-09-18 | 2008-10-02 | D Sidocky Neil R | Amino-substituted heterocycles, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
-
2007
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-
2008
- 2008-07-10 IL IL192751A patent/IL192751A0/en unknown
- 2008-07-23 ZA ZA200806386A patent/ZA200806386B/xx unknown
- 2008-08-18 NO NO20083572A patent/NO20083572L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-08-18 CR CR10211A patent/CR10211A/es not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-02-11 US US12/378,195 patent/US8084479B2/en active Active
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102548990A (zh) * | 2009-06-10 | 2012-07-04 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂 |
| CN102647908A (zh) * | 2009-10-08 | 2012-08-22 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 组合 |
| CN102665418A (zh) * | 2009-10-08 | 2012-09-12 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 组合 |
| CN102665418B (zh) * | 2009-10-08 | 2014-10-29 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 组合 |
| CN102665720A (zh) * | 2009-10-12 | 2012-09-12 | 葛兰素史密斯克莱有限责任公司 | 组合 |
| CN103304468A (zh) * | 2012-03-13 | 2013-09-18 | 华东师范大学 | 一种氧化吲哚的一锅法串联合成方法 |
| CN114391012A (zh) * | 2019-08-02 | 2022-04-22 | 美国安进公司 | 作为kif18a抑制剂的吡啶衍生物 |
| CN114014787A (zh) * | 2022-01-10 | 2022-02-08 | 苏州开元民生科技股份有限公司 | 一种制备(2s,3r)-对甲砜基苯丝氨酸乙酯的不对称合成方法 |
| CN116813608A (zh) * | 2023-06-08 | 2023-09-29 | 英矽智能科技(上海)有限公司 | 噻唑类化合物及其应用 |
| CN116813608B (zh) * | 2023-06-08 | 2024-03-22 | 英矽智能科技(上海)有限公司 | 噻唑类化合物及其应用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU2007207743B2 (en) | 2010-07-08 |
| ZA200806386B (en) | 2009-11-25 |
| JP2009525960A (ja) | 2009-07-16 |
| BRPI0706621A2 (pt) | 2011-04-05 |
| CA2636077A1 (en) | 2007-07-26 |
| WO2007084391A2 (en) | 2007-07-26 |
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| PB01 | Publication | ||
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20090429 |