CN101394834A

CN101394834A - 用糖皮质激素衍生物选择性渗透后段组织来治疗眼睛

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Publication number: CN101394834A
Application number: CNA2006800164791A
Authority: CN
Inventors: J·L·埃德尔曼; K·M·哈里森
Original assignee: Allergan Inc
Current assignee: Allergan Inc
Priority date: 2005-10-18
Filing date: 2006-10-17
Publication date: 2009-03-25
Also published as: EP1937210B1; JP2014028855A; US20070088014A1; US9820995B2; JP5745208B2; WO2007047607A2; US20180125861A1; WO2007047607A3; AU2006304416B2; BRPI0613401A2; BRPI0613401B1; US10188665B2; US9259429B2; JP2009511632A; KR20080055749A; US20160158249A1; MX339797B; KR101430760B1; BRPI0613401B8; CA2602577A1

Abstract

眼用治疗性物质，例如含液体的组合物和聚合物药物送递系统，该组合物和系统包括一种含有糖皮质激素衍生物的治疗性组分，该衍生物在被送递到达哺乳动物眼后段时不会显著扩散到所述眼的前段。本文还描述了制备和使用本物质的方法。

Description

用糖皮质激素衍生物选择性渗透后段组织来治疗眼睛

哺乳动物的眼睛是一个复杂的器官，包括一个包含巩膜(眼睛外部的坚韧白色部分)和角膜的外膜、角膜是遮盖瞳孔和虹膜的透明的外层部分。在中央截面中，眼睛从后段至前段含有的部件包括但不限于：角膜、前房(一个充满称为房水的水样清澈液体的空心部件，并以前面的角膜和后部方向的晶状体为边界)、虹膜(一个像窗帘一样的部件，可以响应周围的光而张开和闭合)、晶状体、后房(充满一种称为玻璃体液的粘性流体)、视网膜(含有光敏感神经元的眼睛后面最内部的覆盖层)、脉络膜(为眼细胞提供血管的中间层)和巩膜。后房占据近似2/3的眼内体积，而前房及其有关部件(晶状体、虹膜等)占据约1/3的眼体积。

将治疗剂送递至眼的前表面是通过如滴眼剂的局部手段来相对常规地完成，但是，将这类治疗剂送递至眼的内部或后部甚至角膜内部存在异常的困难。用于治疗眼后段疾病的药物是可获得的，所述眼后段疾病包括后巩膜、葡萄膜、玻璃体、脉络膜、视网膜、视神经乳头(ONH)的病变。

但是，这类药剂的有效使用中一个主要的限制因素是使该药剂能否确实到达患病组织。由视觉损伤和失明的主要原因是后段相关疾病这一事实，可以说明发展这类方法的迫切性。这些疾病包括但不限于年龄相关性黄斑变性(ARMD)、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、糖尿病性黄斑水肿(DME)和眼内炎。青光眼通常被认为是影响房水流动性(并因此影响眼内压(IOP))的一种前房病症，但它也有时也可能为后段病症；实际上，某些形式的青光眼的特征并不在于高IOP，而主要只在于单独的视网膜变性。

本发明涉及糖皮质激素衍生物(GD)的用途，所述GD被选择设计成具有定向至眼后段组织的能力，或者当给予眼后段时，相比于眼的前段具有优先渗透、被吸收并保持在眼后段内的能力。更具体而言，本发明涉及到眼用组合物和药物送递系统，该系统可将糖皮质激素衍生物持续地释放到被给予试剂的眼后段(或后段内包含的组织)，本发明还涉及到制备和使用这类组合物和系统的方法，例如，治疗或缓解眼部病症的一种或多种症状以改进或维持患者的视力。

糖皮质激素是类固醇激素的三个主要类别之一，其它的两类是性激素和盐皮质激素。天然存在的糖皮质激素包括皮质醇(氢化可的松)，它对维持生命是必不可少的。皮质醇是糖皮质激素细胞核受体的一种天然配体，是细胞核受体的类固醇超家族的一员，也是包括类维生素A受体RAR和RXR、过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)、甲状腺受体和雄激素受体的一个非常大的受体家族。连同其它活性一道，皮质醇刺激氨基酸和脂类的糖异生作用，刺激脂肪的分解和抑制葡萄糖从肌肉和脂肪组织的摄入。

因此糖皮质激素可通过它们的活性和它们的结构来辨别，所述活性与葡萄糖代谢有关。所有的类固醇激素从胆固醇中衍生出它们的核心结构，胆固醇具有下列结构和编号方案。

糖皮质激素是胆固醇的大的多环衍生物；其特征包包括在C₁₁上有一个羟基和/或在C₄与C₅之间的一个双键。糖皮质激素中并不必须含有碳5与碳6之间的双键，也不必须要求C₁₇上任何具体R基都相同。

糖皮质激素是由肾上腺皮质释放的类固醇激素；类固醇激素包括盐皮质激素(唯一天然存在的盐皮质激类是醛甾酮)和糖皮质激素。术语“皮质类固醇”有时用于指糖皮质激素，并且除非另有特别说明，在本专利申请中该术语指糖皮质激素。示例性的糖皮质激素包括但不限于地塞米松、倍他米松、曲安西龙、曲安奈德、曲安西龙双醋酸酯、己曲安奈德、倍氯米松二丙酸盐、二丙酸倍氯米松一水化物、特戊酸二氟美松、双醋二氟拉松、氟轻松、氟米龙、氟米龙醋酸酯、丙酸氯倍他索、去羟米松、氟甲睾酮、氟泼尼龙、氢化可的松、醋酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、磷酸钠氢化可的松、琥珀酸钠氢化可的松、环戊丙酸氢化可的松、丙丁二酸氢化可的松(hydrocortisone probutate)、戊酸氢化可的松、醋酸可的松、醋酸对氟米松、甲泼尼龙、乙酸甲泼尼龙、琥珀酸钠甲泼尼龙、强的松龙、醋酸强的松龙、强的松龙磷酸钠、强的松龙叔丁乙酸酯(prednisolone terbutate)、氯可托龙特戊酸酯、氟新诺龙(flucinolone)、21-醋酸地塞米松、17-戊酸倍他米松、异氟泼尼龙、9-氟可的松、6-羟基地塞米松、二氯松、甲氯松、氟泼尼松(flupredidene)、多倍他索、卤泼尼松、卤米松、氯倍他松、二氟可龙、醋酸异氟泼尼龙、氟代羟基雄烯二酮、倍氯米松、二氟美松、二氟拉松、氯倍他索、可的松(cortisone)、帕拉米松、氯可托龙、21-半琥珀酸酯游离酸强的松龙、间硫基苯甲酸强的松龙、强的松龙叔丁乙酯、21-棕榈酸曲安奈德、强的松龙、氟米龙(flurometholone)、甲羟松、氯替泼诺、氟扎可特、倍他米松、泼尼松、甲泼尼龙、己曲安奈德、醋酸对氟米松、二氟拉松、氟轻松和氟轻松醋酸酯、以及它们的衍生物、它们的盐及它们的混合物。这些化合物中的一些是本专利申请中所定义的GD，而另一些是这类GD的预期母体。

1950年医学诺贝尔奖金被授予Hench、Kenda ll和Richenstein——由于他们关于(天然存在的)肾上腺糖皮质激素和合成糖皮质激素的工作。从那时起这些化合物——包括但不限于氢化可的松和合成糖皮质激素地塞米松和泼尼松龙(prenisolone)——已经是医生用于克服炎症、发炎性疾病和如急性哮喘的病症的手段中的一个有价值的组成部分。

糖皮质激素受体(GR)存在于哺乳动物体内几乎所有的组织中。包括糖皮质激素受体的细胞核受体是配体依赖性转录因子，当它被激活时，它结合到染色体的DNA上并引发或抑制特定基因的转录。因此，类固醇对身体的各种系统具有极其多样的影响。

历史上，短期的全身或局部使用糖皮质激素曾极大地避免了严重的副作用，并且这类用法的治疗效果有时相当不可思议，尤其是在治疗炎症相关疾病方面，例如关节炎等。但是，由于这些化合物具有多样的和特征不明显的效果，会延长糖皮质激素的使用，尤其延长对这些药剂的全身性接触，有时会引起各种严重的副作用例如葡萄糖耐受不良、糖尿病、体重增加、骨质疏松和脂肪再分配，以及虚弱和皮肤变薄。

在眼部病症(尤其是眼炎)的治疗中类固醇的局部使用也是众所周知的。临床医师发现在眼前房病症的治疗中短期局部给予类固醇是安全并有效的。0.5％的氯替泼诺

乙酸强的松龙强的松龙磷酸钠

和利美索龙

已经被成功地用于缓和严重发炎，而氟米龙是为了温和地缓和炎症而开的处方。此外，地塞米松和氢化可的松也用于局部眼用。曲安西龙(Kena log

—批准用于皮肤病用途)已被成功地用作治疗黄斑水肿的玻璃体内注射的标示外药物。

所有上述的局部类固醇制剂被设计用于和/或主要被用于表层或前段炎症。但是，类固醇药物的局部应用不会导致进入后段的药物的显著浓度。实际上，只有一小部分局部应用到眼表面的药物能到达眼内，而大部分确实进入眼睛的药物仍旧被包含在前段内。

是一种用于后段送递的不可生物降解的植入物。它含有氟轻松并已被批准用于治疗慢性非传染性后部葡萄膜炎。

在所研究的眼中会引起90.3％的眼形成必须进行手术切除的白内障。参见Hudson、Henry L.，Retinal Physician July 2005(www.retinalphysician.com/article.aspx？article＝100098)，其内容以引用的方式纳入本文。一些眼科学家最近已经利用了曲安奈德悬浮液

40，将它注射到患有包括但不限于囊样黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿和湿性黄斑变性病症的患者的玻璃体中。已报导在玻璃体内使用的少量的类固醇(例如地塞米松和曲安奈德)趋于通过扩散迁移到前段组织，这会导致严重的和有害的副作用。

此外，2003年5月Oculex Pharmaceuticals宣布，测试了含有700μg皮质类固醇地塞米松的可生物降解的玻璃体内植入物的临床试验初步研究结果表明，商品名为

的该植入物在改善患有持续性黄斑水肿患者的视力方面高度有效。

当用类固醇治疗后段病症时，尤其优选减少前段组织与类固醇的接触——长期使用类固醇会导致极高的晶状体白内障、高眼压和类固醇诱导的青光眼的发病率。

一定程度上，本发明涉及通过给予GD(包括C₁₇和/或C₂₁取代的GD)特异性地靶向眼后段组织和防止药物转移到前段来治疗各种后段病症的方法，所述后段病症包括(但不限于)：囊性黄斑水肿、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎和湿性黄斑变性。在本发明其它实施方案中涉及含有这类糖皮质激素组分的组合物和这类糖皮质激素的给药方法。

在一个特别优选的实施方案中，含有一种或多种GD的组合物通过例如注射或手术切口来直接给药至后段。在另一实施方案中，将含有一种GD化合物的该组合物以晶体或无定形颗粒的流动溶液或悬浮液的形式直接注射到玻璃体液中。在另一实施方案中，该组合物被包含在一种玻璃体内植入物中。GD可以但不限于被包含在这类植入物的储库中，GD可以被加入到可生物降解的植入物基质中，通过这种方式，当基质被降解时GD可以被释放出来；或者可以将GD与可生物降解的聚合物基质物理混合。

此外，不特别优选的是，本发明的GD可被间接给药至后段，例如(但不限于)通过局部眼部给药、通过结膜下或巩膜下注射。

本发明的GD全部具有根据本发明的某些特性。首先，GD应该具有一个相对慢的溶解速率。“相对慢的溶解速率”意指从固体到玻璃体液相的溶解速率，该速率比曲安奈德的溶解速率慢，优选为曲安奈德的溶解速率的50％或更少、甚至更优选为曲安奈德的溶解速率的25％或更少、为曲安奈德的溶解速率的10％或更少。

其次，GD在玻璃体液中应该具有一个相对低的溶解度。“相对低的溶解度”意指一个比曲安奈德的溶解度低的溶解度，优选为曲安奈德的50％或更少、甚至更优选为曲安奈德的25％或更少、或者为曲安奈德的10％或更少。

在溶解度的另一测定中，本发明中所用GD在室温和常压(海平面)下的水溶性少于约21mg/ml、优选少于约10mg/ml、甚至更优选少于约5mg/ml、或少于约2mg/ml、或少于约1mg/ml、或少于约0.5mg/ml、或少于约0.2mg/ml、或少于约0.14mg/ml。

最后，GD应该具有高度亲脂性以便很好的分布到视网膜组织膜中并在视网膜组织中快速达到一个GD的高局部浓度。这意味着GD在室温和常压(海平面)下的亲脂性(log P，其中P是辛醇/水的分配系数)大于2.53、或大于3.00、或大于约3.5、或大于约4.00、或大于约4.20。

最优选的GD具有所有的这些特性，一种GD可以不必具有所有的这些特性，只要当它被送递到玻璃体内时仍具有能在后房中保持治疗活性的性质。而在前房中不以治疗有效浓度存在即可。

玻璃体腔浸在晶状体的后表面并经由一个环绕晶状体并继续穿过瞳孔的流体通道与前房相连。玻璃体中的溶质(包括溶解的糖皮质激素)向前扩散到晶状体，或绕过晶状体扩散到前房的流出器官(小梁网，Sclemm氏管)，从而引起类固醇诱导的白内障、高眼压或青光眼。

发明人发现，在玻璃体流体中只少量溶解并具有一个缓慢的从固体到可溶形式的溶解速率的类固醇，不会大量转移到前段。并不希望用理论来限制本发明的范围而仅是作为说明，申请人认为本发明的GD，由于缺乏在玻璃体中的溶解度从而缺少足够的扩散力来使溶解的类固醇通过上述路径移动至前房。同时本发明的GD的亲脂性促使它们从水性玻璃状液分配到视网膜细胞膜的脂双层。这被认为是形成了GD从玻璃体至视网膜的低水平的玻璃体内流量，这种流量形成足够为视网膜提供治疗效果的浓度，同时也使接触晶状体和前段组织的GD充分降低到一个足够低的水平。

附图说明

图1是人眼的一个视图，显示了前段和后段。

图2示出了在兔眼玻璃体内注射VEGF两天后和静脉内注射荧光素(12mg/kg)50分钟后，兔单眼视网膜和虹膜中荧光素泄漏(任意荧光单位)的扫描目镜荧光光度法(scanning ocular fluorophotemetry)的曲线。。

图3示出了在兔眼玻璃体内注射VEGF两天后和静脉内注射荧光素(12mg/kg)50分钟后，兔单眼视网膜和虹膜中荧光素泄漏(任意荧光单位)的扫描目镜荧光光度法的曲线，所述兔单眼用含1mg(100μL)晶状地塞米松的PBS悬浮液处理过。结果表明玻璃体内给药的地塞米松既存在于后段也存在于前段，分别抑制了BRB和BAB的瓦解。

图4示出了兔单眼视网膜和虹膜中荧光素泄漏(任意荧光单位)的扫描目镜荧光光度法的曲线，所述兔眼用含有1mg曲安奈德的100μL悬浮水溶液处理过，其他注射至玻璃体内的条件与图3所述相同。这也彻底抑制了VEGF引发的BRB和BAB的瓦解。

图5示出了兔单眼视网膜和虹膜中荧光素泄漏(任意荧光单位)的扫描目镜荧光光度法的曲线，所述兔眼通过将100μL(1mg)倍氯米松的水性悬浮液注射到兔单眼的玻璃体内进行处理，随后如上文所述注射VEGF。同用地塞米松和曲安西龙的情况一样，倍氯米松也抑制了VEGF诱导的BRB和BAB的瓦解。

图6示出了在VEGF注射后的兔单眼中荧光素泄漏(任意荧光单位)的扫描目镜荧光光度法的曲线，表明使用1mg(100μL)丙酸氟替卡松，然后在玻璃体内给予VEGF会完全阻断BRB的瓦解但对BAB的瓦解没有影响。

图7示出了在VEGF注射后的兔单眼中荧光素泄漏(任意荧光单位)的扫描目镜荧光光度法的曲线，表明使用1mg(100μL)17，21-二丙酸倍氯米松，然后在玻璃体内给予VEGF会完全阻断BRB的瓦解但对BAB的瓦解没有影响。

本发明物质中的GD是指与糖皮质激素受体结合或与糖皮质激素受体相互作用并激活糖皮质激素受体的试剂。优选地，该试剂结合GR或与GR相互作用的程度对盐皮质激素受体的更大，甚至更优选地相互作用的程度为盐皮质激素受体的至少2倍、或至少5倍、或至少10倍、或至少50倍、或至少100倍或至少1000倍。治疗组分GD与其它同量给药的类固醇例如地塞米松和曲安奈德相比，具有更高的玻璃体液/房水浓度比和更长的玻璃体半衰期。

定向于后段的GD可以通过例如将候选的GD注射至兔眼玻璃体中来筛选。玻璃体液和房水可以按时间函数取样，则玻璃体与房水中候选GD的量可被测量。可将候选GD的玻璃体浓度绘制为时间的函数图，并用标准药物代谢动力学方法计算GD的玻璃体半衰期和候选GD的清除率。

类似地，可将GD的房水浓度绘制为时间的函数图，并用标准药物代谢动力学方法确定候选GD的前段清除率。具有预期玻璃体半衰期的试剂和/或选择性地存在于玻璃体液中而非房水中的试剂，被用作本发明物质。例如，玻璃体半衰期大于约3个小时的试剂可选作本发明的眼用治疗性物质。

后段的病理状态

一定程度上，本发明主要涉及治疗眼后段的方法。优选地，眼后段包括但不限于葡萄膜、玻璃体、视网膜、脉络膜、视神经和视网膜色素上皮(RPE)。与本发明相关的疾病或病症可包括能通过糖皮质激素尤其是GD对眼后部的作用来预防或治疗任何疾病和病症。并不意在以任何方式限制本发明的范围，依据本发明能通过一种活性药物对眼后部的作用来预防或医治的疾病与病症的一些实例可包括：黄斑病/视网膜变性，例如黄斑水肿、前葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、非渗出性年龄相关性黄斑变性、渗出性年龄相关性黄斑变性(ARMD)、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病变、急性黄斑性视神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿；葡萄膜炎/视网膜炎/脉络膜炎，例如急性多发性鳞状色素上皮病变、Behcet氏病、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变、传染类(梅毒、莱姆病、结核病、弓形体病)、中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎)、多发性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(mewds)、眼结节病、后巩膜炎、匍行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和眼葡萄膜炎综合症、伏格特-小柳-原田三式综合征；血管疾病/渗出性疾病，例如视网膜动脉阻塞性疾病、视网膜中央静脉阻塞、弥散性血管内凝血、视网膜静脉分枝阻塞、高血压眼底改变、眼部缺血综合征、视网膜微动脉瘤、Coat氏病、旁中心凹毛细血管扩张、半侧视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜动脉分枝阻塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状红细胞性视网膜病变和其它血红蛋白病、血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变及伊耳斯氏病；外伤性/手术性症状，例如交感性眼炎、眼葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、损伤、由激光引起的病症、由光动力性疗法引起的病症、光凝固法、手术期间灌注不足、辐射性视网膜病变和骨髓移植性视网膜病变；增生性障碍，例如增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜及增生性糖尿病视网膜病变；感染性障碍，例如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、眼假组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染有关的视网膜疾病、与HIV感染有关的脉络膜疾病、与HIV感染有关的葡萄膜炎疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外侧视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核病、弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎及蝇蛆病；遗传性病症，例如视网膜色素变性、与视网膜营养不良有关的系统障碍、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、Stargardt氏病和眼底黄色斑点症、Best氏病、视网膜色素上皮的图形样营养不良、X连锁视网膜劈裂症、Sorsby氏眼底营养不良、良性同心性黄斑病变、Bietti氏晶状体营养不良及弹性假黄色瘤；视网膜撕裂/裂孔，例如视网膜脱离、黄斑裂孔及巨大视网膜撕裂；肿瘤，例如与肿瘤相关的视网膜疾病、视网膜色素上皮先天性肥大、后葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移瘤、视网膜和视网膜色素上皮混合型错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤及眼内淋巴瘤；以及其它侵害眼后部的各种疾病，例如点状内脉络膜病变、急性后部多病灶鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性及急性视网膜色素上皮炎。优选的疾病或病症为视网膜色素变性、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、年龄相关性黄斑变性(ARMD)、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、视网膜脱离、视网膜撕裂、葡萄膜炎或者巨细胞病毒性视网膜炎。青光眼也可被认为是眼后部病症，因为治疗目标是预防由于视网膜细胞或视神经细胞(即神经保护)的损伤或缺失而致的视力丧失或降低视力丧失的发生率。

本发明所要求保护的物质和在所要求保护的方法中使用的物质，在本文中包括但不限于含液体的组合物(例如制剂)和聚合物药物送递系统。本发明组合物可理解为包括溶液、悬浮液、乳状液等，例如在眼病治疗中所用的其它含液体的组合物。聚合物药物送递系统包括聚合物组分，并可理解为包括可生物降解的植入物、不可生物降解的植入物、可生物降解的微粒，例如可生物降解的微球体等。本发明药物送递系统也可理解为包含片、圆片、棒、薄片等形式的成分。聚合物药物送递系统可是固态的、半固态的或粘弹性的。

如本文所用，“眼周”给药指的是将治疗组分送递到眼球后区域、结膜下区域、筋膜下区域、脉络膜上区域或脉络膜上隙和/或巩膜内区域或巩膜内隙。例如，定向于后段的GD可与水、盐水、聚合物液态载体或聚合物半固态载体、磷酸盐缓冲溶液或其它可眼用的液态载体向组合。本发明含液体的组合物优选为一种可注射的形式。换言之，该组合物可眼内给药，例如用注射器与针头或其它类似装置(例如，参见公开号为2003/0060763的美国专利，该专利全部内容通过引用的方式纳入本文)通过玻璃体内注射给药，或该组合物用一个注射装置进行眼周给药。

本文所用术语“治疗有效的”量或浓度意指，同未治疗的眼相比，当将GD或含GD组合物施用于眼后段时，足以改善侵害所述眼后段的疾病、病症或障碍的至少一种症状的量或浓度。

“生物学上的显著量”意指，同未治疗的眼相比，眼前段中存在的足以导致a)眼内压或b)白内障形成两者之一或全部统计上显著增加的GD或其它类固醇的量。

本发明方法与组合物中的GD可在该组合物中以约0.05％或更少、或约0.1％、或约0.2％、或约0.5％至约5％、或约10％、或约20％、或约30％或更多(w/v)的范围内的量存在。而GD可包含在溶液中(包括但不限于一种过饱和溶液)，在一个优选的实施方案中，GD至少部分以晶体或颗粒的形式存在于悬浮液中。

对玻璃体内给药的组合物，提供相对高浓度的GD(例如，以晶体的形式)有益于降低需要放入或注入眼后段的组合物的量，以便在眼后段中提供与其它组合物相同量或更多量的治疗组分。

在某些实施方案中，该物质还含有一种GD和一种赋形剂组分。所述赋形剂组分可被理解为包括增溶剂、致粘(vicosity inducing)剂、缓冲剂、张度剂、防腐剂等。

在本发明组合物的一些实施方案中，增溶剂可以是环糊精。换言之，本发明物质可包括以占组合物约0.1％(w/v)至约5％(w/v)的量提供的一种环糊精组分。如本文所述，在进一步的实施方案中，该环糊精含有最高达约10％(w/v)的某些环糊精。如本文所述，在进一步的实施方案中，该环糊精含有最高达约60％(w/v)的某些环糊精。本发明组合物的赋形剂组分可含有一种或多种类型的环糊精或环糊精衍生物，例如α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精及其衍生物。如本领域普通技术人员所理解的那样，环糊精衍生物指的是任意取代的或另加修饰的化合物，该化合物具有足以起到环糊精作用的环糊精特征性化学结构，例如增强治疗剂的溶解性和/或稳定性，和/或降低治疗剂的有害的副作用，和/或与治疗剂形成复合物。

本发明物质的致粘剂包括但不限于，对稳定组合物中的治疗组分有效的聚合物。致粘组分以增加、优选充分增加组合物粘度的有效量存在。本发明组合物的粘度增加可增强本发明组合物将组合物中的GD(包括含GD的颗粒)保持为基本均一的悬浮液的能力，这使得在一段较长的时间内(例如至少一周内)不需要进行重悬浮处理。如本文其他部分所讨论的，某些本发明组合物的相对高的粘度除了能使所述GD保持为基本均一的悬浮液维持较长一段时间之外，还具有其他的优势，例如至少能辅助该组合物使之具有容纳更高GD量或浓度的能力。

直接眼内给药

优选地，将本发明的GD直接给药至眼的玻璃体腔，所用手段包括溶液给药、悬浮液给药或携带GD晶体或颗粒的其它方式，或作为玻璃体内植入物的一部分而通过例如切口或注射方式给药。

眼后房中所含的玻璃体液是一种粘性水性物质。注射过低粘度的流体或悬浮液到后段会因此导致眼内存在两相或不同密度层，这又会导致GD颗粒的“混合集中”或较低密度溶液的流动。如果注射物或植入物含有一种固态形式(例如作为晶体、颗粒、或一种未密封的植入物或储库)的药物，该固态物质将落到眼底并停留在那里直到它溶解。此外，玻璃体与注射或插入的含GD组合物之间的完全不同的折射率会损害视力。

治疗性组合物(包括被描述为本发明一部分的GD)可以悬浮在具有相对高粘度(例如一种近似玻璃体液的粘度)的粘性制剂中。这类粘性制剂含有一个致粘组分。本发明的治疗剂可作为但不限于水性注射剂、悬浮液、乳化液、溶液、凝胶来进行玻璃体内给药，或作为一个持续释放或延长释放的可生物降解或不可生物降解的植入物进行植入。

致粘组分优选地含有一种聚合物组分和/或至少一种粘弹性试剂，例如那些可用于在眼科手术操作中的物质。

可用的致粘组分的实例包括但不限于，透明质酸、卡波姆、聚丙烯酸、纤维素衍生物、聚卡波非、聚乙烯吡咯酮、明胶、糊精、多糖、聚丙烯酰胺、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、以及它们的衍生物及它们的混合物。

致粘组分的分子量在最高达约2百万道尔顿的范围内，例如约10,000道尔顿或更少至约2百万道尔顿或更多。在一个特别有效的实施方案中，致粘组分的分子量在约100,000道尔顿或约200,000道尔顿至约1,000,000道尔顿或约1,500,000道尔顿的范围内。

在一个非常有效的实施方案中，致粘组分是一种聚透明质酸盐组分，例如一种金属透明质酸盐组分，优选地选自碱金属透明质酸盐、碱土金属透明质酸盐以及它们的混合物，更优选地选自透明质酸钠及其混合物。这类透明质酸盐组分的分子量优选地在约50,000道尔顿或约100,000道尔顿至约1,300,000道尔顿或约2百万道尔顿的范围内。

在一个实施方案中，本发明的GD可以约0.01％至约0.5％(w/v)或更多的量包含于透明质酸盐组分中。在一个更有效的实施方案中，所述透明质酸盐组分以占组合物约1％至约4％(w/v)的量存在。在后一种情况中，此极高的聚合物粘度形成一种凝胶，它能降低任一悬浮药物的沉降速率并预防所注入的GD混合集中。

所要求保护的本发明这一方面的GD可以包括任何或所有的这类对可用于治疗的GD(包括那些本文明确定义的GD)的盐、药物前体、缀合物或前体。

在某些实施方案中，本发明的组合物可包含多于一种的治疗剂——只要至少一种这类治疗剂是具有本文所述对预防GD转移到前段和/或GD渗透到后段组织来说重要的一种或多种特性的GD，该组织可包括但不限于视网膜组织。换言之，本发明的一种治疗性组合物(不论用何种方法给药)可包括一种首要治疗剂和一种或多种附加治疗剂，或一种治疗剂的组合物，只要这类治疗剂中的至少一种是GD即可。这类组合物中的一种或多种治疗剂可形成颗粒或晶体或存在于颗粒或晶体中。

在本发明的这些方面中，致粘组分以增加、优选充分增加组合物粘度的有效量存在。不希望将本发明限制于任何特定实施理论，一般认为，使组合物的粘度增加到远远超过水粘度的值(例如以0.1/秒切变率的至少约100cps的粘度)可得到对放置(例如注射)到人类或动物眼后段高度有效的组合物。随着将这些含GD组合物方便地放置或注射到后段，本发明组合物相对高的粘度被认为可用以增强这类组合物使组合物中的治疗组分(例如含GD的颗粒)保持为基本均一的悬浮液而维持较长时间的能力，并且可以有助于所述组合物的贮存稳定性。

有利的是，本发明这一方面的组合物，以0.1/秒的切变率具有至少约10cps或至少约100cps或至少约1000cps、更优选地至少约10,000cps、并更优选地至少约70,000cps或更大的粘度，例如高达约200,000cps或约250,000cps或约300,000cps或更大。在特定实施方案中，本发明组合物不仅具有上述相对高的粘度，而且具有能够被有效放置的能力或被构成或被组成以便能够被有效放置，所述有效放置例如为注入人或动物的眼后段，优选通过一个27号针头或者甚至通过一个30号针头注入。

致粘组分优选地为剪切致稀(shear thinning)组分，这样使得当粘性制剂穿过或被注射到眼后段时，例如穿过一个例如27号针头的狭孔时，在高剪切条件下组合物的粘度在通过这类通道时被充分降低。通过这类通道后，该组合物充分恢复到它注射前的粘度以便使任何含GD颗粒保持在眼内的悬浮液中。

可使用任何可眼用的与本发明中的GD相适应的致粘组分。许多这类致粘组分已被提议和/或被应用到用于眼表面或眼内的眼用组合物中。致粘组分以一个可向组合物有效提供所需粘度的有效量存在。有利的是，该致粘组分以占组合物约0.5％或约1.0％至约5％或约10％或约20％(w/v)的量存在。所使用致粘组分的具体量取决于许多因素，包括例如但不限于所使用的特定致粘组分、所使用致粘组分的分子量、生成和/或使用的含GD组合物所需要的粘度及类似因素。

生物相容的聚合物

在本发明的另一个实施方案中，所述治疗剂(包括至少一种GD)可以组合物的形式被送递到眼内，所述组合物包括一种含有GD的组合物和一种适于给药到眼后段的生物相容的聚合物或者基本由这两者组成或由这两者组成。例如，该组合物可包含但不限于一种眼内植入物或一种液态或半固态的聚合物。某些眼内植入物在包括美国专利号6,726,918；6,699,493；6,369,116；6,331,313；5,869,079；5,824,072；5,766,242；5,632,984和5,443,505的公开专利中有记载，除非另有说明，这些及所有其它本文提到或引用的公开专利的全部内容以引用的方式纳入本文。这些只是特别优选的植入物的实例，并且其它的植入物是本领域普通技术人员可得到的。

所述聚合物与所述含GD治疗剂合在一起可被理解为一种聚合物组分。在某些实施方案中，所述颗粒可包含D，L-多乳酸化合物(PLA)或胶乳(羧酸酯修饰的聚苯乙烯珠)。在其它实施方案中，该颗粒可包含除D，L-多乳酸化合物(PLA)或胶乳(羧酸酯修饰的聚苯乙烯)以外的物质。在某些实施方案中，聚合物组分可包含一种多糖。例如，所述聚合物组分可包含一种粘多糖。在至少一个特定实施方案中，该聚合物组分是透明质酸。

但是，在另外的实施方案中，不考虑GD给药的方法，所述聚合物组分包含任何在哺乳动物体内有效的聚合物质，无论是源自天然来源还是源自合成的。可用于本发明目的的聚合物的另外一些实例包括基于聚合物的碳水化合物，所述聚合物例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、糊精、环糊精、藻酸盐、透明质酸和壳聚糖，基于蛋白质的聚合物例如明胶、胶原和糖蛋白，以及羟酸聚酯类例如可生物侵蚀的聚丙交酯-共-乙交脂共聚物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙交酯、聚羟基丁酸、聚已酸内酯、聚戊内酯、聚膦腈和聚原酸酯。在本发明中聚合物也可被交联、掺合或以共聚物形式使用。其它聚合物载体包括白蛋白、聚酐、聚乙二醇、聚乙烯聚羟烷基异丁烯酸酯、吡咯酮和聚乙烯醇。

一些不可侵蚀聚合物的实例包括硅酮、聚碳酸酯、聚氯乙烯、聚酰胺、聚砜、聚醋酸乙烯酯、聚氨酯、乙基乙烯基醋酸盐衍生物、丙烯酸树脂、交联聚乙烯醇和交联聚乙烯吡咯酮、聚苯乙烯及醋酸纤维素衍生物。

这些附加聚合物可用于含有本文公开的治疗有用的GD试剂的组合物中或或用于任意方法中，包括那些涉及玻璃体内给药的这类方法。例如并不限于，PLA或PLGA可与GD偶联，或作为悬浮液中的颗粒或作为植入物的一部分以用于本发明中。这种不溶缀合物将随时间慢慢腐蚀，从而连续释放GD。

术语“可生物降解的聚合物”指的是在活体内降解的一种或多种聚合物，并且其中一种或多种聚合物随时间的腐蚀与治疗性GD试剂的释放同时发生或随后发生。术语“可生物降解的”和“可生物侵蚀的”是等价的并在本文可交换使用。一种可生物降解的聚合物可以是一种均聚物、一种共聚物或一种包含多于两种不同聚合单元的一种聚合物。

本文所用术语“治疗有效量”指的是能治疗后段疾病或降低或预防眼外伤或损害，但不会对眼前段造成显著负面或相反副作用所需要的GD药物的含量或水平。

制剂载体

不考虑给药的模型或形式(例如，以溶液、悬浮液形式，作为一种局部的可注射或可植入的试剂)，本发明的含GD的治疗性组合物将通过一种可药用的载体组分给药。在组合物的生产中，可将一种或多种治疗性试剂与一种可药用载体组分组合。换言之，如本文所述的一种组合物，可含有一种治疗性组分和一种有效量的可药用载体组分。在至少一个实施方案中，所述载体组分是基于水的。例如，该组合物可含有水。

在某些实施方案中，含GD的治疗剂通过一种载体组分给药，并且该治疗剂也可包括有效量的至少一种致粘组分、一种重悬浮组分、一种防腐剂组分、一种张度组分和一种缓冲组分。在一些实施方案中，本文公开的组合物不包括添加的防腐剂组分。在其它实施方案中，一种组合物可任选地包括一种添加的防腐剂组分。此外，该组合物可不包括重悬浮组分。

用于局部或眼内给药的含GD治疗剂(包括但不限于含这类试剂的植入物或颗粒)的制剂将优选包括大量的液态水。这类组合物优选地以无菌形式配制，例如，被用于眼中之前配制。上述缓冲组分，如果在眼内制剂中存在，则以能有效控制组合物的pH值的量存在。除了缓冲组分，或者代替缓冲组分，所述制剂可以包含至少一种张度组分，所述张度组分的量能有效控制组合物的张度或克分子渗透压浓度。实际上，同样的组分既可用作缓冲组分也可用作张度组分。更优选本发明化合物同时包括缓冲组分和张度组分。

所述缓冲组分和/或张度组分(如果二者中任何一个存在的话)可选自眼科领域中常规并众所周知的那些缓冲组分或张度组分。这类缓冲组分的实例包括但不限于，醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等及其混合物。磷酸盐缓冲液尤其有效。有效的张度组分包括但不限于，盐类，特别是氯化钠、氯化钾，任何其它适合眼用的张度组分及其混合物。非离子的张度组分包括源自糖类的多元醇，例如木糖醇、山梨糖醇、甘露醇、丙三醇等。

所使用的缓冲组分的量优选地为足以维持组合物的pH值在约6至约8、更优选约7至约7.5的范围内。所使用的张度组分的量优选地为足以使本发明组合物的克分子渗透压浓度在约200mosmol/kg至约400mosmol/kg、更优选地约250mosmol/kg至约350mosmol/kg的范围内。优选地，本发明组合物是完全等渗的。

本发明的组合物或本发明中所用的组合物包括一种或多种其它组分，所述其它组分的量能有效地提供一种或多种对本发明组合物有用的特性和/或有益于本发明组合物。例如，虽然本发明组合物可完全不添加防腐剂组分，但在其它的实施方案中，本发明组合物包括有效量的防腐剂组分，优选地，与苯甲醇相比，这类组分与组合物所放置的眼后段组织更相容或更有利于组合物所放置的眼后段组织。这类防腐剂组分的实例包括但不限于，季铵盐防腐剂例如苯扎氯铵(“BAC”或“BAK”)和泊洛沙姆(poly oxamer)；双胍防腐剂例如聚亚环己基双胍(PHMB)；甲基和乙基对羟基苯甲酸酯类；海克替啶；亚氯酸盐组分，例如稳定的二氧化氯、金属亚氯酸盐等；其它的眼睛可接受的可眼用防腐剂等，以及它们的混合物。本发明组合物中所述防腐剂组分的浓度(如果有防腐剂组分的话)是为能有效保存该组合物的浓度，并且(依据所用特定防腐剂的性质)通常并一般地以占组合物的约0.00001％至约0.05％(w/v)或约0.1％(w/v)的量来应用所述防腐剂组分。

治疗剂在玻璃体内的送递可通过向玻璃体内注射一种含液体的组合物或通过在玻璃体内放置聚合物药物送递系统(例如植入物和微粒，例如微球体)来实现。用于放入眼内的可生物相容的植入物的实例已经在许多专利中公开，例如专利号为4,521,210、4,853,224、4,997,652、5,164,188、5,443,505、5,501,856、5,766,242、5,824,072、5,869,079、6,074,661、6,331,313、6,369,116和6,699,493的美国专利。

本发明的含GD的治疗剂的其它眼内部给药途径包括眼周送递药物给患者。药物到眼后段的直接渗透受血液-视网膜屏障的限制。血液-视网膜屏障在解剖学上被分成内部和外部血液屏障。溶质或药物从眼周空间到眼内部结构中的移动受视网膜色素上皮(RPE)——外部血液-视网膜屏障的限制。此结构的细胞通过带状胞间连接结合。RPE是一种紧密离子传输屏障，它限制溶质穿过RPE进行细胞间传输。大部分化合物穿过血液-视网膜屏障的渗透性很低。但是亲脂性化合物例如氯霉素和苄青霉素，在全身给药后能够渗透血液-视网膜屏障在玻璃体液中达到有效的浓度。化合物的亲脂性与它的渗透速率相关并且与被动细胞扩散一致。但对于无转运机制的极性化合物或带电化合物来说，血液-视网膜屏障是不通透的。

典型GD的结构

本发明的GD是这样的化合物：1)可与糖皮质激素受体选择性结合上并激活糖皮质激素受体(糖皮质激素)，2)具有比曲安奈德(21μg/ml)更小的水溶性和/或比曲安奈德(2.53)更大的亲脂性(log P)。Log P是亲脂系数，其中P是辛醇/水的分配系数。

根据本专利申请，类固醇的基本环状结构如下：

例如，糖皮质激素地塞米松的磷酸盐具有如下结构：

类似地，糖皮质激素曲安奈德具有如下结构：

本发明的组合物和方法中所用的糖皮质激素衍生物(GD)也可与糖皮质激素受体选择性结合并激活糖皮质激素受体，该GD具比曲安奈德的水溶性(21μg/ml)更小的水溶性和/或比曲安奈德的亲脂性(2.53)更大的亲脂性(log P)。

在一个有效的实施方案中，本发明的GD含有一个经由酯键连接到糖皮质激素的C₁₇和/或C₂₁位置上(如果后一个碳原子存在的话)的酰基基团。优选地所述酯是单酯键。但在另一个实施方案中，所述酯是双酯键。有效的酰基基团包括但不限于，乙酰基、丁酰基、戊酰基、丙酰基或呋喃甲酰基。另外潜在有效的基团包括苯甲酰基和/或其它取代或未取代的环酰基或芳酰基。理想的一种或多种所述酰基应具有高疏水性；因此烷基或芳酰基在本发明申请中是特别优选的，而那些含有极性取代基的酰基是较少优选的，并且在本发明的一些实施方案中是不存在的。在本发明的某些实施方案中，酰基通过一个硫酯连接到类固醇上。

某些C₁₇和/或C₂₁酯取代的酰基糖皮质激素被用于治疗炎症和其它病症，给药途径包括但不限于例如局部皮肤或全身给药。例如，二丙酸倍氯米松被用于支气管哮喘的治疗中用于收缩鼻息肉。它被配制成粉末形式并通过吸入给药。它具有如下结构：

而二丙酸倍氯米松有时简称“倍氯米松”，这是化学命名法的一种错误使用。未取代的倍氯米松具有如下结构：

另一化合物含有丙酸氟替卡松，具有如下结构：

相对于缺少疏水取代基(例如，在C₁₇和/或C₂₁位处缺少所标示的疏水基团(优选酰基酯)取代的相同化合物)的“母体”糖皮质激素，添加与本发明一致的这类取代基趋于导致水性介质中溶解度的降低和亲脂系数(log P，其中P是辛醇/水的分配系数)的增加，并减慢化合物从晶体至溶解相的溶解速率。这些生理化学属性实验性地降低了从后段转移到前段的化合物的量，从而导致了前段相关副作用的减少。同时，这些化合物能更好的转移到后段组织中(例如视网膜、RPE等)，从而被选择性地送往上述组织。当将GD以晶体或颗粒形式给药至玻璃体时，同母体糖皮质激素相比，GD在玻璃体内的送递具有延长的作用期。

目前通常优选的GD的非排他性列表包括但不限于：17-醋酸地塞米松、17，21-醋酸地塞米松、21-醋酸地塞米松、17-丁酸氯倍他松、17，21-二丙酸倍氯米松、17-丙酸氟替卡松、17-丙酸氯倍他索、17，21-二丙酸倍他米松、17，21-二丙酸阿氯米松、17，21-二丙酸地塞米松、17-丙酸地塞米松、17-丙酸卤倍他索和17-戊酸倍他米松。这些化合物用于治疗眼后段病症，特别是通过眼部给药，例如玻璃体内、结膜下、巩膜下或局部的眼给药，同治疗眼后段疾病(例如那些上面所列疾病)的现有疗法相比，这些化合物的使用将产生显著的疗效改进。所述疾病包括但不限于干性和湿性ARMD、糖尿病性黄斑水肿、增生性糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎和眼瘤。

如果需要，缓冲剂可以有效控制组合物pH值的量来提供。张度剂以有效控制组合物的张度或克分子渗透压浓度的量提供。某些本发明组合物既包括缓冲组分也包括张度组分，如本文所述，这些组分可包括一种或多种糖醇例如甘露醇，或盐类例如氯化钠。该缓冲组分和张度组分可选自那些眼科领域中常规并众所周知的缓冲组分和张度组分。这类缓冲组分的实例包括但不限于醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等及其混合物。磷酸盐缓冲液特别有效。有效的张度组分包括但不限于，盐类特别是氯化钠、氯化钾，任何其它适合眼用的张度组分，以及它们的混合物。

所使用的缓冲组分的量优选地足以维持组合物的pH值在约6至约8、更优选地约7至约7.5的范围内。所使用的张度组分的量分别优选地为足以向本发明组合物提供约200mosmol/kg至约400mosmol/kg、更优选约250mosmol/kg至约350mosmol/kg范围内的克分子渗透压浓度。优选地，本发明组合物是完全等渗的。

可用在本发明物质中的防腐剂包括苯甲醇、苯扎氯铵、甲基和乙基对羟基苯甲酸酯类、海克替啶、亚氯酸盐组分，例如稳定的二氧化氯、金属亚氯酸盐等，其它可眼用防腐剂等及其混合物。本发明组合物中所述防腐剂组分的浓度(如果有防腐剂组分的话)通常占组合物约0.00001％到约0.05％或约0.1％(w/v)的量。

本发明组合物可用本领域普通技术人员公知的常规技术来生产。例如，一种含GD的治疗性组分可与一个液态载体相组合。对该组合物进行灭菌。在某些实施方案中，例如无防腐剂的实施方案中，对该组合物进行灭菌并用单次剂量的量包装。该组合物在眼内分配器中进行预包装，所述分配器在单独给予单次剂量的所述组合物后会被处理掉。

本发明组合物可用适宜的掺合/加工技术例如一种或多种常规掺合技术制备。应该选用以能够用于玻璃体内或眼周部位放置或者人或动物的眼内注射的形式提供本发明组合物的制备方法。在一个有效的实施方案中，通过将含GD的治疗性组分与水组合来使浓缩治疗性组分分散，并且在最终组合物中包括赋形剂(除致粘组分外)。将各成分混合以分散治疗性组分然后高压处理。致粘组分可以是购买的无菌的或通过常规方法灭菌的，例如通过过滤一种稀释溶液，随后通过低压冻干法来生产一种无菌粉末。将无菌致粘组分与水组合以制造一种水性浓缩剂。混合该浓缩治疗性组分分散相，然后将它作为一种浆液添加到致粘组分浓缩物中。添加大量的足以提供预期组合物的水(q.s.)并且混合该组合物直到均匀。

在一个实施方案中，用GD来制备一种适于给药的无菌粘性的悬浮液。生产这样一个组合物的过程包括无菌悬浮液的批量混合和无菌填充。

本发明物质的其它实施方案使用聚合物药物送递系统的形式，所述系统能够提供持续的药物送递以延长单次给药后的时间。例如，本发明药物送递系统能够释放GD达至少约1个月、或约3个月、或约6个月、或约1年、或约5年或更长。因此，本发明物质的这类实施方案包括一种与采用聚合物药物送递系统形式的治疗性组分相关的聚合物组分，所述聚合物药物送递系统适于通过玻璃体内给药和眼周给药中的至少一种来给予患者。

该聚合物药物送递系统可以是可生物降解的聚合物植入物、不可生物降解的聚合物植入物、可生物降解的聚合物微粒及其组合物的形式。植入物可以是杆状、圆片状、薄片状、细丝状、球状等形式。颗粒通常小于本文所述植入物并且形状可变化。例如，本发明的某些实施方案，完全采用球形颗粒。这些颗粒可理解为是微球体。其它实施方案采用随机成形的颗粒，例如具有一种或多种平面的颗粒。所述药物送递系统可含有一群具有预定尺寸分布的这类颗粒。例如，该群体的大部分可包含具有预期直径大小的颗粒。

如本文所述，本发明药物送递系统的聚合物组分含有一种聚合物，所述聚合物选自可生物降解的聚合物、不可生物降解的聚合物、可生物降解的共聚物、不可生物降解的共聚物，以及它们的组合物。在某些实施方案中，聚合物组分含有聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物(PLGA)。在其它实施方案中，该聚合物组分含有一种聚合物，所述聚合物选自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚丙交酯-共-乙交酯(PLGA)、聚酯、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚已酸内酯、明胶、胶原、以及它们的衍生物和它们的组合物。该聚合物组分可与治疗性组分相联合而形成植入物，所述植入物可为固态植入物、半固态植入物及粘弹性植入物。

GD可以是颗粒或粉末形式且被一种可生物降解的聚合物基质所包埋。通常的，眼内植入物中的GD颗粒将具有测量值小于约3000纳米的有效平均尺寸。但在其它实施方案中，该颗粒可具有大于约3000纳米的最大平均尺寸。在某些植入物中，该颗粒可具有小于3000纳米的数量级的有效平均颗粒尺寸。例如，该颗粒具有小于约500纳米的有效平均颗粒尺寸。在另外的植入物中颗粒具有小于约400纳米的有效平均颗粒尺寸，并且在更进一步的实施方案中，尺寸小于约200纳米。此外，当这类颗粒与一种聚合物组分组合时，所得到的聚合物眼内颗粒可用于提供预期的治疗效果。

如果被配制成一种植入物的一部分或其它药物送递系统的一部分，本发明系统的GD优选地占该药物送递系统重量的约1％至约90％。更优选地，GD占该系统重量的约2％至约80％。在一个优选的实施方案中，GD占该系统重量的约40％(例如30-50％)。在另一个实施方案中，GD占该系统重量的约60％。

适宜用在药物送递系统中的聚合物或组合物包括那些与眼睛相容的(即与眼睛生物相容的)物质，为的是不会导致与眼睛的功能或生理机能的实质冲突。这类物质优选地包括至少部分可生物降解或生物侵蚀的聚合物且更优选地包括本质上可完全生物降解或生物侵蚀的聚合物。

除前述外，有效聚合物的实例包括但不限于源自和/或包括有机酯与有机醚的这类物质，当所述有机酯或有机醚降解时产生生理上可接受的降解产物，包括单体。也可使用源自和/或包括酐类、酰胺类、原酸酯类等的聚合物，这些物质可单独使用或与其他单体组合使用。聚合物可以是加聚物或缩聚物，有利的是缩聚物。聚合物可以是交联的或非交联的，例如仅轻微交联，例如不到5％或不到1％的聚合物质是交联的。对于大部分聚合物，除碳和氢外，将包括氧和氮中的至少一种，有利的是氧。氧可以氧合形式存在，例如羟基或醚、羰基，例如非氧羰基，例如羧酸酯等。氮可以酰胺、氰基和氨基的形式存在。该聚合物在Heller，Biodegradable Polymers inControlled Drug Carrier System，Vol.1，CRC Press，Boca Raton，FL 1987，pp 39-90页中有所阐述，所述出版物描述了受控药物送递的包囊作用，该包囊作用可用于本药物送递系统。

其它值得注意的是羟基脂肪族羧酸聚合物(均聚物或共聚物)及多糖聚合物。值得注意的聚合物包括D-乳酸、L-乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸、聚已酸内酯及其组合物。通常的，通过使用L-乳酸盐或D-乳酸盐可得到一种缓慢侵蚀的聚合物或聚合物质，而侵蚀作用可用乳酸盐外消旋物进行实质性地增强。

可用的多糖包括但不限于藻酸钙和官能化纤维素，特别是羧甲基纤维素酯类，其特征在于例如具有水溶性和约5kD至500kD的分子量。

其它值得注意的聚合物包括但不限于，聚酯、聚醚及其组合物，这些聚合物是生物相容的和可生物降解或生物侵蚀的。

本系统中所用聚合物或聚合物质的一些优选的特征包括生物相容性、与治疗性组分的相容性、容易用聚合物制造本发明药物送递系统、在生理环境中至少约6小时的半衰期(优选大于约1天)、玻璃体粘度无显著性增加及非水溶性。

形成基质所用的可生物降解的聚合物质受酶或水解的不稳定性的支配。水溶性聚合物可以用可水解的或可生物降解的不稳定交联物交联以提供有用的非水溶性的聚合物。依据单体的选择、使用均聚物还是共聚物、使用聚合物的混合物及该聚合物是否包括末端酸基团，该聚合物稳定程度可广泛变化。

在本系统中所使用的聚合物组合物的相对平均分子量对控制聚合物的生物降解作用和药物送递系统的延长释放曲线也很重要。系统中可包括不同分子量的相同或不同聚合物组分以调整释放曲线。在某些系统中，聚合物的相对平均分子量将在约9kD至约64kD、通常约10kD至约54kD、更通常约12kD至约45kD的范围内变化。

在一些药物送递系统中，用到乙醇酸和乳酸的共聚物，其中生物降解的速率受乙醇酸对乳酸的比率控制。最快降解的共聚物具有大致相等量的乙醇酸和乳酸。均聚物或具有不相等比率的共聚物更耐降解。乙醇酸对乳酸的比率也将影响系统的脆性，更大的几何形状需要更柔软的系统或植入物。聚乙醇酸聚乳酸(PLGA)共聚物中的聚乳酸百分比可在0-100％，优选地约15-85％，更优选地约35-65％。在一些系统中，用50/50的PLGA共聚物。

本系统中可生物降解的聚合物基质包含两种或更多可生物降解聚合物的混合物。例如，该系统包含一种首要可生物降解的聚合物和一种不同的次要可生物降解的聚合物的混合物。一种或多种可生物降解的聚合物可具有末端酸基。

药物从可侵蚀聚合物中的释放是几种机理或几种机理联合作用的结果。这些机理中的一些包括从植入物表面的解吸、溶解、通过水合聚合物孔道的扩散及侵蚀。侵蚀可以是整体或表面或两者的组合。应该理解的是，本系统的聚合物组分是与治疗性组分相联系的，以便通过扩散、侵蚀、溶解和渗透中的一种或多种将治疗性组分到释放眼中。如本文所述，眼内药物送递系统的基质以植入眼中后有效维持GD释放量多于一周的速率释放药物。在某些实施系统中，GD治疗量的释放多于约一个月，甚至约十二个月或更多。例如，自系统被放入眼内部后治疗性组分释放到眼中的时间段为从90天至一年。

GD从含可生物降解的聚合物基质的药物送递系统的释放包括一个初始突发释放，随后GD释放量逐渐增加，或者该释放可包括GD释放的初始延迟，随后是释放的逐渐增加。当系统基本上被完全降解时，已释放的GD的百分数约为一百。

可能需要在整个系统寿命内提供所述治疗剂从药物送递系统释放的相对固定速率。例如，可能希望在系统寿命内GD以每天从约0.01μg至约2μg的量释放。但是，释放速率可依据可生物降解的聚合物基质的配方而改变为增加或者减少。此外，GD的释放曲线包括一个或多个线性部分和/或一个或多个非线性部分。优选地，系统一旦开始降解或侵蚀，释放速率大于零。

药物送递系统例如眼内植入物，可以是整体的，即一种或多种活性剂均匀分布于整个聚合物基质内，或该系统是包囊式的，囊内活性剂储库被聚合物基质所包裹。由于易于生产，整体式植入物通常比包囊式更为优选。但由包囊式储库型植入物提供的更大可控性在某些情形下是有益的，植入物内GD的治疗水平在狭窄区域内下降。此外，治疗组分(包括一种或多种本文所述治疗剂)以一个非均匀模式在基质中分布。例如，药物送递系统包括一个相对于系统其他部分来说具有更高GD浓度的部分。

本文所公开的聚合物植入物，用于针头给药的具有约5μm和约2mm之间、或约10μm和约1mm之间的尺寸，用于手术移植给药的具有大于1mm或大于2mm，例如3mm或高达10mm的尺寸。人类玻璃体腔能够容纳不同几何形状的相对较大(例如具有1-10mm长度)的植入物。植入物可以是具有约2mm×0.75mm直径体积的圆柱形片剂(例如棒形)。或所述植入物是具有约7mm至约10mm长度和约0.75mm至约1.5mm直径的圆柱形片剂。

植入物也可以至少有一定柔性以便植入物被植入眼内(例如植入玻璃体内)并使眼部容纳植入物。植入物的总重通常约为250-5000μg，更优选约500-1000μg。例如，一个植入物可以约为500μg或约为1000μg。但是，也可形成更大的植入物并在眼部给药之前进一步加工。此外，较大的植入物是所希望的，在该植入物中可提供相对更大量的GD。对非人类个体而言，一种或多种植入物的尺寸和总重依据个体类型可更大或更小。例如，与马的近似30ml和象的近似60-100ml相比，人类具有近似3.8ml的玻璃体体积。用于人类的植入物的尺寸可根据其他动物来增加或减少，例如用于马的植入物约是用于人的8倍大，或者例如用于大象的植入物约是用于人的26倍大。

药物送递系统可被制备成其中心为一种药物而表面具有一层或多层相同或不同的组合物，其中所述层是交联的或具有不同分子量、不同密度或孔率等。例如，当希望能初期快速释放大量GD时，中心可以是涂有聚乳酸盐-聚乙醇酸盐共聚物的聚乳酸盐，以便增强初始降解速率。或者该中心也可选择是涂有聚乳酸盐的聚乙烯醇，以便一旦聚乳酸盐外层降解，中心会溶解并被快速冲洗出眼睛。

药物送递系统可具有任意几何形状，包括纤维状、片状、薄膜状、微球状、球状、圆盘状、板状等。系统大小的上限将由例如系统耐受性、嵌入的尺寸限制、操作的难易等因素决定。当使用片状和薄膜状时，所述片状和薄膜状将在至少约0.5mm×0.5mm、通常约3-10mm×5-10mm范围内，厚度约0.1-1.0mm以易于操作。当使用纤维状时，所述纤维直径将通常在约0.05-3mm的范围内而纤维长度将通常在约0.5-10mm的范围内。球状直径可在0.5μm-4mm的范围内，具有与其它形状颗粒近似的体积。

系统的尺寸和形式也可被用于控制释放速率、治疗周期和植入位置处药物浓度。例如，较大植入物将成比例地送递较大的剂量，但依据表面积对质量的比率，可能具有较低的释放速率。为适合植入位置需选择特殊的系统大小和几何形状。

含GD的治疗剂、聚合物及任何其它修饰剂的比例可通过配制几种植入物来经验性地确定，例如关于这些成分的不同比例。一种USP认可的溶解测试或释放测试的方法可用于测量释放速率(USP 23；NF 18(1995)pp1790-1798)。例如使用无限沉降的方法，将一种称重的植入物样品加入到已测定体积的含0.9％ NaCl的水溶液中，其中该溶液的体积将使释放后药物浓度小于5％的饱和度。该混合物保持在37℃并缓慢搅拌以维持植入物在悬浮中。作为一个时间函数形式出现的溶解药物可用各种本领域已知方法跟踪，例如通过分光光度法、HPLC、质谱法等。直至吸收率变为恒定或直至大于90％的药物已被释放。

除含GD治疗组分和类似本文所述组合物外，本文公开的聚合物药物送递系统包括赋形剂组分。该赋形剂组分可理解为包括增溶剂、致粘剂、缓冲剂、张度剂、防腐剂等。

此外，例如专利号5,869,079的美国专利中记载的那些释放调节剂可包括在药物送递系统中。使用的释放调节剂的量将依据所预期释放规律、调节剂活性及在无调节剂的情况下治疗剂的释放规律而确定。电解质例如氯化钠和氯化钾也可包括在系统中。系统中缓冲剂或增强剂是亲水性的，它也可作为一种释放加速剂。亲水性添加剂通过包围药物颗粒的物质的更快溶解来起增加释放速率的作用，这增加了裸露药物的表面积，从而增加药物生物侵蚀的速率。类似的，疏水性缓冲剂或增强剂溶解更慢，减缓了药物颗粒的裸露并因此减缓了药物生物侵蚀的速率。

可以使用各种技术以生产这些药物送递系统。有用的技术包括但不必局限于，溶剂蒸发法、相分离法、界面法、成形法、注入成型法、挤压法、共挤压法、雕刻按压法、模具切割法、热压缩法，以及它们的组合等。

具体方法在专利号为4,997,652的美国专利中有所论述。挤压法可使得在生产过程不需要溶剂。当用挤压法时，选择在生产所需要的温度下稳定的聚合物和药物，所述温度通常至少约85℃。挤压法所用温度为约25℃至约150℃，更优选约65℃至约130℃。通过将温度提高至约60℃至约150℃使药物/聚合物混合而进行生产植入物，例如约130℃下，持续约0-1小时、0-30分钟或5-15分钟的一段时间。例如，时间段可以是约10分钟，优选0-5分钟，然后将植入物在约60℃到约130℃(例如约75℃)下挤压。

此外，可将植入物共挤压以便在植入物生产过程中在整个核心区形成一个涂层。

压缩法可被用于制备药物送递系统并且通常生产出比挤压法具有更快释放速率的成分。压缩法使用约50-150psi、更优选地约70-80psi、甚至更优选地约76psi的压力和使用约0℃至约115℃、更优选地约25℃的温度。

在本发明的某些实施方案中，生产持续释放的眼内药物送递系统的方法包括将一种GD和一种聚合物组合以形成适宜在个体的眼内放置的药物送递系统。所得的药物送递系统能长期有效释放GD到眼中。该方法包含挤压GD与聚合物的颗粒混合物以形成一种挤压组合物(例如细丝、片等)的步骤。

当所需要的是聚合物颗粒时，如本文所述，该方法包括使挤压组合物形成多个聚合物颗粒或多个植入物。上述方法也可包括剪切挤压组合物、研磨挤压组合物等步骤的一步或多步。

如本文所述，聚合物质可包括一种可生物降解的聚合物、一种非生物降解的聚合物，或它们的组合物。聚合物的实例包括上文所述的聚合物和试剂中的每一个和每一种。

本发明实施方案也涉及含有本发明药物送递系统的组合物。例如，在一个实施方案中，一种组合物可含有本发明药物送递系统和一种可眼用的载体组分。这样的载体组分可以是一种水性组合物，例如盐水或一种磷酸盐缓冲液。

另一个实施方案涉及一种生产包含GD的眼用治疗剂的方法。广义来讲，该方法包括下述步骤：选择一种GD和将所选GD与一种液态载体组分或一种聚合物组分组合，以形成适于眼睛给药的物质。或另述为，生产本发明物质的方法包括选择具有低房水/玻璃体液浓度比和长玻璃体内半衰期的GD的步骤。

该方法还可包括下列步骤的一步或多步，所述步骤将通常被用于选择GD：给予受试者的眼睛一种GD并确定玻璃体液和房水中至少一者的GD的浓度作为时间的函数；给予受试者的眼睛一种GD并确定玻璃体半衰期及GD的眼后房清除率中的至少一个。

用这种方法形成的物质是一种含液体组合物、一种可生物降解的聚合物植入物、一种非生物降解的聚合物植入物、聚合物微粒，或它们的组合物。如本文所述，该物质可以是固态植入物、半固态植入物和粘弹性植入物的形式。在某些实施方案中，将GD与一种聚合物组分组合以形成一种混合物，并且该方法还包括挤压该混合物。

本发明另外的实施方案涉及改善或维持患者眼睛视力的方法。一般而言，该方法包括将本发明眼病治疗性物质给药至所需个体的眼睛的步骤。本发明物质的给药，例如玻璃体内或眼周给药(或较少优选的局部给药)，对治疗后段眼病症有效而不显著影响前房。本发明物质对治疗炎症和视网膜水肿特别有效。本发明物质的给药能有效地将GD送递到一个或多个眼后段结构，包括葡萄膜、玻璃体、视网膜、脉络膜、视网膜色素上皮。

当使用注射仪器用于给予本发明物质时，该仪器可包括一个适当大小的针头，例如一个27号针头或一个30号针头。这些仪器可有效地被用于将该物质注射进人或动物眼睛的后段或眼周区域。所述针头可以足够小，以便产生一个移出针头后能自封闭的开口。

本发明方法包括一次注射到眼后段或包括反复注射，例如从约1周或约1个月或约3个月至约6个月或约1年或更长范围内变化的整个时段反复注射。

本发明物质优选地以无菌形式给予患者。例如，在贮存时本发明物质是无菌的。可使用任何常规适宜的灭菌方法来为所述物质灭菌。例如，本发明物质可用辐射灭菌。优选地，所述灭菌方法不降低本发明系统中治疗剂的活性或者生物学活性或治疗活性。

物质可通过γ照射灭菌。例如，药物送递系统可通过2.5-4.0mrad的γ照射来灭菌。药物送递系统在最后初级封装系统中进行最终灭菌，所述初级封装系统包括给药装置例如注射施药器。也可选择将药物送递系统单独灭菌然后无菌地封装进施药器系统中。在该情形下，施药器系统可通过γ照射、环氧乙烷(ETO)、加热及其它手段进行灭菌。药物送递系统可在低温下通过γ照射灭菌以改进稳定性或者用氩、氮或其它手段覆盖以除去氧。也可用β照射或电子束及UV照射对植入物进行灭菌。依据药物送递系统的初始生物负载降低来自任意源的照射剂量，这样可使照射剂量比2.5-4.0mard少的多。药物送递系统可在无菌条件下由无菌原料组分生产。该原料组分可通过加热、照射(γ、β、UV)、ETO或无菌过滤进行灭菌。在药物送递系统的制造及GD掺入之前，半固态聚合物或聚合物溶液通过加热下无菌过滤进行灭菌。然后可将已灭菌的聚合物用于无菌地生产无菌药物送递系统。

本发明的另一方面，提供了治疗眼部病症的试剂盒，包括：a)一个容器，例如一个注射器或其它施药器，所述容器中含有如本文所述的GD；和b)使用说明书。使用说明书包括如何处理所述物质、如何将物质植入眼区的步骤，及使用该物质所期望的效果。该容器含有单剂量的所述GD。

实施例

实施例1：

重组血管内皮生长因子(VEGF)从供应商处(R&D Systems)获得。将雌性Dutch Belt兔用异氟烷吸入剂和局部0.5％的盐酸丙对卡因麻醉，并且用28号1/2英寸的针头来将500ng溶于含0.1％牛血清清蛋白的无菌磷酸盐缓冲盐水的VEGF注射到一只眼睛的玻璃体内。给予另一只眼睛相同体积的不含VEGF的载体。

VEGF诱发的血液视网膜屏障和血液房水屏障的BRB和BAB瓦解的程度通过扫描目镜荧光光度法(Fluorotron Master，Ocumetrics Inc.)进行测量；在玻璃体内注射后的各时间点处进行测量。在此模型中在玻璃体内给予荧光标签，随后分别确定前段和后段中荧光的量及虹膜和视网膜的渗漏读数。

在正常情况下，血液视网膜屏障和血液房水屏障防止血液中的溶质渗入玻璃体(并且在房水中达到一个稍少但很显著的程度)。相反，在存在视网膜疾病的情况下，会有血液渗入视网膜组织，并且荧光示踪剂在眼的玻璃体和房水中将是可见的。所述视网膜疾病例如黄斑变性、视网膜病变、黄斑水肿、视网膜新生血管形成等。VEGF注射模拟这种病理状态。

图2示出了玻璃体内VEGF注射后两天(48小时)，兔单眼的视网膜和虹膜中荧光素渗漏(任意荧光单位)的代表性曲线。经由边缘耳静脉注射溶于1ml盐水的浓度为50mg/kg的荧光素钠，并且在50分钟后测定玻璃体视网膜腔中和前房中的眼内荧光素水平。

同正常未经处理的兔眼相比，VEGF导致玻璃体内所含的荧光素增加近18倍，并且房水中所含的荧光素增加近似6倍，这分别反映出血液视网膜屏障(BRB)瓦解导致的视网膜渗漏和血液房水屏障(BAB)瓦解导致的虹膜渗漏。

当全身性给予或玻璃体内给予皮质类固醇时，上述两种应答都被皮质类固醇地塞米松、曲安西龙和倍氯米松完全阻断。参见infra and Edelmanet al.，EXP.EYE RES.80：249-258(2005)，其内容通过引用的方式纳入本文。因此，当用类固醇治疗后前房和后房两者在VEGF激发后都没有荧光素渗漏时，这表明类固醇能有效渗入两房。

五种皮质类固醇(地塞米松、曲安西龙、丙酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松和倍氯米松)从Sigma-Aldrich Co.购买并用此模型系统评估。从这些化合物的组合中确定一个从最大水溶性至最小水溶性的范围接近三个log单位(1000倍)，亲脂系数范围log P从1.95至4.4。

将10mg每种化合物加入到1ml无菌磷酸盐缓冲盐水中(PBS；pH 7.4)。在第0天，将100ml浓度为10mg/ml的每种类固醇悬浮液注射到一只兔眼的玻璃体内。将PBS载体注射到另一只眼内。然后在一个预定时间(一个月后)注射VEGF，并按Edelman et al.，EXP.EYE RES.80：249-258(2005)(其全部内容用引用的方式纳入本文)中所述，在48小时后用扫描目镜荧光光度法测量BRB和BAB的瓦解。

化合物	水溶性	亲油性(log P)
化合物	水溶性	亲油性(log P)	地塞米松(Sigma cat#D1756)	100mg/ml	1.95
曲安奈德(Sigmacat# T6501)	21.0mg/ml	2.53	地塞米松(Sigma cat#D1756)	100mg/ml	1.95
曲安奈德(Sigmacat# T6501)	21.0mg/ml	2.53	丙酸氟替卡松(Sigm cat#F9428)	0.14mg/ml	4.20
二丙酸倍氯米松(Sigma cat#B3022)	0.13mg/ml	4.40	丙酸氟替卡松(Sigm cat#F9428)	0.14mg/ml	4.20
二丙酸倍氯米松(Sigma cat#B3022)	0.13mg/ml	4.40

如上所见，五种所测试化合物中地塞米松(DEX)具有最高的水溶性(100mg/ml)和最低的亲脂性(log P＝1.95)。玻璃体内注入1mg悬浮于100μL PBS中的晶状地塞米松后，地塞米松完全抑制VEGF诱发的静脉内荧光素渗漏到后段和前段，表明玻璃体内给药的地塞米松存在于后段和前段中，分别抑制了BRB和BAB的瓦解(图3)。因为同BRB相比BAB通常相对易漏(见图1)，所以在用地塞米松治疗的兔眼的前房中可观察到有一些剩余荧光。

此结果表明玻璃体内给药的地塞米松易从玻璃体内的晶体沉淀物中朝两个方向扩散：在后段方向朝视网膜脉管系统扩散和在前段方向朝虹膜扩散。这些特征导致两组织内产生药理学活性水平。

与用地塞米松产生的结果相类似，将100μL水性悬浮液中所含的1mg曲安奈德注入玻璃体也完全抑制VEGF激发的BRB和BAB的瓦解(图4)。

作为未取代糖皮质激素效果的最后一个实例，将100μL的10mg/ml的倍氯米松水性悬浮液注入兔眼的玻璃体内，随后如上所述注入VEGF。如同用地塞米松和曲安西龙情况一样，倍氯米松抑制了VEGF诱发的BRB和BAB的瓦解(图5)。

相反地，在兔眼的玻璃体内注入100μL10mg/ml的丙酸氟替卡松(水溶性0.14mg/ml；log P＝4.2)悬浮液，随后玻璃体内给予VEGF，则完全阻碍了BRB的瓦解，但对BAB的瓦解没有效果(图6)。此结果表明玻璃体内放置的药物能以治疗有效的浓度从玻璃体后段扩散到视网膜，但不能以这样的浓度从后房扩散到前房。

类似地，另一弱水溶性的化合物17，21-二丙酸盐倍氯米松(0.13mg/m；log P＝4.4)似乎完全阻断了VEGF诱发的BRB的瓦解，但对BAB的瓦解没有效果(图7)。而且100μL 10mg/ml的玻璃体内17，21-二丙酸倍氯米松完全抑制VEGF介导的应答超过3个月。

这些结果表明，拥有一种或多种疏水C₁₇和/或C₁₈取代基(在该情形下为一种例如丙酸酯的酰基单酯官能团)的GD具有降低的水溶性、增加的亲脂性，并且是用于治疗眼部疾病的玻璃体内送递的优良药效团，所述眼部疾病主要涉及或只涉及眼后段，或仅少许涉及或不涉及前房部分。因此这些化合物的玻璃体内给药显示出很少的、降低前段副作用的或没有前段副作用，所述副作用例如白内障、高IOP及类固醇引发的青光眼。这些化合物的具体实例包括17-醋酸地塞米松、17，21-醋酸地塞米松、21-醋酸地塞米松、17-丁酸氯倍他松、17，21-二丙酸倍氯米松、17-丙酸氟替卡松、17-丙酸氯倍他索、17，21-二丙酸倍他米松、17，21-二丙酸阿氯米松、17，21-二丙酸地塞米松、17-丙酸地塞米松、17-丙酸卤倍他索、17-戊酸倍他米松。这些化合物同治疗眼后段疾病的现有疗法相比将具有一个显著的改进，所述眼后段疾病包括但不限于干性和湿性ARMD、糖尿病性黄斑水肿、增生性糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎和眼部肿瘤。

实施例2：GD植入物

可生物降解的药物送递系统可通过在不锈钢研钵中将一种GD与一种可生物降解的聚合物组合物混合来制备。将该组合物用Turbula混合器设定在96 RPM下混合15分钟。将粉末混合物从研钵壁上刮下然后再混合15分钟。将混合的粉末混合物在指定温度下总计加热30分钟至半熔状态，形成一种聚合物/药物熔融物。

通过用一个9号聚四氟乙烯(PTFE)管把聚合物/药物熔融物制成粒、将粒装入桶内并在特定的核心挤压温度下将该物质挤成细丝，从而制备为杆状植入物。然后将细丝切成约1mg大小的植入物或药物送递系统。所述杆状植入物具有约2mm长×0.72mm直径的尺寸。所述杆状植入物重量在约900μg和1100μg之间。

通过用Carver压力机在一个特定温度下把聚合物熔融物压平并将压平的物质切成圆片，来生产圆片状植入物，每个圆片重约1mg。该圆片具有约2.5mm的直径和约0.13mm的厚度。该圆片植入物重量在约900μg和1100μg之间。

对每组植入物(棒形和圆片形)进行体外释放测试。在37℃下将每种植入物放入具有10ml磷酸缓冲盐溶液的24ml带螺旋盖小瓶中，然后在第1天、第4天、第7天、第14天、第28天及其后每两周取出1ml的等分试样并用等体积的新鲜介质替换。

用HPLC进行药物测定，HPLC包括一个Waters 2690(或2696)分离模块和一个Waters 2996光电二极管阵列检测器。在30℃下加热的5□m、4.6×150mm的Ultrasphere C-18(2)柱可用于分离，并且检测器设定在264nm。流动相可为(10:90)MeOH-缓冲流动相，流速为1mL/min，每个样品的总运行时间为12min。该缓冲流动相可为含有13mM 1-庚烷磺酸的(68:0.75:0.25:31)的钠盐-冰醋酸-三乙胺-甲醇。释放速率通过计算随时间释放到给定体积的介质中的药物的量来测定，单位为□g/day。

选作植入物的聚合物可从例如Boehringer Ingelheim或puracAmerica处购得。聚合物的实例包括：RG502、RG752、R202H、R203和R206及Purac PDLG(50/50)。RG502是(50:50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，RG752是(75:25)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)，R202H是带有酸端基或末端酸基的100％聚(D，L-丙交酯)，R203和R206均为100％的聚(D，L-丙交酯)。Purac PDLG(50/50)是(50:50)聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)。RG502、RG752、R202H、R203、R206和Purac PDLG的固有粘度分别是0.2dL/g、0.2dL/g、0.2dL/g、0.3dL/g、1.0dL/g和0.2dL/g。RG502、RG752、R202H、R203、R206和Purac PDLG的平均分子量分别是11700道尔顿、11200道尔顿、6500道尔顿、14000道尔顿、63300道尔顿和9700道尔顿。

实施例3：双挤压法生产GD植入物

双挤压法可也用于GD植入物的生产。这类植入物按如下所述和按序列号为10/918597的美国专利申请中所述来制备，该专利的内容以引用的方式纳入本文。

用Jet碾磨机(一个振动式给料机)碾磨30g RG502，对于推杆式喷嘴、研磨式喷嘴和研磨式喷嘴，碾磨压力分别为60psi、80psi和80psi。接着，用Jet碾磨机碾磨60g RG502H，对于推杆式喷嘴、研磨式喷嘴和研磨式喷嘴，碾磨压力分别为20psi、40psi和40psi。RG502和RG502H两者的平均颗粒尺寸用TSI 3225 Aerosizer DSP粒度分析器测量。两种碾磨好的聚合物具有一个不大于20μm的平均颗粒尺寸。

(b)GD和PLGA的掺合

将48g二丙酸倍氯米松(“DP”)、24g碾磨好的RG502H和8g碾磨好的RG502用Turbula混合器设定在96RPM下掺和60分钟。对于第一次挤压，将全部80g掺和的DP/RG502H/RG502混合物添加到一个Heake双螺杆挤压机的漏斗中。然后打开Heake挤压机并设置下列参数：

机桶温度：105℃，

喷嘴温度：102℃，

螺杆转速：120RPM，

补料速率设置：250，

导板温度：50-55℃，

循环水浴：10℃。

收集挤出的丝。在添加粉末混合物后约15-25分钟，第一个细丝开始挤出。按这些设定开始五分钟内挤出的细丝弃去。收集其余的细丝直至挤压物耗尽；这通常需用3-5小时。

将得到的丝用Turbula振荡器和一个19mm不锈钢球设定在96RPM下粒化5分钟。

在第二次挤压中，将所有来自上一步的粒添加到同一漏斗中并打开Heake挤压机。

挤压机设定如下：

机桶温度：107℃，

喷嘴温度：90℃，

螺杆转速：100RPM，

导板温度：60-65℃，

循环水浴：10℃。

收集所有挤出的细丝直至挤压物耗尽。这通常需用约3小时，将原料细丝切成合适长度以得到所需的剂量浓度，例如350μg和700μg。单挤压植入物和双挤压植入物分别具有下表1和表2所示的特征。

表1 在第一挤压的过程控制中

(1)目标重量的百分数

表2 在第二挤压的过程控制中

实施例4：用GD植入物治疗黄斑水肿

一个被诊断患有囊样黄斑水肿的58岁的男性，通过给予可生物降解的药物送递系统到患者的每只眼来进行治疗。将含有约1000μg PLGA和约1000μg二丙酸倍氯米松的一个2mg玻璃体内植入物放入他的左眼中不妨碍视力的位置。将一个类似的植入物结膜下给药至患者右眼。右眼中的视网膜厚度更快地降低好像归因于植入的位置和类固醇的活性。自手术起约3个月后，此人的视网膜呈现正常并且视神经的变性好像有所缓解。给药后一周未观察到眼内压的升高。

实施例5：使用GD组合物治疗ARMD

一个患有湿性年龄相关性黄斑变性的62岁的女性，用含有约1000μg丙酸氟替卡松晶体的透明质酸悬浮液100μL进行玻璃体内注射治疗。给药后一个月内，患者表现出新生血管形成速率和相关炎症的可接受的降低。该患者呈现出生活质量的全面改善。

本文引用的所有的文献、文章、出版物和专利及专利申请的全部内容通过引用的方式纳入本文。

虽然已经用各种具体实施例和实施方案对本发明进行了描述，但应理解，本发明不限于此并且可在下列权利要求的范围内进行可变化地实施。

Claims

1.一种眼用组合物，包括:

治疗有效量的糖皮质激素衍生物(GD)，所述GD的结构使其在被给予至眼后段时能够有效防止生物学显著量的GD扩散到前房。

2.权利要求1的组合物，其中所述GD具有大于2.53的亲脂性。

3.权利要求1的组合物，其中所述GD具有大于约3.5的亲脂性。

4.权利要求1的组合物，其中所述GD具有大于约4.0的亲脂性。

5.权利要求1的组合物，其中所述GD具有大于约4.2的亲脂性。

6.权利要求1的组合物，其中所述GD具有小于10mg/ml的水溶性。

7.权利要求1的组合物，其中所述GD具有小于约5mg/ml的水溶性。

8.权利要求1的组合物，其中所述GD具有小于约2mg/ml的水溶性。

9.权利要求1的组合物，其中所述GD具有小于约1mg/ml的水溶性。

10.权利要求1的组合物，其中所述GD具有小于约0.5mg/ml的水溶性。

11.权利要求1的组合物，其中所述GD具有小于约0.2mg/ml的水溶性。

12.权利要求1的组合物，其中所述GD具有小于约0.14mg/ml的水溶性。

13.权利要求1的组合物，其中所述GD含有一个经由酯键连接到C₁₇上的酰基基团。

14.权利要求13的组合物，其中所述酰基基团选自乙酰基、丁酰基、戊酰基、丙酰基、呋喃甲酰基和苯甲酰基。

15.权利要求1的组合物，其中所述GD含有一个经由酯键连接到C₂₁上的酰基。

16.权利要求15的组合物，其中所述酰基基团选自乙酰基、丁酰基、戊酰基、丙酰基、呋喃甲酰基和苯甲酰基。

17.权利要求1的组合物，其中所述GD含有经由酯键与C₁₇和C₂₁两者均连接的酰基基团。

18.权利要求1的组合物，其中所述组合物适于通过玻璃体内给药和眼周给药中的至少一种来给予患者。

19.权利要求18的组合物，还含有聚合物组分，所述组合物的形式适于通过玻璃体内给药和眼周给药中的至少一种来给予患者。

20.权利要求19的组合物，其中所述聚合物组分含有致粘组分。

21.权利要求20的组合物，其中所述聚合物组分含有透明质酸。

22.权利要求1的组合物，其中所述治疗组分含有包括固态形式GD的颗粒。

23.权利要求20的组合物，其中所述治疗性组分含有包括固态形式GD的颗粒。

24.权利要求19的组合物，其中所述聚合物组分被包含在含有治疗组分的植入物中。

25.权利要求24的组合物，其中所述聚合物组分含有一种可生物降解的聚合物。

26.权利要求25的组合物，其中所述聚合物组分选自聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚酯、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚已酸内酯、明胶和胶原，以及它们的衍生物和它们的组合物。

27.一种治疗哺乳动物眼后段病症的方法，包括将眼用载体中的一种含GD的组合物给药至所述眼后段，所述症状选自黄斑水肿、干性和湿性黄斑变性、脉络膜新生血管形成、糖尿病性视网膜病变、急性黄斑性视神经视网膜病变、中心性浆液性脉络膜视网膜病变、囊样黄斑水肿和糖尿病性黄斑水肿、葡萄膜炎、视网膜炎、脉络膜炎、急性多发性鳞状色素上皮病变、Behcet氏病、鸟枪弹样脉络膜视网膜病变、梅毒、莱姆病、结核病、弓形体病、中间葡萄膜炎(睫状体平坦部炎)、多发性脉络膜炎、多发性一过性白点综合征(mewds)、眼结节病、后巩膜炎、匍行性脉络膜炎、视网膜下纤维化和葡萄膜炎综合症、伏格特-小柳-和原田综合征；视网膜动脉阻塞性疾病、前葡萄膜炎、视网膜静脉阻塞、视网膜中央静脉阻塞、弥散性血管内凝血病、视网膜静脉分枝阻塞、高血压眼底改变、眼部缺血综合征、视网膜微动脉瘤、冠茨氏病、旁中心凹毛细血管扩张、半侧视网膜静脉阻塞、视乳头静脉炎、视网膜中央动脉阻塞、视网膜动脉分枝阻塞、颈动脉疾病(CAD)、霜样树枝状视网膜血管炎、镰状红细胞性视网膜病变、血管样条纹症、家族性渗出性玻璃体视网膜病变及伊耳斯氏病；外伤性/手术性症状例如交感性眼炎、葡萄膜炎视网膜疾病、视网膜脱离、损伤、光凝固法、手术期间灌注不足、辐射性视网膜病变和骨髓移植性视网膜病变；增生性玻璃体视网膜病变和视网膜前膜及增生性糖尿病视网膜病变；感染性障碍例如眼组织胞浆菌病、眼弓蛔虫病、眼假组织胞浆菌病综合征(POHS)、眼内炎、弓形体病、与HIV感染有关的视网膜疾病、与HIV感染有关的脉络膜疾病、与HIV感染有关的葡萄膜炎疾病、病毒性视网膜炎、急性视网膜坏死、进行性外侧视网膜坏死、真菌性视网膜疾病、眼梅毒、眼结核病、弥散性单侧亚急性视神经视网膜炎及蝇蛆病；遗传性障碍，例如视网膜色素变性、与视网膜营养不良有关的系统障碍、先天性静止性夜盲、锥体营养不良、Stargardt氏病和眼底黄色斑点症、Best氏病、视网膜色素上皮的图形样营养不良、X连锁视网膜劈裂症、Sorsby氏眼底营养不良、良性同心性黄斑病变、Bietti氏晶状体营养不良及弹性假黄色瘤；视网膜撕裂/裂孔，例如视网膜脱离、黄斑裂孔及巨大视网膜撕裂；肿瘤，例如与肿瘤相关的视网膜疾病、视网膜色素上皮先天性肥大、后葡萄膜黑色素瘤、脉络膜血管瘤、脉络膜骨瘤、脉络膜转移瘤、视网膜和视网膜色素上皮混合型错构瘤、视网膜母细胞瘤、眼底血管增生性肿瘤、视网膜星形细胞瘤及眼内淋巴瘤；点状内脉络膜病变、急性后极部多发性鳞状色素上皮病变、近视性视网膜变性、急性视网膜色素上皮炎、视网膜色素变性、增生性玻璃体视网膜病变(PVR)、年龄相关性黄斑变性(ARMD)、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性黄斑水肿、视网膜脱离、视网膜撕裂、葡萄膜炎、巨细胞病毒性视网膜炎和青光眼。

28.权利要求27的方法，其中所述组合物通过玻璃体内给药。

29.权利要求28的方法，其中所述组合物含有GD颗粒的悬浮液。

30.权利要求29的方法，其中所述组合物含有一种聚合物组分。

31.权利要求30的方法，其中所述聚合物组分含有透明质酸。

32.权利要求31的方法，其中所述病理状况包括黄斑水肿。

33.权利要求32的方法，其中所述病理状况包括黄斑变性。

34.权利要求28的方法，其中所述组合物包括一种玻璃体内植入物，所述植入物包括GD和一种可生物相容的聚合物。

35.权利要求32的方法，其中所述聚合物是可生物降解的聚合物。

36.权利要求35的方法，其中所述可生物降解的聚合物选自聚(丙交酯-共-乙交酯)聚合物(PLGA)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚酯、聚(原酸酯)、聚(膦嗪)、聚(磷酸酯)、聚已酸内酯、明胶和胶原，以及它们的衍生物和它们的组合物。