CN101366693A

CN101366693A - 给药系统

Info

Publication number: CN101366693A
Application number: CNA2008101354953A
Authority: CN
Inventors: 史蒂文L·贝内特
Original assignee: Confluent Surgical Inc
Current assignee: Confluent Surgical Inc
Priority date: 2007-08-13
Filing date: 2008-08-12
Publication date: 2009-02-18
Also published as: JP2009046473A; US20090047349A1; AU2008203165A1; US8067028B2; EP2050473B1; JP5414023B2; ES2546027T3; AU2008203165B2; EP2050473A1

Abstract

本发明提供了包含交联聚合物组合物的给药系统。所述系统在一些实施方式中可以具有至少两种药物释放曲线，在一些实施方式中可以具有至少三种药物释放曲线。

Description

给药系统

相关申请的交叉引用

本申请要求于2007年8月13日提交的美国临时专利申请号60/964,488的利益和优先权，其全部公开以引用的方式在此并入。

技术领域

本发明主要涉及生物相容性交联聚合物、其制备和使用方法以及这些聚合物在体内释放药物的用途。

背景技术

生物相容性交联聚合物可用于动物，包括人中发现的多种疾病状况的药物和手术治疗。可以通过多种方法形成生物相容性交联聚合物。例如，美国专利号5,410,016公开了自由基光聚合单体用于形成生物相容性交联聚合物的用途。用于医药应用的其它生物相容性交联聚合物包括利用亲电子-亲核聚合反应形成的聚合物，包括美国专利号5,296,518，5,104,909，5,514,379，5,874,500和5,527,856中公开的那些生物相容性交联聚合物。

已知药物的全身给药。适当的给药途径包括，例如，口服(oral)、胃肠外、含服、经口(peroral)、鼻、直肠、静脉内、肌内、皮下、脑池内、阴道内、腹膜内、膀胱内、心室内、颅内、鞘内、局部和/或经皮、其组合等。在一些情况中，给药可能需要高的全身浓度，这可能伴随不良副作用。同样地，药物缓释剂型的使用尽管对于延长可以观察到特定药物的作用的时间期限是理想的，但是可能需要使用在以所需量释放药物方面是低效率的机理或系统。

仍然需要改良的生物相容性交联聚合物及其作为给药系统的用途。

发明内容

本公开提供适合用作给药系统的组合物。在实施方式中，本公开的给药系统可以包括生物相容性交联聚合物水凝胶和至少一种药物。所述生物相容性交联聚合物水凝胶可以具有至少三个药物释放曲线，包括约0天～约10天的第一药物释放曲线、约0天～约30天的第二药物释放曲线以及约0天～约180天的第三释放曲线。

在实施方式中，本公开的给药系统中使用的适合的水凝胶包括至少一个生物相容性交联剂区域和至少一个生物相容性功能高分子区域，所述生物相容性交联剂区域包括一种具有小于约2000的预交联分子量的交联的合成交联剂分子，所述生物相容性功能高分子区域包括一种具有大于预交联的交联剂分子的分子量约7倍的预交联分子量的交联合成聚合物分子。所述生物相容性交联聚合物可以在交联剂区域和功能高分子区域之间具有键，在实施方式中具有至少三个键，所述键可为至少一种亲电子官能团与至少一种亲核官能团的反应产物。

可将本公开的给药系统用于在不同的时间释放单一的药物，在不同的时间释放不同的药物，或者在不同的时间释放相同或不同的药物的组合。

具体实施方式

本公开的给药系统对于相同或不同的生物活性剂可以具有不同的释放曲线。在实施方式中，所述给药系统可以由生物相容性交联聚合物形成，该生物相容性交联聚合物由具有亲电子和亲核官能团的母体的反应形成。所述母体可以为水溶性、无毒和生物学可接受的。用于形成这种组合物的适合的聚合物包括，例如那些在美国专利号6,566,406中公开的聚合物，其全部公开在此以引用的方式并入。

在实施方式中，至少一种母体可为小分子的，且在本发明的实施方式中可被称为“交联剂”。适合的交联剂在与其它母体反应以形成本公开的组合物之前，可以在水溶液(实施方式中为水)中具有至少约1g/100ml的溶解度。所述交联剂可以具有小于约2000的分子量，在一些实施方式中为从约100～约2000，在其它实施方式中为从约450～约650。用于形成本公开的组合物的其它母体中的一种可以为高分子的，且在本发明的实施方式中可被称为“功能高分子”。在实施方式中，所述功能高分子可以包括合成聚合物分子，在一些实施方式中为具有大于交联剂的分子量约7倍、在一些实施方式中为大于交联剂分子量的约7倍～约50倍、在其它实施方式中为大于交联剂分子量约12倍～约35倍的预交联分子量的水溶性合成聚合物。。

在一些实施方式中，各母体可以是多官能的，意味着它们可以包含两种或多种亲电子或亲核的官能团，这样一个母体上的亲核官能团可以与另一个母体上的亲电子官能团反应以形成共价键。所述母体中的至少一种可以具有多于两种的官能团，这样该母体可以结合而形成作为亲电子-亲核反应结果的交联聚合产物。在实施方式中，这种反应可以被称为“交联反应”。

在实施方式中，各母体可以只具有亲核或只具有亲电子官能团，只要亲核和亲电子母体都用于交联反应。因此，例如，如果交联剂具有如胺基的亲核官能团，则功能高分子可以具有如N-羟基琥珀酰亚胺基的亲电子官能团。相反，如果交联剂具有如N-羟基琥珀酰亚胺基的亲电子官能团，则功能高分子可以具有如胺基的亲核官能团。所以，在一些实施方式中，能够使用如蛋白质、聚烯丙胺或胺端基双或多官能聚乙二醇(“PEG”)的功能高分子。

在其它实施方式中，所述母体可以具有生物学上无活性且水溶性的核心。当所述核心为水溶性的聚合物区域时，可使用的适合的聚合物包括但不限于聚醚，例如聚环氧烷，如聚乙二醇(“PEG”)、聚氧乙烯(polyethylene oxide)(“PEO”)、聚氧乙烯共聚氧丙烯(“PPO”)、共聚氧乙烯嵌段或无规共聚物；聚乙烯醇(“PVA”)；聚乙烯吡咯烷酮(“PVP”)；聚氨基酸；葡聚糖；前述聚合物的组合等。在一些实施方式中如聚乙二醇(poly(oxyalkylenes))或聚氧乙烯的聚醚可能是有用的。当所述核心较小时，可使用各种亲水性官能团中的任一种使母体为水溶性的。例如，可以使用如羟基、胺基、磺酸酯基和羧酸酯基的官能团使母体为水溶性的。此外，辛二酸的N-羟基琥珀酰亚胺(“NHS”)酯在水中不溶，但通过将磺酸酯基加到琥珀酰亚胺环，可以使辛二酸的NHS酯为水溶性的，而不影响其对胺基的反应性。

所述交联反应可以在生理条件下的水溶液中发生。在实施方式中，交联反应“在原位”发生，意味着它们发生在如活的动物或人体内的器官或组织上的局部部位，。在一些实施方式中，在聚合过程中交联反应不放热。导致胶凝作用的交联反应在约10分钟内发生，在一些实施方式中在约2分钟内，在另一些实施方式中在约1分钟内，在又一些实施方式中在约30秒内，在其它实施方式中在约4秒内。可以由通过本领域技术人员已知范围内的方法得到的胶凝时间测量法来确定胶凝时间。

某些官能团，如乙醇或羧酸，在生理条件(如约7.2～约11的pH值，在约37℃的温度下)下通常不与如胺基的其它官能团反应。然而，通过使用如N-羟基琥珀酰亚胺基的活化基团可以使这种官能团更活泼。活化这种官能团的方法在本领域技术人员已知的范围内。适合的活化基团包括但不限于羰基二咪唑、磺酰氯、芳基卤、磺基琥珀酰亚胺酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、琥珀酰亚胺酯、环氧化物、醛、马来酰亚胺、亚氨酸酯等。在实施方式中，可将N-羟基琥珀酰亚胺酯或N-羟基磺基琥珀酰亚胺基用于蛋白质或如氨端基聚乙二醇(“APEG”)的胺基官能化的聚合物的交联。

在实施方式中，适合的聚合物包括功能高分子，如线性水溶性的且生物可降解的功能高分子，所述功能高分子可以用两种官能团(如N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS)、环氧化物或相似的反应基)封端。所述水溶性核心可以为如聚乙二醇嵌段共聚物的聚环氧烷，该水溶性核心可以在其和各末端官能团之间用至少一个生物可降解的键延长。所述生物可降解的键可以是单键或者是可吸收的聚合物的共聚物或均聚物，以及多羟基酸、聚原碳酸酯、聚酐、聚内酯、聚氨基酸、聚碳酸酯、聚膦酸酯、其组合等的共聚物。

其它适合的水溶性的线性聚合物包括以如伯胺基和/或巯基的反应性端基封端的聚乙二醇。这种聚合物包括那些从西格玛(Sigma)(密尔沃基，威斯康星州)和海鸥高分子公司(Shearwater Polymers)(亨茨维尔，阿拉巴马州)市售可得的聚合物。一些其它适合的双功能高分子为PPO-PEO-PPO嵌段共聚物，如以胺基封端的PLURONIC F68。可以利用具有末端羟基的PLURONIC或TETRONIC聚合物。采用本领域技术人员已知范围内的方法可以将羟基转化成胺基。

其它功能高分子可以是支化或星形的生物可降解的功能高分子，该功能高分子在其中心具有无活性的、水溶性聚合物。所述无活性且为水溶性的核心可以低聚生物可降解的延伸封端，该低聚生物可降解的延伸可以反应性官能团封端。

一些适合的聚合物可以包括多官能的4臂生物可降解的功能高分子。这些聚合物在其中心可以具有水溶性核心，如4臂、四官能聚乙二醇或PEO-PPO-PEO的嵌段共聚物，其可以用生物可降解聚合物的小的低聚延伸而延长以保持水溶性并以如碳二亚胺(CDI)或NHS的反应性官能端基封端。可以使用具有约6臂、8臂、10臂、12臂等的其它具有多个臂的多官能聚合物。

其它适合的功能高分子在其核心包括多官能星形或接枝型生物可降解的聚合物，如聚氧乙烯、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮，其可以完全或部分用生物可降解聚合物延伸。在实施方式中，所述生物可降解聚合物可以用反应性端基封端。

也可以使用小分子交联剂，其核心包括如乙氧基化甘油、肌醇、三羟甲基丙烷等的小分子以形成产物交联剂。此外，生物可降解延伸可以包括如琥珀酸酯或戊二酸酯或者2个或多个酯的组合的小分子，如甘醇酸酯/2-羟基丁酯或甘醇酸酯/4-羟基脯氨酸等。使用4-羟基脯氨酸的二聚物或三聚物不仅可以增加可降解性，而且通过为羟基脯氨酸部分的一部分的侧伯胺来增加亲核反应活性部位。

只要得到的功能聚合物具有低组织毒性、水溶性和与其它官能团，即在实施方式中，可以与交联剂上的亲核官能团反应的功能聚合物上的亲电子基团，或可以与交联剂上的亲电子官能团反应的功能聚合物上的亲核基团的反应性的性能，就可以构建所述核心、生物可降解键或末端官能团的其它变化。

所述核心也可以用反应性官能团封端，该反应性官能团也是水溶性的，如N-羟磺基琥珀酰亚胺酯(“SNHS”)或N-羟乙氧基化琥珀酰亚胺酯(“ENHS”)。例如，适合的低聚物和聚合物可以由如聚乳酸的多羟基酸形成，其在水中不溶。然而，可以用N-羟磺基琥珀酰亚胺酯(“SNHS”)或N-羟乙氧基化琥珀酰亚胺酯(“ENHS”)基团使这些低聚物或聚合物的末端羧酸基团活化。离子基，如磺酸的金属盐(例如，钠盐)，或非离子基，如琥珀酰亚胺环上的聚氧乙烯，可以提供水溶性，而NHS酯提供对胺的化学反应性。琥珀酰亚胺环上的磺酸酯基团(钠盐)或乙氧基化基团可以使低聚物或聚合物溶解而一点不抑制对胺基的反应性。

可用于形成本文的给药系统的其它母体包括具有末端胺基的接枝或支化型水溶性共聚物。例如，可以使用小分子交联剂，包括如乙氧基化甘油、乙氧基化季戊四醇、肌醇、三羟甲基丙烷、二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸等的小分子来形成产物交联剂。

如果希望生物可降解交联聚合物为生物可降解的或可吸收的，则可以使用一种或多种具有生物可降解键的母体。所述生物可降解键可以在官能团之间，且也可以可选地作为一种或多种母体的水溶性核心。可选地，或另外，可以选择母体的官能团，以使它们之间的反应产物生成生物可降解的键。对于每种方法，可以选择生物可降解的键，以使得到的生物可降解的、生物相容性交联聚合物可以在生理条件下降解成无毒产物或在期望的时间段内被吸收。

所述生物可降解的键可以是可化学水解或可酶水解的或者可吸收的。说明性的可可化学水解的、生物可降解的键包括乙交酯、dl-丙交酯、1-丙交酯、己内酯、对二氧杂环己酮、三亚甲基碳酸酯、其组合等的聚合物、共聚物和低聚物。说明性的可酶水解的生物可降解键包括可由金属蛋白酶和胶原酶断开的肽键。另外的说明性生物可降解的键包括多羟基酸、聚原碳酸酯、聚酐、聚内酯、聚氨基酸、聚碳酸酯、聚膦酸酯、其组合等的聚合物和共聚物。

在另一些实施方式中，可用于本公开的组合物中的用水解方法可降解的适合的生物可降解的键包括但不限于酯、酐、磷酸酯、其组合等。用酶可降解的且可包含在本公开的组合物中的其它适合的生物可降解的键包括但不限于:氨基酸残基，如-Arg-、-Ala-、-Ala(D)-、-Val-、-Leu-、-Lys-、-Pro-、-Phe-、-Tyr-、-Glu-等；2-氨基酸～6-氨基酸寡肽，如-Ile-Glu-Gly-Arg-、-Ala-Gly-Pro-Arg-、-Arg-Val-(Arg)₂-、-Val-Pro-Arg-、-Gln-Ala-Arg-、-Gln-Gly-Arg-、-Asp-Pro-Arg-、-Gln(Arg)₂-、-Phe-Arg-、-(Ala)₃-、-(Ala)₂-、-Ala-Ala(D)-、-(Ala)₂-Pro-Val、-(Val)₂-、-(Ala)₂-Leu-、-Gly-Leu-、-Phe-Leu-、-Val-Leu-Lys-、-Gly-Pro-Leu-Gly-Pro-、-(Ala)₂-Phe-、-(Ala)₂-Tyr-、-(Ala)₂-His-、-(Ala)₂-Pro-Phe-、-Ala-Gly-Phe-、-Asp-Glu-、-(Glu)₂-、-Ala-Glu-、-Ile-Glu-、-Gly-Phe-Leu-Gly-、-(Arg)₂-；D-葡萄糖、N-乙酰半乳糖胺、N-乙酰神经氨酸、N-乙酰葡糖胺、N-乙酰甘露糖胺或其寡糖；寡脱氧核糖核酸，如寡脱氧腺嘌呤、寡脱氧鸟嘌呤、寡脱氧胞嘧啶和寡脱氧胸腺嘧啶核苷；寡核糖核酸，如寡腺嘌呤、寡鸟嘌呤、寡胞嘧啶和寡尿嘧啶，前述任何生物可降解的键的组合等。本领域的技术人员会容易地预见将用酶可降解的键加到本公开的交联聚合物中的反应方案。

形成这些聚合物和其母体的方法在本领域技术人员已知的范围内且包括，例如那些在美国专利号6,566,406中公开的那些，在此将其全部公开以引用的方式并入。

在实施方式中，可用于形成本公开的组合物的适合的反应基包括N-羟基琥珀酰亚胺酯，其可通过几种方法中的任一种合成。例如，在如吡啶或三乙胺或二甲氨基吡啶(“DMAP”)的叔胺存在下，通过使羟基与如琥珀酰酐的酐反应可以将羟基转化成羧基。也可以使用其它酐，如戊二酸酐、邻苯二甲酸酐、顺丁烯二酸酐等。得到的末端羧基可以在二环己基碳二亚胺(“DCC”)存在下与N-羟基琥珀酰亚胺酯反应以制备N-羟基琥珀酰亚胺酯(在实施方式中被称为NHS活化)。

由于可降解区域的水解上述合成的交联凝胶可以降解。含有合成肽序列的凝胶的降解可取决于特定酶的作用和其浓度。在一些情况中，在交联反应过程中可以加入特定的酶以加速降解过程。适合的酶包括，例如，肽水解酶，如弹性蛋白酶、组织蛋白酶G、组织蛋白酶E、组织蛋白酶B、组织蛋白酶H、组织蛋白酶L、胰蛋白酶、胃蛋白酶、糜蛋白酶、γ-谷氨酰转移酶(γ-GTP)等；糖链水解酶，如磷酸化酶、神经氨酸酶、聚糖酶、淀粉酶、溶菌酶、寡糖酶等；寡核甘酸水解酶，如碱性磷酸酶、核糖核酸内切酶、脱氧核糖核酸内切酶等。在一些实施方式中，当加入酶时，可以将酶包封在脂质体或微球中以控制其释放速率，从而控制本公开的交联聚合物的降解速率。将酶加入到脂质体和/或微球中的方法在本领域技术人员已知的范围内。

当交联剂和功能高分子为合成的(例如，当它们为基于聚氧乙烯的)时，使用摩尔当量的反应物可能是理想的。在一些情况中，可以加入过量摩尔的交联剂以补偿副反应，如由官能团水解引起的反应。

当选择交联剂和可交联聚合物时，如果希望得到的生物相容性交联聚合物是生物可降解的，则至少一种聚合物可以具有每个分子多于2个的官能团和至少一个可降解区域。通常，每个生物相容性交联聚合物母体可以具有多于2个的官能团，且在一些实施方式中具有多于4个的官能团。

如上所述，在实施方式中，可以由一个母体上的亲电子基团与另一个母体上的亲核基团的反应来形成适于形成本文的给药系统的聚合物组合物。适合的亲电子基团包括NHS、SNHS和ENHS。适合的亲核基团包括伯胺基。NHS-胺反应可以具有导致快速胶凝作用的反应动力学，所述快速胶凝作用通常在10分钟内，实施方式中在1分钟内，其它实施方式中在10秒内。该快速胶凝作用对于活组织上的原位反应是理想的。

所述NHS-胺交联反应导致作为副产物的N-羟基琥珀酰亚胺的形成。N-羟基琥珀酰亚胺的磺化或乙氧基化形式由于其增加的水中溶解度而因此其从体内的快速清除，所以可能是有用的。琥珀酰亚胺环上的磺酸盐不会改变NHS基团与伯胺基的反应性。

可以于水溶液中并在缓冲液存在下进行NHS-胺交联反应。适合的缓冲液包括磷酸盐缓冲液(pH值从约5～约8)、三乙胺缓冲液(pH值从约7.5～约9)、硼酸盐缓冲液(pH值从约9～约12)和碳酸氢钠缓冲液(pH值从约9～约10)。

由于NHS基团与水的反应，所以可以在制备基于NHS的交联剂水溶液和功能聚合物后立即进行交联反应。可以通过在较低的pH值(例如，从约4～约5的pH值)下保存这些溶液以获得较长的“贮存期”。

可以通过交联剂和功能高分子的总分子量以及每个分子的可用的官能团的数目来控制得到的生物相容性交联聚合物的交联密度。与如10000Da的较高分子量相比，如600Da的较低分子量可以得到较高的交联密度。较高分子量的功能高分子(在实施方式中具有大于3000Da的分子量)对于获得弹性凝胶可能是有用的。

也可以通过交联剂和功能高分子溶液的总的固体百分比来控制交联密度。增加反应基的数目增加了得到的水凝胶中可降解的交联键的数目。提高固体百分比也可以增加在通过水解钝化前亲电子基团与亲核基团结合的可能性。而另一种方法是通过调节亲核基团与亲电子基团的化学计量(stoichiometry)来控制交联密度。1:1的比率可能导致较高的交联密度。

当使用蛋白质形成聚合物时，得到的交联水凝胶可能是半合成水凝胶，其降解取决于交联剂中的可降解部分以及如白蛋白的蛋白质被酶的降解。在不存在任何可降解酶的情况下，交联聚合物可以只通过生物可降解部分的水解而降解。如果将聚甘醇酸酯(polyglycolate)用作生物可降解部分，则交联聚合物根据网状物的交联密度可以在约1天～约30天的一段时间内降解。同样地，基于聚己酸内酯的交联网状物可以在约1个月～约8个月的一段时间内降解。降解时间根据所用的可降解部分的类型可按下面的顺序变化:

聚甘醇酸酯<聚乳酸酯<聚碳酸亚丙基酯<聚己酸内酯。

因此，使用适当的可降解部分可以制备具有从几天～几个月的所需降解曲线的水凝胶。通过选出的用来生成单个酯的可降解键的酐，降解速率可按下面的顺序变化:

琥珀酸酯<戊二酸酯<甲基戊二酸酯。

由如寡羟基酸(oligohydroxy acid)的生物可降解嵌段产生的疏水性或者FLURONIC或TETRONIC聚合物中的PPO嵌段的疏水性可能有助于溶解小的有机药物分子。其它可能被生物可降解的或疏水性嵌段的加入影响的性质包括:吸水性、机械性以及热敏性。

在实施方式中，得到的交联聚合物可以在交联剂区域和功能高分子区域之间含有至少一个酯键，在一些实施方式中在交联剂区域和功能高分子区域之间含有约1个酯键～约20个酯键，在其它实施方式中在交联剂区域和功能高分子区域之间含有约3个酯键～约12个酯键。如上所述，在实施方式中所述键可以为至少一种亲电子基团与至少一种亲核基团的反应产物。在实施方式中，这些键可以是生物可降解的和/或用酶可降解的。

根据本公开，所述交联聚合物可被用作给药系统。如本文所用的，可以互换地使用术语“药物”、“生物活性剂”和“生物学活性剂”。根据用于形成本文的组合物的聚合物和交联剂，可以只将药物加入到聚合物基质中，而不与基质连接。可选地或另外，药物可以通过侧键与聚合物基质共价连接，或者在交联反应过程中被掺入到聚合物骨架中，单独地或作为母体的一部分。采用多种方法将药物连接到或加入到本公开的交联聚合物中可以形成具有多种释放曲线的药物释放系统。例如，只加入到聚合物基质中而不与其共价连接的药物可以比与相同基质共价连接的药物更快地从所述基质中释放。同样地，通过侧键与聚合物基质连接的药物，即该药物从交联聚合物骨架伸出，可以比掺入到交联聚合物骨架中的药物更快地释放。

因此，在实施方式中，可以通过不同机理(包括药物的水溶性、水凝胶的水解和水凝胶的质量损失)确定药物从本公开的交联聚合物组合物的药物释放曲线。

根据本公开，在原位形成交联聚合物之后，可以用交联聚合物在不同时间点释放相同或不同的药物。例如，在一些实施方式中，可以将第一药物都加入到由交联聚合物形成的基质中，用另外的药物与交联聚合物共价连接。如上所述，在一些实施方式中，与交联聚合物共价连接的药物可以通过侧键连接、被掺入到交联聚合物的骨架中，或两者都存在。因此，对于相同的药物，可以存在药物从交联聚合物的至少两种不同的释放曲线:药物的初始释放，所述药物不与由本公开的交联聚合物形成的聚合物基质连接，而只加入到其中(在实施方式中，该释放将取决于药物的水溶性)；和药物的第二释放，所述药物与交联聚合物共价连接(在实施方式中，该释放将取决于水凝胶的水解和/或水凝胶的质量损失)。如上所述，药物与交联聚合物的共价连接可以通过侧键或通过加入到聚合物骨架中。

在实施方式中，通过侧键连接的药物可以具有多种释放曲线。通过可降解键，例如交联聚合物上的酯(在实施方式中，其将连接药物上的胺)连接的药物将会在酯水解时释放。通过不可降解键，例如交联聚合物上的胺(在实施方式中，其将连接药物上如NHS的酯)连接的药物，将通过本公开的交联聚合物的质量损失释放。

在其它实施方式中，可以存在药物从交联聚合物的至少三种不同的释放曲线:药物的初始释放，所述药物不与由本公开的交联聚合物形成的聚合物基质连接，而只加入到其中；药物的第二释放，所述药物通过可降解侧键与交联聚合物共价连接；以及药物的第三释放，所述药物通过掺入到聚合物骨架中而与交联聚合物共价连接，或通过不可降解的侧键与交联聚合物共价连接。在实施方式中，第一释放曲线将取决于药物的水溶性，第二释放曲线可取决于水凝胶的水解，而第三释放曲线可取决于水凝胶的质量损失。

在另一些实施方式中，多种药物可以在不同的时间从本公开的交联聚合物中释放，而不只是单独的药物在不同的时间从交联聚合物中释放。因此，只加入到聚合物基质中而不与其连接的第一药物可以在原位形成交联聚合物后立即或短时间释放，而通过侧键或加入到聚合物骨架中而与交联聚合物共价连接的第二药物可稍后释放。同样地，当本公开的交联聚合物中含有三种药物时，加入到聚合物基质中而不与其连接的第一药物可以在原位形成交联聚合物后立即或短时间释放；通过可降解键(如侧酯键)与交联聚合物共价连接的第二药物可通过水解稍后释放；而通过不可降解侧键(如胺键)或掺入到聚合物骨架中与交联聚合物共价连接的第三药物可以最后释放。

如上所述，药物的组合可以在不同的时间从本公开的组合物中释放。例如，多于一种药物可以在第一释放曲线、第二释放曲线、第三释放曲线等期间释放。

可通过本公开的交联聚合物传递的适合的药物实例包括但不限于，抗微生物剂、蛋白质和肽制剂、解热药、消炎药和镇痛药、抗炎药、血管扩张药、抗高血压药和抗心律不齐药、降压药、镇咳药、抗肿瘤药、局麻药、激素制剂、平喘药和抗过敏剂、抗组胺药、抗凝血药、解痉药、脑循环改善剂和代谢改善剂、抗抑郁药和抗焦虑药、维生素D制剂、降血糖药、抗溃疡药、安眠药、抗生素、抗真菌药、镇静药、支气管扩张药、抗病毒药、利尿剂(dysuric agent)、糖胺聚糖、碳水化合物、核酸、无机和有机生物活性化合物、其组合等。具体的生物学活性剂包括但不限于酶、血管生成剂、抗血管生成剂、生长因子、抗体、神经递质、精神药物、抗癌药、包括如利福平的抗生素的抗微生物剂、化学治疗药、影响生殖器官的药物、基因、寡核甘酸、其组合等。

在实施方式中，这些生物活性剂也可以具有能够与交联剂、功能高分子或二者反应的官能团。当这些生物活性剂也含有官能团时，该生物活性剂的官能团可以与本公开的交联聚合物组合物中的组分反应，从而通过侧键与交联聚合物连接或掺入到得到的交联聚合物的骨架中。

如上所述，在实施方式中，第一药物可以具有一种释放曲线，而第二药物和/或可选的第三药物具有不同的释放曲线。在实施方式中，可以采用本公开的交联聚合物组合物给药的药物以及可能对于这种药物是理想的不同释放曲线的非限制性实例总结于下面表1中。

表1

0～3天	0～30天	0～90天
0～3天	0～30天	0～90天	止血药	镇痛药	抗癌药
局麻药	抗炎药	抗瘢痕化药剂	止血药	镇痛药	抗癌药
局麻药	抗炎药	抗瘢痕化药剂	抗粘连剂	抗粘连剂	蛋白质:BMP’s、VGF、TGF-beta
抗生素	抗生素		抗粘连剂	抗粘连剂	蛋白质:BMP’s、VGF、TGF-beta

因此，在实施方式中，第一药物的释放时间可以从约0天～约10天，第二药物的释放时间可以从约0天～约30天，而第三药物的释放时间可以从约0天～约180天。在其它实施方式中，第一药物的释放时间可以从约2天～约8天，第二药物的释放时间可以从约9天～约29天，而第三药物的释放时间可以从约30天～约120天。

可以采用上述药物及不同释放曲线的各种组合。因此，根据待治疗的情况，可以选择所需药物，确定这种药物所需的释放曲线，然后如上所述通过物理或化学结合将该药物结合到与本公开的交联聚合物中，从而获得所需的从本公开的交联聚合物释放的速率。例如，对于伤口治疗，使包含本公开交联聚合物的给药系统最初释放止血药、抗粘连剂或其组合，然后释放抗炎药，接着释放抗瘢痕化药剂给药系统可能是理想的。对于心脏手术，使包含本公开交联聚合物的给药系统最初释放抗粘连剂，然后长期释放抗心律不齐药给药系统可能是理想的。

而且，在实施方式中，所述交联聚合物本身具有抗粘连的特性，其可以与如上所述的附加药物结合使用。因此，在实施方式中，具有加入到交联聚合物中或与交联聚合物连接的用于其它适应症的附加药物的交联聚合物本身可以用作抗粘连剂、粘合剂或密封剂。

在实施方式中，造影剂如碘或硫酸钡或氟也可以与本公开的组合物结合，以使聚合物在施用时可见，或在施用后通过使用包括X-线、MRI和CAT扫描仪的成像设备使聚合物可见。可以包括的其它造影剂在本领域技术人员已知的范围内，并且包括但不限于，适用于可植入的医疗装置的物质，如FD&C染料3和6、曙红、亚甲蓝、吲哚花青绿或在合成手术缝线中常见的有色染料。适合的颜色包括绿色和/或蓝色，因为这些颜色在血液存在或者在粉红色或白色的组织背景上可以具有较好的可见度。

可加入小量所述造影剂，在实施方式中小于约1％重量/体积，在其它实施方式中小于约0.01％重量/体积，且在另一些实施方式中小于约0.001％重量/体积的浓度。

在实施方式中，包含上述生物相容性交联聚合物的给药系统可以在体内的手术部位“原位”形成。在其它实施方式中，可以在施用前将组分和药物结合，因而药物与母体的骨架侧连接或药物加入到聚合物骨架中可以在体外首先发生，剩余的药物加入和聚合物形成在原位发生。

如上所述在使用交联组合物用于药物传递中，导入到病人体内的功能高分子、交联剂和生物活性剂的量可取决于具体药物和待治疗的情况。可以通过任何方便的方式给药，如注射器、插管、套针、导管等。此处可以使用为其它粘合剂或密封剂系统(如纤维蛋白胶或密封剂施用)开发的进行“原位”胶凝作用的方法学和装置。在实施方式中，可以使用专门的系统施用母体溶液，如在美国专利号4,874,368、4,631,055、4,735,616、4,359,049、4,978,336、5,116,315、4,902,281、4,932,942和国际申请号WO 91/09641中描述的那些系统，各专利的全部公开在此以参照的方式并入。

为了制备本公开的给药系统，可以在交联聚合物之前或在无菌制备功能高分子、交联剂或二者的过程中将上述生物活性剂与可交联聚合物母体混合。在实施方式中，由无活性聚合物如PLURONIC、TETRONICS或TWEEN组分制备的功能高分子可适于释放小分子疏水性药物。如上所述，生物活性剂可以只物理性结合到得到的聚合物基质中，与聚合物基质共价连接或二者都可以。

在实施方式中，当交联剂和可交联的功能高分子反应以制备交联聚合物网状物或凝胶时，一种或多种活性剂也可以存在于分离相中。该相分离可以防止生物活性物质参与到化学交联反应中，如NHS酯与胺基之间的反应，所述相分离在一些实施方式中可能是期望的。单独相也有助于调节活性剂从交联材料或凝胶中的释放动力学，其中所述“单独相”可以为油(水包油乳剂)、生物可降解载体等。可存在活性剂的生物可降解载体包括:包封载体，如微粒、微球、微珠、微丸等，其中活性剂被包封在生物可侵蚀或生物可降解的聚合物中，如以下化合物的聚合物和共聚物:聚酐、多羟基酸、聚内酯、聚碳酸亚丙基酯、聚乙醇酸、聚乳酸、聚乙醇酸共聚乙醇酸、聚原碳酸酯、聚己内酯；交联的生物可降解水凝胶网状物，如纤维蛋白胶或纤维蛋白密封剂；包封和俘获分子，如环糊精、分子筛等。由聚内酯和多羟基酸制成的微球作为生物可降解包封载体可能是有用的。

在实施方式中，在有或没有包封载体的情况下，可以将生物活性剂与功能高分子、等量的交联剂和水缓冲液一起向病人施用。交联剂和功能高分子溶液之间的化学反应易于发生，从而形成交联凝胶并且起到向病人释放活性剂的贮库的作用。如上所述，在其它实施方式中交联剂可以通过侧键与聚合物连接，或者在另一些实施方式中在交联过程中被掺入到聚合物骨架中。这种药物传递方法在活性剂的全身和局部给药中均有用。

用本公开的系统通过生物活性剂与交联凝胶网状物可降解的、共价连接也可以得到药物传递的控制速率。可以控制共价连接的性质以能够将释放速率从几小时控制到几周或更长。通过使用具有某个范围的水解时间的键制备的复合物可以将控制释放曲线延长至更长的持续时间。

应理解，各种上述公开和上述公开的其它特征和作用或替代可以与许多其它系统或应用令人满意地结合。而且，本领域技术人员可以随后进行各种目前无法预料或意料之外的其替代、更改、变化或改进，其也意欲被以下的权利要求书包括。除非在权利要求中特别记载，关于任何具体的顺序、数目、位置、尺寸、形状、角度、颜色或材料，权利要求的步骤或组分不应该从说明书或任何其它权利要求中暗示或表明。

Claims

1.一种给药系统，其包含：

生物相容性交联聚合物水凝胶；和

至少一种药物，

其中，所述生物相容性交联聚合物水凝胶包含至少三种药物释放曲线，包括从约0天～约10天的第一药物释放曲线、从约0天～约30天的第二药物释放曲线以及从约0天～约180天的第三药物释放曲线。

2.权利要求1所述的给药系统，其中，所述水凝胶包含：

至少一个生物相容性交联剂区域，该区域包含具有小于约2000的预交联分子量的交联的合成交联剂分子；和

至少一个生物相容性功能高分子区域，该区域包含具有大于预交联的交联剂分子的分子量约7倍的预交联分子量的交联的合成聚合物分子，

其中，所述生物相容性交联聚合物在所述交联剂区域和功能高分子区域之间包含至少三个键，且所述键为反应以形成水凝胶的至少一种亲电子官能团与至少一种亲核官能团的反应产物。

3.权利要求2所述的给药系统，其中，所述水凝胶的生物相容性交联剂区域在水溶液中具有至少1g/100ml的溶解度。

4.权利要求2所述的给药系统，其中，所述生物相容性交联聚合物进一步包含至少一个生物可降解的键。

5.权利要求2所述的给药系统，其中，所述水凝胶的交联剂区域和功能高分子区域之间的键中至少一个为生物可降解的。

6.权利要求1所述的给药系统，其中，所述水凝胶包含交联的生物相容性材料，该材料包含：

具有至少约1g/100ml的水溶解度和约100～约2000的分子量的交联剂；和

通过共价键与所述交联剂连接的水溶性合成聚合物，该合成聚合物具有所述交联剂分子量的至少约7倍的分子量，

其中，所述共价键为至少一种亲电体与至少一种亲核体的反应产物。

7.权利要求6所述的给药系统，其中，当通过胶凝时间测量法测量时，所述亲电体和亲核体使所述生物相容性材料具有小于约2分钟的胶凝时间。

8.权利要求6所述的给药系统，其中，所述亲电体和亲核体使所述生物相容性材料具有小于约4秒的胶凝时间。

9.权利要求6所述的给药系统，其中，所述合成聚合物分子量比所述交联剂分子量大约12倍～约35倍。

10.权利要求6所述的给药系统，其中，至少一种所述的交联剂选自由二赖氨酸、三赖氨酸和四赖氨酸组成的组中。

11.权利要求1所述的给药系统，其中，所述至少一种药物选自由抗微生物剂、蛋白质、肽、解热药、消炎药、镇痛药、抗炎药、血管扩张药、抗高血压药、抗心律不齐药、降压药、镇咳药、抗肿瘤药、局麻药、激素制剂、平喘药、抗过敏剂、抗组胺药、抗凝血药、解痉药、脑循环改善剂、代谢改善剂、抗抑郁药、抗焦虑药、维生素D制剂、降血糖药、抗溃疡药、安眠药、抗生素、抗真菌药、镇静药、支气管扩张药、抗病毒药、利尿剂、糖胺聚糖、碳水化合物、核酸、无机生物学活性化合物、有机生物学活性化合物、酶、血管生成剂、抗血管生成剂、生长因子、抗体、神经递质、精神药物、抗癌药、化学治疗药、影响生殖器官的药物、基因、寡核甘酸和其组合组成的组中。

12.权利要求1所述的给药系统，其中，在三种药物释放曲线期间从水凝胶中释放的所述至少一种药物为相同的药物。

13.权利要求1所述的给药系统，其中，在三种药物释放曲线期间从水凝胶中释放的所述至少一种药物包含至少两种不同的药物。

14.权利要求1所述的给药系统，其中，在三种药物释放曲线期间从水凝胶中释放的所述至少一种药物包含三种不同的药物。

15.权利要求14所述的给药系统，其中，第一药物选自由止血药、局麻药、抗粘连剂、抗生素和其组合组成的组中；第二药物选自由镇痛药、抗炎药、抗粘连剂、抗生素和其组合组成的组中；以及第三药物选自由抗癌药、抗瘢痕化药剂、蛋白质和其组合组成的组中。

16.权利要求1所述的给药系统，其中，第一药物释放曲线为从约2天～约8天，第二药物释放曲线为从约9天～29天，以及第三药物释放曲线为从约30天～约120天。

17.权利要求1所述的给药系统，其中，第一药物释放曲线由药物的水溶性决定，第二药物释放曲线由水凝胶的水解决定，以及第三药物释放曲线由水凝胶的质量损失决定。

18.一种给药系统，其包含：

至少一种药物；和

生物相容性交联聚合物水凝胶，该水凝胶包含至少一个生物相容性交联剂区域和与其结合的至少一个生物相容性功能高分子区域，所述生物相容性交联剂区域包含具有小于约2000的预交联分子量的交联的合成交联剂分子，所述生物相容性功能高分子区域包含具有大于预交联的交联剂分子的分子量约7倍的预交联分子量的交联的合成聚合物分子，

19.权利要求18所述的给药系统，其中，所述生物相容性交联聚合物在所述交联剂区域和功能高分子区域之间包含至少三个键，且所述键为反应以形成水凝胶的至少一种亲电子官能团与至少一种亲核官能团的反应产物，并且其中所述水凝胶的生物相容性交联剂区域在水溶液中具有至少1g/100ml的溶解度。

20.权利要求18所述的给药系统，其中，所述生物相容性交联聚合物进一步包含至少一个生物可降解的键。

21.权利要求18所述的给药系统，其中，在三种药物释放曲线期间从水凝胶中释放的所述至少一种药物包含三种不同的药物，该三种不同的药物包括选自由止血药、局麻药、抗粘连剂、抗生素和其组合组成的组中的第一药物；选自由镇痛药、抗炎药、抗粘连剂、抗生素和其组合组成的组中的第二药物；以及选自由抗癌药、抗瘢痕化药剂、蛋白质及其组合组成的组中的第三药物。

22.权利要求18所述的给药系统，其中，第一药物释放曲线为从约2天～约8天，第二药物释放曲线为从约9天～29天，以及第三药物释放曲线为从约30天～约120天。

23.权利要求18所述的给药系统，其中，第一药物释放曲线由药物的水溶性决定，第二药物释放曲线由水凝胶的水解决定，以及第三药物释放曲线由水凝胶的质量损失决定。