CN101365679A - 制备cc-1065类似物的方法和化合物 - Google Patents
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Abstract
生成CBI CC－1065类似物的方法采用NH2作为原料，其中R3是H或烷基，R6是H、取代或未取代的低级烷基、氰基或烷氧基。使用并要求保护中间体(I)。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求2005年10月26日提交的美国临时申请顺序号US60/730,804的利益，并且将该文献的全部内容引入本文作为参考。
背景
CC-1065已知是一种强效的细胞毒素。Upjohn公司于1981年第一次从Streptomyces zelensis中分离到CC-1065(Hanka et al.，J.Antibiot.31：1211(1978)；Martin et al.，J.Antibiot.33：902(1980)；Martin et al.，J.Antibiot.34：1119(1981))，后来发现在实验动物体外和体内都具有强的抗肿瘤和抗微生物活性(Li et al.，Cancer Res.42：999(1982))。CC-1065与小沟内的双链B-DNA结合(Swenson et al.，Cancer Res.42：2821(1982))，序列优先为5′-d(A/GNTTA)-3′和5′-d(AAAAA)-3′，并且由其存在于分子中的CPI左手单元烷基化3′-腺嘌呤的N3位(Hurley et al.，Science 226：843(1984))。尽管有强的和广泛的抗肿瘤活性，不过CC-1065不能用于人类，因为它导致实验动物的延迟死亡。
本领域已知有很多CC-1065的类似物和衍生物。很多化合物的结构、合成和性质的研究已有文献记载。例如参见Boger et al.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.35：1438(1996)；和Boger et al.，Chem.Rev.97：787(1997)。
Kyowa Hakko Kogya Co.，Ltd.的一个小组已经制备了一些CC-1065衍生物。例如参见美国专利No.5,101,038、No.5,641,780、No.5,187,186、No.5,070,092、No.5,703,080、No.5,070,092、No.5,641,780、No.5,101,038和No.5,084,468；和已公布的PCT申请WO96/10405和已公布的欧洲申请EP0537575A1。
Upjohn Company(Pharmacia Upjohn)在制备CC-1065衍生物上也很积极。例如参见美国专利No.5,739,350、No.4,978,757、No.5,332,837和No.4,912,227。
概述
一种实施方案是制备化合物(I)或其盐的方法，
其中R1和R2各自独立地是H、烷基、-C(O)OR’、-C(O)NR’R”或保护基团，其中R’和R”独立地选自由H、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的杂环烷基和未取代的杂环烷基组成的组；R6是H、取代或未取代的低级烷基、氰基或烷氧基；和X是卤素。在这种方法中，向化合物(II)加上保护基团R1’和R2’：
形成化合物(III)
其中R3是H或烷基。生成了包含化合物(III)的胺氮的五元环。
另一种实施方案是制备具有下式的CBI CC-1065类似物或其药学上可接受的盐的方法：
其中X是卤代基；
X1和Z各自独立地选自O、S和NR8，其中R8是选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基和酰基的成员；
R4、R4’、R5和R5’是独立地选自由H、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的杂环烷基、未取代的杂环烷基、卤素、NO2、NR9R10、NC(O)R9、OC(O)NR9R10、OC(O)OR9、C(O)R9、SR9、OR9、CR9＝NR10和O(CH2)nNR11R11’组成的组的成员，
其中R9和R10独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基和取代或未取代的肽基，或者其中R9和R10与它们所附着的氮原子一起可选地连接构成取代或未取代的具有4至6个成员的杂环烷基环系，所述环系可选地含有两个或多个杂原子，和
R11和R11’各自独立地是H或低级烷基；
R6是H、取代或未取代的低级烷基、氰基或烷氧基；
R7是选自由H、取代的烷基、未取代的烷基、取代的杂烷基、未取代的杂烷基、二磷酸酯、三磷酸酯、酰基、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12和SiR12R13R14组成的组的成员，
其中R12、R13和R14是独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基和取代或未取代的芳基的成员，或者其中R12和R13与它们所附着的氮或碳原子一起可选地连接构成取代或未取代的具有4至6个成员的杂环烷基环系，所述环系可选地含有两个或多个杂原子。
该方法包括向化合物(II)加上保护基团R1’和R2’
形成化合物(III)
其中R3是H或烷基。生成了包含化合物(III)的胺氮的五元环。向化合物(III)加上结合单元，该结合单元包含
另外一种实施方案是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2各自独立地是H、烷基、-C(O)OR’、-C(O)NR’R”或保护基团，其中R’和R”独立地选自由H、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的杂环烷基和未取代的杂环烷基组成的组。
附图简要说明
参照下列附图，描述本发明的非限制性和非穷尽性实施方案。在附图中，同样的索引数字表示全部各图中同样的部分，另有指定除外。
为了更好地理解本发明，将参照下列详细说明，与附图一起阅读，其中：
图1是生成CBI CC-1065类似物的方法的一种实施方案的合成方案；
图2是生成CBI CC-1065类似物的方法的另一种实施方案的合成方案；和
图3是生成CBI CC-1065类似物的方法的第三种实施方案的合成方案。
详细说明
本文所用的“Boc”表示叔丁氧羰基。
“CPI”表示环丙烷并吡咯并吲哚(cyclopropapyrroloindole)。
“CBI”表示环丙烷并苯并吲哚(cyclopropabenzindole)。
“Cbz”是苄酯基。
“DCM”表示二氯甲烷。
“DMF”是N，N-二甲基甲酰胺。
“FMOC”表示9-芴基甲氧羰基。
“TEA”表示三乙胺。
“THF”表示四氢呋喃。
“EDC”表示1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语一般具有本发明所属领域普通技术人员所普遍理解的相同含义。一般而言，本文所用的命名法和下文所述细胞培养、分子遗传学、有机化学和核酸化学和杂化中的实验室工艺是本领域所熟知和普遍采用的那些。技术和工艺一般是按照本领域的常规方法和各种通用参考文献进行的。本文所用的命名法和下文所述分析化学和有机合成中的实验室工艺是本领域所熟知和普遍采用的那些。在化学合成和化学分析中使用标准的技术或其改进。
术语“治疗剂”打算表示这样一种化合物，当以治疗有效量存在时，对哺乳动物产生所需的治疗效果。就治疗癌症而言，可取的是治疗剂也能够进入靶细胞。
术语“细胞毒素”打算表示具有所需的癌细胞毒性效应的治疗剂。细胞毒性意味着该成分终止细胞的生长或者杀死细胞。
术语“前体药物”和“药物扼合物”在本文中可互换使用。二者都表示这样一种化合物，它以扼合形式对细胞是相对无害的，但是被某些条件、例如位于靶细胞内或附近的酶选择性降解为药理活性形式。
符号
无论被用作价键还是被显示为垂直于价键都表示所显示的部分附着于分子其余部分、固体载体、取代基等的点。
除非另有规定，术语“烷基”本身或者作为另一取代基的一部分表示直链或支链的或者环状的烃原子团或其组合，它可以是完全饱和、单-或多-不饱和的，可以包括二价和多价原子团，具有所指明数量的碳原子(也就是说C1-C10表示一至十个碳)。饱和烃原子团的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环己基、(环己基)甲基、环丙基甲基、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和的烷基是具有一条或多条双键或叁键者。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-与3-丙炔基、3-丁炔基和高级同系物和异构体。除非另有注解，术语“烷基”也意味着包括下文更详细定义的烷基的那些衍生物，例如“杂烷基”。限于烃基团的烷基被称为“同型烷基(homoalkyl)”。
术语“亚烷基”本身或者作为另一取代基的一部分表示从烷烃衍生的二价原子团，例如但不限于-CH2CH2CH2CH2-，进一步包括下文被描述为“亚杂烷基”的那些基团。通常，烷基(或亚烷基)将具有1至24个碳原子，具有10个或更少碳原子的那些基团是本发明所优选的。“低级烷基”或“低级亚烷基”是短链烷基或亚烷基，一般具有八个或更少碳原子。
除非另有规定，术语“杂烷基”本身或者与另一术语联合表示稳定的直链或支链的或者环状的烃原子团或其组合，由一些碳原子和至少一个杂原子组成，杂原子选自由O、N、Si和S组成的组，其中该氮、碳和硫原子可以可选地被氧化，氮杂原子可以可选地被季铵化。杂原子O、N、S和Si可以位于杂烷基的任何内部位置或者该烷基附着于分子其余部分的位置。实例包括但不限于-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。至多两个杂原子可以是连续的，例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。与之相似，术语“亚杂烷基”本身或者作为另一取代基的一部分表示从杂烷基衍生的二价原子团，例如但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。就亚杂烷基而言，杂原子也可以占据该链的一个或两个末端(例如亚烃氧基、亚烃二氧基、亚烃氨基、亚烃二氨基等)。术语“杂烷基”和“亚杂烷基”涵盖聚(乙二醇)和其衍生物(例如参见Shearwater Polymers Catalog，2001)。进而，就亚烷基和亚杂烷基取代基而言，取代基结构式的书写方向并不暗示取代基的取向。例如，式-C(O)2R’-代表-C(O)2R’-和-R’C(O)2-。
术语“低级”与术语“烷基”或“杂烷基”联合表示具有1至6个碳原子的部分。
术语“烷氧基”、“烷基氨基”、“烷基磺酰基”和“烷硫基”(或硫代烷氧基)使用它们的常规含义，分别表示经由氧原子、氨基、SO2基团或硫原子附着于分子其余部分的那些烷基。术语“芳基磺酰基”表示经由SO2基团附着于分子其余部分的芳基，术语“巯基”表示SH基团。
一般而言，“酰基”取代基也选自上述小组。本文所用的术语“酰基”取代基表示附着于羰基碳且满足其化合价的基团，该羰基碳直接或间接附着于本发明化合物的多环核心。
除非另有规定，术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或者与其他术语联合分别代表取代或未取代的“烷基”和取代或未取代的“杂烷基”的环状版本。另外，就杂环烷基而言，杂原子可以占据该杂环附着于分子其余部分的位置。环烷基的实例包括但不限于环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于1-(1，2，5，6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。环状结构的杂原子和碳原子可选地被氧化。
除非另有规定，术语“卤代基”或“卤素”本身或者作为另一取代基的一部分表示氟、氯、溴或碘原子。另外，术语“卤代烷基”打算包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”打算包括但不限于三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有规定，术语“芳基”表示取代或未取代的多不饱和芳族烃取代基，它可以是单个环或多个环(优选1至3个环)，它们稠合在一起或者共价连接。术语“杂芳基”表示含有一至四个选自N、O和S的杂原子的芳基(或环)，其中氮、碳和硫原子可选地被氧化，氮原子可选地被季铵化。杂芳基可以通过杂原子附着于分子其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基、4-联苯、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。每个上述芳基和杂芳基环系的取代基选自下文所述可接受的取代基组。“芳基”和“杂芳基”也涵盖这样的环系，其中一个或多个非芳族环系稠合或者以其他方式键合于芳基或杂芳基系统。
为简便起见，术语“芳基”在与其他术语联合使用时(例如芳氧基、芳硫基、芳烷基)包括如上定义的芳基和杂芳基环。因而，术语“芳烷基”打算包括其中芳基附着于烷基的那些原子团(例如苄基、苯乙基、吡啶甲基等)，包括其中碳原子(例如亚甲基)已被例如氧原子代替的那些烷基(例如苯氧基甲基、2-吡啶氧基甲基、3-(1-萘氧基)丙基等)。
每个上述术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括所示原子团的取代和未取代形式。下文提供每种类型原子团所优选的取代基。
烷基和杂烷基原子团(包括经常被称为亚烷基、链烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基一般分别被称为“烷基取代基”和“杂烷基”取代基，它们可以是多种基团的一种或多种，选自但不限于：-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR’、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR’R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”R”’)＝NR””、-NR-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2，数量从零至(2m’+1)，其中m’是这类原子团中的碳原子总数。R’、R”、R”’和R””各自优选地独立地表示氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基(例如被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基、或者芳烷基。当本发明化合物包括一个以上R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’和R””基团时的每个这些基团。当R’和R”附着于同一氮原子时，它们可以与该氮原子联合构成5-、6-或7-元环。例如，-NR’R”打算包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。从上述取代基的讨论，本领域技术人员将理解到术语“烷基”打算包括碳原子键合于非氢基团的基团，例如卤代烷基(例如-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
与烷基原子团所述取代基相似，芳基取代基和杂芳基取代基一般分别被称为“芳基取代基”和“杂芳基取代基”，选自例如：卤素、-OR’、＝O、＝NR’、＝N-OR，、-NR’R”、-SR’、-卤素、-SiR，R”R”’、-OC(O)R’、-C(O)R’、-CO2R’、-CONR’R”、-OC(O)NR’R”、-NR”C(O)R’、-NR’-C(O)NR”R”’、-NR”C(O)2R’、-NR-C(NR’R”)＝NR”’、-S(O)R’、-S(O)2R’、-S(O)2NR’R”、-NRSO2R’、-CN和-NO2、-R’、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)烷基，数量从零至芳族环系上开放化合价的总数；其中R’、R”、R”’和R””优选地独立地选自氢、(C1-C8)烷基与杂烷基、未取代的芳基与杂芳基、(未取代的芳基)-(C1-C4)烷基和(未取代的芳基)氧基-(C1-C4)烷基。当本发明化合物包括一个以上R基团时，例如，每个R基团是独立地加以选择的，如同当存在一个以上R’、R”、R”’和R””基团时的每个这些基团。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个芳基取代基可以可选地被式-T-C(O)-(CRR’)q-U-取代基代替，其中T和U独立地是-NR-、-O-、-CRR’-或单键，q是整数0至3。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以可选地被式-A-(CH2)r-B-取代基代替，其中A和B独立地是-CRR’-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR’-或单键，r是整数1至4。所构成的新环的单键之一可以可选地被双键代替。作为替代选择，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可以可选地被式-(CRR’)s-X-(CR”R”’)d-取代基代替，其中s和d独立地是整数0至3，X是-O-、-NR’-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR’-。取代基R、R’、R”和R”’优选地独立地选自氢或者取代或未取代的(C1-C6)烷基。
本文所用的术语“二磷酸酯”包括但不限于含有两个磷酸酯基团的磷酸的酯。术语“三磷酸酯”包括但不限于含有三个磷酸酯基团的磷酸的酯。例如，具有二磷酸酯或三磷酸酯的确切药物包括：
本文所用的术语“杂原子”包括氧(O)、氮(N)、硫(S)和硅(Si)。
符号“R”是代表取代基的通用缩写，它选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基和取代或未取代的杂环基。
关于术语“保护基团”，本领域技术人员将理解如何保护特定官能团不干扰一组所选择的反应条件。就有用的保护基团的实例，参见Greene et al.，PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS，JohnWiley & Sons，New York，1991。适合的保护基团的实例包括但不限于BOC、FMOC、2-三甲基甲硅烷基乙氧羰基、烯丙氧羰基、4-甲基-1-哌嗪羰基、1-甲基-1-(4-联苯基)乙氧羰基、二苯氧羰基、苄基、叔丁基、四氢吡喃、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、2，2，2-三氯乙氧羰基、二异丙基甲氧羰基、乙烯氧羰基、甲氧基苄氧羰基、硝基苄氧羰基、环己氧羰基、环戊氧羰基、苄氧羰基、甲酰基、乙酰基、三卤乙酰基、苯甲酰基、硝基苯乙酰基、2-硝基苯磺酰基、邻苯二酰亚氨基和二硫琥珀酰基。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”表示药学上可接受的材料、组合物或介质，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料，涉及携带或运输化学成分。药学上可接受的载体包括药学上可接受的盐，其中术语“药学上可接受的盐”包括与相对非毒性酸或碱制备的活性化合物的盐，依赖于在本文所述化合物上所见到的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，使这类化合物的中性形式与足量所需的碱纯净地或者在适合的惰性溶剂中接触，可以得到碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或者相似的盐。当本发明化合物含有相对酸性的官能团时，使这类化合物的中性形式与足量所需的酸纯净地或者在适合的惰性溶剂中接触，可以得到酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括从无机酸衍生的那些，象盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及从相对非毒性有机酸衍生的盐，象乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括氨基酸的盐，例如精氨酸盐等，和有机酸的盐，象葡糖醛酸或半乳糖醛酸等(例如参见Berge et al.，“Pharmaceutical Salts”，Journal ofPharmaceutical Science，1977，66，1-19)。某些具体的本发明化合物含有碱性和酸性官能团，这允许化合物转化为碱或酸加成盐。
优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，再生化合物的中性形式。化合物的母体形式不同于各种盐形式之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度，但是出于本发明的目的，盐等价于化合物的母体形式。
除了盐形式以外，本发明提供前体药物形式的化合物。本文所述化合物的前体药物是容易在生理条件下经历化学变化、得到本发明化合物的那些化合物。另外，前体药物可以在来自体内的环境中被化学或生化方法转化为本发明化合物。例如，前体药物当与适合的酶或化学试剂被置于透皮药贴中时能够缓慢地转化为本发明化合物。
某些本发明化合物能够存在未溶剂化形式以及溶剂化形式，包括水合形式。一般而言，溶剂化形式等价于未溶剂化形式，被涵盖在本发明的范围内。某些本发明化合物可以存在多重结晶或无定形形式。一般而言，所有物理形式就本发明的应用而言都是等价的，落入本发明的范围内。
某些本发明化合物具备不对称的碳原子(光学中心)或双键；外消旋物、非对映异构体、几何异构体和个别的异构体被涵盖在本发明的范围内。
本发明化合物也可以在组成这类化合物的一个或多个原子上含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以被放射性同位素所放射性标记，例如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)。本发明化合物的所有同位素变化无论放射性与否，都被涵盖在本发明的范围内。
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中可互换使用，表示氨基酸残基的聚合物。这些术语适用于这样的氨基酸聚合物，其中一个或多个氨基酸残基是相应的天然存在氨基酸的人工化学模拟物，以及适用于天然存在的氨基酸聚合物和非天然存在的氨基酸聚合物。这些术语也涵盖术语“抗体”。
术语“氨基酸”表示天然存在和合成的氨基酸，以及以相似于天然存在氨基酸的方式发挥功能的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是被遗传代码编码的那些，以及后来被修饰的那些氨基酸，例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸和O-磷酸丝氨酸。氨基酸类似物表示具有与天然存在氨基酸相同的基本化学结构的化合物，也就是键合于氢的α碳、羧基、氨基和R基团，例如高丝氨酸、正亮氨酸、甲硫氨酸亚砜、甲硫氨酸甲基锍。这类类似物具有经过修饰的R基团(例如正亮氨酸)或者经过修饰的肽骨架，但是保留与天然存在氨基酸相同的基本化学结构。一种特别可以使用的氨基酸是瓜氨酸，它是精氨酸的前体，参与肝脏中尿素的生成。氨基酸模拟物表示这样的化合物，它具有不同于一般氨基酸化学结构的结构，但是以相似于天然存在氨基酸的方式发挥功能。术语“非天然氨基酸”打算代表上述二十种天然存在氨基酸的“D”立体化学形式。进一步理解到，术语非天然氨基酸包括天然氨基酸的同系物和天然氨基酸的合成修饰形式。合成修饰形式包括但不限于亚烷基链缩短或延长至多两个碳原子的氨基酸、包含可选被取代的芳基的氨基酸和包含卤化基团的氨基酸，优选卤化烷基和芳基。当附着于本发明的连接剂或扼合物时，氨基酸为“氨基酸侧链”的形式，其中氨基酸的羧酸基团已被酮基(C(O))代替。因而例如，丙氨酸侧链是-C(O)-CH(NH2)-CH3，诸如此类。
氨基酸和肽可以被封闭基团保护起来。封闭基团是保护氨基酸或肽的N-末端免于所不需要的反应的原子或化学部分，能够用在药物-可裂解底物扼合物的合成期间。它应当在合成期间保持附着于N-末端，并且可以在药物扼合物的合成完成之后被选择性实现其除去的化学或其他条件所除去。适合于N-末端保护的封闭基团是肽化学领域熟知的。示范性封闭基团包括但不限于氢、D-氨基酸和苄酯基(Cbz)氯化物。
本文所称的术语“抗体”包括完整的抗体和任何抗原结合片段(即“抗原-结合部分”)或其单链。“抗体”表示一种糖蛋白，包含至少两条重(H)链和两条轻(L)链，被二硫键互相连接，或者表示其抗原结合部分。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区所构成。重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3所构成，并且可以是μ、δ、γ、α或ε同位型。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区所构成。轻链恒定区由一个结构域CL所构成，它可以是K或λ同位型。VH和VL区可以被进一步细分为可变性过高的区域，称为互补性决定区(CDR)，散布有更保守的区域，称为框架区(FR)。每个VH和VL由三个CDR和四个FR所构成，以下列顺序从氨基末端排列到羧基末端：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有作用于抗原的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子的结合，包括各种免疫系统细胞(例如效应器细胞)和经典补体系统的第一组分(Clq)。
本文所用的术语“抗体片段”或抗体的“抗原-结合部分”(或者简称“抗体部分”)表示抗体保留与抗原特异性结合能力的一个或多个片段。已经显示，抗体的抗原-结合功能能够由全长抗体的片段所实现。涵盖在术语“抗体片段”或抗体的“抗原-结合部分”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段，也就是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的一价片段；(ii)F(ab′)2片段，也就是包含两个Fab片段的二价片段，在铰链区由二硫桥连接；(iii)Fd片段，由VH和CH1结构域组成；(iv)Fv片段，由抗体单臂的VL和VH结构域组成；(v)dAb片段(Ward et al.，(1989)Nature 341：544-546)，由VH结构域组成；和(vi)孤立的互补性决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH被独立的基因所编码，不过利用重组方法可以将它们用合成连接剂连接起来，使它们能够形成单一的蛋白质链，其中VL和VH区成对生成一价分子(已知为单链Fv(scFv)；例如参见Bird et al.(1988)Science 242：423-426；和Huston et al.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85：5879-5883)。这类单链抗体也被涵盖在术语抗体的“抗原-结合部分”内。利用本领域技术人员已知的常规技术得到这些抗体片段，以与完整抗体相同的方式筛选实用性。
本文所用的术语“单克隆抗体”表示单一分子组成的抗体分子的制备物。单克隆抗体组合物对特定的表位显示单一的结合特异性和亲和性。
本文所用的“固体载体”表示基本上不溶于所选择的溶剂系统的材料，或者尽管可溶于其中也能够容易从所选择的溶剂系统中分离(例如沉淀)的材料。可用于实施本发明的固体载体可以包括被活化或者能够活化使所选择的品种键合于固体载体的基团。固体载体也可以是底物，例如芯片、晶片或小孔，其上键合有本发明的一种或一种以上化合物。
本发明化合物被制备成单一的异构体(例如对映异构体、顺-反式、位置、非对映异构体)或者异构体的混合物。在优选的实施方案中，化合物被制备成基本上单一的异构体。制备基本上异构体纯的化合物的方法是本领域已知的。例如，使用对映异构体纯的合成中间体联合使手性中心的立体化学不变或者导致其完全反转的反应，可以制备对映异构体富集的混合物和纯的对映异构体化合物。作为替代选择，终产物或者沿着合成途径的中间体可以被拆分位单一的立体异构体。使特定立体中心反转或不变的技术和拆分立体异构体混合物的技术是本领域熟知的，本领域技术人员完全有能力根据特定的情形选择适当的方法。一般参见Furniss et al.(eds.)，VOGEL’S ENCYCLOPEDIA OFPRACTICAL ORGANIC CHEMISTRY 5TH ED.，Longman Scientific andTechnical Ltd.，Essex，1991，pp.809-816；和Heller，Acc.Chem.Res.23：128(1990)。
使用环丙烷并苯并吲哚(CBI)部分作为烷基化单元代替CC-1065的环丙烷并吡咯并吲哚(CPI)部分，可以生成CC-1065的细胞毒性类似物。作为实例，CC-1065CBI类似物包括但不限于具有下式的化合物(或其药学上可接受的盐)：
其中X是卤代基；优选地，X是Cl或Br，更优选地，X是Br；
X1和Z各自独立地选自O、S和NR8，其中R8是选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基和酰基的成员；
R4、R4’、R5和R5’是独立地选自由H、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的杂环烷基、未取代的杂环烷基、卤素、NO2、NR9R10、NC(O)R9、OC(O)NR9R10、OC(O)OR9、C(O)R9、SR9、OR9、CR9＝NR10和O(CH2)nNR11R11’组成的组的成员，
其中R9和R10独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基和取代或未取代的肽基，或者其中R9和R10与它们所附着的氮原子一起可选地连接构成取代或未取代的具有4至6个成员的杂环烷基环系，所述环系可选地含有两个或多个杂原子，
R11和R11’各自独立地是H或低级烷基；
R6是H、取代或未取代的低级烷基、氰基或烷氧基；优选地，R6是甲基、氰基或H；更优选地，R6是H；
R7是选自由H、取代的烷基、未取代的烷基、取代的杂烷基、未取代的杂烷基、二磷酸酯、三磷酸酯、酰基、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12和SiR12R13R14组成的组的成员，
其中R12、R13和R14是独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基和取代或未取代的芳基的成员，或者其中R12和R13与它们所附着的氮或碳原子一起可选地连接构成取代或未取代的具有4至6个成员的杂环烷基环系，所述环系可选地含有两个或多个杂原子。
CBI CC-1065类似物的实例参见共有的美国专利申请顺序号No.10/160,972、No.10/161,233、No.10/161,234、No.11/134,685和No.11/134,826，全部引用在此作为参考。这些参考文献也描述合成的实例和这些化合物的用途。这些化合物可以被用作治疗剂(例如药物)和前体药物。在至少有些实施方案中，CBI CC-1065类似物可以扼合于靶成分，例如抗体、受体、肽、凝集素、糖、核酸或其组合，在药物组合物中用于选择性地递送细胞毒性CBI CC-1065类似物至所需的靶细胞，例如癌细胞。
可以被这些化合物靶向的癌前病症的代表性实例包括但不限于：组织变形、增生、发育异常、结直肠息肉、光化性角化病、光化性唇炎、人乳头状病毒病、粘膜白斑病、扁平苔癣和博温氏病。
可以被这些化合物靶向的癌症或肿瘤的代表性实例包括但不限于：肺癌、结肠癌、前列腺癌、淋巴瘤、黑素瘤、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、CNS癌、肾脏癌、肾癌、胰腺癌、胃癌、口癌、鼻癌、宫颈癌和白血病。对普通技术人员而言将显而易见的是，可以选择特定的靶向剂，以便时药物靶向于用该药物治疗的肿瘤组织(也就是说，选择特异于肿瘤-特异性抗原的靶向剂)。这类靶向剂的实例是本领域熟知的，非限制性实例包括治疗乳腺癌的抗-Her2、治疗淋巴瘤的抗-CD20、治疗前列腺癌的抗-PSMA和治疗淋巴瘤、包括非何杰金氏淋巴瘤的抗-CD30。
这些化合物提供杀死细胞的方法。该方法包括对该细胞给予足以杀死所述细胞量的本发明化合物。在示范性实施方案中，对携带该细胞的受治疗者给予化合物。在进一步的示范性实施方案中，给药充当延迟或停止包括该细胞的肿瘤生长的作用(例如，该细胞可以是肿瘤细胞)。就延迟生长的给药而言，细胞的生长速率应当比给药前的生长速率低至少10％。优选地，生长速率将被延迟至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或者被完全停止。
药物组合物包括其中含有治疗有效量的活性成分的组合物，也就是有效达到预期目的的量。就特定应用而言有效的实际量将尤其依赖于所治疗的病症。有效量的确定完全在本领域技术人员的能力内，尤其鉴于本文详细的公开内容。
就本文所述的任何化合物而言，最初可以从细胞培养测定法确定治疗有效量。靶血浆浓度将是活性化合物能够抑制细胞生长或分化的那些浓度。在优选的实施方案中，细胞活性被抑制至少25％。目前优选的活性化合物的靶血浆浓度能够诱导至少约50％、75％或甚至90％或者更高的细胞活性抑制。可以监测患者中细胞活性抑制的百分比，以评估所达到的血浆药物浓度的适当性，而且可以向上或向下调节剂量，以达到所需的抑制百分比。
正如本领域所熟知的，从动物模型也可以确定用于人类的治疗有效量。例如，可以配制人用剂量，以达到已在动物中发现有效的循环浓度。通过监测细胞抑制和向上或向下调节剂量，如上所述，可以调节人用剂量。
从已知表现相似药理活性的化合物的人用数据，也可以确定治疗有效剂量。比较所给予的化合物与已知化合物，可以基于相对生物利用度和效力调节所施用的剂量。
基于上述方法和本领域熟知的其他方法调节剂量以达到人用最大效力完全在普通技术人员的能力内。
在局部给药的情况下，所给予的化合物的全身循环浓度将不是特别重要的。在这类情形中，给予化合物以在局部区域达到有效达到预期结果的浓度。
就涉及异常细胞增殖的疾病的预防和/或治疗应用而言，所给予的化合物的循环浓度优选为约0.001μM至20μM，约0.01μM至5μM是更优选的。
本文所述化合物的口服给药用患者剂量通常从约1mg/天至约10,000mg/天，更通常从约10mg/天至约1,000mg/天，最通常从约50mg/天至约500mg/天。以患者体重计，典型剂量从约0.01至约150mg/kg/天，更通常从约0.1至约15mg/kg/天，最通常从约1至约10mg/kg/天，例如5mg/kg/天或3mg/kg/天。
在至少有些实施方案中，延迟或抑制肿瘤生长的患者剂量可以是1
mol/kg/天或以下。例如，患者剂量可以是0.9、0.6、0.5、0.45、0.3、0.2、0.15或0.1
mol/kg/天或以下(表示药物的摩尔数)的药物或药物扼合物，例如抗体-药物扼合物。优选地，当以每日剂量给药至少五天时，药物或药物扼合物抑制肿瘤的生长。在至少有些实施方案中，肿瘤是SCID小鼠中的人型肿瘤。作为实例，SCID小鼠可以是CB17.SCID小鼠(可从Taconic，Germantown，NY获得)。
就其他给药方式而言，可以单独调节剂量和间隔，以提供所给予的化合物就所治疗的特定临床适应症而言有效的血浆水平。例如，在一种实施方案中，可以每天多次给予相对高浓度的根据本发明的化合物。作为替代选择，可能更可取的是给予最小有效浓度的本发明化合物，并且采用不太频繁的给药制度。这将提供与个体疾病严重性相称的治疗制度。
利用本文提供的教导，可以规划有效的治疗性处置制度，不导致实质性毒性，并且完全有效地治疗临床症状，这得到特定患者的证明。这种规划应当牵涉活性化合物的谨慎选择，所考虑的因素例如化合物效力、相对生物利用度、患者体重、副作用的存在与严重性、优选的给药方式和所选择成分的毒性行为。
一般而言，CBI部分具有下式：
其中各取代基可以附着于氧和氮原子，X是卤代基，R6是H、取代或未取代的低级烷基、氰基或烷氧基。优选地，R6是H、甲基或氰基。更优选地，R6是H。另外，X优选地是Cl或Br，更优选地，X是Br。一般而言，结合单元可以附着于CBI部分的胺取代基。适合的结合单元的实例包括但不限于：
其中X1、Z、R4、R4’、R5和R5’如上所定义。
适合的结合单元的实例被阐述和描述在美国专利申请顺序号No.10/160,972、No.10/161,233、No.10/161,234、No.11/134,685和No.11/134,826以及美国专利No.6,534,660中，引用在此作为参考。该式内适合的结合单元也包括具有多个稠合环的结合单元，例如：
其中Z’独立地选自O、S和NR8，其中R8是选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基和酰基的成员；
R4”、R4”’、R5”和R5”’是独立地选自由H、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的杂环烷基、未取代的杂环烷基、卤素、NO2、NR9R10、NC(O)R9、OC(O)NR9R10、OC(O)OR9、C(O)R9、SR9、OR9、CR9＝NR10和O(CH2)nNR11R11’组成的组的成员，
其中R9和R10独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基和取代或未取代的肽基，或者其中R9和R10与它们所附着的氮原子一起可选地连接构成取代或未取代的具有4至6个成员的杂环烷基环系，所述环系可选地含有两个或多个杂原子，
R11和R11’各自独立地是H或低级烷基；
R15可以是H、取代或未取代的烷基，或者R15和R4’或R5’可以联合构成环(例如五元或六元环)。
一种可用于CC-1065 CBI类似物生成的中间体化合物具有式(I)：
其中R1和R2各自独立地是H、烷基、-C(O)OR’、-C(O)NR’R”或保护基团，其中R’和R”独立地选自由H、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的杂环烷基和未取代的杂环烷基组成的组，X是卤素。
在化合物(I)的一种常规合成方法中，原料是1，3-二羟基萘，它然后与氨在加压容器(例如容器弹)中反应，用胺置换萘3-位的羟基。这种合成方法的实例可以参见美国专利No.6,534,660和D.L.Boger et al.，J.Org.Chem.57，2873-2876(1992)，二者引用在此作为参考。胺化反应继之以保护基团向羟基和胺部分的加成。
尽管胺化反应可以在小规模上具有可接受的收率，不过反应难以规模化，因为使用容器弹含有这种加压反应，反应通常发生在基本上大于1大气压(约1.01x105Pa)的压力下，一般在至少1.5大气压(1.52x105Pa)的压力下。这种合成方法当规模化时已被发现导致基本上较低的收率。
与常规方法相反，原料可以是化合物(II)，正如图1和2的合成方案中所阐述的：
其中R3是H或烷基。优选地，R3是C1-5烷基，更优选甲基。例如，4-甲氧基-2-萘基胺在商业上可从Aldrich Chemical Company，Inc.，Milwaukee，WI获得。相对容易的是水解该化合物，如果R3是烷基的话，再向羟基和胺部分加上保护基团R1’，形成化合物(III)：
在有些实施方案中，如图1和2所述，需要在胺和羟基官能团上提供不同的保护基团。因此，可以从这些部分之一(例如从羟基部分)除去最初的保护基团R1’，再用第二种不同的保护基团R2’置换，得到化合物(IV)：
化合物(IV)的一种具体实例具有下式：
在羟基和胺取代基上具有不同的保护基团能够有利于后面的反应步骤，其中保护基团之一能够被选择性地除去，而留下其他保护基团。作为替代选择，可以首先向羟基和胺取代基加上不同的保护基团。
方案1和2(图1和2)阐述从化合物(IV)生成化合物(I)中其余步骤的一种实施方案。这些步骤可以包括例如使用胺基团的氮生成环。这可以如下完成，例如借助与氮相邻的芳基环的烷基化继之以环闭合步骤。在一种实施方案中，化合物(IV)被N-碘代琥珀酰亚胺所碘化，生成能够随后用1，3-二溴丙烯或1，3-二氯丙烯烷基化的化合物。然后可以在2，2’-偶氮二异丁腈(AIBN)的存在下用三丁基氢化锡进行环闭合，得到外消旋的CBI-衍生物，即化合物(V)：
如果需要的话，可以除去保护基团，生成CBI。将被理解的是，在这些反应步骤中可以使用不同的反应剂和催化剂。实例可以参见Boger，Chemical Reviews，97，787-828(1997)，引用在此作为参考。
利用已知的对映异构体分离技术可以分离外消旋的CBI-衍生物，包括色谱方法的使用。一种特别有用的技术是高效液相色谱(HPLC)，使用手性柱。例如，使用HPLC Chiralcel柱和己烷/异丙醇(99:1)洗脱剂进行这类对映异构体的分离，得到化合物(I)。
化合物(I)的具体实例包括但不限于：
化合物(I)可以用于生成CBI CC-1065类似物，正如例如共有的美国专利申请顺序号No.10/160,972、No.10/161,233、No.10/161,234、No.11/134,685和No.11/134,826所述，全部引用在此作为参考。例如，通过去保护胺取代基和使包含结合单元的化合物与去保护的胺反应，可以向化合物(I)加上结合单元。通过去保护氧和使其与适当的试剂反应，可以向CBI化合物的氧原子加上其他取代基。
实施例
无庸赘述，相信本领域技术人员能够利用前述说明实施本发明至其最充分的程度。下列优选的具体实施方案因此被解释为仅供阐述，不以任何方式限制其余公开内容。
在上文和下列实施例中，所有温度以摄氏度计，未经校正，所有份数和百分比以重量计，另有指示除外。
实施例1-方案1(图1)
N-(叔丁氧羰基)-4-O-(叔丁氧羰基)-2-萘基胺(2)的合成
使4-甲氧基-2-萘基胺(230mg，1.33mmol)的冰乙酸(9.6mL)溶液和氢溴酸的水溶液(16mL，48％)在N2下回流4h。将少量样品(0.1mL)用乙酸乙酯(0.5mL)稀释，然后加入水(0.5mL)和TEA(0.1mL)。有机层的TLC(20:1DCM/甲醇)显示没有原料和新的更低的斑点(Rf＝0.1)。在减压下除去溶剂，在真空下干燥产物，得到中间体4-羟基-2-萘基胺，其未进行任何纯化即用于下一步。向4-羟基-2-萘基胺的二噁烷溶液(10mL)加入TEA(1mL)和二碳酸二叔丁酯(1.149g，5.27mmol)。使反应混合物在N2下回流4h。TLC(4:1己烷/乙酸乙酯)显示没有原料和新的更高的斑点(Rf＝0.55)。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取(2 x 50mL)，合并有机层，用盐水洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，在减压下浓缩，得到N-(叔丁氧羰基)-4-O-(叔丁氧羰基)-2-萘基胺(2，80％收率)，为油。
化合物3的合成
向化合物2的丙酮溶液(10mL)加入NaOH水溶液(10mL，1M)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。TLC(4:1己烷/乙酸乙酯)显示没有原料和新的更低的斑点。将反应混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取，用水洗涤。水层用乙酸乙酯萃取(2 x 50mL)，有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，浓缩。残余物经过10g硅胶柱纯化，用10-20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱，得到化合物3(181mg，53％)，为油。
化合物4的合成
将化合物3(5g，19.3mmol)的无水DMF(50ml)溶液在氮气氛下用苄基溴(4g，23.1mol)、碳酸钾(3.7g，27mol)和四丁基碘化铵(70mg，0.01mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌8h。在减压下浓缩反应混合物。色谱(4 x 10cm SiO2，10-20％ EtOAc-己烷梯度洗脱)分离得到纯的化合物4(5.48g，83％)，为奶油色粉末。1H NMR(CDCl3，400MHz，ppm)8.22(d，1H J＝8.1Hz，C5-H)，7.68(d，1H，J＝8.2Hz，C8-H)，7.3-7.5(m，8H，C1-H，C6-H，C7-H，CH2C6H5)，7.06(d，1H，J＝1.1Hz，C3-H)，6.62(br s，1H，NH)，5.23(S，2H，OCH2(C6H5)，1.55(s，9H，OC(CH3)3)。
化合物5的合成
在配有搅拌棒和橡胶隔片的1000ml圆底烧瓶中合并化合物4(13g，0.0372mol)和THF(300ml)。将澄清黄色溶液用干冰浴在氮气氛下冷却至-20℃。向反应加入对-甲苯磺酸(0.10g，0.0005mol)，将溶液搅拌10分钟。将N-碘代琥珀酰亚胺(10g，0.0446mol)溶于THF(50ml)，借助套管加入到反应中(大约1h)。将溶液在冰浴中搅拌2h，变为浅褐色。然后从冰浴中取出溶液，在氮下升温至室温达1.5h。TLC(2:1己烷/DCM)显示没有原料和新的更高的斑点。用饱和NaHCO3(200ml)淬灭反应，生成白色固体。搅拌溶液达10分钟后，向反应加入EtOAc(200ml)和水(100ml)。水层用EtOAc萃取(2 x 100ml)，合并有机层，用盐水(100ml)萃取。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩至深红色-褐色固体。固体经过柱色谱纯化，使用2:1己烷/DCM作为洗脱剂，得到化合物5(14g，79％)，为褐色固体。
化合物6的合成
在配有搅拌棒和氮入口的500ml圆底烧瓶中合并化合物5(22.5g，0.0473mol)和无水DMF(250ml)。将黄色-橙色溶液用冰/盐浴在氮气氛下冷却至0℃。向反应一次性加入NaH(60％，5.6g，0.146mol)。溶液变得浑浊，生成气体。将反应在冰浴中搅拌15分钟，然后除去冰浴，将溶液搅拌另外15分钟。借助注射器向反应逐份加入顺/反式-1，3-二溴丙烯(14ml，0.14mol)。将反应在氮和室温下搅拌1h，变为浑浊褐色。温度升至40℃。使反应冷却至室温。TLC(4:1己烷/乙酸乙酯)显示没有原料和新的更低的斑点。用水(500ml)淬灭反应。水层用EtOAc萃取(4 x 100ml)，有机层用盐水洗涤(2 x 75ml)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩至褐色的油。产物经过柱色谱纯化，使用1:1 DCM/己烷作为洗脱剂，得到化合物6(25g，89％)，为褐色的油。
化合物7的合成
在配有搅拌棒、温度探针、回流冷凝器和氮入口的1000ml三颈圆底烧瓶中合并化合物6(25g，0.0421mol)、甲苯(500ml)、2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.15g，0.0009mol)和三丁基氢化锡(3.4ml，0.0126mol)(借助注射器)。向溶液通入氮达15分钟，然后在氮下加热反应至80℃。在80℃下加热15分钟后，借助注射器向反应加入三丁基氢化锡(3.4ml，0.0126mol)。加入另外15分钟后，借助注射器向反应加入三丁基氢化锡(3.4ml，0.0126mol)。另外15分钟后，借助注射器向反应加入三丁基氢化锡(3.4ml，0.0126mol)。所加入的三丁基氢化锡的总量为13.6ml，0.0505mol。将反应在80℃下加热30分钟，然后冷却至室温。TLC(10％EtOAc/己烷)显示没有原料和新的更高的斑点。在真空下浓缩溶液至黄色固体。固体经过柱色谱纯化，使用1:1二氯甲烷/己烷作为洗脱剂，得到黄色固体。使该固体从己烷中重结晶(200ml，45℃达30min，在冰箱中冷却2h，过滤收集，在真空下干燥)，得到化合物7(11.70g，59％收率)，为淡黄色固体。NMR(1H，CDCl3，400MHz)：δ1.61(9H，s，C-(CH3)3)；3.30(1H，t，J＝26Hz，CH-CH2-N)；3.82(1H，d，J＝26Hz，Br-CH2-CH)；4.04(1H，d，J＝19Hz，Br-CH2-CH)；4.14(1H，t，J＝26Hz，CH-CH2-N)；4.21(1H，m，CH2-CH-CH2)；5.26(2H，s，O-CH2-C6H5)；7.3-7.55(8H，m，O-CH2-C6H5，C10H5)；7.63(1H，d，J＝21Hz，C10H5)；8.3(1H，d，J＝21Hz，C10H5)。
化合物7的拆分
将外消旋的化合物7溶于DCM(50mg，1ml)。然后用己烷(9ml)稀释溶液。然后将溶液装到Chiralcel OD prep柱(10微米，20 x 250mm)上，使用己烷/异丙醇分离(99:1，15ml/min)。第一对映异构体(7a)洗脱于10至15min，第二对映异构体(7b)洗脱于17.5至25min。分析型柱(Chiralcel OD，0.46 x 25cm，20微米)得到7a的保留时间为7.71min，7b的保留时间为12.9min(99:1己烷/IPA，1ml/min，15分钟)。NMR(1H，CDCl3，400MHz)：δ1.61(9H，s，C-(CH3)3)；3.30(1H，t，J＝26Hz，CH-CH2-N)；3.82(1H，d，J＝26Hz，Br-CH2-CH)；4.04(1H，d，J＝19Hz，Br-CH2-CH)4.14(1H，t，J＝26Hz，CH-CH2-N)；4.21(1H，m，CH2-CH-CH2)；5.26(2H，s，O-CH2-C6H5)；7.3-7.55(8H，m，O-CH2-C6H5，C10H5)；7.63(1H，d，J＝21Hz，C10H5)；8.3(1H，d，J＝21Hz，C10H5)。
实施例2-方案2(图2)
合成方法工艺如上实施例1至化合物5的合成所述。
化合物8的合成
在配有搅拌棒和氮入口的250ml圆底烧瓶中合并化合物5(8.4g，0.0177mol)和无水DMF(125ml)。将黄色-橙色溶液用冰/盐浴在氮气氛下冷却至0℃。向反应一次性加入NaH(60％，2.22g，0.0554mol)。溶液变得浑浊，生成气体。将反应在冰浴中搅拌15分钟，然后除去冰浴，将溶液搅拌另外15分钟。借助注射器向反应逐份加入顺/反式-1，3-二氯丙烯(5.3ml，0.0571mol)。将反应在氮和室温下搅拌3h，变为浑浊褐色。TLC(4:1己烷/乙酸乙酯)显示没有原料和新的更低的斑点。用水(250ml)淬灭反应。水层用EtOAc萃取(3 x 100ml)，有机层用盐水洗涤(2 x 50ml)。将有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空下浓缩至褐色的油。产物经过柱色谱纯化，使用1:1 DCM/己烷作为洗脱剂，得到(E/Z)-叔丁基4-(苄氧基)-1-碘萘-2-基(3-氯烯丙基)氨基甲酸酯(8)(9g，93％)，为黄色的油。
化合物9的合成
在配有搅拌棒、温度探针、回流冷凝器和氮入口的500ml三颈圆底烧瓶中合并化合物8(9g，0.0164mol)、甲苯(200ml)、2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)(0.15g，0.0009mol)和三丁基氢化锡(1.5ml，0.0056mol)(借助注射器)。向溶液通入氮达15分钟，然后在氮下加热反应至80℃。在80℃下加热15分钟后，借助注射器向反应加入三丁基氢化锡(1.5ml，0.0056mol)。加入另外15分钟后，借助注射器向反应加入三丁基氢化锡(1.5ml，0.0056mol)。另外15分钟后，借助注射器向反应加入三丁基氢化锡(1.0ml，0.0037mol)。所加入的三丁基氢化锡的总量为5.5ml，0.0204mol。将反应在80℃下加热30分钟，然后冷却至室温。TLC(10％EtOAc/己烷)显示没有原料和新的更高的斑点。在真空下浓缩溶液至黄色的油。该油经过柱色谱纯化，使用100％己烷至5％EtOAc/己烷至10％EtOAc/己烷作为洗脱剂，得到淡黄色固体。使该固体从己烷中重结晶(100ml，45C达30min，在冰箱中冷却2小时，过滤收集，在真空下干燥)，得到化合物9(4.16g，60％收率)，为白色固体。
化合物9的拆分
将外消旋的化合物9溶于DCM(50mg，1ml)。然后用己烷(9ml)稀释溶液。然后将溶液装到Chiralcel OD prep柱(10微米，20 x 250mm)上，使用己烷/异丙醇分离(99:1，15ml/min)。第一对映异构体(9a)洗脱于11.5至15min，第二对映异构体(9b)洗脱于17.5至25min。分析型柱(Chiralcel OD，0.46 x 25cm，20微米)得到9a的保留时间为6.5min，9b的保留时间为10.6min(99:1己烷/IPA，1ml/min，15分钟)。NMR(1H，CDCl3，400MHz)：d1.61(9H，s，C-(CH3)3)；3.44(1H，t，J＝25Hz，CH-CH2-N)；3.9-4.0(2H，m，Cl-CH2-CH)；4.12(1H，t，J＝26Hz，CH-CH2-N)；4.25(1H，m，CH2-CH-CH2)；5.26(2H，s，O-CH2-C6H5)；7.2-7.5(8H，m，O-CH2-C6H5，C10H5)；7.63(1H，d，J＝21Hz，C10H5)；8.3(1H，d，J＝21Hz，C10H5)。
实施例3-方案3(图3)
合成方法工艺如上实施例1至化合物3的合成所述。
化合物10的合成
将叔丁基-4-羟基萘-2-基氨基甲酸酯(3)(500mg，2.89mmol)、4-甲基-1-哌嗪碳酰氯盐酸盐(858mg，4.34mmol)、无水吡啶(4.98ml，57.8mmol)与烯丙醇(4.98ml，73.2mmol)的无水DCM(20ml)溶液在室温下搅拌过夜。TLC(9:1DCM/MeOH)显示没有原料和更低得多的斑点。用水淬灭反应混合物。水层用EtOAc萃取(3x50ml)，有机层用盐水洗涤(2 x50ml)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩至褐色的油。粗产物经过柱色谱纯化，用1-5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到10(602mg，82％)，为黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ9.68(s，1H)，7.91(s，1H)，7.80(d，1H)，7.69(s，1H)，7.47(t，1H)，7.42(s，1H)，7.39(t，1H)，3.78(s，2H)，3.42(s，2H)，2.44(s，2H)，2.39(s，2H)，2.21(s，3H)，1.50(s，9H)。
化合物11的合成
将化合物10(82mg，0.21mmol)、对-甲苯磺酸(10mg，0.05mmol)和N-碘代琥珀酰亚胺(96mg，0.43mmol)在无水THF(5ml)中、在室温下搅拌过夜。TLC(9:1 DCM/MeOH)显示有少量原料和更高的斑点。用饱和NaHCO3(10ml)淬灭反应混合物。在室温下搅拌10min后，反应混合物用EtOAc萃取(3 x 20ml)，有机层用盐水洗涤(2 x 20ml)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩至褐色的油。粗产物经过柱色谱纯化，用1-5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到11(52mg，48％)，为黄色的油。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.81(s，1H)，8.14(d，1H)，7.79(d，1H)，7.65(t，1H)，7.58(t，1H)，7.45(t，1H)，3.78(s，2H)，3.42(s，2H)，2.44(s，2H)，2.39(s，2H)，2.21(s，3H)，1.50(s，9H)。
化合物12的合成
将化合物11(102mg，0.2mmol)的无水DMF(5ml)溶液在冰浴中冷却。向反应加入氢化钠(60％矿物油分散体，32mg，0.8mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，在室温下搅拌15min。向反应加入顺/反式-1，3-二氯丙烯(83.36μl，0.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。TLC(9:1DCM/MeOH)显示没有原料。用水淬灭反应混合物。水层用EtOAc萃取(3 x 10ml)，有机层用盐水洗涤(2 x 10ml)。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，在真空下浓缩至褐色的油。粗产物经过柱色谱纯化，用1-5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到12(82mg，70％)，为黄色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ8.20(d，1H)，7.82(d，1H)，7.62(m，2H)，7.38(d，1H)，6.38(m，1H)，6.18(m，1H)，3.98-4.46(dd，2H)，3.78(s，2H)，3.42(s，2H)，2.44(s，2H)，2.39(s，2H)，2.21(s，3H)，1.50(s，9H)。
化合物13的合成
向12(82mg，0.14mmol)的无水甲苯(3ml)溶液通入干燥的氮达15min。向反应加入三丁基氢化锡(47.1μl，0.18mmol)和2，2’-偶氮二异丁腈(10mg，0.06mmol)。将反应混合物在80℃和氮下加热15min。TLC(9:1 DCM/MeOH)显示新的蓝色斑点和没有原料。在真空下浓缩反应混合物至黄色的油。粗产物经过柱色谱纯化，用1-5％甲醇的DCM溶液洗脱，得到13(52mg，82％)，为白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.92(d，1H)，7.83(m，1H)，7.78(d，1H)，7.58(t，1H)，7.42(t，1H)，4.20(m，2H)，4.04(m，2H)，3.92(m，1H)，3.78(s，2H)，3.42(s，2H)，2.44(s，2H)，2.39(s，2H)，2.21(s，3H)，1.50(s，9H)。
化合物13的拆分
将外消旋的化合物13溶于甲醇。然后将溶液到CHIRALPAK ADprep柱(20微米，20 x 250mm)上，使用甲醇分离(15ml/min)。第一对映异构体(13a)洗脱于5.1min，第二对映异构体(13b)洗脱于7.1min。1HNMR(DMSO-d6)δ7.92(d，1H)，7.83(m，1H)，7.78(d，1H)，7.58(t，1H)，7.42(t，1H)，4.20(m，2H)，4.04(m，2H)，3.92(m，1H)，3.78(s，2H)，3.42(s，2H)，2.44(s，2H)，2.39(s，2H)，2.21(s，3H)，1.50(s，9H).
实施例4-CBI CC-1065类似物的合成
化合物(14)的合成：
使9b(100mg，0.24mmol)与10％Pd-C(35mg)的MeOH/CH2Cl2(1/2，10ml)溶液在真空中脱气40s。将所得混合物置于氢气氛下，在25℃下搅拌7h。反应混合物通过C盐过滤(CH2Cl2洗涤)。在真空中除去溶剂。经过硅胶色谱，用EtOAc/Hex(2/8)洗脱，得到14(77mg，98％)。1NMRDMSO-d6)δ10.36(s，1H)，8.04(d，1H，J＝8.2Hz)，7.72(d，1H，J＝8.2Hz)，7.61(br s，1H)，7.45(t，1H，J＝8.4Hz)，7.261(t，1H，J＝8.4Hz)，4.06(m，4H)，3.73(m，1H)，1.52(s，9H).
化合物(16)的合成：
将14(35mg，0.1mmol)的4M HCl-EtOAc(5ml)溶液在25℃和Ar下搅拌30min。在真空中除去溶剂。向残余物加入5-乙酰基二氢茚酮-2-甲酸(24.4mg，0.12mmol)。加入EDC(22.9mg，0.12mmol)的DMF(3ml)溶液，将反应混合物在25℃下搅拌5h。除去溶剂。粗产物经过硅胶色谱处理，用10％MeOH的CH2Cl2溶液洗脱，得到16(40.7mg，93％)。1HNMR DMSO-d6)δ12.13(s，1H)，10.47(s，1H)，8.45(s，1H)，8.10(d，1H，J＝8.4Hz)，7.96(br s，1H)，7.85(d，2H，J＝8.4Hz)，7.54(d，1H，J＝8.4Hz)，7.51(t，1H，J＝8.2Hz)，7.36(t，1H，J＝7.6)，7.35(s，1H)，4.81(t，1H，11.2Hz)，4.54(dd，1H，8.8Hz)，4.23(m，1H)，4.01(dd，1H，J＝10.2Hz)，3.86(dd，1H，J＝10.7Hz)，2.61(s，3H).
化合物(17)的合成：
将4-甲基-1-哌嗪碳酰氯盐酸盐(19.9mg，0.1mmol)加入到16(20mg，0.05mmol)与无水吡啶(25μml，0.3mmol)在3％烯丙醇的无水亚甲基氯溶液(4ml)中的溶液中，将混合物搅拌16h。粗产物经过硅胶纯化，得到17(23.6mg，91％)。1NMR DMSO-d6)δ12.03(s，1H)，8.41(s，1H)，8.21(s，1H)，8.01(d，1H，J＝8.4Hz)，7.88(d，1H，J＝8.4Hz)，7.82(dd，1H，J＝8.4Hz)，7.58(t，1H，J＝8.1Hz)，7.51(d，1H，J＝8.4Hz)，7.46(t，1H，J＝7.6Hz)，7.37(s，1H)，4.86(t，1H，J＝10.8Hz)，4.57(dd，1H，J＝10.8Hz)，4.38(m，1H)，4.06(dd，1H，J＝10.8Hz)，3.86(dd，1H，J＝11Hz)，3.41(br，4H)，3.29(br，4H)，2.82(s，3H)，2.57(s，3H).
化合物(19)的合成：
将17(13mg，24μmol)与连接剂18(16.9mg，31umol)在5％乙酸的无水亚甲基氯溶液(1ml)中的溶液在25℃下搅拌30min。在真空中完全除去溶剂，经过HPLC纯化(SymmetryPrep C18，7μm，19 x 150mm柱)，得到19(18.5mg，81％)。MS：计算值C48H57ClN8O11(M+H)m/z 958.38，实测值958.10。
实施例5：增殖测定法
利用成熟的3H-胸苷增殖测定法可以测定本发明的细胞毒性化合物的生物活性。这是一种适宜于量化细胞增殖的方法，通过测量外源性标记的3H-胸苷的结合，评价DNA合成。这种测定法是高度可再现的，能够容纳大量的化合物。
为了进行该测定，在含有10％热灭活胎牛血清(FCS)的RPMI培养基中培养前髓细胞性白血病细胞HL-60。在研究当天，收集细胞，洗涤，再悬浮在含有10％ FCS的RPMI中，浓度为0.5 x 106细胞/ml。向96孔平板加入100μl细胞悬液。制备阿霉素(作为阳性对照)或供试化合物的系列稀释液(3倍增量)，每孔加入100μl化合物。最后，每孔加入10μl的100μCi/ml3H-胸苷，使平板温育24小时。利用96孔收获器(Packard Instruments)收获平板，在Packard Top Count计数器上计数。利用Prism软件，根据3H-胸苷结合绘制四参数逻辑曲线，为药物摩尔浓度的函数，以测定IC50值。
CBI CC-1065类似物(例如实施例4的化合物19)在上述测定法中的IC50值一般为约1pM至约100nM，优选约10pM至约10nM。
实施例6：药物分子与抗体的扼合
本实施例描述扼合本发明的药物分子(可选地包括其他基团，例如间隔基团、反应性功能基团等)与作为靶向剂的抗体的反应条件和方法。这些条件和方法仅供示范而非限制。其他扼合药物分子与抗体的方法是本领域已知的。
本文所述扼合方法基于通过抗体的赖氨酸与2-亚氨基四氢噻吩的反应向抗体引入游离硫醇基团，继之以药物-连接剂分子与活性马来酰亚胺基团的反应。首先，所要扼合的抗体被缓冲置换到0.1M磷酸盐缓冲液pH8.0中，其中含有50mM NaCl、2mM DTPA，pH 8.0，浓缩至5-10mg/ml。通过2-亚氨基四氢噻吩向抗体的加成实现硫醇化。在初步实验中确定所要加入的2-亚氨基四氢噻吩的量，因抗体而异。在初步实验中，向抗体加入递增量的2-亚氨基四氢噻吩，在室温下与抗体温育一小时后，利用Sephadex G-25柱使抗体脱盐到50mM HEPES缓冲液pH6.0中，借助与二硫代二吡啶(DTDP)的反应迅速测定所引入的硫醇基团的数量。硫醇基团与DTDP的反应导致硫代吡啶的释放，在324nm下监测之。可以使用蛋白质浓度为0.5-1.0mg/ml的样品。利用280nm下的吸光度精确测定样品中的蛋白质浓度，然后在室温下使每份样品的等分试样(0.9ml)与0.1ml DTDP(5mM乙醇储备溶液)温育10分钟。也同时温育单独缓冲液加DTDP的空白样品。10分钟后，测量324nm下的吸光度，利用硫代吡啶的消光系数19800M-1量化硫醇的含量。
通常，每一抗体需要三个硫醇基团的硫醇化水平。例如，利用一种特定的抗体，通过加入15倍摩尔过量的2-亚氨基四氢噻吩继之以在室温下温育1小时，能够实现这一点。因此使所要扼合的抗体与2-亚氨基四氢噻吩按所需摩尔比温育，然后脱盐到扼合缓冲液中(50mMHEPES缓冲液pH 6.0，含有5mM甘氨酸，3％甘油和2mM DTPA)。在冰上保存硫醇化产物，同时如上所述量化所引入的硫醇的数量。
验证所引入的硫醇的数量后，每一硫醇加入3倍摩尔过量的含有活性马来酰亚胺基团的药物分子(例如实施例3的化合物15)。在扼合缓冲液中进行扼合反应，其中也含有最终浓度为5％的乙二醇二甲醚(或者适合的替代溶剂)。一般地，将药物储备溶液溶于90％乙二醇二甲醚、10％二甲基亚砜。就抗体加成而言，直接向硫醇化抗体加入储备溶液，乙二醇二甲醚足以使最终浓度达到5％，或者预先稀释在最终浓度为10％乙二醇二甲醚的扼合缓冲液中，继之以向等体积的硫醇化抗体加入。
使扼合反应在室温下温育2小时，同时混合。温育后，将反应混合物在14000 RPM下离心15分钟，如果纯化不是即时的可以调节pH至7.2。利用一些色谱方法可以实现扼合物的纯化。可以在SephacrylS200柱上利用尺寸排阻色谱纯化扼合物，柱子预先用50mM HEPES缓冲液pH7.2平衡过，其中含有5mM甘氨酸、50mM NaCl和3％甘油。在进行色谱时可以采用28cm/h的线性流速。可以收集含有扼合物的级分，汇集，浓缩。作为替代选择，通过离子交换色谱可以实现纯化。条件因抗体而异，需要在每种情况下优化。例如，可以将抗体-药物扼合反应混合物装到SP-Sepharose柱上，柱子预先用50mMHEPES、5mM甘氨酸、3％甘油pH6.0平衡过。使用0-1M NaCl的平衡缓冲液溶液梯度可以洗脱抗体扼合物。可以汇集含有扼合物的级分，根据需要可以调节pH至7.2和浓缩样品。
本文引用的所有申请、专利和出版物的全部内容都结合在此作为参考。
用本发明一般或具体描述的反应剂和/或操作条件代替用在前述实施例中的那些，可以重复前述实施例，并取得相似的成功。
鉴于上述说明，本领域技术人员能够容易确定本发明的必要特征，在不背离其精神和范围的前提下，能够进行各种变化和修改，以适应各种用途和条件。
Claims (20)
1.制备化合物(I)或其盐的方法，
其中R1和R2各自独立地是H、烷基、-C(O)OR’、-C(O)NR’R”或保护基团，其中R’和R”独立地选自由H、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的杂环烷基和未取代的杂环烷基组成的组；R6是H、取代或未取代的低级烷基、氰基或烷氧基；和X是卤素；
该方法包括：
向化合物(II)加上保护基团R1’和R2’：
形成化合物(III)
其中R3是H或烷基；和
生成包含化合物(III)的胺氮的五元环。
2.权利要求1的方法，其中R3是甲基。
3.权利要求1的方法，其中X是Cl或Br。
4.权利要求3的方法，其中X是Br。
5.权利要求1的方法，其中R1’和R2’是不同的保护基团。
6.权利要求5的方法，其中加上R1’和R2’包括向化合物(II)加上R1’，形成化合物(III’)
并用保护基团R2’置换羟基取代基上的保护基团R1’。
7.权利要求5的方法，其中R1’是叔丁氧羰基。
8.权利要求7的方法，其中R2’是-CH2Ph。
9.权利要求1的方法，其中R1’和R2’是相同的。
10.权利要求1的方法，进一步包括在生成五元环之后用氢置换R1’和R2’。
11.权利要求1的方法，其中R1’和R1是相同的，并且R2’和R2是相同的。
12.权利要求1的方法，其中生成五元环包括化合物(III)与胺取代基相邻的碳的碘化，继之以使用1，3-二卤代丙烯的烷基化。
13.制备具有下式的CBI CC-1065类似物或其药学上可接受的盐的方法：
其中X是卤代基；
X1和Z各自独立地选自O、S和NR8，其中R8是选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基和酰基的成员；
R4、R4’、R5和R5’是独立地选自由H、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的杂环烷基、未取代的杂环烷基、卤素、NO2、NR9R10、NC(O)R9、OC(O)NR9R10、OC(O)OR9、C(O)R9、SR9、OR9、CR9＝NR10和O(CH2)nNR11R11’组成的组的成员，
其中R9和R10独立地选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环烷基和取代或未取代的肽基，或者其中R9和R10与它们所附着的氮原子一起可选地连接构成取代或未取代的具有4至6个成员的杂环烷基环系，所述环系可选地含有两个或多个杂原子，和
R11和R11’各自独立地是H或低级烷基；
R6是H、取代或未取代的低级烷基、氰基或烷氧基；和
R7是选自由H、取代的烷基、未取代的烷基、取代的杂烷基、未取代的杂烷基、二磷酸酯、三磷酸酯、酰基、C(O)R12R13、C(O)OR12、C(O)NR12R13、P(O)(OR12)2、C(O)CHR12R13、SR12和SiR12R13R14组成的组的成员，
其中R12、R13和R14是独立选自H、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基和取代或未取代的芳基的成员，或者其中R12和R13与它们所附着的氮或碳原子一起可选地连接构成取代或未取代的具有4至6个成员的杂环烷基环系，所述环系可选地含有两个或多个杂原子，
该方法包括：
向化合物(II)加上保护基团R1’和R2’
形成化合物(III)
其中R3是H或烷基；和
生成包含化合物(III)的胺氮的五元环；和
向化合物(III)加上结合单元，该结合单元包含
14.权利要求13的方法，其中生成五元环包括在生成五元环之前化合物(III)与胺取代基相邻的碳的碘化，继之以使用1，3-二卤代丙烯的烷基化。
15.权利要求13的方法，其中加上结合单元包括除去保护基团R1’。
16.权利要求15的方法，其中加上结合单元进一步包括向胺取代基加上结合单元。
17.权利要求13的方法，其中R6是H。
18.式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1和R2各自独立地是H、烷基、-C(O)OR’、-C(O)NR’R”或保护基团，其中R’和R”独立地选自由H、取代的烷基、未取代的烷基、取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基、未取代的杂芳基、取代的杂环烷基和未取代的杂环烷基组成的组。
19.权利要求18的化合物，其中R1和R2是不同的保护基团。
20.权利要求18的化合物，其中该化合物是
或者
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