CN101356176A - 功能性肠病的治疗或预防药 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了功能性肠病的治疗或预防药，该药物含有对于功能性肠病、其中对过敏性肠综合征的治疗或预防有效的、具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分。功能性肠病的治疗或预防药含有如N－(17－环丙基甲基－4，5α－环氧基－3，14－二羟基－吗啡烷－6β－基)－3，4，5，6－四氢邻苯二甲酰亚胺·酒石酸盐(化合物10)这样的具有特定结构的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分。

Description

功能性肠病的治疗或预防药
技术领域
本发明涉及功能性肠病的治疗或预防药，该药物含有对功能性肠病、其中对过敏性肠综合征的治疗或预防有效的、具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分。
背景技术
功能性消化道疾病全体的诊断基准RomeII中，将“有下消化道症状但未见器质性疾病的状态”诊断为功能性肠病，并且将具有特征性综合征的病症细分为过敏性肠综合征(Irritable Bowel Syndrome：IBS)、功能性腹泻、功能性便秘或功能性腹胀。功能性腹泻是没有腹痛的慢性腹泻，功能性便秘是没有腹痛的慢性便秘，功能性腹胀是以腹痛不明显的腹胀和气体为主要症状的疾病组。过敏性肠综合征是不属于功能性腹泻、功能性便秘、功能性腹胀中任意一种的疾病，可以认为是伴随有腹痛的腹泻疾病(腹泻型IBS)、伴有腹痛的便秘疾病(便秘型IBS)以及伴有腹痛的腹泻与便秘交互发病的疾病(交替型IBS)的总称。
腹泻型IBS中，长时间少量频繁的腹泻持续，针对该症状，为了抑制平滑肌的收缩，常使用具有解痉作用的抗胆碱药，也大多联合使用整肠药。便秘型IBS是由于肠道的运动亢进而引起的痉挛性便秘，对于该症状，常采用用盐类泻药调节便的硬度的方法。交替型IBS是根据时期而交替发生腹泻或便秘的类型，难以用一定的药物治疗，但基本上消化道运动机能改善药可用于缓和症状。但是目前对于过敏性肠综合征的根治药物尚未存在，只是以各类型的症状减轻为目的采取对症疗法。
但是，作为具有吗啡烷骨架的化合物对于功能性肠病、特别是过敏性肠综合征显示治疗效果的认识，人们公开了类阿片受体拮抗剂-纳曲酮的低剂量处方(专利文献1)。另外，虽然未显示直接的药效数据，但有证据显示含有特定的6位氨基取代吗啡烷衍生物的化合物组可适用于肠道疾病(专利文献2和3)。并且，虽然与本申请中所含的化合物没有结构上的相关性，但有报道称，类阿片激动剂-洛哌丁胺(非专利文献1)和末梢性类阿片κ激动剂-非多托秦(非专利文献2)等对于过敏性肠综合征有效。
另一方面，本申请中的在6位上具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物可用作尿频或尿失禁的治疗或预防药、止痒药、镇痛剂，这已得到公开(专利文献4、5和6，但是关于镇痛用途，是在本申请优先日之后公开的)。还有报道称，包含在6位上具有含氮环状取代基的化合物的吗啡烷衍生物可用作镇痛剂、利尿剂、止咳剂、脑细胞保护剂(专利文献7)。并且，在一些文献(专利文献8和9、非专利文献3、4和5)中也报道了本申请所包含的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物，但是上述文献中均未显示对于功能性肠病的效果。
上述公知文献中所含的化合物的结构以及经由类阿片受体的药理活性与本申请的对功能性肠病的效果之间并没有一定的关联，由这些文献并不能类推以吗啡烷结构的6位上具有含氮环状取代基为特征的本申请的化合物对功能性肠病、其中特别是过敏性肠综合征的显著且有效的治疗或预防作用。
专利文献1：国际公开WO 00/051592
专利文献2：国际公开WO 03/051888
专利文献3：国际公开WO 02/036573
专利文献4：国际公开WO 04/033457
专利文献5：国际公开WO 05/094826
专利文献6：国际公开WO 06/049248
专利文献7：国际公开WO 95/03308
专利文献8：日本特公昭41-18824
专利文献9：日本特公昭41-18826
非专利文献1：Talley N.J.，Am.J.Gastroenterol，98(4)，750-8，2003.
非专利文献2：Dapoigny M.等人.，Dig.Dis.Sci.，40(10)，2244-9，1995.
非专利文献3：Simon C.等人.，Tetrahedron，50，9757，1994.
非专利文献4：Sayre L.M.等人.，J.Med.Chem.，27，1325，1984.
非专利文献5：Simon C.等人.，Synth.Commum.，22，913，1992.
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于提供功能性肠病的治疗或预防药，该药物含有对于功能性肠病、其中对于过敏性肠综合征的治疗或预防有效的、具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分。
解决课题的手段
为实现上述目的而进行了深入的研究，结果发现：在吗啡烷结构的特定位置上具有含氮环状取代基的化合物具有优异的功能性肠病的治疗效果，且副作用小，从而完成了本发明。
即，本发明提供功能性肠病、尤其是过敏性肠综合征的治疗或预防药，该药物含有通式(I)所示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分：
[化学式1]
[式中，
R1表示氢，碳原子数1-5的烷基、碳原子数4-7的环烷基烷基、碳原子数5-8的环烯基烷基、碳原子数6-12的芳基、碳原子数7-13的芳烷基、碳原子数3-7的烯基、呋喃基烷基(烷基部分的碳原子数为1-5)、噻吩基烷基(烷基部分的碳原子数为1-5)、或吡啶基烷基(烷基部分的碳原子数为1-5)；
R2、R3分别表示氢、羟基、碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数3-7的烯氧基、碳原子数7-13的芳氧基、或碳原子数1-5的烷酰氧基；
Y、Z独立表示价键、或者-C(＝O)-；
-X-表示成为环状结构的一部分的碳原子数2-7的烷撑、亚烯基或亚炔基(条件是，其中的1个以上的碳原子可被氮、氧或硫原子取代)；
k表示0-8的整数；
R4为含氮环状结构上的k个取代基，分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-5的烷叉、碳原子数7-13的环烷基烷基、碳原子数6-12的芳基、碳原子数7-13的芳烷基、碳原子数7-13的芳烷叉、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异氰硫基、(CH2)PSR6、(CH2)PS(O)R6、(CH2)PS(O2)R6、(CH2)POR6、(CH2)PC(＝O)R6、(CH2)POC(＝O)R6、(CH2)PCO2R6、(CH2)PS(O2)NR7R8、(CH2)PC(＝O)NR7R8、(CH2)PNR7R8、(CH2)PN(R7)C(＝O)R8、(CH2)PN(R7)S(O2)R8，或者k个R4中，结合在同一碳原子或硫原子上的2个R4与一个氧原子一起表示羰基或亚砜基，结合在同一碳原子上的2个R4与一个硫原子一起表示硫羰基，结合在同一硫原子上的4个R4与2个氧原子一起表示磺酸基，或者k个R4中，分别在相邻的碳上取代的2个R4一起形成无取代或被1个以上取代基R5取代的苯并、吡啶并、萘并、环丙烷并、环丁烷并、环戊烷并、环戊烯并、环己烷并、环己烯并、环庚烷并、或环庚烯并；
R5分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数1-5的烷基、碳原子数7-13的芳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳原子数6-12的芳基、异氰硫基、(CH2)PSR6、(CH2)PS(O)R6、(CH2)PS(O2)R6、(CH2)POR6、(CH2)POC(＝O)R6、(CH2)PC(＝O)R6、(CH2)PCO2R6、(CH2)PS(O2)NR7R8、(CH2)PC(＝O)NR7R8、(CH2)PNR7R8、(CH2)PN(R7)C(＝O)R8、(CH2)PN(R7)S(O2)R8；
p表示0-5的整数；
R6、R7、R8分别表示氢、碳原子数1-5的烷基、碳原子数3-7的烯基、碳原子数6-12的芳基或碳原子数7-13的芳烷基；
R9表示氢、碳原子数1-5的烷基、碳原子数2-5的烯基、碳原子数7-13的芳烷基、(CH2)POR6或(CH2)PCO2R6(p、R6与上述定义相同)；
R10、R11结合，表示-O-、-S-或-CH2-，或者R10为氢，R11表示氢、羟基、碳原子数1-5的烷氧基或碳原子数1-5的烷酰氧基；
R12、R13一起表示氧代基，或者R12为氢，R13表示氢、羟基、碳原子数1-5的烷氧基或碳原子数1-5的烷酰氧基；
通式(I)包括(+)构型、(-)构型、(±)构型]。
本发明还提供上述通式(I)所示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐在功能性肠病的治疗或预防药的制备中的应用。
本发明进一步提供功能性肠病的治疗或预防的方法，该方法是将有效量的上述通式(I)所示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐给予患者。
发明效果
本发明的功能性肠病的治疗或预防药具有优异的功能性肠病的治疗或预防效果，且副作用小。
实施发明的最佳方式
如上所述，本发明的功能性肠病的治疗或预防药含有上述通式(I)所示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分。
通式(I)中所示的化合物中，优选Y为-C(＝O)-的化合物，特别优选Y、Z均为-C(＝O)-的化合物。
R1优选为氢、碳原子数4-7的环烷基烷基，碳原子数6-8的环烯基烷基、碳原子数6-12的芳基、碳原子数3-7的烯基，其中优选氢、环丙基甲基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环丁烯基甲基、2-环丁烯基乙基、3-环丁烯基丙基、苯基、萘基、烯丙基、异戊二烯基。其中优选氢、环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、烯丙基、异戊二烯基，特别优选氢、环丙基甲基、环丁基甲基、烯丙基。
R2、R3优选为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、烯丙氧基、苄氧基、乙酰氧基或丙酰氧基，其中优选氢、羟基、甲氧基、乙酰氧基。
-X-优选为成为环状结构的一部分的碳原子数2-4的烷撑或亚烯基(条件是，其中的1个碳原子可被硫原子取代)，其中优选亚乙基(-CH2-CH2-)、亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH2-CH＝CH-)、-S-CH＝CH-。
k为2-8的整数，其中优选2-6，特别优选2或6。
R4为碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-5的烷叉、碳原子数7-13的环烷基烷基、碳原子数7-13的芳烷基、碳原子数7-13的芳烷叉、或者分别在相邻的碳上取代的2个R4一起形成无取代或被1个以上取代基R5取代的苯并、吡啶并、萘并、环丙烷并、环丁烷并、环戊烷并、环戊烯并、环己烷并、环己烯并、环庚烷并或环庚烯并，除此之外，X为-S-CH＝CH-时，k个R4中，优选结合在硫原子上的4个R4与2个氧原子一起形成磺酸基。其中优选甲基、乙基、1，1-亚乙基、丙基、1，1-亚丙基、丁基、1，1-亚丁基、苄基、亚苄基、苯乙基、亚苯乙基、环己基甲基、或者分别在相邻的碳原子上取代的2个R4一起形成无取代或被1个以上取代基R5取代的苯并、环己烯并，特别优选分别在相邻的碳原子上取代的2个R4一起形成无取代或被1个以上、特别是1-4个取代基R5取代的苯并、环己烯并。除此之外，X为-S-CH＝CH-时，k个R4中，结合在硫原子上的4个R4与2个氧原子一起形成磺酸基，这是特别优选的一种。苯并、环己烯并优选无取代，但取代基R5可分别优选为氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异氰硫基、巯基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲磺酰基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、苯氧基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基、乙酰基氨基、乙酰基氨基甲基、甲磺酰氨基。
R9优选为氢、碳原子数1-5的烷基、烯丙基、苄基，特别优选氢、甲基。
R10、R11结合，为-O-，或者R10为氢，R11优选为氢、羟基、甲氧基，特别优选两者结合为-O-。
R12、R13一起为氧代基，或者R12为氢、R13优选为氢、羟基，特别优选R12、R13均为氢，即无取代。
特别优选(A)：在通式(I)中，Y为-C(＝O)-，R1为氢、碳原子数4-7的环烷基烷基、碳原子数5-8的环烯基烷基、碳原子数6-12的芳基、或碳原子数3-7的烯基，Z为价键，
(1)X为亚丙烯基(-CH2-CH＝CH)、k为2，或者
(2)X为-S-CH＝CH-、k为6，结合在硫原子上的4个R4与2个氧原子一起形成磺酸基，
分别在相邻的碳上取代的两个R4一起形成无取代或者被1个以上取代基R5取代的苯并或环己烯并。
还优选通式(I)中，Y、Z均为-C(＝O)-，R1为氢、碳原子数4-7的环烷基烷基、碳原子数5-8的环烯基烷基、碳原子数6-12的芳基、或碳原子数3-7的烯基，k为2-8的整数，分别在相邻的碳上取代的2个R4一起形成无取代或者被1个以上取代基R5取代的苯并、吡啶并、萘并、环丙烷并、环丁烷并、环戊烷并、环戊烯并、环己烷并、环己烯并、环庚烷并或环庚烯并。
进一步优选通式(I)中，Y、Z均为-C(＝O)-，R1为氢、环丙基甲基、环丁基甲基或烯丙基，R2、R3为氢、羟基、甲氧基或乙酰氧基，-X-为亚乙烯基，k为2，两个R4一起形成无取代或者被1-4个取代基R5取代的苯并或环己烯并，R5分别为氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异氰硫基、巯基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲磺酰基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、苯氧基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基、乙酰氨基、乙酰氨基甲基或甲磺酰氨基，R9为氢或甲基，R10、R11结合为-O-，R12、R13均为氢。
药理学上优选的酸加成盐有：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐等无机酸盐，乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、草酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐等有机羧酸盐，甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、崁磺酸盐等有机磺酸盐等，其中优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等，但并不限于此。
本发明的通式(I)的化合物中，通式(Ia)、(Ia’)以及通式(Ia”)所示的化合物的具体例子如表1所示。其中，通式(Ia)、(Ia’)中，-X-为亚乙烯基(-CH＝CH-)，Y、Z为-C(＝O)-、分别在相邻的碳上取代的两2个R4一起形成无取代或被1个以上取代基R5取代的苯并或环己烯并，R9、R12、R13为氢，R10、R11结合为-O-；通式(Ia”)中，-X-为-S-CH＝CH-，Y为-C(＝O)-，Z为价键，结合在硫原子上的4个R4与2个氧原子一起为磺酸基，或者分别在相邻的碳上取代的2个R4一起形成无取代或被1个以上取代基R5取代的苯并，R9、R12、R13为氢，R10、R11结合为-O-。需要说明的是，以下的表中，CPM表示环丙基甲基，R5的取代基上的编号表示下式所示的邻苯二甲酰亚胺结构的苯环上、四氢邻苯二甲酰亚胺结构的环己烯环上、或者O-磺化苯甲酰亚胺结构的苯环上的取代位置编号，吗啡烷骨架6位键为α或β。
[化学式2]
Figure A20068005061900141
通式(Ia)的化合物中，将R1为环丙基甲基，R2、R3为羟基，R5为4-氟，6位的立体构型为β的下述化合物命名为N-[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基]-4-氟邻苯二甲酰亚胺。
[化学式3]
Figure A20068005061900151
[表1-1]
  R1   R2   R3   R5
  CPM   OH   OH   (无取代)
  CPM   OH   OH   3-F
  CPM   OH   OH   4-F
  CPM   OH   OH   3，6-F
  CPM   OH   OH   4，5-F
  CPM   OH   OH   3，4，5，6-F
  CPM   OH   OH   3-Cl
  CPM   OH   OH   4-Cl
  CPM   OH   OH   3，6-Cl
  CPM   OH   OH   4，5-Cl
  CPM   OH   OH   3-Br
  CPM   OH   OH   4-Br
  CPM   OH   OH   3，6-Br
  CPM   OH   OH   4，5-Br
  CPM   OH   OH   3-Me
  CPM   OH   OH   4-Me
  CPM   OH   OH   3，6-Me
  CPM   OH   OH   4，5-Me
  CPM   OH   OH   3-OMe
  CPM   OH   OH   4-OMe
  CPM   OH   OH   3，6-OMe
  CPM   OH   OH   4，5-OMe
  CPM   OH   OH   3-OH
  CPM   OH   OH   4-OH
  CPM   OH   OH   3，6-OH
  CPM   OH   OH   4，5-OH
  CPM   OH   OH   3-NO2
  CPM   OH   OH   4-NO2
  CPM   OH   OH   3，6-NO2
  CPM   OH   OH   4，5-NO2
  CPM   OH   OH   3-NH2
  CPM   OH   OH   4-NH2
  CPM   OH   OH   3，6-NH2
  CPM   OH   OH   4，5-NH2
  烯丙基   OH   OH   (无取代)
[表1-2]
  R1   R2   R3   R5
  烯丙基   OH   OH   3-F
  烯丙基   OH   OH   4-F
  烯丙基   OH   OH   3，6-F
  烯丙基   OH   OH   4，5-F
  烯丙基   OH   OH   3，4，5，6-F
  烯丙基   OH   OH   3-Cl
  烯丙基   OH   OH   4-Cl
  烯丙基   OH   OH   3，6-Cl
  烯丙基   OH   OH   4，5-Cl
  烯丙基   OH   OH   3-Br
  烯丙基   OH   OH   4-Br
  烯丙基   OH   OH   3，6-Br
  烯丙基   OH   OH   4，5-Br
  烯丙基   OH   OH   3-Me
  烯丙基   OH   OH   4-Me
  烯丙基   OH   OH   3，6-Me
  烯丙基   OH   OH   4，5-Me
  烯丙基   OH   OH   3-OMe
  烯丙基   OH   OH   4-OMe
  烯丙基   OH   OH   3，6-OMe
  烯丙基   OH   OH   4，5-OMe
  烯丙基   OH   OH   3-OH
  烯丙基   OH   OH   4-OH
  烯丙基   OH   OH   3，6-OH
  烯丙基   OH   OH   4，5-OH
  烯丙基   OH   OH   3-NO2
  烯丙基   OH   OH   4-NO2
  烯丙基   OH   OH   3，6-NO2
  烯丙基   OH   OH   4，5-NO2
  烯丙基   OH   OH   3-NH2
  烯丙基   OH   OH   4-NH2
  烯丙基   OH   OH   3，6-NH2
  烯丙基   OH   OH   4，5-NH2
  CPM   H   OH   (无取代)
  CPM   H   OH   3-F
  CPM   H   OH   4-F
[表1-3]
  R1   R2   R3   R5
  CPM   H   OH   3，6-F
  CPM   H   OH   4，5-F
  CPM   H   OH   3，4，5，6-F
  CPM   H   OH   3-Cl
  CPM   H   OH   4-Cl
  CPM   H   OH   3，6-Cl
  CPM   H   OH   4，5-Cl
  CPM   H   OH   3-Br
  CPM   H   OH   4-Br
  CPM   H   OH   3，6-Br
  CPM   H   OH   4，5-Br
  CPM   H   OH   3-Me
  CPM   H   OH   4-Me
  CPM   H   OH   3，6-Me
  CPM   H   OH   4，5-Me
  CPM   H   OH   3-OMe
  CPM   H   OH   4-OMe
  CPM   H   OH   3，6-OMe
  CPM   H   OH   4，5-OMe
  CPM   H   OH   3-OH
  CPM   H   OH   4-OH
  CPM   H   OH   3，6-OH
  CPM   H   OH   4，5-OH
  CPM   H   OH   3-NO2
  CPM   H   OH   4-NO2
  CPM   H   OH   3，6-NO2
  CPM   H   OH   4，5-NO2
  CPM   H   OH   3-NH2
  CPM   H   OH   4-NH2
  CPM   H   OH   3，6-NH2
  CPM   H   OH   4，5-NH2
  烯丙基   H   OH   (无取代)
  烯丙基   H   OH   3-F
  烯丙基   H   OH   4-F
  烯丙基   H   OH   3，6-F
  烯丙基   H   OH   4，5-F
[表1-4]
  R1   R2   R3   R6
  烯丙基   H   OH   3，4，5，6-F
  烯丙基   H   OH   3-Cl
  烯丙基   H   OH   4-Cl
  烯丙基   H   OH   3，6-Cl
  烯丙基   H   OH   4，5-Cl
  烯丙基   H   OH   3-Br
  烯丙基   H   OH   4-Br
  烯丙基   H   OH   3，6-Br
  烯丙基   H   OH   4，5-Br
  烯丙基   H   OH   3-Me
  烯丙基   H   OH   4-Me
  烯丙基   H   OH   3，6-Me
  烯丙基   H   OH   4，5-Me
  烯丙基   H   OH   3-OMe
  烯丙基   H   OH   4-OMe
  烯丙基   H   OH   3，6-OMe
  烯丙基   H   OH   4，5-OMe
  烯丙基   H   OH   3-OH
  烯丙基   H   OH   4-OH
  烯丙基   H   OH   3，6-OH
  烯丙基   H   OH   4，5-OH
  烯丙基   H   OH   3-NO2
  烯丙基   H   OH   4-NO2
  烯丙基   H   OH   3，6-NO2
  烯丙基   H   OH   4，5-NO2
  烯丙基   H   OH   3-NH2
  烯丙基   H   OH   4-NH2
  烯丙基   H   OH   3，6-NH2
  烯丙基   H   OH   4，5-NH2
  CPM   OAc   OH   (无取代)
  CPM   OAc   OH   3-F
  CPM   OAc   OH   4-F
  CPM   OAc   OH   3，6-F
  CPM   OAc   OH   4，5-F
  CPM   OAc   OH   3，4，5，6-F
[表1-5]
  R1   R2   R3   R5
  CPM   OAc   OH   3-Cl
  CPM   OAc   OH   4-Cl
  CPM   OAc   OH   3，6-Cl
  CPM   OAc   OH   4，5-Cl
  CPM   OAc   OH   3-Br
  CPM   OAc   OH   4-Br
  CPM   OAc   OH   3，6-Br
  CPM   OAc   OH   4，5-Br
  CPM   OAc   OH   3-Me
  CPM   OAc   OH   4-Me
  CPM   OAc   OH   3，6-Me
  CPM   OAc   OH   4，5-Me
  CPM   OAc   OH   3-OMe
  CPM   OAc   OH   4-OMe
  CPM   OAc   OH   3，6-OMe
  CPM   OAc   OH   4，5-OMe
  CPM   OAc   OH   3-OH
  CPM   OAc   OH   4-OH
  CPM   OAc   OH   3，6-OH
  CPM   OAc   OH   4，5-OH
  CPM   OAc   OH   3-NO2
  CPM   OAc   OH   4-NO2
  CPM   OAc   OH   3，6-NO2
  CPM   OAc   OH   4，5-NO2
  CPM   OAc   OH   3-NH2
  CPM   OAc   OH   4-NH2
  CPM   OAc   OH   3，6-NH2
  CPM   OAc   OH   4，5-NH2
  烯丙基   OAc   OH   (无取代)
  烯丙基   OAc   OH   3-F
  烯丙基   OAc   OH   4-F
  烯丙基   OAc   OH   3，6-F
  烯丙基   OAc   OH   4，5-F
  烯丙基   OAc   OH   3，4，5，6-F
  烯丙基   OAc   OH   3-Cl
[表1-6]
  R1  R2   R3   R6
  烯丙基  OAc   OH   4-Cl
  烯丙基  OAc   OH   3，6-Cl
  烯丙基  OAc   OH   4，5-Cl
  烯丙基  OAc   OH   3-Br
  烯丙基  OAc   OH   4-Br
  烯丙基  OAc   OH   3，6-Br
  烯丙基  OAc   OH   4，5-Br
  烯丙基  OAc   OH   3-Me
  烯丙基  OAc   OH   4-Me
  烯丙基  OAc   OH   3，6-Me
  烯丙基  OAc   OH   4，5-Me
  烯丙基  OAc   OH   3-OMe
  烯丙基  OAc   OH   4-OMe
  烯丙基  OAc   OH   3，6-OMe
  烯丙基  OAc   OH   4，5-OMe
  烯丙基  OAc   OH   3-OH
  烯丙基  OAc   OH   4-OH
  烯丙基  OAc   OH   3，6-OH
  烯丙基  OAc   OH   4，5-OH
  烯丙基  OAc   OH   3-NO2
  烯丙基  OAc   OH   4-NO2
  烯丙基  OAc   OH   3，6-NO2
  烯丙基  OAc   OH   4，5-NO2
  烯丙基  OAc   OH   3-NH2
  烯丙基  OAc   OH   4-NH2
  烯丙基  OAc   OH   3，6-NH2
  烯丙基  OAc   OH   4，5-NH2
本发明的通式(I)的化合物内，下述通式(Ib)所示化合物的具体例子如表2所示。通式(Ib)所示化合物中，-X-为亚丙烯基(-CH2-CH＝CH-)，Y为-C(＝O)-，Z为价键，分别在相邻的碳上取代的2个R4一起形成无取代或被1个以上取代基R5取代的苯并，R9、R12、R13为氢，R10、R11结合为-O-。需要说明的是，表2中的横线表示其取代基未标在化学式中(即为氢原子)(其他的表中的横线也相同)，R5的取代基上的编号表示下式所示的二氢异吲哚环上的取代位置编号，吗啡烷骨架6位键是α或β。
[化学式4]
Figure A20068005061900221
通式(Ib)的化合物中，R1为环丙基甲基，R2、R3为羟基，R5为6-氟，6位的立体构型为β的下述化合物命名为2-[17-(环丙基甲基)-4，5α-环氧基-3，14-二羟基吗啡烷-6β-基]-6-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。
[化学式5]
Figure A20068005061900222
[表2-1]
  R1   R2   R3   R4   R5
  CPM   OH   OH   -   (无取代)
  CPM   OH   OH   -   4-F
  CPM   OH   OH   -   5-F
  CPM   OH   OH   -   6-F
  CPM   OH   OH   -   7-F
  CPM   OH   OH   -   5，6-F
  CPM   OH   OH   -   4，5，6，7-F
  CPM   OH   OH   -   4-Cl
  CPM   OH   OH   -   5-Cl
  CPM   OH   OH   -   6-Cl
  CPM   OH   OH   -   7-Cl
  CPM   OH   OH   -   5，6-Cl
  CPM   OH   OH   -   4-Me
  CPM   OH   OH   -   5-Me
  CPM   OH   OH   -   6-Me
  CPM   OH   OH   -   7-Me
  CPM   OH   OH   -   5，6-Me
  CPM   OH   OH   -   4-OMe
  CPM   OH   OH   -   5-OMe
  CPM   OH   OH   -   6-OMe
  CPM   OH   OH   -   7-OMe
  CPM   OH   OH   -   5，6-OMe
  烯丙基   OH   OH   -   (无取代)
  烯丙基   OH   OH   -   4-F
  烯丙基   OH   OH   -   5-F
  烯丙基   OH   OH   -   6-F
  烯丙基   OH   OH   -   7-F
  烯丙基   OH   OH   -   5，6-F
  烯丙基   OH   OH   -   4，5，6，7-F
  烯丙基   OH   OH   -   4-Cl
  烯丙基   OH   OH   -   5-Cl
  烯丙基   OH   OH   -   6-Cl
  烯丙基   OH   OH   -   7-Cl
  烯丙基   OH   OH   -   5，6-Cl
  烯丙基   OH   OH   -   4-Me
[表2-2]
  R1   R2   R3   R4   R5
  烯丙基   OH   OH   -   5-Me
  烯丙基   OH   OH   -   6-Me
  烯丙基   OH   OH   -   7-Me
  烯丙基   OH   OH   -   5，6-Me
  烯丙基   OH   OH   -   4-OMe
  烯丙基   OH   OH   -   5-OMe
  烯丙基   OH   OH   -   6-OMe
  烯丙基   OH   OH   -   7-OMe
  烯丙基   OH   OH   -   5，6-OMe
  CPM   H   OH   -   (无取代)
  CPM   H   OH   -   4-F
  CPM   H   OH   -   5-F
  CPM   H   OH   -   6-F
  CPM   H   OH   -   7-F
  CPM   H   OH   -   5，6-F
  CPM   H   OH   -   4，5，6，7-F
  CPM   H   OH   -   4-Cl
  CPM   H   OH   -   5-Cl
  CPM   H   OH   -   6-Cl
  CPM   H   OH   -   7-Cl
  CPM   H   OH   -   5，6-Cl
  CPM   H   OH   -   4-Me
  CPM   H   OH   -   5-Me
  CPM   H   OH   -   6-Me
  CPM   H   OH   -   7-Me
  CPM   H   OH   -   5，6-Me
  CPM   H   OH   -   4-OMe
  CPM   H   OH   -   5-OMe
  CPM   H   OH   -   6-OMe
  CPM   H   OH   -   7-OMe
  CPM   H   OH   -   5，6-OMe
  烯丙基   H   OH   -   (无取代)
  烯丙基   H   OH   -   4-F
  烯丙基   H   OH   -   5-F
  烯丙基   H   OH   -   6-F
  烯丙基   H   OH   -   7-F
[表2-3]
  R1   R2   R3   R4   R5
  烯丙基   H   OH   -   5，6-F
  烯丙基   H   OH   -   4，5，6，7-F
  烯丙基   H   OH   -   4-Cl
  烯丙基   H   OH   -   5-Cl
  烯丙基   H   OH   -   6-Cl
  烯丙基   H   OH   -   7-Cl
  烯丙基   H   OH   -   5，6-Cl
  烯丙基   H   OH   -   4-Me
  烯丙基   H   OH   -   5-Me
  烯丙基   H   OH   -   6-Me
  烯丙基   H   OH   -   7-Me
  烯丙基   H   OH   -   5，6-Me
  烯丙基   H   OH   -   4-OMe
  烯丙基   H   OH   -   5-OMe
  烯丙基   H   OH   -   6-OMe
  烯丙基   H   OH   -   7-OMe
  烯丙基   H   OH   -   5，6-OMe
  CPM   OH   OH   OH   (无取代)
  CPM   OH   OH   OH   4-F
  CPM   OH   OH   OH   5-F
  CPM   OH   OH   OH   6-F
  CPM   OH   OH   OH   7-F
  CPM   OH   OH   OH   5，6-F
  CPM   OH   OH   OH   4，5，6，7-F
  CPM   OH   OH   OH   4-Cl
  CPM   OH   OH   OH   5-Cl
  CPM   OH   OH   OH   6-Cl
  CPM   OH   OH   OH   7-Cl
  CPM   OH   OH   OH   5，6-Cl
  CPM   OH   OH   OH   4-Me
  CPM   OH   OH   OH   5-Me
  CPM   OH   OH   OH   6-Me
  CPM   OH   OH   OH   7-Me
  CPM   OH   OH   OH   5，6-Me
  CPM   OH   OH   OH   4-OMe
  CPM   OH   OH   OH   5-OMe
[表2-4]
  R1   R2   R3   R4   R5
  CPM   OH   OH   OH   6-OMe
  CPM   OH   OH   OH   7-OMe
  CPM   OH   OH   OH   5，6-OMe
  烯丙基   OH   OH   OH   (无取代)
  烯丙基   OH   OH   OH   4-F
  烯丙基   OH   OH   OH   5-F
  烯丙基   OH   OH   OH   6-F
  烯丙基   OH   OH   OH   7-F
  烯丙基   OH   OH   OH   5，6-F
  烯丙基   OH   OH   OH   4，5，6，7-F
  烯丙基   OH   OH   OH   4-Cl
  烯丙基   OH   OH   OH   5-Cl
  烯丙基   OH   OH   OH   6-Cl
  烯丙基   OH   OH   OH   7-Cl
  烯丙基   OH   OH   OH   5，6-Cl
  烯丙基   OH   OH   OH   4-Me
  烯丙基   OH   OH   OH   5-Me
  烯丙基   OH   OH   OH   6-Me
  烯丙基   OH   OH   OH   7-Me
  烯丙基   OH   OH   OH   5，6-Me
  烯丙基   OH   OH   OH   4-OMe
  烯丙基   OH   OH   OH   5-OMe
  烯丙基   OH   OH   OH   6-OMe
  烯丙基   OH   OH   OH   7-OMe
  烯丙基   OH   OH   OH   5，6-OMe
  CPM   H   OH   OH   (无取代)
  CPM   H   OH   OH   4-F
  CPM   H   OH   OH   5-F
  CPM   H   OH   OH   6-F
  CPM   H   OH   OH   7-F
  CPM   H   OH   OH   5，6-F
  CPM   H   OH   OH   4，5，6，7-F
  CPM   H   OH   OH   4-Cl
  CPM   H   OH   OH   5-Cl
  CPM   H   OH   OH   6-Cl
  CPM   H   OH   OH   7-Cl
[表2-5]
  R1   R2   R3   R4   R5
  CPM   H   OH   OH   5，6-Cl
  CPM   H   OH   OH   4-Me
  CPM   H   OH   OH   5-Me
  CPM   H   OH   OH   6-Me
  CPM   H   OH   OH   7-Me
  CPM   H   OH   OH   5，6-Me
  CPM   H   OH   OH   4-OMe
  CPM   H   OH   OH   5-OMe
  CPM   H   OH   OH   6-OMe
  CPM   H   OH   OH   7-OMe
  CPM   H   OH   OH   5，6-OMe
  烯丙基   H   OH   OH   (无取代)
  烯丙基   H   OH   OH   4-F
  烯丙基   H   OH   OH   5-F
  烯丙基   H   OH   OH   6-F
  烯丙基   H   OH   OH   7-F
  烯丙基   H   OH   OH   5，6-F
  烯丙基   H   OH   OH   4，5，6，7-F
  烯丙基   H   OH   OH   4-Cl
  烯丙基   H   OH   OH   5-Cl
  烯丙基   H   OH   OH   6-Cl
  烯丙基   H   OH   OH   7-Cl
  烯丙基   H   OH   OH   5，6-Cl
  烯丙基   H   OH   OH   4-Me
  烯丙基   H   OH   OH   5-Me
  烯丙基   H   OH   OH   6-Me
  烯丙基   H   OH   OH   7-Me
  烯丙基   H   OH   OH   5，6-Me
  烯丙基   H   OH   OH   4-OMe
  烯丙基   H   OH   OH   5-OMe
  烯丙基   H   OH   OH   6-OMe
  烯丙基   H   OH   OH   7-OMe
  烯丙基   H   OH   OH   5，6-OMe
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   (无取代)
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   4-F
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5-F
[表2-6]
  R1   R2   R3   R4   R5
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   6-F
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   7-F
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5，6-F
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   4，5，6，7-F
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   4-Cl
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5-Cl
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   6-Cl
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   7-Cl
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5，6-Cl
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   4-Me
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5-Me
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   6-Me
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   7-Me
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5，6-Me
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   4-OMe
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5-OMe
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   6-OMe
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   7-OMe
  CPM   OH   OH   CH2COOMe   5，6-OMe
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   (无取代)
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   4-F
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5-F
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   6-F
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   7-F
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5，6-F
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   4，5，6，7-F
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   4-Cl
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5-Cl
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   6-Cl
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   7-Cl
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5，6-Cl
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   4-Me
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5-Me
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   6-Me
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   7-Me
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5，6-Me
[表2-7]
  R1   R2   R3   R4   R5
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   4-OMe
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5-OMe
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   6-OMe
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   7-OMe
  烯丙基   OH   OH   CH2COOMe   5，6-OMe
  CPM   H   OH   CH2COOMe   (无取代)
  CPM   H   OH   CH2COOMe   4-F
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5-F
  CPM   H   OH   CH2COOMe   6-F
  CPM   H   OH   CH2COOMe   7-F
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5，6-F
  CPM   H   OH   CH2COOMe   4，5，6，7-F
  CPM   H   OH   CH2COOMe   4-Cl
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5-Cl
  CPM   H   OH   CH2COOMe   6-Cl
  CPM   H   OH   CH2COOMe   7-Cl
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5，6-Cl
  CPM   H   OH   CH2COOMe   4-Me
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5-Me
  CPM   H   OH   CH2COOMe   6-Me
  CPM   H   OH   CH2COOMe   7-Me
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5，6-Me
  CPM   H   OH   CH2COOMe   4-OMe
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5-OMe
  CPM   H   OH   CH2COOMe   6-OMe
  CPM   H   OH   CH2COOMe   7-OMe
  CPM   H   OH   CH2COOMe   5，6-OMe
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   (无取代)
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   4-F
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5-F
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   6-F
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   7-F
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5，6-F
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   4，5，6，7-F
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   4-Cl
[表2-8]
  R1   R2   R3   R4   R5
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5-Cl
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   6-Cl
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   7-Cl
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5，6-Cl
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   4-Me
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5-Me
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   6-Me
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   7-Me
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5，6-Me
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   4-OMe
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5-OMe
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   6-OMe
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   7-OMe
  烯丙基   H   OH   CH2COOMe   5，6-OMe
通式(I)所示的、用作本发明的功能性肠病的治疗或预防药的有效成分的、具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐中，R12和R13均为氢的通式(Ic)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k、X、Y、Z与上述定义相同)所示的化合物、或其药理学上可接受的酸加成盐具体可按照国际公开专利WO 04/033457所述的方法制备。
[化学式6]
Figure A20068005061900301
通式(I)所示的、用作本发明的功能性肠病的治疗或预防药的有效成分的、具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐中，R12和R13分别为R12’和R13’(R12’和R13’一起表示氧代基，或者R12’为氢，R13’表示羟基、碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数1-5的烷酰氧基)的通式(Id)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k、X、Y、Z与上述定义相同)所示的化合物如图解1所示，通过国际公开WO04/033457所示的方法得到通式(Ic)(R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、k、X、Y、Z与上述定义相同)所示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物，将其苄基位直接氧化，或者将通式(IIa)(R1、R2、R3、R9、R10、R11与上述定义相同，
Figure A20068005061900311
Q表示氧代基，或表示二苄基氨基)所示的吗啡烷衍生物的苄基位氧化，对于得到的通式(IIb)(R1、R2、R3、R9、R10、R11、R12’、R13’，
Figure A20068005061900312
Q与上述定义相同)所示的中间体采用国际公开WO04/033457所示的方法制备。苄基位的氧化可以直接导入羟基或氧代基，但导入氧代基后，还可以进行还原为羟基的步骤，导入羟基后进行氧化为氧代基的步骤。还可根据取代基的种类，根据需要加入保护、脱保护步骤。
[化学式7]
Figure A20068005061900313
氧化步骤中，可以使用通常可在苄基位的氧化中使用的氧化剂，但导入羟基时，例如可使用乙酸锰(III)等锰(III)盐，四乙酸铅等铅化合物，叔丁基过氧化氢、过氧化苯甲酰等有机过氧化物，硝酸铈(IV)铵(CAN)等铈化合物，氧等氧化剂。其中，使用硝酸铈(IV)铵，则可以选择性地获得α-羟基构型，较为有用。化合物结构中使用乙酸等含有机酸的氧化剂时，可根据需要高效地导入乙酰氧基等烷酰氧基。
导入氧代基时，例如可使用高锰酸钾等高锰酸盐，二氧化锰等锰化合物，氧化铬、铬酸钠等铬化合物，二氧化硒等硒化合物，高碘酸钠等高碘酸盐，DDQ等醌类，氧化银等银化合物，硝酸铈(IV)铵(CAN)等铈化合物，卤素(氯、溴、碘)，氧，过氧化氢等。
反应溶剂、反应温度、反应时间、底物浓度、反应剂的当量比等反应条件可根据所使用的氧化剂适当选择，例如使用硝酸铈(IV)铵(CAN)等铈化合物时，在乙腈/水的混合溶液系中，在室温下，使4当量的氧化剂与底物反应，由此可以收率良好地获得目标化合物。
还原氧代基、制成羟基时，可以使用还原羰基化合物时通常使用的还原剂，优选使用硼氢化钠、氢化铝锂等卤化物还原剂。
反应溶剂、反应温度、反应时间、底物浓度、反应剂的当量比等反应条件可根据所使用的还原剂适当选择，例如使用硼氢化钠时，在甲醇等醇系溶剂中、在室温下反应，可以收率良好地获得目标化合物。需要说明的是，经由氧代基的还原步骤合成羟基时，与直接羟化的情形相反，可以选择性地得到β-构型。
氧化羟基、制成氧代基时，可以采用氧化羟基化合物时通常所使用的氧化剂，优选使用氯铬酸吡啶鎓(PCC)、二铬酸吡啶鎓(PDC)、二氧化锰、DMSO/草酰氯、高碘酸氧化物类等。
反应溶剂、反应温度、反应时间、底物浓度、反应剂的当量比等反应条件可根据所使用的氧化剂适当选择，例如使用DMSO/草酰氯时，在二氯甲烷等卤素系溶剂中、在-78℃至0℃下反应，可以收率良好地获得目标化合物。
羟基构型向烷氧基构型、烷酰氧基构型的变换，可按照通常的醚化、酰化条件进行，氯化可以在水或各种有机溶剂中、与药理学上可接受的酸混合，浓缩干燥固化、再沉淀、重结晶等获得。
通式(I)所示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐对于功能性肠病有效，这可通过对于由施加束缚应激而亢进的大肠运送功能显示抑制作用来确认。亢进的大肠运送功能的抑制作用可按照报道的文献[Miyata K等人.，J.Pharmacol.Exp.Ther.，261，297-303，1992.或Kobayashi S等人.，Jpn.J.Pharmacol.，86，281-8，2001.]的方法确认，但并不限于该方法。
本发明的功能性肠病的治疗或预防药在动物实验中对于由于施加束缚应激而亢进的大肠运送功能显示抑制作用，因此可用作功能性肠病、特别是过敏性肠综合征中的排便异常、腹痛、腹胀感、腹部不适感、食欲不振、腹鸣、呕吐、打嗝、胃灼热等各症状的改善。本发明的功能性肠病的治疗或预防药可用于哺乳动物(例如小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、绵羊、猴、人)。
本发明的功能性肠病的治疗或预防药中，可以将本发明所使用的化合物单独或者与用于疾病的治疗或预防、或症状的减少或抑制的一种或多种物质组合给予。上述物质的例子有双歧杆菌、干酪乳芽孢杆菌、酪酸菌、乳酶生(Lactomin)、耐性乳酸菌、干燥酵母等整肠剂；聚卡波非钙等高分子聚合物；硫酸阿托品、氢溴酸东莨菪碱、溴丁东莨菪碱、甲基硫酸N-甲基东莨菪碱、溴甲辛托品、盐酸罂粟碱、奥沙碘铵、戊沙溴铵、盐酸哌立度酯、东莨菪浸膏、布托溴铵、曲匹布通、曲司氯铵、依托多林、噻哌溴铵、替喹溴胺、吡芬溴铵、溴乙哌沙酯、替莫碘胺、溴甲贝那替秦、溴丙胺太林、盐酸双环维林(双环胺)、夫洛丙酮、盐酸苯海索、比哌立登、普罗吩胺、盐酸吡咯庚汀、盐酸美噻吨、盐酸马扎替可、盐酸丙哌维林、盐酸奥昔布宁、盐酸托特罗定、琥珀酸索非那新(solifenacin succinate)、氢溴酸达非那新、KRP-197等抗胆碱制剂(副交感神经阻断药)；马来酸曲美布汀、甲氧氯普胺、多潘立酮、盐酸伊托必利、柠檬酸莫沙必利等消化道运动调节剂，氧化镁、氢氧化镁、硫酸镁、柠檬酸镁、人工加尔斯巴德泉盐(Artificialcarlsbad salt)、羧甲纤维素钠、蓖麻油、比沙可啶、匹可硫酸钠、非诺维林、番泻叶提取物、番泻甙等泻药；盐酸洛哌丁胺、次硝酸铋、鞣酸白蛋白、氯化小檗碱、硫化小檗碱、鞣酸小檗碱、天然硅酸铝等止泻剂；聚卡波非钙、溴美喷酯、野梧桐等过敏性肠综合征治疗药；二甲基聚硅氧烷等肠内气体除去药；盐酸去甲替林、阿莫沙平、盐酸马普替林、盐酸丙米嗪、马来酸曲米帕明、盐酸氯米帕明、盐酸洛非帕明、盐酸度硫平、曲唑酮、马来酸氟伏沙明、盐酸帕罗西汀水合物、盐酸米那普仑、盐酸米安色林、马来酸司普替林、舒必利等抗抑郁药；依替唑仑、氯噻西泮、氟他唑仑、溴西泮、美沙唑仑、地西泮、氯噁唑仑、氯氮
Figure A20068005061900341
、氯
Figure A20068005061900342
酸钾、美达西泮、奥沙唑仑、氟托西泮、氯氟
Figure A20068005061900343
酸乙酯、普拉西泮、柠檬酸坦度螺酮羟嗪等抗焦虑药；托非索泮等自律神经调节剂等，这些只是例举，不应解释为限制。
在临床应用本发明的功能性肠病的治疗或预防药时，药物可以是游离的碱或其盐本身，还可以与赋形剂、稳定剂、保存剂、缓冲剂、溶解助剂、乳化剂、稀释剂、等渗剂等添加剂适当混合。该药物可通过适当使用这些药物用载体，按照常规方法制备。给予形式有片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂等口服制剂，注射剂、栓剂、溶液剂等非口服制剂，或者是软膏剂、乳霜剂、贴剂等局部给予等。这些组合物可按照通常使用的方法制备。
本发明的功能性肠病的治疗或预防药优选含有0.00001-90％重量、更优选0.0001-70％重量作为上述有效成分。其使用量根据症状、年龄、体重、给予方法等适当选择，对于成人，为注射剂时，按照有效成分量每天0.1μg-1g，为口服制剂时为1μg-10g，可分为一次或多次给予。
通式(I)所示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐可用于功能性肠病的治疗或预防药的应用。将有效量的通式(I)所示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐给予患者，可用作功能性肠病的治疗或预防的方法。
实施例
以下给出参考例、实施例，具体说明本发明。
参考例1
N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-邻苯二甲酰亚胺(化合物1)的合成
[化学式8]
Figure A20068005061900351
化合物1
将150mg(0.44mmol)6β-纳曲酮溶解于7ml DMF中，加入71mg(0.48mmol)邻苯二甲酸酐、0.92ml(0.66mmol)三乙胺，在140℃下搅拌4小时。
将反应溶液放置冷却至室温，向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到粗产物。将所得粗产物用硅胶柱层析进行纯化，得到120mg标题化合物1(收率58％)。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)
7.8-7.9(2H，m)，7.7-7.8(2H，m)，6.76(1H，d，J＝7.9Hz)，6.63(1H，d，J＝8.2Hz)，5.18(1H，d，J＝8.5Hz)，4.0-4.1(1H，m)，3.11(1H，d，J＝5.6Hz)，3.05(1H，d，J＝18.8Hz)，2.6-2.9(3H，m)，2.3-2.4(3H，m)，2.15(1H，dt，J＝12.0，3.5Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)
IR(cm-1)(KBr)
3320，1769，1708，1626，1504，1466，1428，1379，1323，1271，1240，1190，1173，1075
质谱(EI)：472(M-)
参考例2
N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-3，10α，14-三羟基吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物2)的合成
[化学式9]
Figure A20068005061900361
化合物2
<步骤1>
[化学式10]
化合物3
将8.00g(16.93mmol)参考例1的方法得到的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-邻苯二甲酰亚胺(化合物1)溶解于135ml DMF中，加入5.15g(37.26mmol)碳酸钾，搅拌、悬浮。加入3.19g(18.65mmol)苄基溴，在40℃下搅拌19小时，再追加1.15g(6.72mmol)苄基溴，搅拌6小时。
将反应溶液放置冷却至室温，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取。向有机层中加入四氢呋喃和0.1N盐酸，进行萃取，向所得水层中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使水层的pH为8，再次用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，得到粗产物。
将所得粗产物用甲醇进行淤浆洗涤，得到8.11g N-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-14-羟基-吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物3)(收率85％)。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)
0.13(2H，m)，0.54(2H，m)，0.86(1H，m)，1.46-1.59(3H，m)，1.71(1H，m)，2.12(1H，dt，J＝4.0，12.0Hz)，2.33-2.39(3H，m)，2.61-2.69(2H，m)，2.79(1H，dq，J＝2.4，13.2Hz)，3.06(1H，d，J＝18.4Hz)，3.11(1H，d，J＝5.2Hz)，4.16(1H，ddd，J＝4.8，8.4，13.2Hz)，5.09(1H，d，J＝12.0Hz)，5.19(1H，d，J＝12.0Hz)，5.27(1H，d，J＝8.4Hz)，6.61(1H，d，J＝8.4Hz)，6.76(1H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，t，J＝7.6Hz)，7.33(2H，t，J＝7.6Hz)，7.43(2H，d，J＝7.6Hz)，7.70-7.73(2H，m)，7.82-7.85(2H，m).
IR(cm-1)(KBr)
3434，2928，1773，1712，1612，1500，1453，1377，1333，1281，1241，1190，1172，1148，1108，1089，1059，1042，1017
质谱(ESI)：563(M+1)+
<步骤2>
[化学式11]
Figure A20068005061900381
化合物4
将6.50g(11.55mmol)步骤1得到的N-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-14-羟基-吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物3)悬浮于600ml乙腈和32.5ml蒸馏水中，加入25.01g(45.62mmol)乙酸铈(IV)铵，在室温下搅拌24小时。
向反应液中加入固体碳酸氢钠和Celite(C盐)，搅拌15分钟，然后过滤。向滤液中加入乙酸乙酯、Celite和饱和碳酸氢钠水溶液，振荡后与Celite一起滤除固体成分。将所得滤液进行分液，用无水硫酸钠干燥有机层，然后浓缩，得到粗产物。将所得粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，得到2.72g(4.71mmol)N-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-10α，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物4)(收率41％)。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)
0.13(1H，m)，0.20(1H，m)，0.58(2H，m)，0.92(1H，m)，1.47-1.52(2H，m)，1.83-1.89(2H，m)，2.02(1H，dt，J＝4.0，12.4Hz)，2.36(1H，dt，J＝5.2，12.4Hz)，2.52(2H，dq，J＝6.4，12.8Hz)，2.66(1H，dd，J＝5.2，12.0Hz)，2.78(1H，dq，J＝4.8，12.8Hz)，3.16(1H，s)，4.17(1H，ddd，4.8，8.4，13.2Hz)，4.99-5.00(2H，m)，5.14(1H，d，J＝12.0Hz)，5.22(1H，d，J＝12.0Hz)，5.30(1H，d，J＝8.4Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，t，J＝7.2Hz)，7.35(2H，t，J＝7.2Hz)，7.44(2H，d，J＝7.2Hz)，7.70-7.73(2H，m)，7.83-7.86(2H，m).
IR(cm-1)(KBr)
3402，2928，1770，1710，1632，1611，1499，1377，1335，1279，1192，1170，1095，1060，1043，1027
质谱(ESI)：579(M+1)+
<步骤3>
将2.72g(4.71mmol)步骤2得到的N-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-10α，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物4)溶解于90ml四氢呋喃中，加入1.36g 10％Pd-C(50％wet)，搅拌、悬浮，然后滴加18ml甲酸(88％水溶液)，在22-26℃下搅拌15小时。
过滤反应液，除去Pd-C，然后浓缩，向所得残余物中加入四氢呋喃、甲醇、氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液，进行中和、萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥固化，得到粗产物。将所得粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，得到1.31g(2.68mmol)标题化合物2(收率57％)。
1H-NMR(ppm)(500MHz，CDCl3/CD3OD＝7/3)
0.16(1H，m)，0.23(1H，m)，0.58(2H，m)，0.95(1H，m)，1.48-1.52(2H，m)，1.76(1H，m)，1.96(1H，dt，J＝3.0，14.0Hz)，2.07(1H，dt，J＝4.0，12.5Hz)，2.32(1H，dt，J＝5.5，12.5Hz)，2.44(1H，dd，J＝6.5，12.5Hz)，2.62-2.74(3H，m)，3.10(1H，s)，4.12(1H，ddd，J＝4.5，8.0，13.0Hz)，4.98(1H，s)，5.23(1H，d，J＝8.0Hz)，6.82(1H，d，J＝8.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.0Hz)，7.76-7.78(2H，m)，7.84-7.87(2H，m).
IR(cm-1)(KBr)
3392，2945，1768，1697，1624，1503，1465，1397，1375，1306，1244，1189，1165，1090，1061，1025
质谱(ESI)：489(M+1)+
参考例3
N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-10-氧代-吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物5)的合成
[化学式12]
Figure A20068005061900401
化合物5
<步骤1>
[化学式13]
Figure A20068005061900402
化合物6
将1.51g(2.67mmol)参考例2、步骤1得到的N-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-14-羟基-吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物3)溶解于50ml丙酮中，加入5ml 1N盐酸，冰冷却。在另外的容器中，将274mg(2.74mmol)氧化铬(VI)溶解于15ml 9N盐酸，将该溶液加入到上述反应溶液中，在3℃下搅拌48小时。
向反应液中加入异丙醇，进行30分钟的搅拌，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液，使水层的pH为8，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸钠干燥，浓缩干燥固化，得到粗产物。将所得粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，得到435mg(0.74mmol)N-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-14-羟基-10-氧代-吗啡烷-6β-基)-邻苯二甲酰亚胺(化合物6)(收率28％)。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)
0.09(1H，m)，0.33(1H，m)，0.55(2H，m)，0.93(1H，m)，1.50-1.66(2H，m)，1.79(1H，m)，2.12-2.26(2H，m)，2.54(1H，dt，J＝6.0，13.2Hz)，2.63-2.67(2H，m)，2.80-2.89(2H，m)，3.28(1H，s)，4.16(1H，ddd，J＝4.8，8.4，12.8Hz)，5.24(1H，d，J＝12.0Hz)，5.30(1H，d，J＝12.0Hz)，5.34(1H，d，J＝8.0Hz)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.29-7.44(6H，m)，7.72-7.74(2H，m)，7.85-7.87(2H，m).
质谱(ESI)：587(M+1)+
<步骤2>
将400mg(0.68mmol)步骤1得到的N-(3-苄氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-14-羟基-10-氧代-吗啡烷-6β-基)-邻苯二甲酰亚胺(化合物6)溶解于20ml四氢呋喃，向其中加入398mg 10％Pd-C(50％wet)，搅拌、悬浮，然后加入427mg甲酸(88％水溶液)，在40℃下搅拌9.5小时。
过滤反应液，除去Pd-C，然后用氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液使水层的pH为8，进行萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，然后浓缩干燥固化，获得粗产物。将所得粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，将所得浓缩残余物用乙酸乙酯进行淤浆洗涤，得到130mg(0.27mmol)标题化合物5(分离收率39％)。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)
0.12(1H，m)，0.33(1H，m)，0.54(2H，m)，0.93(1H，m)，1.45-1.53(2H，m)，1.63(1H，m)，1.80(1H，m)，2.17(1H，dt，J＝4.4，12.4Hz)，2.24(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，2.54(1H，dt，J＝5.6，12.8Hz)，2.66(1H，dd，J＝7.2，13.2Hz)，2.75-2.90(2H，m)，3.28(1H，s)，4.07(1H，m)，5.28(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.4Hz)，7.43(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71-7.75(2H，m)，7.83-7.87(2H，m).
IR(cm-1)(KBr)
3278，2928，2831，1769，1712，1616，1467，1378，1331，1285，1234，1192，1168，1092，1016
质谱(ESI)：486(M+1)+
参考例4
N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-3，10β，14-三羟基吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物7)的合成
[化学式14]
Figure A20068005061900421
化合物7
<步骤1>
[化学式15]
化合物8
将210mg(0.43mmol)参考例3的方法得到的N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-10-氧代-吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物5)溶解于10ml氯仿，加入100mg(0.46mmol)二碳酸二叔丁基酯和5mg(0.04mmol)4-二甲基氨基吡啶，在室温下搅拌4小时。
将反应液浓缩干燥固化，用硅胶柱层析进行纯化，得到152mg(0.26mmol)N-(3-叔丁氧基羰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-14-羟基-10-氧代-吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物8)(收率60％)。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)
0.11(1H，m)，0.35(1H，m)，0.55(2H，m)，0.92(1H，m)，1.46-1.57(11H，m)，1.66(1H，dd，J＝3.2，12.8Hz)，1.80(1H，m)，2.15(1H，dt，J＝4.4，12.4Hz)，2.25(1H，dd，J＝7.2，12.8Hz)，2.57(1H，dt，J＝5.6，12.8Hz)，2.63(1H，dd，J＝6.4，12.8Hz)，2.74(1H，dq，J＝2.4，13.6Hz)，2.87(1H，dd，J＝4.8，12.4Hz)，3.31(1H，s)，4.07(1H，m)，5.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.19(1H，d，J＝8.4Hz)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71-7.75(2H，m)，7.82-7.88(2H，m).
IR(cm-1)(KBr)
3375，2974，1777，1712，1681，1620，1383
质谱(ESI)：587(M+1)+
<步骤2>
[化学式16]
Figure A20068005061900431
化合物9
将113mg(0.19mmol)步骤1得到的N-(3-叔丁氧基羰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-14-羟基-10-氧代-吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物8)溶解于10ml四氢呋喃中，用冰浴冷却反应容器。在0℃下加入4.0mg(0.10mmol)硼氢化钠，添加结束后撤掉冰浴，将反应液恢复至室温，在室温下搅拌26小时。
向反应液中加入乙酸乙酯、蒸馏水和饱和碳酸氢钠水溶液，萃取，用蒸馏水洗涤有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，进行浓缩干燥固化，获得粗产物。将所得粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，得到53mg(0.09mmol)N-(3-叔丁氧基羰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-10β，14-二羟基吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物9)(收率47％)。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)
0.16(2H，m)，0.53(2H，m)，0.90(1H，m)，1.41-1.51(12H，m)，1.74(1H，m)，2.38(1H，dt，J＝5.2，12.4Hz)，2.55(1H，m)，2.67(1H，m)，2.78-2.89(2H，m)，3.00(1H，dd，J＝6.4，13.2Hz)，3.21(1H，d，J＝5.2Hz)，4.09(1H，m)，5.06(1H，d，J＝5.2Hz)，5.35(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝8.4Hz)，7.08(1H，d，J＝8.4Hz)，7.70-7.72(2H，，m)，7.81-7.84(2H，m).
质谱(ESI)：589(M+1)+
<步骤3>
将50mg(0.07mmol)步骤2得到的N-(3-叔丁氧基羰氧基-17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-10β，14-二羟基吗啡烷-6β-基)邻苯二甲酰亚胺(化合物9)溶解于4ml氯仿中，向其中加入1ml三氟乙酸，在室温下搅拌3.5小时。
向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使水层的pH为8，然后用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩干燥固化，获得粗产物。将所得粗产物通过制备硅胶层析进行纯化，得到13mg(0.03mmol)标题化合物7(收率32％)。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)
0.16(2H，m)，0.52(2H，m)，0.91(1H，m)，1.41-1.48(3H，m)，1.74(1H，m)，2.37(1H，m)，2.60(1H，m)，2.76-2.90(3H，m)，3.00(1H，dd，J＝6.0，13.2Hz)，3.19(1H，d，J＝5.2Hz)，4.07(1H，m)，5.05(1H，d，J＝5.2Hz)，5.16(1H，d，J＝8.4Hz)，6.86(1H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71-7.73(2H，m)，7.83-7.86(2H，m).
质谱(ESI)：489(M+1)+
参考例5
N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-3，4，5，6-四氢邻苯二甲酰亚胺·酒石酸盐(化合物10)的合成
[化学式17]
Figure A20068005061900451
化合物10
按照国际公开WO 04/033457、实施例77的方法得到标题化合物10。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)
0.12(2H，m)，0.52(2H，m)，0.84(1H，m)，1.43(3H，m)，1.65(1H，m)，1.76(4H，br)，2.12(3H，td，J＝12.0，3.6Hz)，2.26-2.38(7H，m)，2.63(3H，m)，3.03(1H，d，J＝18.4Hz)，3.08(1H，d，J＝5.6Hz)，3.83(1H，ddd，J＝13.2，8.4，3.6Hz)，5.05(1H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，d，J＝8.4Hz)(游离体)
质谱(ESI)：477(M++1)
参考例6
2-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-4-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮·甲磺酸盐(化合物11)的合成
[化学式18]
Figure A20068005061900452
化合物11
按照国际公开WO 04/033457、实施例81所述的方法得到标题化合物11。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)
0.14(2H，m)，0.54(2H，m)，0.85(1H，m)，1.47-1.73(4H，m)，2.13-2.29(4H，m)，2.38(2H，d，J＝6.3Hz)，2.59-2.67(2H，m)，3.05(1H，d，J＝18.9Hz)，3.10(1H，d，J＝5.4Hz)，4.25(1H，ddd，J＝13.5，8.1，4.8Hz)，4.53(3H，m)，4.68(1H，d，J＝7.8Hz)，6.62(1H，d，J＝8.1Hz)，6.76(1H，d，J＝8.1Hz)，7.22(1H，t，J＝8.7Hz)，7.42-7.49(1H，m)，7.64(1H，d，J＝7.8Hz)(游离体)
质谱(ESI)：477(M++1)
参考例7
N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-O-磺化苯甲酰亚胺·酒石酸盐(化合物12)的合成
[化学式19]
Figure A20068005061900461
化合物12
按照国际公开WO 04/033457、实施例108的方法得到标题化合物12。
1H-NMR(ppm)(300MHz，CDCl3)
8.06-8.08(m，1H)，7.82-7.97(m，3H)，6.80(d，1H，J＝8.1Hz)，6.65(d，1H，J＝8.1Hz)，5.28(d，1H，J＝8.3Hz)，3.92(ddd，1H，J＝3.9，8.3，13.1Hz)，3.11(d，1H，J＝5.6Hz)，3.06(d，1H，J＝18.3Hz)，2.78-2.87(m，1H)，2.60-2.70(m，2H)，2.32-2.39(m，3H)，2.13-2.20(m，1H)，1.46-1.76(m，4H)，0.82-0.88(m，1H)，0.52-0.57(m，2H)，0.12-0.15(m，2H)(游离体)
质谱(ESI)：509(M++1)
参考例8
N-(17-环丙基甲基-4，5α-环氧基-3，14-二羟基-吗啡烷-6β-基)-马来酰亚胺·酒石酸盐(化合物13)的合成
[化学式20]
Figure A20068005061900471
化合物13
将800mg(2.34mmol)6β-纳曲酮溶解于30ml DMF中，加入252mg(2.57mmol)马来酸酐、0.48ml(3.50mmol)三乙胺，在室温下搅拌1小时。然后加入0.53ml(8.18mmol)甲磺酸，在120℃下搅拌8小时。
将反应溶液放置冷却至室温，向反应混合液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到粗产物。将所得粗产物通过硅胶柱层析进行纯化，得到141mg标题化合物13的游离体(收率14％)。将其制成酒石酸盐，得到标题化合物13。
1H-NMR(ppm)(400MHz，CDCl3)
6.70-6.75(3H，m)，6.61(1H，d，J＝8.0Hz)，5.02(1H，d，J＝8.3Hz)，3.8-3.9(1H，m)，3.08(1H，d，J＝5.6Hz)，3.04(1H，d，J＝18.3Hz)，2.6-2.7(3H，m)，2.3-2.4(3H，m)，2.12(1H，dt，J＝12.0，3.6Hz)，1.4-1.7(4H，m)，0.8-0.9(1H，m)，0.5-0.6(2H，m)，0.1-0.2(2H，m)(游离体)
质谱(ESI)：423(M+1)
实施例1
对于大鼠施加束缚应激诱发排粪模型的效果
皮下给予溶剂或化合物1，15分钟后开始施加束缚应激。然后计测60分钟的排粪数，判定效果(每组为6只)。未施加束缚应激的对照组只是转移到新的塑料笼中。
在只给予作为溶剂使用的含有0.1％w/v柠檬酸的5％w/v木糖溶液的组中，未施加束缚应激的动物在60分钟内平均排泄1.0个粪，而施加束缚应激组平均为排泄6.5个粪，可见应激导致排粪数目增加。
而给予了化合物1(0.15mg/kg)的施加束缚应激组的排粪数平均为1.0个，在与溶剂给予组的比较中，可见统计学上的显著的排粪数抑制作用，显示对功能性肠病有效。
实施例2
与实施例1同样，评价化合物10、11、12、13。给予作为溶剂使用的含有0.1％w/v柠檬酸的5％w/v木糖溶液的组是在施加束缚应激60分钟内平均排粪7.5个。而给予0.3mg/kg化合物10时，则平均为0.3个，给予1mg/kg化合物11则平均为4.2个，给予0.3mg/kg化合物12则平均为3.7个，给予10mg/kg化合物13则平均为4.1个粪数目。这些被检物质与溶剂给予组比较，均可见显著的排粪数抑制作用，显示对功能性肠病有效。

Claims (9)

1.功能性肠病的治疗或预防药，该药物含有通式(I)所示的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分：
[化学式1]
式中，
R1表示氢、碳原子数1-5的烷基、碳原子数4-7的环烷基烷基、碳原子数5-8的环烯基烷基、碳原子数6-12的芳基、碳原子数7-13的芳烷基、碳原子数3-7的烯基、烷基部分的碳原子数为1-5的呋喃基烷基、烷基部分的碳原子数为1-5的噻吩基烷基、或烷基部分的碳原子数为1-5的吡啶基烷基；
R2、R3分别表示氢、羟基、碳原子数1-5的烷氧基、碳原子数3-7的烯氧基、碳原子数7-13的芳氧基、或碳原子数1-5的烷酰氧基；
Y、Z独立表示价键、或-C(＝O)-；
-X-表示成为环状结构的一部分的碳原子数2-7的烷撑、亚烯基或亚炔基，条件是，其中1个以上的碳原子可被氮、氧或硫原子取代；
k表示0-8的整数；
R4为含氮环状结构上的k个取代基，分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数1-5的烷基、碳原子数1-5的烷叉、碳原子数7-13的环烷基烷基、碳原子数6-12的芳基、碳原子数7-13的芳烷基、碳原子数7-13的芳烷叉、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、异氰硫基、(CH2)PSR6、(CH2)PS(O)R6、(CH2)PS(O2)R6、(CH2)POR6、(CH2)PC(＝O)R6、(CH2)POC(＝O)R6、(CH2)PCO2R6、(CH2)PS(O2)NR7R8、(CH2)PC(＝O)NR7R8、(CH2)PNR7R8、(CH2)PN(R7)C(＝O)R8、(CH2)PN(R7)S(O2)R8，或者k个R4中，结合在同一碳原子或硫原子上的2个R4与一个氧原子一起表示羰基或亚砜基，结合在同一碳原子上的2个R4与一个硫原子一起表示硫羰基，结合在同一硫原子上的4个R4与2个氧原子一起表示磺酸基，或者k个R4中，分别在相邻的碳上取代的2个R4一起形成无取代或被1个以上取代基R5取代的苯并、吡啶并、萘并、环丙烷并、环丁烷并、环戊烷并、环戊烯并、环己烷并、环己烯并、环庚烷并或环庚烯并；
R5分别表示氟、氯、溴、碘、硝基、碳原子数1-5的烷基、碳原子数7-13的芳烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、碳原子数6-12的芳基、异氰硫基、(CH2)PSR6、(CH2)PS(O)R6、(CH2)PS(O2)R6、(CH2)POR6、(CH2)POC(＝O)R6、(CH2)PC(＝O)R6、(CH2)PCO2R6、(CH2)PS(O2)NR7R8、(CH2)PC(＝O)NR7R8、(CH2)PNR7R8、(CH2)PN(R7)C(＝O)R8、(CH2)PN(R7)S(O2)R8；
p表示0-5的整数；
R6、R7、R8分别表示氢、碳原子数1-5的烷基、碳原子数3-7的烯基、碳原子数6-12的芳基、或碳原子数7-13的芳烷基；
R9表示氢、碳原子数1-5的烷基、碳原子数2-5的烯基、碳原子数7-13的芳烷基、(CH2)POR6或(CH2)PCO2R6，其中p、R6与上述定义相同；
R10、R11结合，表示-O-、-S-或-CH2-，或者R10为氢，R11表示氢、羟基、碳原子数1-5的烷氧基、或碳原子数1-5的烷酰氧基；
R12、R13一起表示氧代基，或者R12为氢，R13表示氢、羟基、碳原子数1-5的烷氧基、或碳原子数1-5的烷酰氧基；
通式(I)包括(+)构型、(-)构型、(±)构型。
2.功能性肠病的治疗或预防药，该药物含有下述权利要求1的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分：在通式(I)中，Y为-C(＝O)-。
3.功能性肠病的治疗或预防药，该药物含有下述权利要求2的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分：在通式(I)中，R1为氢、碳原子数4-7的环烷基烷基、碳原子数5-8的环烯基烷基、碳原子数6-12的芳基、或碳原子数3-7的烯基，Z为价键，
(1)X为亚丙烯基即-CH2-CH＝CH、k为2，或者
(2)X为-S-CH＝CH-、k为6，结合在硫原子上的4个R4与2个氧原子一起形成磺酸基，
分别在相邻的碳上取代的两个R4一起形成无取代或者被1个以上取代基R5取代的苯并或环己烯并。
4.功能性肠病的治疗或预防药，该药物含有下述权利要求1的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分：在通式(I)中，Y、Z均为-C(＝O)-。
5.功能性肠病的治疗或预防药，该药物含有下述权利要求4的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分：在通式(I)中，R1为氢、碳原子数4-7的环烷基烷基、碳原子数5-8的环烯基烷基、碳原子数6-12的芳基、或碳原子数3-7的烯基，k为2-8的整数，分别在相邻的碳上取代的2个R4一起形成无取代或者被1个以上取代基R5取代的苯并、吡啶并、萘并、环丙烷并、环丁烷并、环戊烷并、环戊烯并、环己烷并、环己烯并、环庚烷并或环庚烯并。
6.功能性肠病的治疗或预防药，该药物含有下述权利要求4的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐作为有效成分：在通式(I)中，R1为氢、环丙基甲基、环丁基甲基或烯丙基，R2、R3为氢、羟基、甲氧基或乙酰氧基，-X-为亚乙烯基，k为2，2个R4一起形成无取代或被1-4个取代基R5取代的苯并或环己烯并，R5分别为氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、丙基、苄基、羟基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异氰硫基、巯基、甲硫基、甲基亚硫酰基、甲磺酰基、羟基甲基、羟基乙基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、苯氧基、乙酰氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、氨磺酰基、二甲基氨磺酰基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基、氨基、乙酰基氨基、乙酰基氨基甲基或甲磺酰氨基，R9为氢或甲基，R10、R11结合为-O-，R12、R13均为氢。
7.权利要求1-6中任一项的功能性肠病的治疗或预防药，其中，功能性肠病是过敏性肠综合征。
8.权利要求1-6中任一项的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐在功能性肠病的治疗或预防药的制备中的应用。
9.功能性肠病的治疗或预防的方法，该方法是将有效量的权利要求1-6中任一项的具有含氮环状取代基的吗啡烷衍生物或其药理学上可接受的酸加成盐给予患者。
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