CN101312754A - 具有粘蛋白亲合力的接触镜 - Google Patents

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CN101312754A CNA200680043537XA CN200680043537A CN101312754A CN 101312754 A CN101312754 A CN 101312754A CN A200680043537X A CNA200680043537X A CN A200680043537XA CN 200680043537 A CN200680043537 A CN 200680043537A CN 101312754 A CN101312754 A CN 101312754A
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Abstract

一种生物医学装置，比如接触镜，具有与含硼酸部分的聚合物相连接的表面。硼酸单体单元可由含硼酸部分的烯键式不饱和单体，比如乙烯基苯硼酸或(甲基)丙烯酰胺基苯硼酸得到。硼酸部分可以与粘蛋白复合，尤其是上皮粘蛋白。

Description

具有粘蛋白亲合力的接触镜
发明背景
粘蛋白是由囊泡分泌并排泄到眼结膜上皮表面的缀合糖蛋白。粘蛋白见于潮湿的粘膜上皮细胞，并被认为与眼组织的机械保护以及粘膜组织的化学保护和免疫防护有关。眼表面是由泪膜保持湿润和润滑的。粘蛋白使此泪膜固定于上皮细胞并保护眼表面不受异物的细菌性、化学性和物理性入侵。
美国专利6,348,508(Denick，Jr.等)、2004/0063620(Xia等)、和2004/0063591(Borazjani等)公开了包含阳离子聚糖的用于治疗干眼症或用于处理接触镜的组合物。在用于滴眼液的情况下，阳离子聚糖在粘合到粘膜眼组织后，通过补充粘蛋白和/或通过帮助粘合并保持粘蛋白在眼表面上，可反过来提高眼中的粘蛋白。
在用于接触镜的情况下，粘蛋白常常视为就像其它蛋白质，不会在接触镜表面上聚集的碎片。例如，美国专利5,985,629(Aaslyng等)公开了包含酶和酶抑制剂的接触镜清洗和消毒组合物。芳基硼酸被提到作为可能的酶抑制剂和/或消毒剂，但组合物的目的是从接触镜移除污垢沉积，该污垢沉积包括粘蛋白(在柱1处)。作为另一实例，美国专利6,649,722(Rosenzweig等)公开了接触镜组合物。在柱28处，报导了粘蛋白对接触镜的粘合在期望的足够低的水平，从而粘蛋白不会引起接触镜对角膜的粘附。
发明概述
本发明提供生物医学装置，尤其是眼科装置比如接触镜，其包含与含有硼酸部分的聚合物相连的表面。所述硼酸部分可以是由包含硼酸部分的烯键式不饱和单体，比如乙烯基苯硼酸或(甲基)丙烯酰胺苯硼酸得到的单体单元。聚合物可以进一步包含由烯键式不饱和亲水性单体得到的单体单元、由包含叔胺部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元、和/或由包含反应部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元。此反应部分与接触镜表面上的互补反应性(complementary reactive)官能团反应或与用于共价连接含硼酸聚合物到接触镜表面的媒介聚合物上互补反应性官能团反应。所述硼酸部分可以与粘蛋白，尤其是上皮粘蛋白复合。
本发明也提供包含将含有硼酸部分的聚合物连接到生物医学装置表面的方法。在眼科装置的情况下，将装置置于眼上，从而使粘蛋白与硼酸部分复合。本发明包括含有共价连接到装置表面的共聚物的生物医学装置，所述共聚物包含与粘蛋白复合的部分。本发明包括含有与粘蛋白复合的硼酸部分的生物医学装置。
本发明包括对上皮粘蛋白的亲合力比对溶菌酶的亲合力大的接触镜。另外，本发明提供了多种共聚物。
发明详述
本发明在生物医学装置方面具有用途。术语“生物医学装置”指与组织相接触放置的装置。本发明尤其在与粘膜组织相接触放置的生物医学装置方面具有用途。根据各种优选实施方案，生物医学装置是被设计成与上皮组织相接触放置，尤其是角膜覆盖物和接触镜的眼科装置。以下内容涉及接触镜，但适用于各种其它生物医学装置。
本发明对所有已知类型的、包括软硬两种接触镜材料的接触镜具有用途。水凝胶代表一类用于接触镜应用的材料。水凝胶由含有平衡状态水的、水合交联聚合物体系构成。所以，水凝胶是由亲水性单体制备的共聚物。在硅氧烷水凝胶的情况下，水凝胶共聚物通常通过聚合包含至少一个形成装置的含硅氧烷的单体和至少一个形成装置的亲水性单体的混合物进行制备。含硅氧烷的单体或亲水性单体两者中任一个可用作交联剂(交联剂定义为具有多个可聚合官能团的单体)，或任选的，可在由此形成水凝胶共聚物的起始单体混合物中采用单独的交联剂。(在此所用的，术语“单体”或“单体的”等同义语指可通过自由基聚合聚合的相对低分子量化合物，而且高分子量化合物也称作“预聚物”、“大分子单体”，和相关术语。)硅氧烷水凝胶典型地具有约10-约80重量％的含水量。
接触镜形成的有用亲水性单体的实例包括：酰胺比如N，N-二甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基甲基丙烯酰胺；环状内酰胺比如N-乙烯基-2-吡咯烷酮；(甲基)丙烯酸酯化的醇，比如甲基丙烯酸2-羟乙酯和丙烯酸2-羟乙酯；和(甲基)丙烯酸酯化的聚(乙二醇)；和含吖内酯的单体，比如2-异丙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮和2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮。(这里所用的，术语“(甲基)”指任选的甲基取代基。因此，术语比如“(甲基)丙烯酸酯”指甲基丙烯酸酯或丙烯酸酯两者中任一个，并且“(甲基)丙烯酸”指甲基丙烯酸或丙烯酸两者中任一个。)更进一步的实例是公开于美国专利5,070,215的亲水性碳酸乙烯酯或甲氨酸乙烯酯单体，和公开于美国专利4,910,277的亲水性噁唑酮单体，其内容在此引入作为参考。其它适合的亲水性单体对本领域有经验的人员来说是显而易见的。
正如所述，一类优选的水凝胶接触镜材料是硅氧烷水凝胶。在此情况下，起始的形成接触镜的单体混合物进一步包含含硅氧烷的单体。
用于硅氧烷水凝胶形成中的、可应用的含硅氧烷的单体材料在本领域是众所周知的并且大量的实例提供于美国专利4,136,250、4,153,641、4,740,533、5,034,461、5,070,215、5,260,000、5,310,779、和5,358,995。
可应用的含硅单体实例包括大体积(bulky)聚硅氧烷烷基(甲基)丙烯酸衍生物单体。大体积聚硅氧烷烷基(甲基)丙烯酸衍生物单体的实例由下列式I表示：
Figure A20068004353700071
其中：
X代表-O-或-NR-；
各R1独立地代表氢或甲基；
各R2独立地代表低级烷基、苯基或由下式表示的基团
Figure A20068004353700081
其中各R2′独立地代表低级烷基或苯基；并且h为1-10。一个优选的大体积单体是甲基丙烯酰氧基丙基三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷或三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基丙基甲基丙烯酸酯，时常称作TRIS。
另一类代表性含硅单体包括含硅氧烷的碳酸乙烯酯或甲氨酸乙烯酯单体比如：1，3-双[4-(乙烯氧基羰氧基)-1-丁基]四甲基二硅氧烷、1，3-双[4-(乙烯氧基羰氧基)-1-丁基]聚二甲基硅氧烷、3-(三甲代甲硅烷基)丙基乙烯基碳酸酯、3-(乙烯氧基羰硫基)丙基-[三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷]、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基甲氨酸酯、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基烯丙基甲氨酸酯、3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基碳酸酯、叔丁基二甲基甲硅烷氧基乙基乙烯基碳酸酯、三甲基甲硅烷基乙基乙烯基碳酸酯、和三甲基甲硅烷基甲基乙烯基碳酸酯。
含硅的碳酸乙烯酯或甲氨酸乙烯酯单体实例由式II表示：
Figure A20068004353700082
其中：
Y′代表-O-、-S-或-NH-；
RSi代表含硅氧烷的有机取代基；
R3代表氢或甲基；
d为1、2、3或4；并且q为0或1。
适合的含硅氧烷的有机取代基RSi包括下列：
-(CH2)n′Si[(CH2)m′CH3]3；
-(CH2)n′Si[OSi(CH2)m′CH3]3；
Figure A20068004353700091
其中：
R4代表
其中p′为1-6；
R5代表含1-6个碳原子的烷基或氟代烷基；
e为1-200；n′为1、2、3或4；以及m′为0、1、2、3、4或5。
式II中的一个具体实例由式III表示：
Figure A20068004353700101
另一类含硅单体包括聚氨酯-聚硅氧烷大分子单体(有时也称作预聚物)，其可能具有象传统氨酯弹性体的硬-软-硬嵌段。硅氧烷氨酯单体的实例由式IV和V表示：
(IV)E(*D*A*D*G)a*D*A*D*E′；或
(V)E(*D*G*D*A)a*D*G*D*E′；
其中：
D表示含6-30个碳原子的烷基双基(diradical)、烷基环烷基双基、环烷基双基、芳基双基或烷基芳基双基；
G表示含1-40个碳原子的烷基双基、环烷基双基、烷基环烷基双基、芳基双基或烷基芳基双基，并且在其主链上可包含醚键、硫键或胺键；
*代表氨酯键或脲键；
a至少为1；
A代表式VI的二价的聚合取代基：
其中：
各Rs独立地代表含1-10个碳原子且碳原子间可包含醚键的烷基或氟代烷基；
m′至少为1；并且
p为提供400-10,000部分分子量的数值；
各E和E′独立地代表式VII所示的可聚合的不饱和有机取代基：
Figure A20068004353700111
其中：
R6是氢或甲基；
R7是氢、含1-6个碳原子的烷基、或-CO-Y-R9取代基其中Y为-O-、-S-或-NH-；
R8是含1-10个碳原子的二价亚烷基；
R9是含1-12个碳原子的烷基；
X代表-CO-或-OCO-；
Z代表-O-或-NH-；
Ar代表含6-30个碳原子的芳基；
w为0-6；x为0或1；y为0或1；并且z为0或1。
一个更具体的含硅氧烷的氨酯单体实例由式(VIII)表示：
Figure A20068004353700112
其中m至少是1并优选是3或4，a至少是1并优选是1，p为提供400-10,000部分分子量的数值并优选至少是30，R10是二异氰酸酯去掉异氰酸酯基后的双基，比如异佛尔酮二异氰酸酯的双基，并且各E″是由下式表示的基团：
Figure A20068004353700121
优选的硅氧烷水凝胶材料包含5-50重量％，优选10-25重量％的一种或多种硅氧烷大分子单体；5-75重量％，优选30-60重量％的一种或多种聚硅氧烷烷基(甲基)丙烯酸单体；和10-50重量％，优选20-40重量％的亲水性单体(基于共聚合形成水凝胶共聚物材料的起始单体混合物)。通常，硅氧烷大分子单体是在两个或更多分子末端用不饱和基团封端的聚(有机硅氧烷)。除上述结构式中的端基之外，Deichert等的美国专利4,153,641公开了其它不饱和基团，包括丙烯酰氧基或甲基丙烯酰氧基。含富马酸的材料比如Lai的美国专利5,512,205、5,449,729、和5,310,779讲述的那些也是合乎本发明的有用底物。优选地，硅烷大分子单体是具有一个或多个硬-软-硬嵌段并用亲水性单体封端的、含硅的碳酸乙烯酯或甲氨酸乙烯酯或聚氨酯-聚硅氧烷。
其它类的接触镜材料是刚性共聚物，尤其是刚性、透气性(RGP)共聚物。RGP共聚物通常包括：含硅氧烷单体，包括任一上述含硅氧烷单体的；亲水性单体作湿润剂；硬度改性单体；和交联剂；聚合引发剂；紫外线封闭剂；或着色剂。
在本发明中有用的接触镜材料的具体实例讲述于美国专利：6,891,010(Kunzler等)、5,908,906(Kunzler等)、5,714,557(Kunzler等)、5,710,302(Kunzler等)、5,708,094(Lai等)、5,616,757(Bambury等)、5,610,252(Bambury等)、5,512,205(Lai)、5,449,729(Lai)、5,387,662(Kunzler等)、5,310,779(Lai)、5,260,000(Nandu等)、和5,346,976(Ellis等)，其内容在此引入作为参考。
与接触镜表面相连的聚合物包含与粘蛋白复合、或形成复合物的部分。硼酸基团在生理pH(7.4)时容易和唾液酸糖基复合。因为粘蛋白在其聚糖侧链中包含大量的唾液酸糖基，硼酸基团应该对粘蛋白具有亲合力。优选的聚合物包含硼酸部分。硼酸(-B(OH)2)基团能与粘蛋白中存在的聚糖侧链复合，因此当配戴接触镜时其对泪液中的粘蛋白具有亲合力。
所述聚合物可包含由含硼酸部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元。实例有烯键式不饱和芳基硼酸，比如：4-乙烯基苯硼酸、和N-甲基丙烯酰基-3-氨基-苯硼酸。
除由含硼酸部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元之外，优选所述聚合物还包括由含反应部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元。具体地说，此单体的烯键式不饱和使单体能与含硼酸的单体进行共聚合。此外，此单体包含的反应部分，即与接触镜表面的互补反应性官能团，和/或媒介聚合物的互补反应性官能团反应的部分，将在下面更详细地进行论述。
反应性单体实例包括：烯键式不饱和羧酸，比如(甲基)丙烯酸；烯键式不饱和伯胺，比如(甲基)丙烯酸氨乙酯、氨乙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸氨丙酯、和氨丙基(甲基)丙烯酰胺；含醇的(甲基)丙烯酸酯和(甲基)丙烯酰胺，比如甲基丙烯酸2-羟乙酯；含环氧的烯键式不饱和单体，比如甲基丙烯酸缩水甘油酯或缩水甘油基乙烯基碳酸酯；和含吖内酯的单体，比如2-异丙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮和2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮，其中吖内酯基团在含水介质中水解将噁唑啉酮部分转换为反应的羧酸部分。
所述聚合物可进一步包括含叔胺部分的单体单元。通常，在pH碱性条件下二醇极易与粘蛋白复合。通过在聚合物中包括此单体单元，相信在生理pH条件下硼酸会更易于与粘蛋白复合。可与硼酸单体共聚合的单体实例有含叔胺部分的烯键式不饱和单体。具体实例包括：(甲基)丙烯酸2-(N，N-二甲基)氨乙酯、2-(N，N-二甲基)氨乙基(甲基)丙烯酰胺、(甲基)丙烯酸3-(N，N-二甲基)氨丙酯、3-(N，N-二甲基)氨丙基(甲基)丙烯酰胺和N，N-二甲基-乙烯基苄胺。
所述聚合物可进一步包括亲水性单体单元。实例包括可与硼酸烯键式不饱和单体共聚合的烯键式不饱和单体。具体实例包括：N，N-二甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基甲基丙烯酰胺；环状内酰胺比如N-乙烯基-2-吡咯烷酮；(甲基)丙烯酸酯化的醇，比如甲基丙烯酸2-羟乙酯和丙烯酸2-羟乙酯；和(甲基)丙烯酸酯化的聚(乙二醇)。在应用时，聚合物中亲水性单体单元的主要目的是确保聚合物为水可溶的，因而当施加聚合物到接触镜表面时，避免在有机溶剂中溶解聚合物的需要。
因此，优选所述聚合物为共聚物，其中包含：由含硼酸部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元；和由含与接触镜表面上互补反应性官能团反应部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元。这些共聚物可进一步包括：由含叔胺部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元；和足够量的由烯键式不饱和亲水性单体得到的单体单元，以使共聚物呈水溶性。
优选地，所述共聚物包括：1-30摩尔％的含硼酸的单体单元，更优选2-20摩尔％；和2-50摩尔％的由含与接触镜表面上互补反应性官能团反应部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元，更优选5-40摩尔％。优选地，这些共聚物包括：0-50摩尔％的含叔胺的单体单元，更优选5-40摩尔％；和0-90摩尔％的亲水性单体单元，更优选20-80摩尔％。
正如提到的，所述共聚物包括由含反应部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元，并且此反应部分将聚合物连接到接触镜表面。将含硼酸的聚合物连接到接触镜表面的一种方式涉及由单体混合物形成接触镜，该混合物包括含有与聚合物反应部分互补的(complementary)反应性官能团的单体。
作为第一实例，接触镜可由含环氧单体，比如甲基丙烯酸缩水甘油酯或缩水甘油基乙烯基碳酸酯，构成的单体混合物的聚合产物形成。足够的环氧基将移到接触镜表面，并且这些环氧基与含硼酸聚合物的官能团，尤其是羧酸、氨基和醇的反应部分以共价键方式反应。
作为第二实例，接触镜可由含羧酸单体，比如(甲基)丙烯酸或乙烯基碳酸，构成的单体混合物的聚合产物形成。接触镜表面将存在足够的羧基，以便与含硼酸聚合物的官能团，尤其是氨基和醇的反应部分以共价键方式反应。
作为第三实例，接触镜可由含吖内酯单体，比如2-异丙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮和2-乙烯基-4，4-二甲基-2-噁唑啉-5-酮，构成的单体混合物的聚合产物形成。接触镜表面的吖内酯基团将在含水介质中水解，从而将噁唑啉酮基团转换成羧酸，以便与含硼酸的聚合物反应部分反应。
作为另一实例，接触镜可由(甲基)丙烯酸酯或(甲基)丙烯酰胺化的醇，比如甲基丙烯酸2-羟乙酯，构成的单体混合物的聚合产物形成。醇基可用于与含硼酸聚合物的反应部分反应。
在本领域中其它包含互补反应性基团的、形成接触镜的单体是熟知的，包括公开于美国专利6,440,571(Valint，Jr.等)的那些，其全部内容在此引入作为参考。
将含硼酸聚合物连接到接触镜表面的另一方式涉及对接触镜表面进行处理以提供与聚合物反应部分互补反应性官能团。作为实施例，可在含氧环境中对接触镜表面进行等离子体处理以形成接触镜表面上的醇基官能团，或在含氮环境中以形成接触镜表面上的氨基官能团。在接触镜表面包含氟的情况下，接触镜表面可在氢环境中进行起始等离子体处理以便降低接触镜表面的氟含量。上述方法在本领域是已知的，包括美国专利6,550,915和6,794,456(Grobe III)，其全部内容在此引入作为参考。
通过等离子体处理在接触镜表面产生的醇或氨基官能团，然后可与含硼酸聚合物的反应部分，尤其是羧酸部分反应。
等离子体处理的变化包括起始对接触镜表面进行等离子体氧化，随后在含碳氢化合物(比如二烯，例如1，3-丁二烯)的环境中等离子聚合以形成接触镜表面上的碳层。然后，该碳层在含氧或含氮环境中进行等离子体处理而产生羟基或氨基。含硼酸聚合物的反应部分从而可以共价连接到碳层的羟基或氨基。此方法公开于美国专利6,213,604(Valint，Jr.等)，其全部内容在此引入作为参考。
这里所用的，术语“等离子体处理”包括湿或干电晕放电处理。
将含硼酸聚合物连接到接触镜表面的另一方式涉及采用媒介聚合物(intermediate polymer)。更具体而言，将媒介聚合物连接到含硼酸聚合物和接触镜表面两者。因此，此媒介聚合物具有与接触镜表面反应的官能团，以及与含硼酸聚合物反应部分反应的官能团。
此媒介聚合物可通过上面有关含硼酸聚合物的直接连接论述的多种方法，以共价连接到接触镜表面。例如，接触镜可由单体混合物形成，该混合物包括含有与媒介聚合物的反应性官能团互补反应性官能团的单体。可选的，接触镜表面可以进行处理，例如，等离子体处理，以提供关于媒介聚合物的反应位点。
媒介聚合物可通过提供带有互补反应性基团的两种聚合物，包括上面提到的那些，以共价连接到含硼酸的聚合物。更多实例见于美国专利6,440,571(Valint，Jr.等)。
作为实例，接触镜可用N，N-二甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酸缩水甘油酯的中间体共聚物，和含硼酸共聚物的混合物进行涂布。中间体共聚物的环氧官能团将以共价连接到接触镜表面的羟基、伯胺或羧酸部分，并将以共价连接到含硼酸聚合物的羟基、伯胺或羧酸部分。媒介聚合物的许多其它实例是显然的。
因此，通常本领域已知的各种方法可用于将含硼酸聚合物连接到接触镜表面。对本领域有经验的技术人员来说其它方法是显然的。
通过下列实施例对本发明的各种优选实施方案进行说明。
实施例1-含硼酸聚合物的合成
将大约0.2重量％AIBN引发剂(基于单体总重)、5.0摩尔％的4-乙烯基苯硼酸(SBA)、10摩尔％的甲基丙烯酸(MAA)、20摩尔％的3-(N，N-二甲氨基)丙基甲基丙烯酰胺(DMAPMA)和65摩尔％的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)添加到带有磁力搅拌棒、水冷凝器和热电偶的1L三颈圆底烧瓶中。通过向烧瓶添加300mL的甲醇将单体和引发剂溶解。逐渐加热到60℃前，用氩气对溶液鼓泡至少10分钟。当溶液达到40-45℃时停止鼓泡，随后保持烧瓶在氩气背压的条件下。在48-72小时后停止加热，此时将冷却溶液逐滴添加到5L机械搅拌的乙醚中。通过过滤或倾析掉乙醚分离沉淀。将固体在真空、40℃最少干燥18小时，通过溶解在300mL甲醇中并逐滴添加到5L搅拌的乙醚中进行再次沉淀。40℃真空干燥至恒量后测定最终聚合物质量。
实施例2-12-含硼酸聚合物的合成
根据实施例1的通用步骤，通过改变摩尔量和不同单体合成表1中聚合物。下列附加名称用在表1中：
APMA    3-氨丙基甲基丙烯酰胺
AEMA    甲基丙烯酸2-氨乙酯
DMAEMA  甲基丙烯酸2-(N，N-二甲氨基)乙酯
DMAPMA  3-(N，N-二甲氨基)丙基甲基丙烯酰胺
MAAPBA  N-甲基丙烯酰基-3-氨基-苯硼酸
表1
 实施例1  实施例2  实施例3  实施例4  实施例5  实施例6
  DMA(摩尔％)  65  50  55  40  65  68.5
  DMAPMA(摩尔％)  20  30  25  20  --  19
  DMAEMA(摩尔％)  --  --  --  --  20  --
  MAA(摩尔％)  10  10  10  30  10  --
  APMA(摩尔％)  --  --  --  --  --  7.5
  SBA(摩尔％)  5  10  10  10  5  5
  实施例7   实施例8   实施例9   实施例10   实施例11   实施例12
  DMA(摩尔％)   70   70   70   65   65   70
  DMAPMA(摩尔％)   --   20   20   15   10   16
  DMAEMA(摩尔％)   20   --   --   --   --   --
  MAA(摩尔％)   --   --   7.5   --   --   7
  APMA(摩尔％)   --   7.5   --   10   10   --
  AEMA(摩尔％)   5   --   --   --   --   --
  SBA(摩尔％)   5   --   --   10   15   7
  MAAPBA(摩尔％)   --   2.5   2.5   --   --   --
实施例13-用含硼酸聚合物涂布接触镜
Balafilcon A制成的接触镜在硼酸盐缓冲溶液(BBS)中进行流延和储存。BalafilconA是由3-[三(三甲基甲硅烷氧基)甲硅烷基]丙基乙烯基甲氨酸酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)、1，3-双[4-(乙烯氧基羰氧基)-1-丁基]聚二甲基硅氧烷和N-乙烯氧基羰基丙氨酸构成的共聚物。接触镜没有进行等离子体处理，并且这些接触镜在下表中称作“无等离子体对照样”。其它Balafilcon A接触镜进行等离子体处理，并在以下称为“PV对照样”。
将该批的某些接触镜在去离子水中脱盐、干燥和以氨、丁二烯和氨的方式连续进行等离子体处理。作为进一步对照样保留的某些接触镜在下列表中称作“ABA对照样”。
为了用所述聚合物实施涂布，将各ABA处理的接触镜放置在含有1.5mL溶解于去离子水或磷酸盐缓冲盐水的所述聚合物2％(重量/容量)溶液和1.5mL的DMA/GMA共聚物(摩尔比86/14)1％(重量/容量)去离子水溶液的玻璃瓶中。将小瓶封帽并放置在鼓风干燥箱中加热到90℃、2小时。冷却后，通过气吸移除涂布溶液，并在振摇下用20mL的去离子(DI)水代替。另外进行两次气吸/冲洗循环后，将接触镜密封于BBS中的聚丙烯接触镜泡罩包装中。将泡罩包装在121℃压煮30分钟。
表2报导了若干涂布样品和对照样的不同表面性能。涂布样品1用实施例1的聚合物进行涂布，而涂布样品2用实施例9的聚合物进行涂布。原子浓度由XPS如下所述进行测定。接触角如下所述进行测定。
表2
Figure A20068004353700181
X-射线光电子能谱(XPS)分析
XPS数据采用Physical Electronics Quantera SXM扫描ESCA微探针进行收集。该仪器使用在高功率模式以18kV和100Watts及低功率模式以15kV和0.25Watts/micron运行的单色铝阳极。所有高功率采集光栅在1400微米×100微米分析区。采用双波束中和(离子和电子)。仪器的基础压力为5×10-10托，并且在运行过程中，压力小于或等于1×10-7托。该仪器使用以FAT模式运行的半球形分析仪。将薄膜接触镜(gauze lens)联结到半球形分析仪，以便提高信号通过量。假定碳1s光电子的非弹性平均自由程是35
Figure A20068004353700182
该仪器取样深度在45的取样角的实际测量为大约75
Figure A20068004353700183
XPS中取样深度的支配方程为：
θλsin3＝d
其中d为取样深度，λ为光电子非弹性平均自由程和θ为样品表面和分析仪的轴线间形成的夹角。采用低分辨率测量能谱(0-1100eV)对各样本进行分析以鉴定样品表面上存在的元素。元素组成的定量通过光电子峰面积的积分完成。对分析仪透光度、光电子横截面和源角度校正进行考虑，以便给出准确的原子浓度值。
接触角分析
测定用的仪器是Video Contact Angle System(VCA)2500XE，(ASTProducts，Inc.，比尔里卡，马萨诸塞，美国)。该仪器采用生成水滴清晰像的小功率显微镜，其直接在计算机显示屏上进行收集。将HPLC水吸入VCA系统微型注射器，并将0.6μL液滴从注射器注射到样品上。通过沿液滴圆周做的五个标记计算接触角。系统的软件计算表示液滴圆周的曲线，并记录接触角。表2中报导了每次测量的左接触角和右接触角。
蛋白质吸收分析
表3报导了接触镜的蛋白质吸收。样品和对照接触镜分别用含溶菌酶的蛋白质沉积液(515ppm标准)进行涂布。将含0.75mL沉积液和单个接触镜的玻璃瓶放进37℃恒温器。培育24小时后，将含接触镜的小瓶从恒温器移出。用镊子将每个接触镜移出小瓶并用盐溶液漂洗。将沉积液/标准，和其中对接触镜进行培育的溶液，流经液相色谱(LC)。确定各组接触镜的平均值并计算沉积液和接触镜培养液间的差异。对样品接触镜应用相同程序。LC分析采用Agilent 1100系列液相色谱仪进行，采用下列仪器参数：
  柱：   4.6mm×150mm Zorbax 300SB-C5，5μ粒子尺寸
  流动相A：   95％HPLC水/5％HPLC乙腈含0.1％TFA
  流动相B：   95％HPLC乙腈/5％HPLC水含0.1％TFA
  梯度：   85％A经20分钟到47％A，复位到起始条件，保持10分钟
  流速：   1mL/分钟
  注射体积：   10.0μL
  UV检波：   215nm
表3
  蛋白质吸收(μg/接触镜)
  涂布样品1   23+/-4
  涂布样品2   20+/-1
  PV对照样   20+/-4
实施例14-粘蛋白亲合力
粘蛋白亲合力采用与酶连接的凝集素化验(enzyme linked lectin assay)进行评价。该测定利用生物素化的木菠萝凝集素(biotinylatedjacalin)作探针用于接触镜表面上粘蛋白的检测。生物素-抗生蛋白链菌素的强相互作用提供了采用抗生蛋白链菌素-过氧化物酶结合物进一步放大信号的基础。
对来自实施例13的涂布样品1和2，以及来自实施例13的两个对照样(PV对照样和无等离子体对照样)进行评价。
为了测试接触镜材料的粘蛋白亲合力，采用了纯化的牛颌下腺粘蛋白(BSM)。粘蛋白溶液以0.5mg/mL进行制备，采用20mM的PBS缓冲(PBS20、pH 7.4、Na/K＝33)。分析前将接触镜在室温下进行存储。首先，用PBS20洗涤接触镜并用镊子转移到含粘蛋白溶液的小瓶中。室温下用涂布溶液培育过夜。将样品上剩余未涂布的点用合成表面活性剂Pluronic F108进行封闭。将生物素化的木菠萝凝集素加入各小瓶并在室温下培育样品。此后，加入抗生蛋白链菌素-过氧化物酶结合物。键合粘蛋白的相对量通过添加底物，随后在405nm测定降解产物进行量化。
图1显示了两样品各自与两种对照样相比的键合粘蛋白的相对量。酶降解产物的吸光率在3分钟形成时间后进行测定。将图1与表3相比较，可以看出涂布的样品对粘蛋白比对溶菌酶有更大的亲合力。
实施例15-DMA/GMA共聚物(摩尔比86/14)
实施例13的DMA/GMA共聚物由以下步骤制备。将蒸馏的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，48g，0.48摩尔)、蒸馏的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA，12g，0.08摩尔)、Vazo 64引发剂(AIBN，0.1g，0.0006摩尔)和无水四氢呋喃(500mL)加入到1L反应烧瓶中。将反应容器装上机械搅拌、冷凝器、热控制器和氮气输入口。用氮气对溶液鼓泡15分钟以移除所有溶解氧。然后将反应烧瓶在惰性的氮气保护下加热到40℃反应168小时。随后，将反应混合物缓慢添加到伴有充分机械搅拌的乙醚(1.5L)中。沉淀反应活性聚合物并将有机溶剂倾掉。固体经过滤收集并放入真空干燥箱以移除乙醚，得到58.2g的反应活性聚合物(收率97％)。将反应活性聚合物放在保干器中储存直到使用。
实施例16-21说明了可用于连接含硼酸聚合物到接触镜表面的其它水可溶共聚物的合成。
实施例16-DMA/GMA共聚物(摩尔比76/24)
将蒸馏的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，42g，0.42摩尔)、蒸馏的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA，18g，0.13摩尔)、Vazo 64引发剂(AIBN，0.096g，0.0006摩尔)和甲苯(600mL)加入到1L反应烧瓶中。将反应容器装上电磁搅拌、冷凝器、热控制器和氮气输入口。用氮气对溶液鼓泡15分钟以移除所有溶解氧。然后将反应烧瓶在惰性的氮气保护下加热到60℃反应20小时。随后，将反应混合物缓慢添加到伴有充分机械搅拌的6L乙醚中。沉淀反应活性聚合物并通过真空抽滤进行收集。将固体放入真空干燥箱在30℃过夜以移除乙醚，得到46.7g的反应活性聚合物(收率78％)。将反应活性聚合物放在保干器中储存直到使用。
实施例17-DMA/GMA共聚物(摩尔比68/32)
将蒸馏的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，36g，0.36摩尔)、蒸馏的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA，24g，0.17摩尔)、Vazo 64引发剂(AIBN，0.096g，0.0006摩尔)和甲苯(600mL)加入到1L反应烧瓶中。将反应容器装上电磁搅拌、冷凝器、热控制器和氮气输入口。用氮气对溶液鼓泡15分钟以移除所有溶解氧。然后将反应烧瓶在惰性的氮气保护下加热到60℃反应20小时。随后，将反应混合物缓慢添加到伴有充分机械搅拌的6L乙醚中。沉淀反应活性聚合物并通过真空抽滤进行收集。将固体放入真空干燥箱在30℃过夜以移除乙醚，得到49.8g的反应活性聚合物(收率83％)。将反应活性聚合物放在保干器中储存直到使用。
实施例18-DMA/OFPMA/GMA共聚物(摩尔比84/1.5/14.5)
将蒸馏的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，128g，1.28摩尔)、1H，1H，5H-八氟代戊基甲基丙烯酸酯(OFPMA，8g，0.024摩尔)、蒸馏的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA，32g，0.224摩尔)、Vazo-64引发剂(AIBN，0.24g，0.00144摩尔)和四氢呋喃(2000mL)加入到3000mL反应烧瓶中。将反应容器装上电磁搅拌、冷凝器、热控制器和氮气输入口。用氮气对溶液鼓泡15分钟以移除所有溶解氧。然后将反应烧瓶在惰性的氮气保护下加热到60℃反应20小时。随后，将反应混合物缓慢添加到伴有充分机械搅拌的12L乙醚中。沉淀反应活性聚合物并通过真空抽滤进行收集。将固体放入真空干燥箱在30℃过夜以移除乙醚，得到134.36g的反应活性聚合物(收率80％)。将反应活性聚合物放在保干器中储存直到使用。
实施例19-DMA/OFPMA/GMA共聚物(摩尔比85/0.18/14.82)
将蒸馏的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，16g，0.16摩尔)、1H，1H，5H-八氟代戊基甲基丙烯酸酯(OFPMA，0.1g，0.0003摩尔，得到时使用)、蒸馏的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA，4g，0.028摩尔)、Vazo-64引发剂(AIBN，0.063g，0.00036摩尔)和四氢呋喃(300mL)加入到500mL反应烧瓶中。将反应容器装上电磁搅拌、冷凝器、热控制器和氮气输入口。用氮气对溶液鼓泡15分钟以移除所有溶解氧。然后将反应烧瓶在惰性的氮气保护下加热到60℃反应20小时。随后，将反应混合物缓慢添加到伴有充分机械搅拌的3L乙醚中。沉淀反应活性聚合物并通过真空抽滤进行收集。将固体放入真空干燥箱在30℃过夜以移除乙醚，得到14.5g的反应活性聚合物(收率69％)。将反应活性聚合物放在保干器中储存直到使用。
实施例20-DMA/LMA/GMA共聚物(摩尔比84/1.5/14.5)
将蒸馏的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，32g，0.32摩尔)、甲基丙烯酸月桂酯(LMA，1.5g，0.006摩尔，得到时使用)、蒸馏的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA，8g，0.056摩尔)、Vazo-64引发剂(AIBN，0.06g，0.00036摩尔)和四氢呋喃(600mL)加入到1000mL反应烧瓶中。将反应容器装上电磁搅拌、冷凝器、热控制器和氮气输入口。用氮气对溶液鼓泡15分钟以移除所有溶解氧。然后将反应烧瓶在惰性的氮气保护下加热到60℃反应20小时。随后，将反应混合物缓慢添加到伴有充分机械搅拌的3L乙醚中。沉淀反应活性聚合物并通过真空抽滤进行收集。将固体放入真空干燥箱在30℃过夜以移除乙醚，得到29.2g的反应活性聚合物(收率70％)。将反应活性聚合物放在保干器中储存直到使用。
实施例21-NVP/VCHE共聚物(摩尔比85/15)
将蒸馏的N-乙烯基-2-比咯烷酮(NVP，53.79g，0.48摩尔)、4-乙烯基环己基-1，2-环氧化物(VCHE，10.43g，0.084摩尔)、Vazo 64引发剂(AIBN，0.05g，0.0003摩尔)和THF(600mL)加入到1L反应烧瓶中。将反应容器装上电磁搅拌、冷凝器、热控制器和氮气输入口。用氮气对溶液鼓泡15分钟以移除所有溶解氧。然后将反应烧瓶在惰性的氮气保护下加热到60℃反应20小时。随后，将反应混合物缓慢添加到伴有充分机械搅拌的6L乙醚中。沉淀反应活性聚合物并通过真空抽滤进行收集。将固体放入真空干燥箱在30℃过夜以移除乙醚，得到21g的反应活性聚合物(收率32％)。将反应活性聚合物放在保干器中储存直到使用。
因此，本发明的各种优选实施方案已经进行了描述，本领域有经验的那些技术人员应当理解可以由此进行各种没有脱离本发明主旨和范围的变更、添加和变化，正如以下权利要求书中所陈述的。

Claims (36)

1.一种生物医学装置，其包括与含硼酸部分的聚合物相连的表面。
2.权利要求1的生物医学装置，该装置为眼科装置。
3.权利要求2的生物医学装置，该装置为接触镜。
4.权利要求3的接触镜，其中所述聚合物包括由含硼酸部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元。
5.权利要求4的接触镜，其中所述聚合物包括由至少一种选自乙烯基苯硼酸和甲基丙烯酰胺基苯硼酸的单体得到的单体单元。
6.权利要求4的接触镜，其中所述聚合物进一步包括由烯键式不饱和亲水性单体得到的单体单元。
7.权利要求4的接触镜，其中所述聚合物进一步包括由含叔胺部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元。
8.权利要求7的接触镜，其中所述烯键式不饱和单体是2-(N，N-二甲基)乙基氨基(甲基)丙烯酸酯、2-(N，N-二甲基)乙基氨基(甲基)丙烯酰胺、2-(N，N-二甲基)丙基氨基(甲基)丙烯酸酯、3-(N，N-二甲基)丙基氨基(甲基)丙烯酰胺、或乙烯基苄基-N，N-二甲基胺。
9.权利要求4的接触镜，其中聚合物进一步包括由烯键式不饱和单体得到的单体单元，该烯键式不饱和单体含有与接触镜表面的互补反应性官能团反应的部分。
10.权利要求9的接触镜，其中所述聚合物用与接触镜表面的互补官能团反应的部分以共价连接到接触镜表面。
11.权利要求4的接触镜，其中所述聚合物为共聚物，该共聚物包括：由含硼酸部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元；和由含有与接触镜表面的互补反应性官能团反应的部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元。
12.权利要求11的接触镜，其中所述聚合物为共聚物，该共聚物进一步包括由含叔胺部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元。
13.权利要求12的接触镜，其中所述聚合物为共聚物，该共聚物进一步包括由烯键式不饱和亲水性单体得到的单体单元，该单体单元的量足以使共聚物呈水可溶。
14.权利要求3的接触镜，其中所述聚合物经由接触镜表面的伯胺或羟基以共价键键合到接触镜表面。
15.权利要求3的接触镜，其中含硼酸部分的聚合物用媒介聚合物连接到接触镜表面，所述媒介聚合物与接触镜表面和含硼酸部分的聚合物两者都发生反应。
16.权利要求15的接触镜，其中所述媒介聚合物以共价连接到接触镜表面和含硼酸部分的聚合物。
17.权利要求15的接触镜，其中所述聚合物为共聚物，该共聚物包括：由含硼酸部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元；和由含有与媒介聚合物互补反应性官能团反应的部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元。
18.权利要求17的接触镜，其中所述聚合物是共聚物，该共聚物进一步包括由含叔胺部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元。
19.权利要求18的接触镜，其中所述聚合物为共聚物，该共聚物进一步包括由烯键式不饱和亲水性单体得到的单体单元，该单体单元的量足以使共聚物呈水可溶。
20.权利要求3的接触镜，其中所述硼酸部分与粘蛋白复合。
21.权利要求3的接触镜，其中所述硼酸部分与上皮粘蛋白复合。
22.一种方法，包括将含硼酸部分的聚合物连接到生物医学装置表面。
23.权利要求22的方法，其中所述生物医学装置为眼科装置。
24.权利要求23的方法，其中所述生物医学装置为接触镜。
25.权利要求24的方法，其中所述聚合物包括以共价连接到接触镜表面的互补反应性官能团的反应部分。
26.权利要求24的方法，其进一步包括对接触镜表面进行等离子体处理，以在接触镜表面上提供互补反应性官能团。
27.权利要求24的方法，其中将媒介聚合物连接到接触镜表面，并且将含硼酸部分的聚合物连接到媒介聚合物。
28.权利要求27的方法，其中所述媒介聚合物与接触镜表面的反应性官能团和含硼酸部分聚合物的反应性官能团反应。
29.权利要求28的方法，其进一步包括对接触镜表面进行等离子体处理，以在接触镜表面上提供对于媒介聚合物具有互补反应性的官能团。
30.权利要求24的方法，其进一步包括将接触镜放入眼中，从而粘蛋白与硼酸部分复合。
31.一种生物医学装置，其包括以共价连接到装置表面的共聚物，所述共聚物包含与粘蛋白复合的部分。
32.权利要求31的生物医学装置，该装置为接触镜，并且其中共聚物以共价连接到接触镜表面，该共聚物包含与上皮粘蛋白复合的部分。
33.一种生物医学装置，其包括与粘蛋白复合的硼酸部分。
34.权利要求1的生物医学装置，该装置为包含与上皮粘蛋白复合的硼酸部分的接触镜。
35.一种对上皮粘蛋白比对溶菌酶有更大亲合力的接触镜。
36.一种共聚物，其包括：由含硼酸部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元；由烯键式不饱和亲水性单体得到的单体单元；由含叔胺部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元；和由含有与生物医学装置表面的互补反应性官能团反应的部分的烯键式不饱和单体得到的单体单元。
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