CN101171021A - 喷射液体、喷射方法、形成液滴的方法、液体喷射卡盒和喷射设备 - Google Patents

喷射液体、喷射方法、形成液滴的方法、液体喷射卡盒和喷射设备 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种喷射液体，其含有蛋白和肽中的至少一种，并可以通过喷墨系统稳定地喷射；本发明还提供使用该喷射液体喷射含有蛋白和肽中的至少一种的液体的方法和设备。将特定的胺加入蛋白和肽中的至少一种的水溶液中，从而改进利用喷墨系统喷射的适用性。

Description

喷射液体、喷射方法、形成液滴的方法、液体喷射卡盒和喷射设备
技术领域
本发明涉及含有蛋白和肽中的至少一种并且适用于形成液滴的液体组合物、形成液滴的方法和使用该方法的喷射设备。
背景技术
近年来，已经有使用蛋白溶液作为液滴的许多尝试。形成蛋白溶液的液滴的技术的应用包括例如作为给药系统的经粘膜给药以及生物芯片和生物传感器，它们需要非常少量的蛋白。另外，使用蛋白细液滴的方法也在控制蛋白晶体和筛选生物活性物质的领域中引起关注(参见日本专利申请未审公开No.2002-355025；Allain LR等，“Fresenius J.Anal.Chem.”，2001，第371卷，146-150页；和HowardEI，Cachau RE“Biotechniques”2002，第33卷，1302-1306页)。
近年来，蛋白，特别是有用的蛋白，诸如酶和具有生物活性的蛋白，可以通过基因重组技术批量生产，并且蛋白的液滴形成可以成为用于发现、利用和应用作为新药的蛋白的有用工具。其中，使用细液滴向病人施用各种药物的方法已经越来越重要。特别是，该方法对于通过肺不仅施用蛋白和肽、而且施用其它生物物质而言是重要的。在肺中，因为肺泡的表面积大到50-140m2，和因为上皮(作为吸收障碍)薄到0.1微米，和进一步因为酶活性比消化道中的更低，所以经由肺给药已经作为注射以胰岛素为代表的高分子-肽药物的给药途径的替代方式而引起关注。
一般而言，已经知道药物的细液滴的肺内沉积取决于这些液滴的空气动力粒径。其中，为了向处于肺内深处的肺泡输送，必要的是开发一种给药形式和一种稳定的制剂，其能以高重现性施用具有1-5微米的窄粒径分布的液滴。
迄今为止，已经知道一些向体内、特别是向呼吸器官内或其周边给药制剂的方法，下面将用例子解释这些方法。
在一种用于悬浮气雾剂形式的计量剂量吸入器(MDI)中，使用液化的不可燃烧或不燃性的气体作为推进剂，并限定用于单次喷射的液化气体的单位体积以达到计量的剂量。但是，在基于液化气体的单位体积控制液滴直径方面仍然存在问题，并且推进剂也可能对健康不利。
另外，在通过使用水或乙醇作为溶剂的液体制剂的喷雾方法的雾化中，液体制剂从毛细管与加压载体气体一起释放出来，从而转化成细液滴。因此，原则上，可以通过限定供应入毛细管流路中的液体制剂的量来控制雾化量，但是难以控制液滴的直径。
特别是，在通过喷雾方法进行雾化时，因为在将液体制剂转化成细液滴的过程中所用的加压气体也用作用于携带被雾化的细液滴的气流，所以在结构上难以改变根据目的在载体气流中漂浮的细液滴的量(密度)。
作为生产具有窄粒径分布的液滴的方法，已经报道了使用基于喷墨印刷的液体喷射原理的液滴形成设备用于产生极细的液滴并利用它们(参见美国专利5,894,841和日本专利申请未审公开2002-248171)。在这里，在使用这种喷墨系统的液体喷射中，将要喷射的液体引入小室，对液体施加压制力，从而经由孔喷射液滴。这种压制方法的例子包括使用电热转化器(例如薄膜电阻器)产生泡以将液滴喷射穿过位于室上部的孔(喷射孔)的方法(热喷墨系统)，和使用压电振荡器直接将液体喷射穿过位于室上部的孔的方法(压电喷墨系统)等。引入液体的室和孔整合入印刷头元件中，印刷头元件与液体供应源连接而且也与用于控制液滴喷射的控制器连接。
为了使药物从肺吸收，需要精确地控制给药量，特别是在蛋白制剂的情况下，使得基于喷墨系统原理的液滴形成方式是非常优选的形式，该方式能控制喷射量。另外，尽管要求液体是能确保喷射的，但是具有仅仅受控的表面张力和粘度的蛋白溶液的喷射不稳定，导致存在难以以高度重现性和高效率实现喷射的情况。
在基于喷墨系统原理形成蛋白或肽的液滴的方法中存在的问题是蛋白的三维结构具有脆性，所以存在结构的破坏可能会引起蛋白的聚集和降解的情况。当基于喷墨系统原理形成液滴时，对液滴施加的物理作用力(例如压力、剪切力或作为细液滴特征的高表面能)使得许多蛋白的结构不稳定(当使用热喷墨系统时，还施加热量)。特别是，当使用喷墨系统形成液滴时，要求喷射液体不仅具有长期储存稳定性，而且具有对上述各种载荷的抵抗性和稳定性。也就是说，因为上述物理作用比通过常规搅拌和热处理所施加的剪切力和热能高得多(例如，在热喷墨系统的情况下，认为瞬间施加了300℃的温度和90atm的压力)，和因为同时施加多种物理作用力，所以蛋白的稳定性更易于比在其中蛋白进行常规处理的情况更低。所以，常规蛋白稳定技术有时是不足的。如果出现此问题，在液滴形成的过程中，蛋白将聚集，这引起喷嘴(孔)的堵塞，使得液滴难以喷射。
此外，因为适合于肺吸入的液滴尺寸是1-5微米，这比在目前商业打印机中产生的液滴的典型直径约16微米小得多，所以对液滴施加更大的表面能和剪切力。因此，将蛋白作为适合于肺吸入的细液滴来喷射是十分困难的。当考虑这样的液滴直径时，作为用于蛋白溶液的液体喷射设备，优选使用生产成本低并且基于热喷墨系统原理(其允许喷嘴布置成高密度)的设备。
另一方面，已知用于稳定蛋白的方法(其中加入表面活性剂、甘油、各种糖、水溶性聚合物如聚乙二醇、清蛋白等)对于改进在大多数情况下基于热喷墨系统的蛋白喷射中的喷射性能而言几乎无效或完全无效。
作为用于经由肺吸入使用热喷墨系统产生的液滴的液体组合物，已知含有用于控制表面张力的化合物和湿润剂的液体组合物(参见国际公开WO 2002/094342)。其中，加入表面活性剂和水溶性聚合物(例如聚乙二醇)等，通过改进溶液的表面张力、粘度和增湿活性来改进蛋白在形成液滴的溶液中的稳定性。
但是，国际公开WO 2002/094342中没有描述喷射的稳定性，根据发明人的研究，已经发现当蛋白和肽的浓度高时加入表面活性剂和水溶性聚合物显示不足的效果，并且添加剂本身可能抑制喷射稳定性。另外，已经发现大多数表面活性剂没有起作用，并且不能通过其表面张力、粘度或增湿作用确定蛋白溶液的喷射稳定性。换句话说，当用热喷墨系统喷射肽或蛋白时，上述方法不是用于稳定喷射的通用方法。
如上所述，通过将液体样品转化成细液滴来喷射液体样品的方法的例子包括公知的喷墨系统。喷墨系统，特别是关于在被转化成液滴之后喷射的液体的量，特征在于即使在非常少量的液滴中也显示高的可控制性。已经知道喷墨系统的细液滴喷射方法包括使用压电元件等的振动系统和使用微加热器元件的热喷墨系统。使用压电元件等的振动系统在所用压电元件的尺寸降低方面有限制，使得在每单位面积上提供的喷射孔的数目受到限制。另外，随着每单位面积提供的喷射孔的数目增加，生产成本所以大幅度增加。另一方面，在热喷墨系统中，所用微加热器元件的尺寸降低是相对容易的，而且当与使用压电元件等的振动系统相比时，每单位面积提供的喷射孔的数目增加，且生产成本可以低得多。
当使用热喷墨系统时，需要调节要喷射的液体的物理性质，从而合适地控制雾化状态和从各喷射孔喷射出的细液滴的量。也就是说，要喷射的液体通过设计液体组合物来制备，例如溶剂的类型和组成、溶质的浓度等，从而达到细液滴的目标量。此外，也正在对基于热喷墨系统原理的液滴喷射机构进行各种技术开发，并且已经开发了一种喷射机构/方法的新技术，通过该技术可以获得液体体积为亚皮升或飞升数量级的极细液滴(参见日本专利申请未审公开2003-154655)，而安装在打印机中的常规喷墨头喷射液体体积为约数皮升的液滴。例如，可以假定当选择尺寸为几微米的体细胞作为给药的目标时，必要的是使用所述极细的液滴作为要喷射的单独液滴。
发明内容
所以，本发明的目的是提供一种喷射液体(液体组合物)，其用于基于使用热能的喷墨系统原理稳定地喷射含有蛋白和肽中的至少一种的液滴，和提供一种适用于喷射所述喷射液体的喷射方法和设备。
根据本发明的第一个方面，提供一种要利用用于喷射的热能从喷射孔喷射的喷射液体，其含有：
蛋白和肽中的至少一种；
选自下式(1)表示的胺及其盐中的至少一种：
Figure A20068001483000081
(其中
R1和R4各自独立地是氢原子、羟基、或者取代或未取代的具有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
每个R2和每个R3独立地是氢原子、羟基、或者取代或未取代的具有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
R1、R2、R3和R4中的邻近基团可以结合形成取代或未取代的杂环；
每个R5独立地是具有1-8个碳原子的亚烷基链；
m是0或更大的整数；和
n是1或更大的整数)；和
含有水作为主要组分的液体介质。
根据本发明的第二个方面，提供一种喷射方法，包括基于喷墨系统的原理喷射所述喷射液体。
根据本发明的第三个方面，提供一种液体喷射卡盒，包括用于容纳所述喷射液体的罐和喷射头。
根据本发明的第四个方面，提供一种喷射设备，包括：上述卡盒；流路和孔，用于将从卡盒头部的液体喷射部分喷射的液体引导到使用者的吸入部分。
根据本发明的第五个方面，提供一种通过对含有蛋白和肽中的至少一种的液体施加用于喷射的能量而形成该液体的液滴的方法，包括对在流路中填充的液体施加用于喷射的能量从而从与流路连接的喷射孔喷射液滴的步骤，其中该液体是上述喷射液体。
根据本发明，通过将式(1)表示的胺或其盐加入含有蛋白或肽中的至少一种的溶液中，可以获得能通过施加热能而稳定喷射的喷射液体。此外，通过向喷射液体中进一步加入表面活性剂，获得了对喷射稳定性的协同作用，并且可以喷射更高浓度的蛋白溶液。当蛋白和肽中的至少一种具有药物性质时，通过利用便携式喷射设备喷射所述喷射液体以形成液滴并通过吸入液滴，具有药物性质的蛋白和肽中的至少一种可以到达肺，并且药物性质可以被吸收。另外，已经根据上述方法喷射上去了喷射液体的基板可以用于生产生物芯片和生物传感器，用于感应和用于筛选生物材料。
本发明的其它特征和优点将从以下描述结合附图显然可见，在这些图中同样的参考符号表示相同或相似的部件。
附图说明
图1是说明将蛋白喷射到基板上的方法的透视图；
图2是显示在基质上排布蛋白图案的一个例子的示意图；
图3是显示用于吸入器的头部卡盒单元的内部结构的示意图；
图4是显示吸入器的透视图；
图5是显示图4吸入器的入口盖子打开的状态的透视图；
图6是显示当用热喷墨系统喷射清蛋白溶液时的喷射量的图表；和
图7是实施例25中进行的实验方法的模型视图。
实施发明的最佳方式
下面将参考附图详细地描述本发明的优选实施方案。
在这里使用的术语“蛋白”表示任何多肽，其中若干氨基酸经由肽键连接，所述多肽溶解或分散在水溶液中。
另外，在这里使用的术语“肽”表示一种化合物，其中两种或更多种氨基酸通过肽键连接，并且氨基酸的数目是100或更少。
这些蛋白和肽可以是化学合成的，或从天然来源提纯的，通常使用天然蛋白和重组的肽。一般，为了改进蛋白和肽的效用，它们可以通过使氨基酸残基与蛋白和肽共价结合来化学改性，从而延长它们的疗效。
当实施本发明时，可以使用希望形成液滴的各种蛋白和肽。最一般地，本发明的蛋白和肽的液滴的形成方法可以适用于将治疗上有用的蛋白和肽输送到肺中。
可以在本发明中使用的蛋白和肽的例子包括各种造血因子，例如降钙素、血凝素、环孢素、G-CSF、GM-CSF、SCF、EPO、GM-MSF、CSF-1等；细胞活素，包括interleukins(白细胞介素)，例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12等；IGF、M-CSF、胸腺肽、TNF和LIF。此外，在本发明中可以使用的具有疗效的其它蛋白例如包括血管活性肽；干扰素(α、β、γ或普通干扰素)；生长素或激素，例如人生长激素和其它动物生长激素(例如牛、猪或鸡的生长素)；胰岛素；催产素；血管紧张素；甲啡肽(methionine enkephalin)；物质P；ET-1；FGF；KGF；EGF；IGF；PDGF；LHRH；GHRH；FSH；DDAVP；PTH；加压素；胰高血糖素；生长激素释放抑制因子等。使用蛋白酶抑制剂，例如亮抑酶肽、胃酶抑素以及金属蛋白酶抑制剂(例如TIMP-1、TIMP-2或其它蛋白酶抑制剂)。也使用神经生长因子，例如BDNF和NT3。也使用血纤溶酶原激活物，例如tPA、尿激酶和链激酶。也使用蛋白的肽结构部分，其含有母体蛋白的全部或部分主结构，并具有母体蛋白的至少部分生物性质。也使用类似物，例如取代或缺陷类似物，或改性氨基酸例如肽类似物，和用水溶性聚合物(例如PET、PVA等)改性的上述物质。在CriticalReviews in Therapeutic Drug Carrier Systems，12(2&3)(1995)中已经清楚地说明了上述蛋白可以被输送到肺。
此外，在生产生物芯片和生物传感器以及在蛋白和肽的筛选的应用中，除了上述蛋白和肽之外，也可以使用以下蛋白：各种酶，例如氧化酶、还原酶、转移酶、水合酶、裂解酶、异构酶、合成酶、表异构酶、变位酶、外消旋酶等；各种抗体，例如IgG、IgE等，和受体，以及它们的抗原；用于诊断的蛋白和肽，例如过敏原、伴侣蛋白、抗生物素蛋白、生物素等；以及用固定化试剂改性的上述物质。
作为上述喷射液体中所含的蛋白和肽，可以使用分子量在0.5-150kDa范围内的那些。另外，选自蛋白和肽中的至少一种物质在喷射液体中的含量可以根据目的或应用来选择，优选是选自1ng/ml至200mg/ml。
本发明人进行了深入的研究，发现通过将式(1)表示的胺加入含有蛋白和肽中的至少一种作为活性成分的溶液中所获得的溶液适用于通过施加热能形成稳定的液滴。
在这里，式(1)表示的化合物含有由-NR2-R5-表示的单元和由-NR3-表示的单元。式(1)中的R1和R4各自独立地表示氢原子、羟基、取代或未取代的具有1-8个碳原子的直链烷基或者取代或未取代的具有1-8个碳原子的支链烷基。式(1)中的R2和R3各自独立地表示氢原子、羟基、取代或未取代的具有1-8个碳原子的直链烷基或者取代或未取代的具有1-8个碳原子的支链烷基。R1、R2、R3和R4中的邻近基团可以结合形成取代或未取代的杂环。式(1)中的R5表示具有1-8个碳原子的亚烷基链。式(1)中的m表示0或更大的整数。式(1)中的n表示1或更大的整数。
此外，当m是2或更大时，也就是说当由-NR2-R5-表示的单元存在多个时，在相应单元中的R2和R5各自独立地表示上述定义的原子、基团和链。同样，当n是2或更大时，也就是说当由-NR3-表示的单元存在多个时，在相应单元中的R3各自独立地表示上述定义的原子和基团。
此外，也可以使用式(1)化合物的盐。
式(1)表示的胺的具体例子包括氨、乙胺、二乙胺、三甲胺、羟胺、乙醇胺、2-氨基-1-丙醇、2-甲基氨基乙醇、3-吡咯烷醇、哌啶、哌嗪、吗啉、乙二胺、腐胺、亚精胺、精胺等。
选自式(1)表示的胺及其盐中的至少一种在喷射液体中的含量优选是0.0001-20重量％，更优选0.001-1重量％。
式(1)表示的胺对喷射稳定性的巨大贡献的原因考虑如下。式(1)表示的胺与蛋白的表面结合，从而增加对正电荷的“表观净电荷”并抑制蛋白之间的碰撞。通过这种作用，可以防止由于在基于热喷墨系统原理进行喷射时的能量载荷导致的蛋白和肽的降解和聚集，并且稳定喷射。
顺便说说，当式(1)表示的化合物的盐是药物时，优选使用药学上可接受的盐。
此外，本发明人发现可以通过一起加入式(1)表示的胺和表面活性剂来保持喷射的稳定性，即使添加剂的浓度很低时也是如此。通过加入相对于1重量份的式(1)表示的胺而言的0.1-20重量份表面活性剂，含有相同浓度活性成分的溶液中式(1)表示的胺的添加量可以降低到1/10至1/2。
关于表面活性剂的作用，认为与式(1)表示的胺不同，表面活性剂通过一种防止作为活性成分的蛋白和肽降解的作用和通过另一种使聚集后的蛋白和肽再溶解的作用来稳定喷射。也认为这两种不同作用的组合提供了协同作用，从而显著改进了喷射稳定性。因为表面活性剂本身不能充足地提供这些作用，所以蛋白和肽的聚集不能得到完全防止，从而不能确保喷射稳定性。
在这里使用的术语“表面活性剂”表示在一个分子中同时具有极性部分和非极性部分的那些化合物，其中这两个部分分别位于在分子中彼此远离的局部区域中，它们能通过在界面处的分子排列使两个不混溶相之间的界面张力降低，并能形成胶束。
表面活性剂包括但不限于失水山梨醇脂肪酸酯，例如失水山梨醇单辛酸酯、失水山梨醇单月桂酸酯、失水山梨醇单棕榈酸酯等；甘油脂肪酸酯，例如甘油单辛酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯、甘油单硬脂酸酯等；多甘油脂肪酸酯，例如十甘油基单硬脂酸酯、十甘油基二硬脂酸酯、十甘油基单亚油酸酯等；聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三油酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇三硬脂酸酯等；聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯，例如聚氧乙烯山梨醇四硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨醇四油酸酯等；聚氧乙烯甘油脂肪酸酯，例如聚氧乙烯甘油单硬脂酸酯等；聚乙二醇脂肪酸酯，例如聚乙二醇二硬脂酸酯等；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯月桂基醚等；聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚，例如聚氧乙烯聚氧丙烯二醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯丙基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚等；聚氧乙烯烷基苯基醚，例如聚氧乙烯壬基苯基醚等；聚氧乙烯固化蓖麻油，例如聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯固化蓖麻油(聚氧乙烯氢化蓖麻油)等；聚氧乙烯蜂蜡衍生物，例如聚氧乙烯山梨醇蜂蜡等；聚氧乙烯羊毛脂衍生物，例如聚氧乙烯羊毛脂等；HLB为6-18的聚氧乙烯脂肪酸酰胺，例如聚氧乙烯硬脂酰胺等；阴离子表面活性剂，例如包括含有8-18个碳原子的烷基的烷基硫酸盐，例如十六烷基硫酸钠、月桂基硫酸钠、油基硫酸钠等；和加成的环氧乙烷的平均摩尔数是2-4和烷基具有8-18个碳原子的聚氧乙烯烷基醚硫酸盐，例如聚氧乙烯月桂基硫酸钠等；烷基具有8-18个碳原子的烷基苯磺酸盐，例如月桂基苯磺酸钠等；烷基具有8-18个碳原子的烷基磺基琥珀酸盐，例如月桂基磺基琥珀酸钠等；天然表面活性剂，例如卵磷脂、甘油磷脂；鞘磷脂类，例如鞘磷脂等；具有8-18个碳原子的脂肪酸的蔗糖脂肪酸酯等。这些表面活性剂可以单独或组合加入本发明的喷射液体(液体组合物)中。
优选的表面活性剂是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯，特别优选的表面活性剂是聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(4)失水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇三硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(5)失水山梨醇单油酸酯和聚氧乙烯(20)失水山梨醇三油酸酯，最优选聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯和聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯。另外，聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯和聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯特别适合肺吸入。
添加的表面活性剂的浓度在胰岛素的情况下可以是例如0.001-20重量％，这可以取决于共存的蛋白的种类等。
在本发明的实施方案中，可以加入抗菌剂、杀真菌剂(抗微生物剂)、防腐剂等以消除微生物的影响。这些包括例如季铵盐，例如苯扎氯铵和benzathonium chloride；苯酚衍生物，例如苯酚、甲酚、苯甲醚等；苯甲酸类，例如苯甲酸、对羟基苯甲酸酯；和山梨酸。
在本发明的实施方案中，为了改进在喷射液体储存期间的物理稳定性，可以加入油、甘油、乙醇、脲、纤维素、聚乙二醇和藻酸盐，以及为了提高化学稳定性，可以加入抗坏血酸、柠檬酸、环糊精、生育酚或其它抗氧化剂。
此外，可以加入缓冲剂以调节喷射液体的pH。例如，可以不仅使用抗坏血酸、柠檬酸、稀盐酸和稀释的氢氧化钠等，也可以使用缓冲溶液，例如磷酸氢钠、磷酸二氢钠、磷酸氢钾、磷酸二氢钾、PBS、HEPES和Tris。
此外，还可以加入作为液体等渗剂的氨基乙基磺酸、氯化钾、氯化钠、甘油或碳酸氢钠。
当本发明的喷射液体用作雾化液体时，可以加入作为调味剂或气味遮盖剂的糖，如葡萄糖和山梨糖醇，甜味剂例如天冬甜素、薄荷醇和其它各种风味剂。另外，不仅可以使用亲水性物质，而且可以使用疏水性化合物和油状物质。
此外，可以根据需要加入合适量的适用于喷射液体应用的各种添加剂，例如表面调节剂、粘度调节剂、溶剂、增湿剂。具体而言，可用的添加剂例如是亲水性粘合剂、疏水性粘合剂、亲水性增稠剂、疏水性增稠剂、二醇衍生物、醇和电解质，并且可以单独使用或组合使用。另外，作为用作添加剂的上述各种物质，优选使用用于医药用途并且包括在国家药典等中作为辅助组分(制备治疗液体制剂时可以加入)的那些，或可用于食品和化妆品中的那些。
作为添加剂混合的上述各种物质的添加百分比根据目标蛋白和肽的类型而变化，通常优选是0.001-40重量％，更优选是0.01-20重量％。此外，上述添加剂的添加量根据其类型、用量和组合而变化，但是从喷射性能的角度优选该比例是0.1-200重量份的添加剂，相对于1重量份的上述蛋白和肽。
在使用本发明的喷射液体生产生物芯片和生物传感器以及用于筛选蛋白时，可以使用与目前商业喷墨打印机基本上相同的系统。
另一方面，优选的是，本发明的液体喷射设备包括基于热喷墨原理并能通过热喷墨系统喷射所述喷射液体的细液滴的喷射头，以及构成所述喷射头的许多喷射单元的构造使得它们可以彼此独立地驱动。此时，优选的是采用整合构型的液体喷射卡盒，使得对于独立驱动相应喷射单元所需的电线(其连接电连接部分，电连接部分用于连接多个控制信号等)与相应的喷射单元整合；进一步提供了用于储存喷射液体的罐；以及液体流路，液体流路是用于将喷射液体从罐供入基于热喷墨原理设计的喷射头的装置。
图1是显示使用本发明的喷射液体在基质上形成蛋白点的装置的示意性透视图。基质5作为例如检测板使用，在其上形成了标准物质例如蛋白、肽、酶、抗体等的固定区域，用于检测在样品中所含的各种物质。液体喷射头3具有至少液体路径(未显示)，其中用于喷射的能量被施加到液体和与液体路径连接的喷射孔(未显示)上。用于喷射的能量被施加到已经从储存液体的罐1经由液体供应路径2供入液体流路的液体上，并且该液体从喷射孔以液滴4的形式喷射到位于基质5表面上的预定位置。基质5处于允许沿着由箭头表示的与基质表面平行的方向进行位置调节的台子上，并且通过移动该台子调节在基质5上的液滴4的到达位置。液滴4的喷射时间通过与喷射头3电连接的控制器6来控制。图2是显示蛋白点在基质表面上的排布的例子的平面图。在该图显示的例子中，使用单种喷射液体。但是，通过在喷射头中放置喷射不同喷射液体并能彼此独立地驱动的多个喷射单元，和通过将预定喷射液体的供应系统与每个单元连接，可以在基质上形成多种点。此外，通过改变供应到各个点形成位置的液体量，可以形成具有不同施用量的点。
此时，作为喷射头3，可以根据在基质上形成的点的尺寸和配置密度使用各种类型。当单个液滴的体积是亚皮升或飞升的数量级时，优选使用日本专利申请未审公开2003-154655中公开的用于超细液滴的喷射头，该喷射头具有优异的控制此数量级的液滴体积的能力。
接着，举例描述本发明的喷射液体用于雾化、特别是用于吸入器的情况。作为吸入器，优选使用这样的吸入器：其具有彼此独立的用于将喷射液体(液体制剂)转化成细液滴的部件和用于将已雾化的细液滴引入载体空气流的部件。当允许给药对象吸入空气流时，利用将液体转化成细液滴的雾化部件与其中形成含有细液滴的空气流的部件分开的优点，作为有效成分的蛋白和/或肽在空气流中的量(也就是单次给药的预定剂量)可以调节得更均匀。而且，通过喷射头的构造使得提供多个各自具有多个喷射孔的喷射单元，从而对于每个单元喷射不同的有效组分，多种有效组分的喷射量可以彼此独立地得到控制。
此外，通过使用基于热喷墨原理(其允许以每单位面积上的高密度布置喷射孔)设计的喷射头作为雾化机构，吸入器的尺寸可以减小以便于使用者携带。
在用于肺吸入的吸入器中，重要的是在空气流中所含的液滴的粒径分布是1-5微米并且粒径范围窄。此外，当用作便携式设备时，要求该装置的结构是紧凑的。
图3是显示这种吸入器的液体喷射部件的例子的内部结构的示意图。液体喷射部件组成为头部卡盒单元，其中在外壳10中以整合方式形成头部件13、用于储存喷射液体的罐11、用于将喷射液体从罐11供应到头部件13的液体路径12、用于驱动头部件13的控制器15以及用于将头部件13与控制器15电连接的电线14。头部卡盒单元的构造使其能按照需要与吸入器自由连接和分开。作为头部件13，合适地使用具有日本专利申请未审公开2003-154655中公开的液滴喷射头的结构的头部件。
具有以这种方式组成的头部卡盒单元的便携式吸入器的例子将参考图4和5描述。图4和5中显示的吸入器具有例如设计紧凑的结构，使得使用者能作为便携式吸入器携带用于医药目的。
图4是显示吸入器外观的透视图。在该吸入器中，通过吸入器主体20和入口盖子16形成外壳。在外壳中，装有控制器、电源(电池)(未显示)等。参考数字19表示电源开关。图5是显示入口盖子16被打开的状态的透视图，并且当打开入口盖子16时，可以看到头部卡盒单元21和嘴部件18之间的连接部分。当使用者进行吸入操作时，空气从空气入口17吸进吸入器，并被引入嘴部件18，然后与从在头卡盒单元21的头部件13(参见图13)中提供的喷射部件喷射出的液滴混合，从而形成混合的空气流。混合的空气流移动到具有人可以将其放在嘴里的形状的嘴部件出口。通过将嘴部件的端部插入嘴内，用牙齿咬住，并吸入，使用者能够有效地吸入从头卡盒单元的液体喷射部件喷出的液滴。
另外，头卡盒单元21的组成可以使得按照需要能与吸入器连接和分开。
通过采用例如图4和5所示的结构，所形成的细液滴可以自然地被输送入给药对象的咽喉和气管内。因此，被雾化的液体的量(有效组分的给药量)并不依赖于吸入空气的体积，而是独立控制的。
实施例
(参考例1)
在描述实施例之前，为了更好地理解喷射蛋白溶液的难度，显示了当用热喷墨系统仅仅喷射蛋白时的喷射量。各种浓度的清蛋白在PBS中的溶液用作蛋白溶液，并使用液体喷射设备喷射，该设备是热喷墨打印机(商品名：PIXUS950i，由Canon Inc.生产)，已经被改造以回收该溶液。每种清蛋白溶液的喷射量(单个液滴的体积)由相对于定义为100％的按照相似方式喷射纯水时的喷射量而言的百分比表示。结果显示在图6中。
从图6可见，即使在1μg/ml的低清蛋白浓度下，喷射稳定性也不是完美的，并且随着蛋白浓度变高，喷射量发生变化并逐渐达到0。当喷射量根据蛋白浓度大幅度变化时，可能必要的是调节每种蛋白浓度的喷射驱动条件，例如在基质上的蛋白点的定量配置。此外，当用于药物吸入器时，可能必要的是调节每种蛋白浓度的喷射驱动条件，使得蛋白量对于单位给药而言是均匀的。另外，在吸入器中，液体必须作为进一步更小直径的液滴喷射，因此认为蛋白溶液的喷射将是更困难的。
下面参考实施例更详细地描述本发明，但是这些实施例是为了便于更好理解的具体实施例，本发明不限于这些具体实施例。在这里的“％”表示“重量％”。
实施例1-9和对比例1-4
(基于热喷墨系统的原理从蛋白溶液形成液滴)
对于每种喷射液体的制备程序包括：在0.1M HCl水溶液中以合适的浓度溶解胰岛素，然后在搅拌的同时加入式(1)表示的胺(参见表1)，然后用纯化水调节体积以达到各组分的所需浓度。
另一方面，准备具有3微米喷嘴直径的根据热喷墨系统的液体喷射头，与之连接的罐用30％乙醇水溶液填充。液体喷射头通过与之电连接的控制器驱动，以从喷射孔喷射液体，并且用Spraytec LaserDiffraction Particle Size Analyzer(Malvern Instruments Ltd)检测和确认所得液滴(雾)的粒径和粒径分布。结果，检测的液滴在3微米处具有尖锐的粒子分布峰。
与具有3微米直径的喷嘴的液体喷射头连接的罐用通过上述程序制备的喷射液体填充，喷射头通过喷射控制器驱动，从而在20kHz的频率和12V的电压下喷射1秒(第一次喷射)。此外，在间隔3秒之后，进行下一次1秒喷射(第二次喷射)。该操作重复50次，喷射的连续性通过目测观察来确认。当液滴喷射50次或更多次时，喷射连续性(可喷射性)评价为“○”；当液滴喷射在15次至50次之间停止时评价为“△”；当液滴喷射在操作小于15次停止时评价为“×”。另外，每种喷射液体在喷射之前和之后在预定的检测条件下进行HPLC分析来确认喷射液体的组成是否发生变化(装置：JASCO Corporation；柱：YMC-Pack Diol-200，500×8.0mm ID；洗脱剂：含有0.2M NaCl的0.1M KH2PO4-K2HPO4(pH 7.0)；流速：0.7mL/min；温度：25℃；检测：UV，215nm)。
作为对比例，准备各自不合式(1)表示的胺化合物的纯水和胰岛素溶液，以及含有与式(1)表示的胺化合物不同的物质的喷射液体，并且按照与本发明实施例相同的方式进行液滴喷射实验。实施例和对比例中所用的制剂和结果一起列在表1中。
Figure A20068001483000201
因为对比例1的纯水不含胰岛素，所以能稳定地连续喷射。但是，在含有胰岛素的对比例2-4中，没有或几乎没有喷射，不管是否存在添加剂。相反，可见实施例1-9中正常并稳定地进行喷射。对于实施例1-9进行的HPLC分析结果表明没有观察到峰位置和峰面积的变化，也没有观察到喷射之前和之后液体组成的变化。
实施例10-20和对比例5-12
对各种蛋白和添加剂浓度的影响
随后，选择已通过少量添加来稳定喷射的乙二胺、腐胺和亚精胺并以预定的浓度加入各种蛋白中。这些喷射液体按照与实施例1所述相同的喷射实验来评价。这些实施例中考察的制剂和结果一并列在下表2中。
表2
Figure A20068001483000211
尽管所需的添加浓度随着蛋白的浓度和类型而变化，但是式(2)所示的胺的添加使得相应的蛋白能基于热喷墨系统的原理正常地喷射。所以，这表明式(2)所示的胺对宽范围的蛋白具有优异的作用。此外，对实施例10-20进行的HPLC分析的结果表明没有观察到峰位置和峰面积的变化，也没有观察到在喷射之前和之后液体组成的变化。
实施例21-24和对比例13和14
式(1)表示的胺与表面活性剂的协同作用
向将式(1)表示的胺加入蛋白中所得到的溶液中，进一步加入表面活性剂以制备喷射液体。如此制备的喷射液体按照与实施例1所述相同的喷射实验进行评价。这些实施例中研究的制剂和结果一并列在下表3中。
表3
Figure A20068001483000221
通过添加式(1)表示的胺和表面活性剂(Tween80)，可以正常地喷射蛋白溶液，其中胺的浓度远远低于单独加入胺时的情况。另外，即使在当仅仅使用胺时不能喷射的浓度下也能喷射。也可以大大降低添加剂的总量。此外，通过这种协同作用，可以在更高的浓度下喷射蛋白溶液。此外，对实施例21-24进行的HPLC分析的结果表明没有观察到峰图的变化，也没有观察到在喷射之前和之后液体组成的变化。
实施例25
(使用喷墨打印机制备抗体芯片并感应)
将Human IL-2单克隆抗体、Human IL-4单克隆抗体和Human IL-6单克隆抗体分别调节到浓度为0.1-500μg/ml。向这些溶液中加入亚精胺达到浓度为1％(w/w)，制备喷射液体。将各喷射液体装入喷墨打印机(商品名：PIXUS950i，由Canon Inc.生产)的头部，并分别喷射到聚-L-赖氨酸涂覆的玻璃片上，形成各抗体按照预定配置图案的点。
图7显示本实施例的模型视图。在图7中，参考数字30表示基板，参考数值31表示封闭剂，32表示与要检测的物质发生特异性反应的物质(例如蛋白、肽等)，33表示要检测的物质，34表示与要检测的物质发生特异性反应的物质，35表示标记剂。
已经涂有液体的玻璃片在4℃孵育，然后玻璃表面用1％BSA封闭。在封闭后，小心地清洁玻璃片，得到抗体芯片基板。随后，每种要检测的物质-重组IL2、IL4和IL6用于制备浓度为1μg/ml的溶液，并且与1.0％(w/w)的亚精胺、0.5％(w/w)的非离子表面活性剂(聚氧乙烯(20)失水山梨醇单月桂酸酯；商品名为Tween20)和0.1％(w/w)的BSA混合。将每种液体装入喷墨打印机(商品名：PIXUS950i，由Canon Inc.生产)的头部，并按照相同的图案喷射到上述抗体芯片基板上。已涂有要检测的物质的抗体芯片基板用盖玻璃覆盖，并在4℃进行反应。在反应之后，小心地清洁抗体芯片并干燥得到检测基板。
随后，进行标记以检测在检测基板上捕捉的检测物质。每种被标记生物素的抗体液体(生物素化的抗人IL-2单克隆抗体、生物素化的抗人IL-4单克隆抗体和生物素化的抗人IL-6单克隆抗体)作为能与检测物质特异性结合的物质以1μg/ml溶解，并向其中加入亚精胺、Tween20和BSA，分别达到1.0％(w/w)、0.5％(w/w)和0.1(w/w)的最终浓度。然后将每种液体装入喷墨打印机(商品名：PIXUS950i，由Canon Inc.生产)的头部，并按照相同的图案喷射到上述检测基板上。已涂有标记的检测基板用盖玻璃覆盖，并在4℃进行反应。在反应之后，小心地清洁检测基板并干燥。
为了通过光学方式检测标记物，将Cy3标记的链霉抗生物素蛋白以10μg/ml溶解，并向其中加入亚精胺、Tween20和BSA，分别达到1.0％(w/w)、0.5％(w/w)和0.1％(w/w)的最终浓度。然后将每种液体装入喷墨打印机(商品名：PIXUS950i，由Canon Inc.生产)的头部，并按照相同的图案喷射到上述检测基板上。在喷射操作之后，检测基板用盖玻璃覆盖，并在4℃进行反应。在反应之后，小心地清洁检测基板并干燥。随后，检测基板用激发光辐射，并使用荧光扫描器检测用荧光信号量表示的Cy3发光量，所述荧光扫描器配备有透射波长为532nm的滤光片。结果，能够检测到取决于样品类型和浓度的荧光信号。
本发明不限于上述实施方案，在本发明的精神和范围内可以进行各种变化和改进。所以，本发明的范围由所附权利要求限定。
本申请要求2005年5月2日递交的日本专利申请2005-133993的优先权，将该专利申请全文引入供参考。
权利要求书(按照条约第19条的修改)
1. 利用用于喷射的热能从喷射孔喷射的喷射液体，含有：蛋白和肽中的至少一种；
选自下式(1)表示的胺及其盐中的至少一种：
Figure A20068001483000291
(其中
R1和R4各自独立地是氢原子、羟基、或者取代或未取代的具有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
每个R2和每个R3独立地是氢原子、羟基、或者取代或未取代的具有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
R1、R2、R3和R4中的邻近基团可以结合形成取代或未取代的杂环；
每个R5独立地是具有1-8个碳原子的亚烷基链；
m是0或更大的整数；和
n是1或更大的整数)；和
含有水作为主要组分的液体介质。
2. 根据权利要求1的喷射液体，其中胺是乙二胺、腐胺、亚精胺以及它们的衍生物。
3. 根据权利要求1的喷射液体，其中蛋白和肽中的至少一种是选自以下的至少一种物质：降钙素、胰岛素、胰高血糖素、干扰素、蛋白酶抑制剂、细胞活素、生长激素、造血因子蛋白、抗体和它们的类似物以及它们的衍生物。
4. 根据权利要求1的喷射液体，其进一步含有表面活性剂。
5. 根据权利要求4的喷射液体，其中表面活性剂是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。
6. 喷射方法，包括基于喷墨系统的原理喷射根据权利要求1的喷射液体。
7. 根据权利要求6的喷射方法，其中喷墨系统是热喷墨系统。
8. 液体喷射卡盒，包括用于容纳根据权利要求1的喷射液体的罐和喷射头。
9. 根据权利要求8的液体喷射卡盒，其中喷射头通过热喷墨系统喷射液体。
10. 喷射设备，包括：根据权利要求8的卡盒、流路和孔，所述流路和孔用于将从卡盒头部的液体喷射部分喷射的液体引导到使用者的吸入部件。
11. 根据权利要求10的喷射设备，其用于通过使用者的口部吸入。
12. 通过对含有蛋白和肽中的至少一种的液体施加用于喷射的能量而形成该液体的液滴的方法，包括对在流路中填充的液体施加用于喷射的能量从而从与流路连接的喷射孔喷射液滴的步骤，其中该液体是根据权利要求1所述的喷射液体。
13. 根据权利要求12的方法，其中基于热喷墨系统的原理喷射所述液滴。

Claims (13)

1.利用用于喷射的热能从喷射孔喷射的喷射液体，含有：
蛋白和肽中的至少一种；
选自下式(1)表示的胺及其盐中的至少一种：
Figure A2006800148300002C1
(其中
R1和R4各自独立地是氢原子、羟基、或者取代或未取代的具有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
每个R2和每个R3独立地是氢原子、羟基、或者取代或未取代的具有1-8个碳原子的直链或支链烷基；
R1、R2、R3和R4中的邻近基团可以结合形成取代或未取代的杂环；
每个R5独立地是具有1-8个碳原子的亚烷基链；
m是0或更大的整数；和
n是1或更大的整数)；和
含有水作为主要组分的液体介质。
2.根据权利要求1的喷射液体，其中胺是乙二胺、腐胺、亚精胺以及它们的衍生物。
3.根据权利要求1或2的喷射液体，其中蛋白和肽中的至少一种是选自以下的至少一种物质：降钙素、胰岛素、胰高血糖素、干扰素、蛋白酶抑制剂、细胞活素、生长激素、造血因子蛋白、抗体和它们的类似物以及它们的衍生物。
4.根据权利要求1-3中任一项的喷射液体，其进一步含有表面活性剂。
5.根据权利要求4的喷射液体，其中表面活性剂是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。
6.喷射方法，包括基于喷墨系统的原理喷射根据权利要求1-5中任一项的喷射液体。
7.根据权利要求6的喷射方法，其中喷墨系统是热喷墨系统。
8.液体喷射卡盒，包括用于容纳根据权利要求1-5中任一项的喷射液体的罐和喷射头。
9.根据权利要求8的液体喷射卡盒，其中喷射头通过热喷墨系统喷射液体。
10.喷射设备，包括：根据权利要求8或9的卡盒、流路和孔，所述流路和孔用于将从卡盒头部的液体喷射部分喷射的液体引导到使用者的吸入部件。
11.根据权利要求10的喷射设备，其用于通过使用者的口部吸入。
12.通过对含有蛋白和肽中的至少一种的液体施加用于喷射的能量而形成该液体的液滴的方法，包括对在流路中填充的液体施加用于喷射的能量从而从与流路连接的喷射孔喷射液滴的步骤，其中该液体是根据权利要求1-5中任一项所述的喷射液体。
13.根据权利要求12的方法，其中基于热喷墨系统的原理喷射所述液滴。
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