CN101137347A - 包含水凝胶基质和微载体的活性物质递送系统 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种活性物质递送系统，其中包含生物相容且生物稳定的水凝胶基质和可生物降解微载体，所述微载体均匀植入于水凝胶基质中并含有至少两种活性物质。

Description

包含水凝胶基质和微载体的活性物质递送系统

本发明涉及一种固体活性物质递送系统，其中包含：

-一种交联的水凝胶基质，和

-植入于交联的水凝胶基质内的微载体。这种微载体由生物相容且可生物降解(共)聚物制成，均匀植入生物相容性交联水凝胶基质并含有至少两种不同的活性物质。

活性物质递送系统局部植入后，在整个局部植入期间都可以递送活性物质，因此有可能特有地使一定(治疗)剂量的活性物质例如药物在特定靶位点持续释放一定时间。局部给药的治疗指数高于全身给药。结果是药效明显提高同时副作用有所降低。

可使用不同药物递送技术通过注射或植入达到局部递送，尺寸范围和几何形状涵盖纳米微粒到微球体，半固体(水)凝胶到固体聚合植入剂。可植入的装置通常用来延长药物释放持续时间，并能够提供控制性优于注射系统的控制释放。

固体聚合物植入剂以基质或储库型(reservoir-type)系统的形式存在。在基质型活性物质递送系统中，活性物质均匀分散在聚合基质中。存在于表面的活性物质微粒，首先溶解在释放介质中产生突释效应(burst effect)，在活性物质递送系统内产生浓度梯度，以热力学方式驱动释放过程。因此这种释放为一种浓度依赖性释放，随时间推移以非恒定方式释放。在包含储库或核心的活性物质递送系统中，药物位于被无药聚合物薄膜包围的中心核内。这种情况下，活性物质以零级方式(随时间推移以恒定方式释放)释放并且受薄膜厚度及核长度的控制。但是，自单储库(single reservoir)活性物质递送系统给予具有不同的释放性质的多种活性物质难以达到最优化，因为一旦选定适合一种活性物质或药物片层厚度及核长度，其对于另一种则无法改变。

在避孕和激素替代疗法中，经常以基本恒定的比例释放两种活性物质。美国专利第4,596,576号描述了一种由两个或多个储库组成的多室阴道环用于同时释放多种活性物质。为保持各种活性物质之间恒定释放比例，每个储库可通过塞子(stoppers)(惰性材料)隔开，但是这样一来就使此装置难于制造。美国专利第5,989,581号描述了一种以固定生理比例在长时间内同时释放孕激素和雌激素的阴道内的环。这种装置由含激素混合物的聚(乙烯-co-乙酸乙烯酯)(PEVA)核制成，以相对低的过饱和度溶解孕激素。不含药的PEVA外膜包围该核。这种装置比包含多个分离的室的装置易于制造但是需要过量的类固醇。

可生物降解的微球广泛用于局部递送小分子、药物、肽和蛋白质。在这些所谓的微球中，聚合物基质包围含药核心。在一些体系中，药物被吸附或化学性结合于聚合物表面或植入基质内核。这些形态结构往往混合在一起。例如，对于亲脂性药物胶囊化包封于聚(乳酸)(PLA)及聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)微球的情况，部分药物溶解在聚合物中但是大多数结晶在微球外表面。在这种情况下药物的扩散是不可能的。

通过调节活性物质载体的化学组成及分子量(MW)，以及可生物降解微球的尺寸和孔隙及其他因素，可得到多种活性物质释放曲线图谱(profile)(Li等，Polymer for Advanced Technologies 2003，14，239-244及其中的参考文献7-10)。

悬浮或溶解的药物自可生物降解微球释放的机制依赖于不同的参数包括药物可溶性、药物自微球的扩散、微球聚合物的水解和重量损失。这种释放通常以具有起始释放阶段为特征(由于表面存在药物的溶出或经微球微孔到达表面的药物颗粒的溶出)。药物可溶性、药物载荷量及微球的孔隙和密度影响这种释放。以后的释放依赖于聚合物的水解作用及可溶性低聚物溶出而产生药物扩散的孔隙/通道。聚合物性质影响在此阶段的起始、持续时间及达到的药物水平。

通常使用具微细注射针头的注射器通过皮下或肌内注射给予微球。药物释放持续时间主要依赖于用作药物载体的聚合物的物理化学性质。典型的，PLGA和PLA微球的储库用于经1-3个月递药。为更长时间递送或递送到特定的身体部位(具有特定解剖学形状或机械压力)，仅使用微球无法达到所需效果，而需要具有特定几何形状和机械性质的植入剂。

为了可以植入，微球必须构建为特定的3D结构或基质。例如，通过溶剂蒸发技术制备载荷左炔诺孕酮的聚丙交酯和乳酸与乙醇酸的共聚物微球，将所得微球压制成型制备释放左炔诺孕酮的活性药物递送系统(Dinarvand R等，Drug Delivery Systems and Sciences 2001，1,113-116)。但是这种基质的释放不遵循动力学的Fickian模型且压制成型所使用的硬性条件(90℃下120分钟)可引起部分聚合物的降解(处理温度在Tg以上)或者部分胶囊化包封药物的变性/失活。而且预计这种植入剂的机械性质达不到要求，因为不论是聚丙交酯还是乳酸与乙醇酸的共聚物均具有机械局限性。另一种称为Capronor的皮下植入剂使用聚(ε-己内酯)及使用融合胆固醇的谷粒样小丸作为基质。Capronor II包括2条(rods)聚(ε-己内酯)，每个含有18mg的左炔诺孕酮。Capronor III为用32mg的左炔诺孕酮充填的共聚物(己内酯和三亚甲基碳酸酯(trimethylenecarbonate))的单胶囊，其比Capronor II释放药物及生物降解物(biodegrades)更迅速。两种体系中在使用的第一年植入剂均保持完整，如果需要可清除它们。第二年期间，其生物降解为二氧化碳和水而被身体吸收。因此，在这种情况下，控释仅受可生物降解聚合物微球的化学组成的调节，而不受任何来自植入基质(融合胆固醇)的调节。

由于其生物相容性及水渗透性质，水凝胶将是一类新型基于聚合物的活性物质递送系统。生物相容性意味着该材料不引起任何毒性或免疫反应。

可使用包括天然的或合成的聚合物及其组合在内的广泛的亲水性聚合物制造这种水凝胶(综述参见Hoffman等Adv Drug Del Rev2002，43，3-12，JLDrury等Biomaterials 2003，24，4337-4351)。通过交联亲水性聚合物常规制备的水凝胶能够吸收占其重量20％以上的水分同时维持独特的3D结构。由于溶胀平衡度将影响(1)穿过水凝胶的溶质扩散系数(solute coefficient diffusion)，(2)表面和光学性质(尤其与其作为接触镜的用途有关)，及(3)机械性质，因此水凝胶的溶胀行为是与其药学和生物医学应用有关的重要性质。由于其高度的溶胀容量，低分子量(MW)水溶性药物自水凝胶的释放相对迅速且难以调节。为克服药物迅速释放问题，提出了下列不同备选方案。

已经讨论了通过共价键的水解或生物断裂将药物化学性固定在水凝胶基质上而形成聚合物-药物缀合物从而延长药物作用(Sparer等in Controlled Release Delivery System，TJ Roseman和SZ Mansdorf，Marcel Dekker编辑，New York，1983，107-119页)。可是药物共价结合于高分子链可在使用前使药物失活。

而且，药物固定的量还受到药物可溶性的限制。

最终已经通过将药物胶囊化包封于疏水域内设计出非均质结构或复合水凝胶用于延迟药物自水凝胶释放。Yui等描述了这种基于聚合甘油聚缩水甘油醚交联的透明质酸的的可降解基质中含有脂质微球(用作药物微储库(microreservoirs))的装置，提供多种优点，如调节药物自可生物降解水凝胶释放，避免突释效应(burst effect)并用微储库的疏水性质保护药物以免失活。通过这种方式，达到了与交联的透明质酸凝胶的体内表面控制的降解成比例的脂质微球零级释放(Yui等J Control Rel 1993，25，133-143)。

可是，降解是通过羟基副产物所致炎性反应驱动，由于不知道这种炎性反应对人健康的影响，这种系统在临床上的用途仍存在疑问。而且这种系统可能降解过快。

已经提出一种明胶和葡聚糖的互穿聚合物网络(IPN)作为双重-刺激-反应性可生物降解水凝胶(Kurisawa M等，J Control Rel 1998，54，191-200)，其中脂质微球作为药物-微储库掺入其中。发现在溶胶-凝胶(sol-gel)温度以下制备的水凝胶在α-糜蛋白酶和葡聚糖酶均存在下释放脂质微球，但当仅有其中任何一种酶存在下这种释放受到阻碍。可是由于不同患者的酶的含量可能不同，这种系统就不能受到良好控制。

同样为了延缓植入药物(entrapped agents)从水凝胶泄漏，美国专利笫6,632,457号描述了一种通过将疏水性微区分散于可吸收的水凝胶中形成的组合药物递送系统，所述疏水性微区可由油、脂肪、脂肪酸、蜂蜡、碳氟化合物或其他形成脂质微球的合成或天然的水不混溶相制成。这种系统适于单独或组合的具有相对低MW(优选具有的MW小于2,000道尔顿及水可溶性大于0.01mg/ml)的水溶性药物的控制释放。本专利中描述的适当的水凝胶为可吸收的水凝胶，例如通过丙烯酸类为末端的PLA-b-PEG-b-PLA三嵌段共聚物的水溶性链加成聚合作用形成的水凝胶，或包含多肽或聚酯组分作为酶或水不稳定的组分的交联网络。

遗憾的是，不清楚延缓水溶性治疗化合物扩散的机制，从而使这种系统预知性差。这种系统不适于具有MW大及水溶性小的药物的控制释放且这种递送系统的停留时间有限(使用可生物重吸收(bioresorbable)/可生物降解聚合物)。

另外，正是由于可生物降解水凝胶，这种递送系统也不适于低MW药物在长时间内的控制释放，因为这种聚合物组分的降解速率限制了这种系统的保留时间。最后，由于局部酸化作用这种递药装置也可引起炎性反应。

考虑到上述情况，需要开发一种可植入的活性物质递送系统，该系统可植入到身体任何部位并使活性物质控制释放和持续释放，而不论其理化性质(水溶性、MW)和药动学性质如何，其中包括扩散能力有限的活性物质(低水溶性和/或高MW)。

本发明的一个目标是通过提供生物相容性递送系统应对前述缺陷，其易于加工成固体及特定3D结构，从而与植入部位的解剖特点相适应。本发明递送系统为水合状态，柔软且有弹性，易于插入并且患者的舒适度高，并在从植入直到使用完最后被清除的整个植入时间内抵抗化学或结构降解(生物稳定性)。

令人惊奇的发现本发明的活性递送系统尽管在水凝胶基质中存在微载体但在水存在下仍显示高度的溶胀容量及弹性特性。微载体的存在不改变水凝胶基质的溶胀容量和弹性特性。

弹性特性指拉伸或压缩后物体回复到其原始形状的趋势。溶胀容量指水凝胶基质在水存在下膨胀的能力。两种因素都关系到活性物质的释放速率。

本发明提供了一种在文章开始就指明的固体活性物质递送系统，其特征为基质是生物相容且生物稳定的交联共价水凝胶，且这种微载体均匀植入于基质中并含有至少两种活性物质。微载体优选尺寸范围1-1000微米的由可生物降解且生物相容的(共)聚物制成的微球。

因此，本发明的所述系统提供了一种生物相容的、生物稳定的及容易加工的活性物质递送系统，包括形成所述递送系统的核的不可降解的水凝胶类型基质(H)，用于控制释放和持续释放任何活性物质或任何活性物质的组合，而不需考虑其水溶性和/或MW。应理解可生物降解聚合物微载体及水凝胶类型基质的组成和形态特征均要调节以达到每个个体活性物质的所需的释放模式。这种生物稳定的且生物相容的递送系统可植入于身体任何部位。

本发明的这种水凝胶为交联的聚合物网络，提供递送系统在水合状态的稳定性、弹性、溶胀性和柔韧性。

特别的，递送系统中水凝胶基质在水合状态下的溶胀容量为其重量的25％-40％，其弹性模量为0.17-0.5MTA，而其拉伸断裂应变为1-7MTA。

水凝胶基质优选由聚合物或共聚物制成，这种聚合物或共聚物允许调节亲水性/疏水性的平衡，并选自(甲基)丙烯酸聚合物、聚(甲基)丙烯酸、聚(羟基)烷基(甲基)丙烯酸酯(poly(hydroxy)alkyl(meth)acrylate)、聚甲基丙烯酸烷氧基烷基酯、聚(甲基)丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和亲水性聚氨基甲酸酯。

事实上不同亲水性/疏水性共聚单体的共聚作用是调节合成水凝胶溶胀行为的一种方法。例如少量的甲基丙烯酸(MMA)作为共聚单体可显著提高聚甲基丙烯酸羟乙酯(PHEMA)的溶胀。相反，疏水性的甲基丙烯酸甲酯(MMA)使甲基丙烯酸甲酯与甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)的共聚物比纯PHEMA显示更低程度的溶胀。

在本发明一个特别优选的实施方案中，水凝胶基质由聚(羟基)甲基丙烯酸酯(poly(hydroxy)methylacrylate)或(羟基)甲基丙烯酸酯((hydroxy)methylacrylate)与甲基丙烯酸甲酯的共聚物制成，且这种聚合反应使用氧化还原引发剂在温和条件下进行从而在水凝胶-类型基质合成期间避免对微载体的任何损害。优选在低于聚合物微载体的熔化温度(Tm)的温度下合成水凝胶。如果微载体由聚(ε-己内酯)制成，则水凝胶-类型基质的合成温度优选低于59℃。

在本发明另一个特别优选的实施方案中，如果微载体由非结晶(共)聚物制成，在低于微载体的玻璃化温度(Tg）的温度下合成水凝胶-类型基质。对于聚(D，L-丙交酯)微载体，水凝胶-类型基质的合成温度优选低于57℃。

非结晶(共)聚物为例如乳酸和乙醇酸的无规共聚物(PLGA)。

本发明的微载体为可生物降解微球或微胶囊，均匀分布于水凝胶基质中。其有助于与水凝胶组合调节其内含有的活性物质的释放速率。

微胶囊为任何形状的微粒。

微球(msp)为直径优选在1-1000微米范围内的细小球形微粒。

微载体由可生物降解聚合物或共聚物制成。这种(共)聚物可为天然的或合成的聚合物。天然聚合物指(1)多肽和蛋白质如白蛋白、纤维蛋白原、明胶和胶原，(2)多糖如透明质酸、淀粉和壳聚糖。合成聚合物指例如脂肪族聚酯(同聚物和共聚物)、聚羟基烷酸酯、聚(酸酐)、聚(原酸酯)、聚磷嗪、聚(氰基丙烯酸烷基酯)(poly(alkylcyanoacrylate))及聚(氨基酸)等。

脂肪族聚酯例如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸/乙醇酸)(PLGA)、聚(羟基丁酸)(PHB)、聚(ε-己内酯)(PCL)同聚物及乳酸、乙醇酸与ε-己内酯的任何共聚物；聚(原酸酯)、聚(碳酸烷基酯)、聚(氨基酸)、聚酸酐、聚丙烯酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)等。

微载体优选由脂肪族聚酯制成，例如聚(乳酸)(PLA)、聚(ε-己内酯))PCL)及乳酸与乙醇酸的共聚物(PLGA)。它们用作亲脂性药物或亲水性药物的微胶囊化包封材料。这些合成的可生物降解聚合物为高度疏水的且溶解在其中亲脂性药物可溶而亲水性药物可以水溶液悬浮或乳化的有机溶剂中，而制备胶囊化包封有药物的微球。

制备微球的常用方法为(1)乳液溶剂蒸发(O/W、W/O和W/O/W乳液蒸发，其中O代表油相而W代表水相)，(2)相分离(非溶剂添加及溶剂分离)，(3)界面聚合法及(4)喷雾干燥。

制备微球胶囊化包封药物的方法为本领域技术人员所熟知。在美国专利第5,665,428号中引用了多种将活性物质掺入聚合物的微胶囊化包封技术。

在本发明的一个实施方案中，活性物质递送系统包含至少两个微载体群体。如上文所提到的，微载体指由可生物降解且生物相容聚合物制成的微粒或微球。不同群体的微载体指(1)不同聚合物制成的微球，(2)相同的但分子量不同的聚合物制成的微载体，(3)相同的但尺寸不同的聚合物制成的微载体。

另外，活性物质递送系统可包含至少两种微载体群体，每种群体含有与另一个群体含有的活性物质不同的活性物质。

而且根据本发明可由可生物降解(共)聚物制造活性物质递送系统的每个群体，所述可生物降解(共)聚物与形成其它群体的可生物降解(共)聚物相同或不同。

由于这些特征，活性物质递送系统适合多种活性物质的递送，本发明的递送系统包含载荷一种或多种不同群体的活性物质的可生物降解聚合物微载体(BPM)。因此有可能使用相同或不同群体的可生物降解聚合物微载体(BPM)实现多药给药，所述可生物降解聚合物微载体(BPM)能够通过基于降解和/或扩散的释放机制以不同速率释放活性物质。因此可通过微载体和水凝胶基质的适当改性设计每个个体药物的释放速率。

活性物质自可生物降解微载体释放的机制还依赖于药物可溶性，药物自微球的扩散，微球聚合物的水解及重量损失。

药物经聚合基质的孔隙或通道扩散而释放，穿过聚合物屏障扩散或溶蚀微载体聚合物屏障而释放。通常扩散和溶蚀可共同存在且这两种现象的相对影响依赖于微载体的聚合物组成。

由于其生物相容性、容易加工及最令人感兴趣的具有通过适当合成途径调节其大分子特征进而调节其降解速率、渗透性和释放速率的可能性，可生物降解的脂肪族聚酯例如聚(乳酸)(PLA)、聚(乙醇酸)(PGA)、聚(ε-己内酯)(PCL)同聚物及乳酸、乙醇酸、ε-己内酯的任何共聚物将用作胶囊化包封材料的微载体。

通过活泼环的开环聚合反应机制进行的聚合物或共聚物的合成反应可适当的调节这些大分子特征，包括聚合物MW、结晶性(从非结晶到半结晶)及(共聚物的情况下)共聚单体的比例。这些(共)-聚酯中大部分可自商业途径获得且FDA批准临床使用于人。不使用催化剂，将乳酸和/或乙醇酸直接缩合制备低分子量的聚合物(<20,000)。使用催化剂例如二烷基锌、三烷基铝和四烷基锡通过开环聚合反应产生高分子量聚合物，其中丙交酯和/或乙交酯环状二聚体为(共)-聚化的。

因为高分子工程可能精确调节化学组分及聚合物的大分子结构以及聚合物分子量和多分子性，所以优选使用活泼环开环聚合机制合成聚合物。

为迅速释放(1-3个月)，使用LA/GA比例从100/0到25/75的PLGA共聚物。聚合物的分子量越低，降解越快，通过微粒溶蚀机理释药的药物的释放也越快。为更长期释放(高达18个月)，优选更强疏水性的聚合物例如PCL。

通过L-丙交酯、D，L-丙交酯、乙交酯、ε-己内酯、三亚甲基碳酸酯和二

酮的任何组合形成的任何同聚物及共聚物也可用于适应所需降解速率。令人感兴趣的是，聚(乳酸)-聚(ε-己内酯)共聚物可设计成具有双重释放机制：由于可渗透性高而降解缓慢的聚(ε-己内酯)链段具有基于扩散的释放，以及由于高度可降解的聚(乳酸)嵌段具有基于溶蚀的释放。

合成完毕，优选通过将固体微球分散进水凝胶前体溶液中而将微球植入水凝胶中。这种水凝胶的组合物进一步提供长期稳定性、抵抗力和柔韧性，使本发明系统具很好的可植入性。通过水凝胶-类型基质的平衡水含量(依赖于其溶胀容量)可上调微球的水解降解，而水凝胶-类型基质的平衡水含量又可通过调节亲水/疏水平衡，水凝胶网络的交联密度(筛目大小)等进行控制。

根据上述性质，所述系统可能通过将多种释放机制并入同一个装置内来调节活性物质释放过程：

(1)扩散通过/溶蚀(降解)可生物降解聚合物微载体壁

(2)穿过水凝胶-类型基质多孔网络扩散，与其溶胀容量有关。

有利的是，本发明的活性物质递送系统在水凝胶基质和/或微载体中进一步包含释放速率调节剂。

因为药物从结合可生物降解微载体的水凝胶基质释放的速度可能过快，可将释放速率调节剂加进可生物降解聚合物微载体中或加入水凝胶基质中。已有报道释放速率调节剂用作胶囊化包封材料使用。释放速率调节剂为例如纳米粘土(nanoclays)。

根据本发明，活性物质为具有药学、治疗学、生理学或生物学效应的物质。所述递送系统为局部使用于人或动物体内或身体上的系统，或打算用作细胞或组织培养或工程的基质(substrate)。

如文中提到的，术语“水溶性差的物质”指具有低饱和可溶性的物质。一个在妇科医学中所使用的水溶性差的药物的实例为左炔诺孕酮，在37℃下其显示的饱和溶解度为5μg/ml。应指出左炔诺孕酮是一种水溶性非常小的类固醇。具有中度亲油性的其它药物实例为地塞米松(dexamethazone)和眼科中常用的噻吗洛尔马来酸盐。

在一个特别优选的实施方案中，一种微载体群体含有类固醇激素而另一种微载体群体含有基质金属蛋白酶的抑制剂。

因而设计这种系统用于局部(阴道内或子宫内)同时给予水溶性差的类固醇激素如左炔诺孕酮和基质金属蛋白酶的抑制剂(MMPi)，用于抑制在避孕剂治疗期间子宫内异常出血。

其也可用于递送任何类固醇、激素及激素激动剂(agonistic)或拮抗剂(anti-agonistic)或其组合。

这种系统也可分别或同时递送类固醇，任何其它生物活性制剂例如抗病毒药、抗菌药、抗寄生虫药、抗真菌药、抗炎药、抗肿瘤药、抗瘤活性以及止痛药、抗HIV及其它性传播疾病药物。

本发明也涉及将本发明活性物质递送系统作为关节内、肌内、乳房内、腹膜内、皮下、硬膜外、眼内、结膜、直肠内、阴道内、子宫颈内、子宫内的或任何可植入的递送系统使用。

而且，本发明涉及将本发明活性物质递送系统作为细胞培养、组织工程，尤其是软骨、皮肤、骨、肌肉等组织工程，及再生药物支持装置使用。

另外，本发明涉及将本发明活性物质递送系统作为DNA或蛋白质递送系统，尤其是在基因治疗或需要直接递送蛋白质的治疗中使用。

有利的是，本发明活性物质递送系统可用于递送寡肽活性物质、细胞因子、组织特异性生长因子、基于蛋白质的生长因子或任何可诱导内源性或移植的祖细胞分化为适当细胞类型的分子，并可用于患病的或受损的组织和/或器官的治疗、修复或再生。编码用于治疗或组织诱导(tissue inductive)蛋白质的质粒或非病毒DNA的释放代表了一种有望替代蛋白质的直接递送的给药方式。

本发明装置的其它实施方案在附录的权利要求书中说明。

如前面指出的，本发明涉及可植入的活性物质递送系统，包括可生物降解及生物相容的聚合物微载体(BPM)，将可生物降解及生物相容的聚合物微载体(BPM)分散于柔软的及有弹性的水凝胶基质(H)中，从而使优选两种或多种活性物质长时间内以不同的速率控制释放。有可能使用能够通过降解和/或基于扩散的释放机制以不同速率释放活性物质的可生物降解聚合物微载体的不同群体完成多种活性物质给药。因此，可通过微载体和水凝胶基质的适当改变设计每种个体活性物质的释放速率。这种装置一种优选的应用是局部同时给予(子宫内或阴道内)水溶性差的类固醇激素如左炔诺孕酮(LNG)和基质金属蛋白酶的抑制剂(MMPi)。因而其可能获得抑制避孕治疗期间子宫内异常出血的特定治疗剂量及释放图谱。

本发明系统为一种包含可生物降解聚合物微载体的长期活性物质递送系统，用于一种、两种或多种植入提供长期稳定、抗性和柔韧性的生物稳定的水凝胶基质的治疗分子的单独和控制释放。

本发明递送系统可能通过将多重释放机制并入同一装置内来调节活性物质释放过程：

(1)扩散通过/溶蚀(降解)可生物降解聚合物微载体壁

(2)穿过水凝胶-类型基质多孔网络扩散，与其溶胀行为有关。

这样一来，这种系统就不局限于相对低分子量也不限于相对水溶性的活性物质。由于本系统可包括不同群体的可生物降解聚合物微载体，因此其可用于两种或多种活性物质的控制释放，而不论其理化性质如何。用作活性物质载体(可生物降解聚合物微载体)的聚合物为可生物降解合成聚合物，但优选脂肪族聚酯，其所运用的主要降解机制为酯共价键的水解断裂。由于可改变许多参数从而独立调节任何活性物质的释放，因此，这种系统可通过在以下三方面发挥作用而能够高度灵活可变地使用在许多方面：

·可生物降解聚合物微载体化学组成：例如聚合物的分子量(MW)、MW分布及结晶性和末端基团化学，及(共聚物情况下)结构和共聚单体比例

·可生物降解聚合物微载体性质：表面孔率、平均粒径及粒径分布

·在可生物降解聚合物微载体中载荷的活性物质。

而且，通过水凝胶基质的平衡水含量(依赖于其溶胀容量)可上调这种聚合物的水解降解，而水凝胶基质的平衡水含量又可通过调节亲水/疏水平衡、水凝胶网络的交联密度(筛目大小)等进行控制。

另外，如下所述可通过将释放速率调节剂(RRM)作为充填剂分散于可生物降解微载体或水凝胶-类型基质相或分散于二者中来调节活性物质的释放速率。

因为通过共聚作用可能调节亲水性/疏水性平衡，可使用选自甲基丙烯酸甲(MMA)、甲基丙烯酸羟基乙基酯(HEMA)、甲基丙烯酸乙基酯(EMA)、(甲基)丙烯酸苯乙基酯(PE(M)A)的丙烯酸类聚合物制备植入剂。已知这些聚合物为生物相容的且可作为接触镜和眼内植入剂长期使用。也可使用选自聚(甲基)丙烯酸、聚丙烯酰胺和聚(1-乙烯基2-吡咯烷酮)、聚乙二醇、亲水性聚氨基甲酸酯的其它聚合物。

为更舒适起见，最优选的植入剂由既在整个植入期间都具有生物稳定性同时又具有相对低模量(硬度)的PHEMA(聚(甲基丙烯酸羟基乙基酯))组成。适当的水凝胶应表现出在水合状态下具有弹性模量(elastic modulus)范围为0.17-0.5MPA且拉伸断裂应变(tensile strain atbreak)为1-7MPA的机械性质。

许多不同途径已经用于合成如Hoffman等综述(Hoffman等AdvDrug Del Rev 2002，43，3-12)中描述的物理和化学水凝胶。Horak D等提供了关于PHEMA(聚(甲基丙烯酸羟基乙基酯))水凝胶的制备和性质的综述(Horak等PBM Series 2003，1，65-107)。比起物理交联优选化学交联来产生具有良好机械稳定性的水凝胶。化学凝胶优选通过本体方式或水溶液中的单体和交联剂的共聚作用生成。例如在水中HEMA+EGDMA(甲基丙烯酸羟乙酯+乙二醇二甲基丙烯酸酯，在水中)。作为EGDMA的替代物，可使用4-{(E)-[(3Z)-3-(4-(丙烯酰氧基)亚苯甲基)-2-亚己基]甲基}苯基丙烯酸酯。除此之外，单体可在交联剂存在或不存在下与大分子单体共聚(例如HEMA+PEGDMA(甲基丙烯酸羟乙酯+聚(乙二醇二甲基丙烯酸酯)))或与水溶性聚合物共聚。聚合物可使用放射、化学交联剂或多功能反应性化合物以本体方式或在溶液中直接交联。最终单体可在不同固体聚合物内聚合从而形成互穿聚合物网络(IPN)凝胶。可选择水凝胶合成的条件而避免对已形成的聚合物微载体的任何伤害或降解。例如使用氧化还原引发系统合成水凝胶是放出热量的。所以对于聚合物微载体特别是由相对低熔化温度(Tm)(聚(ε-己内酯，Tm＝59℃))的聚合物制造的微载体存在熔化的危险。为避免对微载体的任何损害，在水凝胶合成期间反应温度维持在聚合物微载体的Tm以下，并在聚(ε-己内酯)微载体情况下优选低于59℃。通过使用交联聚合物制备微载体例如聚(ε-己内酯)-二丙烯酸酯聚合物也可避免可生物降解聚合物微载体的增溶作用。

也可如国际申请WO 9603666中所描述，使用UV引发剂在非常短的聚合时间(1-3分钟)进行光聚合。

也可使用其它放射技术在非常低的温度下使HEMA(甲基丙烯酸羟乙酯)与PEG-MA(聚乙二醇甲基丙烯酸酯)共聚合而制备水凝胶(Kwon O H等，J of Industrial and Engineering Chemistry 2003，9(2)，138-145；Bhattacharya A等，Prog.Polym.Sci.2000，25，371-401，375-383页)。

在美国专利第5,665,428号中引用了多种将活性物质掺入聚合物内的微胶囊化技术。微胶囊化技术的选择主要依赖于活性物质的可溶性。通过常规油/水乳液-蒸发技术容易完成亲脂性活性物质固定在疏水性聚合物例如聚(乳酸)、聚(乳酸-乙醇酸)等中。

为胶囊化包封亲水性活性物质即蛋白质或肽，已经描述了不同的方法例如非水相分离技术，即油/油乳液接着固化内相。通过基于双重水/油/水乳液的改良溶剂-蒸发方法(美国专利第4,652,441号)及通过相分离或凝聚过程也有效地胶囊化包封肽和蛋白质。

为长期有效地使避孕药控制释放，使用溶剂-蒸发技术从ε-己内酯和D，L-丙交酯的嵌段共聚物制备微球。相同类型的共聚物已经用于黄体酮和雌二醇的控制释放40天以上。

微胶囊化的替代路径可为：

a)如美国5,665,428中描述的聚合物熔化过程。但是为应用于热敏感的肽和蛋白质活性物质，本系统共聚物限制为可在低于100℃的温度下加工成微载体的共聚物。

b)超临界CO₂技术，通过SAS(超临界抗溶剂)(Bertucco A.等，Process Technology Proceedings(1996)，12(High Pressure ChemicalEngineering)，217-222)或RESS(超临界溶液的迅速膨胀)方法(Tom，Jean W等.ACS Symposium Series(1993)，514(Supercritical FluidEngineering Science)，238-57)。这种无溶剂方法的主要优势为没有毒性，也没有难以清除的或可诱导活性物质变性/降解的可滤去残余物。

如下所述合并微球和水凝胶：一旦形成，洗涤并干燥，载荷活性物质的可生物降解聚合物微载体分散于凝胶前体溶液中，接着通过前面所述任何方法且优选通过丙烯酸单体的化学交联使分散体胶凝化。

因为活性物质自结合BM的水凝胶基质释放可过于迅速，可向可生物降解聚合物微载体或水凝胶基质加入释放速率调节剂。文献(参见美国6,632,457)报道了释放速率调节剂作为胶囊化包封材料的用途，但是其延迟活性物质释放的机制仍不清楚。优选可使用可容易的分散进许多不同聚合物基质中的纳米充填剂，且为改变其转运性质甚至以非常低的载荷量(<1％重量)。由于其高形态比和亚微米(submicrometric)尺寸，它们可显著提高曲折因子而导致活性物质扩散路径延长。这种纳米充填剂包括例如纳米粘土(nano-clay)cloisite 30B等，可用作可生物降解聚合物微载体中的调节剂从而控制降解行为和亲水性，和/或用作水凝胶基质的调节剂从而通过提高活性物质载体的曲折因子改变活性物质扩散路径。

本专利中所述系统可用来递送任何治疗分子，无论其理化性质和药动学性质(即活性物质MW和水溶性)如何。其不局限于如美国专利第6,632,457号中所述系统中的相对低MW，水溶性活性物质。因为不同群体的微载体(可生物降解聚合物微载体)可掺入水凝胶核心，这种系统可用来递送一种或多种在相对长期时间内必须以不同速率递送生物学、生理学或药学上活性物质的任何组合。

这些释放系统优选设计成能够局部(阴道内或子宫内)同时给予水溶性差的类固醇激素如左炔诺孕酮和基质金属蛋白酶的抑制剂(MMPi)，用于抑制在避孕剂治疗期间子宫内异常出血。其也可用于递送任何类固醇、激素及激素激动剂或拮抗剂或其组合。这种系统也可分别或同时递送类固醇，任何其它生物活性制剂例如抗病毒药、抗菌药、抗寄生虫药、抗真菌药、抗炎药、抗肿瘤药，抗肿瘤活性外的止痛药、杀精子剂、抗HIV及其它性传播疾病药物。

应用于不同方面的其它感兴趣的分子包括影响中枢神经系统、代谢、呼吸器官或消化器官的药物，以及抗过敏药、心血管药物、激素制剂、抗肿瘤药、抗生素、化学治疗药、抗菌药、局部麻醉药、抗组织胺药、维生素、抗真菌药、血管舒张药、降压药、免疫抑制药。

或者，本发明活性物质递送系统可用于递送寡肽活性物质、细胞因子、组织特异性生长因子、基于蛋白质的生长因子或任何可诱导内源性或移植的祖细胞分化为适当细胞类型的分子，且可用于治疗、修复或再生患病的或受损的组织和/或器官的。编码治疗或组织诱导(tissue inductive)蛋白质的质粒或非病毒DNA的释放代表了一种有望替代蛋白质的直接递送的给药方法。

这些基于水凝胶的活性物质递送系统特别适用于妇科医学和眼科学。

对于眼科应用，主要考虑眼组织(例如视网膜)对药物及特别是对例如蛋白质组学和基因治疗开发的新型治疗剂的高灵敏度。预期它们提高了将药物及时递送且递送至特异位点的最佳药物递送需求。本发明能够达到位点特异性递送及在眼中更恰当的保留时间同时降低毒性或副作用的发生率(没有突释效应)。在术后立即给药，则这种突释甚至可危害眼内组织。

在眼科学中，每种特异性药物应用对植入剂的尺寸和形状均有限制，其必须小型化且“凝胶”柔软易于插入并对邻近组织创伤最小。这种基于水凝胶基质的递送系统可容易的微型机械加工成微型装置，同时表现出防止组织损伤的柔软的性质。

就眼内药物控释插入剂而言，考虑到的位点有结膜下、玻璃体内、囊内(endocapsular)、巩膜外，在巩膜扣带沟(buckle groove)内及在黑素瘤上。

可考虑不同病症例如青光眼、眼葡萄膜炎、创伤愈合、单纯性疱疹...及甚至免疫反应调节。

因为它们可加工为多种物理形式，包括(a)固体模制形式或后机械加工(post-machined)(车床切割)形式，(b)薄膜、片状等，所以它们可使用不同可能给药途径而局部递药，包括关节内、肌内、乳房内、腹膜内、皮下、硬膜外、眼内、直肠内、阴道内、子宫内等。

因此可作为皮下、肌内或腹膜内植入剂或在不同器官或组织例如关节、肌肉、乳房、眼、阴道、子宫等内使用本发明的活性物质递送系统。除应用在活性物质递送上，该系统也可用于细胞培养，组织工程(例如软骨、皮肤、骨、肌肉等)，再生医学(regenerativemedicine)以及基因治疗中。

实施例

实施例1.-

含有空白聚(L-丙交酯)(PLLA)微球的水凝胶的制造

在此实施例中，使用W/O/W(水/油/水)乳液-蒸发(emulsionevaporation)技术如下制备可生物降解的聚合微球：在磁力搅拌下将1g的PLLA(Boerhinger-lngelheim)溶解于10ml的二氯甲烷中。40℃下通过将1g明胶溶解在5ml的去离子水中制备明胶水溶液。向聚合物溶液中加入明胶溶液，在Falcon管中使用Ultraturax在13500 rpm超声处理2分钟乳化该混合物。然后在10℃下用微量加液器将所得初级w/o乳液逐滴注射到装在250ml圆柱状玻璃烧瓶内的100ml的2％(重量)聚乙烯醇(PVA)水溶液中。所得w/o/w乳液进行机械搅拌，并蒸发溶剂，首先在10℃下蒸发30分钟然后在30℃下蒸发90分钟。过滤，用去离子水洗涤3次后收集所得固体微球，然后冷冻干燥。包被铂后通过SEM(Jeol JSM-840A)检查微球的表面形态。收集尺寸范围为100-300μm及多孔性结构的微球。

通过混合50ml的纯化后甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、3g的甲基丙烯酸二甲基氨基乙基酯(MADAM)和0.05g的乙二醇二甲基丙烯酸酯(GDMA)制备单体溶液。将0.25g的过硫酸铵((NH₄)₂S₂O₈)和0.1g的焦亚硫酸钠(Na₂S₂O₅)溶解在30ml水中从而形成氧化还原引发剂溶液。向装在圆柱状塑料模型中的单体溶液中加入1/3体积比例的该溶液。在加入微球前将该混合物磁力搅拌均匀并冷却至10℃。给定量的预成型可生物降解微球加入到溶液中并在10℃下合成水凝胶从而避免对微球的任何损害。约30分钟后观察到水凝胶的聚合。轻轻搅拌分散体使微球均匀分配到水凝胶基质中。水凝胶基质的相对光学透明性使这种可生物降解聚合微球易于目测检验。这种可生物降解聚合微球可含有如上所述的任何治疗性成分。

参考图1，可生物降解聚合微球适当地分散于水凝胶基质中，而其结构保持不变。

图1代表载荷可生物降解微球的聚(甲基丙烯酸羟乙酯)水凝胶基质的SEM显微照片，显示(a)水凝胶的表面及可生物降解微球的形态，和(b)水凝胶的横切面，显示此可生物降解微球的分散体及其内部形态。

这种W/O/W(水/油/水)方法可用于胶囊化封装水溶性活性物质，包括肽或蛋白质。如果是疏水性活性物质(即类固醇等)，优选基于简单O/W(油/水)乳液方法。使用这种简单方法制备的PLLA(聚(L-丙交酯)微球具有相同的尺寸范围(100-300μm)但是尺寸的多分散性更低。

或者，可使用如实施例1所述相同方法合成含有空白聚(D，L-丙交酯)微球的水凝胶。已知非结晶性PDLLA(聚(D，L-丙交酯)比半结晶性PLLA(聚(L-丙交酯)微球更快降解。

实施例2.-：

含有空白聚(PCL)(聚(聚-(ε-己内酯)微球的水凝胶的生成

重复前面实施例中步骤，但用聚(PCL)微球取代聚(L-丙交酯)微球。按照与聚(L-丙交酯)载体相同配方制备(聚(ε-己内酯)微球。除基于乳液方法外，也可通过如上所述的其他途经制备聚合物微球；主要根据活性物质的性质选择微胶囊化技术。

实施例3.-：

左炔诺孕酮自PHEMA水凝胶基质的释放

通过混合10ml的甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)和11μl的乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)(重量占0.1％的交联剂)制备储备单体溶液。收集1.5ml的该储备单体溶液并将2.5mg的LNG溶解于其中。加入0.5ml引发剂溶液之前向该溶液中鼓泡通气N₂5分钟。通过混合6.5mg/ml的过硫酸钾((NH₄)₂S₂O₈)水溶液和3.2mg/ml的焦亚硫酸钠(Na₂S₂O₅)水溶液新鲜制备引发剂溶液。鼓泡通氮气5分钟后，向该单体溶液中加入这种引发剂溶液并在室温下在反应管中鼓泡通N₂15分钟而使其非常充分地混合。封闭反应管并在室温下放置。达到适当粘度后，将混合物转移到最终模型(final mold)中完成聚合作用。在37℃，1400 rpm振荡浴(oscillatory bath)中搅拌下将一片0.21g的交联水凝胶基质浸入溶出介质(纯化水)中。在不同时间间隔，收集2ml的溶出介质用装配有UV检测器的高效液相色谱测定LNG含量。图2中显示了以LNG释放百分率表示的释放图谱。总LNG含量的20％(重量)在头24小时期间的最初突释以后，释放速率趋于稳定，10天后达10μg/天左右。孵育20天后，自水凝胶释放出总LNG含量的90％(重量)。结果显示LNG自PHEMA-水凝胶基质的释放是非常迅速的。

实施例4-：

LNG自PHEMA水凝胶基质释放及自植入于PHEMA水凝胶中 的PCL微粒释放的比较

图3显示了LNG自水凝胶基质(参见实施例3)释放及自植入于相同组合物(这种微粒-水凝胶基质的制备参见实施例5)的PHEMA水凝胶中的PCL微粒释放的比较。该图清楚的显示LNG胶囊化包封于聚合微球内延迟了药物的释放。孵育20天后，LNG含量的35％(重量)自含有微球的水凝胶基质释放，远低于相同孵育时间后LNG自纯水凝胶基质中的释放量。这证实了与直接自纯水凝胶释放相比，LNG胶囊化包封于聚合微球延迟其自水凝胶基质中释放，确证微球是阻碍药物扩散的屏障。

实施例5.-：

胶囊化包封于PCL微球后左炔诺孕酮(LNG)和雌二醇(EST自 PHEMA水凝胶基质的释放

在这个实施例中，两种类型的活性分子即左炔诺孕酮和雌二醇胶囊化包封于PCL制成的可生物降解的聚合微球中。通过使用不同分子量的PCL即MW：50,000和MW：10,000的PCL各自胶囊化包封LNG和EST来制备两种不同的微球群体。使用相同O/W乳液-蒸发技术胶囊化包封两种药物。对于LNG的胶囊化包封，在磁力搅拌下将1g的PCL(Solvay Interox，Mw：50000)溶解于20ml的二氯甲烷中。将200mg的LNG溶解于此溶液而使理论上LNG含量为20％(重量)。制备0.27％(重量)的聚乙烯醇水溶液。在室温，300 rpm搅拌下(IKA-WERK RW：20)用微量加样器向PVA水溶液逐滴加入有机聚合物溶液从而形成O/W乳液。室温下蒸发溶剂24小时。过滤并用去离子水洗涤3次后收集所得固体微球然后冷冻干燥。对于雌二醇的胶囊化包封，使用一种锡催化剂(二丁基锡二氧杂环庚烷(dibutylstanadioxepane))作为催化剂通过开环聚合合成MW10000的PCL。使用与胶囊化包封LNG相同的方法制备理论上载有5％(重量)的雌二醇的微球。

如下所述将微球植入PHEMA水凝胶基质中：收集1.5ml的储备单体溶液并将2.5mg的两种类型微球(msp)分散在其中。鼓泡通气5分钟后，加入0.5ml的引发剂溶液。通过混合6.5mg/ml的过硫酸钾((NH₄)₂S₂O₈)水溶液和3.2mg/ml的焦亚硫酸钠(Na₂S₂O₅)水溶液新鲜制备引发剂溶液。鼓泡通氮气5分钟后，向该单体溶液中加入这种引发剂溶液并在室温下在反应管中鼓泡通N₂15分钟而使其非常充分地混合。封闭反应管并在室温下放置。达到适当粘度后，将混合物转移到最终模型(final mold)中完成聚合作用。

为进行释放实验，称量0.33g的水凝胶基质并在37℃，1400 rpm振荡浴(oscillatory bath)中搅拌下浸入溶出介质(纯化水)中。在不同时间间隔，收集2ml的溶出介质用装配有UV检测器的高效液相色谱测定LNG及雌二醇含量。图4中显示了LNG及EST自水凝胶基质释放的图谱。因为载荷的LNG比雌二醇高(20％重量对5％重量)，所以LNG的扩散速率比EST高。在突释(burst release)(24小时后释放LNG含量的10％重量)后，释放速率趋于稳定，7天后达到日剂量约30-40μg/天。EST的扩散比LNG更快，最可能的原因是起始含量较低。同样雌二醇的水溶性比LNG高也可能造成更快的释放及更高的最初突释。本实施例表明，释放依赖于不同参数，包括药物可溶性、药物含量及微球性质。

实施例6

微球的存在不干扰水凝胶的溶胀行为

通过在室温下将干燥水凝胶样品浸入去离子水研究溶胀行为。在某个时间间隔，自水中提出水凝胶片段，用纸巾吸干并称重。图5描述了所得实验结果。

图5说明了掺有不同量的空白PCL微球即5、10、15、20、25和30mg微球/ml水凝胶的pHEMA水凝胶的动态溶胀行为。

从图5可见，载荷微球的水凝胶在所考察的载荷范围内对含有PCL微球的pHEMA水凝胶的溶胀行为没有任何显著的影响。

实施例7：含有植入于水凝胶基质中不同量的微球的水凝胶基质 的弹性模量比较

根据实施例1制备本实施例的聚甲基丙烯酸(羟基)乙酯(poly(hydroxy)ethylmethylacrylate)(pHEMA)与1％乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)的共聚合水凝胶基质。

基于PHEMA的水凝胶表现出一系列使其优先成为装置核心的候选构建材料的性质：

-使用降低毒性的引发体系，能在低温下合成

-能被模制成各种形状

-良好的机械和水渗透性质，及良好的生物相容性

-单体混合物能够用作胶囊化包封活性成分的微球的分散介质，产生均匀分布于水凝胶本体(bulk)内的完整的微球

-良好的机械性质例如弹性和韧性，不受微球(msp)存在(高达50mg/ml凝胶)的影响

-通过与疏水性单体(MMA)共聚反应能够用作活性成分的第二个扩散屏障。初步的扩散结果表明在水凝胶组合物中加入MMA不仅减少水摄取(其结果是降低了材料水合程度，接着影响不同分子通过水凝胶膜的转运)，而且或许由于包括了玻璃样、低可渗透区，其有助于延迟LNG扩散进入水凝胶本体。

活性成分LNG具有显著的疏水性质及在HEMA单体中比在水中有更高的可溶性。其在聚合体中可溶性可能足够高而使pHEMA膜对LNG具高度渗透性，结果活性成分迅速扩散。对于在PCL微球中高度胶囊化包封比例的LNG，位于微球表面的LNG结晶也有可能在水凝胶合成期间溶解于单体混合物中，引起药物分子渗入(imprinting)水凝胶基质中，从而提高了LNG穿过水凝胶基质的扩散率(characteristics)。因此在水凝胶组合物中加入疏水性共聚单体MMA可有助于调节活性成分的扩散，使水凝胶成为预期的胶囊化包封的LNG的第二扩散屏障。

测定并在图6中说明了没有或具有不同量的微球：10mg微球/ml水凝胶及50mg微球/ml水凝胶的pHEMA水凝胶样品(1.0％EGDMA)的弹性模量。

观察到微球的存在对水凝胶的弹性特征的改变程度不大。

如图6所示，载荷PCL微球的水凝胶样品显示的弹性模量G′的实际改变微小且非系统性(not-systematic)，表明微球不影响水凝胶本体的机械性质。

存在的微球至少在每毫升水凝胶混合物中5-50mg微球的载荷范围内不影响水凝胶的主要理化性质，包括可膨胀性和弹性。甚至更高的微球载荷量(高达每毫升水凝胶混合物中100mg微球)亦显示类似结果。

虽然以说明为目的公开了本发明优选的实施方案，但是本领域技术人员应理解，在没有偏离如所附权利要求书中公开的本发明范围和精神的情况下，可能存在各种修改、添加或替换。

Claims (18)

1.一种固体活性物质递送系统，其中包含：

-一种交联的水凝胶基质，及

-植入于所述水凝胶基质内的微载体，

其特征为这种微载体由生物相容且可生物降解(共)聚物制成，均匀植入于生物相容性交联水凝胶基质并含有至少两种活性物质。

2.权利要求1的活性物质递送系统，其中水凝胶基质在水存在下具有的溶胀容量范围为其重量的25％-40％。

3.权利要求1或2的活性物质递送系统，其中水凝胶基质在水合状态下具有的粘性模量范围为0.17-0.5MPA，拉伸断裂应变范围为1-7MPA。

4.权利要求1-3中任一项的活性物质递送系统，其中水凝胶基质由选自以下的聚合物或共聚物制成：(甲基)丙烯酸聚合物、聚(甲基)丙烯酸、聚(甲基)丙烯酰胺、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及亲水性的聚氨基甲酸酯。

5.权利要求4的活性物质递送系统，其中水凝胶基质由聚(羟基)甲基丙烯酸酯制成。

6.权利要求4的活性物质递送系统，其中水凝胶基质由聚(羟基)甲基丙烯酸酯与乙二醇二甲基丙烯酸酯制成。

7.权利要求1-6中任一项的活性物质递送系统，其中水凝胶基质在低于微载体熔点的温度下合成。

8.权利要求1-6中任一项的活性物质递送系统，其中水凝胶基质在低于微载体玻璃化温度的温度下合成。

9.权利要求1-8中任一项的活性物质递送系统，其中微载体为尺寸范围为1-1000微米的其中包封有活性物质的微球体。

10.权利要求1-9中任一项的活性物质递送系统，其中微载体由聚合物或共聚物制成，所述聚合物或共聚物选自胶原、糖胺聚糖、壳聚糖、聚羟基烷酸酯、脂肪族聚酯(同聚物和共聚物)、聚(酸酐)、聚磷嗪、聚(氰基丙烯酸烷基酯)及聚(氨基酸)。

11.权利要求10的活性物质递送系统，其中微载体为脂肪族聚酯，选自聚(乳酸)(PLA)、聚(ε-己内酯)(PCL)及乳酸与乙醇酸的共聚物(PLGA)。

12.权利要求1-11中任一项的活性物质递送系统，其中不同微载体群体含有不同活性物质，每个群体含有的活性物质与另一个群体含有的活性物质不同。

13.权利要求1-12中任一项的活性物质递送系统，在水凝胶基质和/或微载体中进一步包含释放速率调节剂。

14.权利要求1-13中任一项的活性物质递送系统，其中活性物质为具有药学、治疗学、生理学或生物学效应的物质。

15.权利要求1-14中任一项的活性物质递送系统，作为药物递送系统局部用于人或动物体。

16.权利要求15的活性物质递送系统，用作皮下、肌内或腹膜内植入剂，或用于人或动物的器官或组织。

17.权利要求12-16中任一项的活性物质递送系统，包含含有活性物质x的一种微载体群体及含有另一种活性物质y的另一种微载体群体，其中x和y选自类固醇激素、基质金属蛋白酶抑制剂、抗血管生成剂和抗炎物质。

18.一种制备权利要求1-17中任一项固体活性物质递送系统的方法，所述方法包括步骤1：将含有至少两种活性物质的可生物降解(共)聚物微载体分散在水凝胶形成基质中，及步骤2：接着通过添加引发剂交联所述水凝胶形成基质，其特征为微载体均匀地植入生物相容性交联水凝胶基质中。

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