CN101129327A - 具有包含有益药剂的涂层的微小突出物阵列 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种装置,该装置包括多个角质层刺穿微小突出物,以及设置在这些微小突出物上的固态涂层,其中,该固态涂层包括至少一种有益药剂和生物相容载体。该装置施加到活体动物的皮肤(例如,人类),使得这些微小突出物刺穿角质层,且输送有效剂量的试剂到该动物。
Description
技术领域
本发明涉及给药和增强试剂穿过皮肤的经皮输送。更具体的,本发明涉及一种药品输送系统,用于使用皮肤刺穿微小突出物来通过角质层使用生物活性剂,这些微小突出物具有设置其上的基本干燥的涂层,其中在该涂层中包含有益药剂。这些微小突出物只刺穿皮肤很浅的深度,最好浅得未到达具有血液的毛细管。当这些微小突出物刺穿病人皮肤的最外层,且将包含在涂层中的活性剂释放到病人的皮肤组织中时,完成了试剂的输送。
背景技术
药品最通常是通过口服或者注射来使用的。不幸的是,由于很多药物不能被吸收或者在进入血流之前被破坏了,从而不具有所期望的活性,所以当口服用药时,这些药物完全无效或者极大地降低了效果。与口服输送相比,经皮输送避免了消化道的恶劣环境、绕过了肠胃的药物代谢、降低了首过效应,以及避免了由于消化酶和肝酶可能产生的失活。相反,在经皮用药时,药物不受消化道的影响。另一方面,药物直接注射入血流同时保证在用药中药物没有改变是困难的、不方便的、痛苦的以及不舒服的过程,有时会导致病人的依从性差。在小孩子接种疫苗中,当疫苗必须以一系列注射来在肌肉内输送时,上述情况尤其真实。
因此,总体而言,经皮输送提供了一种给药的方法,否则就需要通过皮下注射或者静脉注射给药。
这里使用的名词“经皮”意味着试剂(例如,诸如药品之类的治疗试剂)输送进入皮肤或者穿过皮肤,以实现局部治疗或者全身治疗。经皮试剂输送包括通被动扩散输送,也包括通过其它包括电(例如,离子电渗)和超声(例如,超声促渗)的外部能源来输送。当药物穿过角质层和表皮扩散时,通过完整的角质层的扩散率通常是限制步骤。很多化合物要求的输送速度要比通过简单的被动经皮扩散所能获得的输送速度高。与注射相比,经皮试剂输送消除了相关的疼痛,且减少了感染的可能性。理论上,因为蛋白质容易受肠胃降解的影响,显示较弱的肠胃吸收,所以用药的经皮通道在输送很多治疗性蛋白质中是有优势的。此外,经皮装置对于病人来说比注射更容易接受。然而,由于医学上有用的多肽和蛋白质的分子的大尺寸/大分子量,所以它们经皮流量通常不足以到达治疗效果。通常输送率或者流量不足以产生所期望的效果,或者试剂在到达目标区域例如病人的血流前就降解了。
被动经皮药品输送系统通常依赖于被动扩散给药,而主动经皮药品输送系统依赖于外部能源(例如,电)来输送药品。被动经皮药品输送系统较普遍。被动经皮系统有一个适于皮肤接触的包含高浓度药品的药品容器,其中药品通过皮肤扩散进入病人的人体组织或者血流。经皮药品流量依赖于皮肤的状态、药品分子的尺寸和物理/化学特性,以及跨皮肤的浓度梯度。由于皮肤对很多药品的渗透性低,经皮输送的应用受到限制。这种低渗透性主要是由于角质层。(最外层皮肤层),其包括由双层脂质包围的充满角蛋白纤维的扁平的死细胞(角化细胞)。双层脂质的高度有序结构给予了角质层相对不可渗透的特性。
增加被动经皮扩散药品流量的一个通用的方法包括使用皮肤渗透增强器来预处理皮肤,或者与药品协同输送。当渗透增强器施加到人体表面,药品通过表面输送时,该渗透增强器增强了药品流量。然而,在提高经皮蛋白质的输送中,至少对于较大的蛋白质,由于它们的尺寸使这些方法的有效性受到了限制。主动输送系统使用外部能源来协助通过角质层的药品流量。经皮药品输送的这样一种改进被称为“电输送”,该机理使用电位,其导致电流的应用,以帮助试剂通过诸如皮肤之类的人体表面的输送。其它主动输送系统使用超声(超声促渗法)或者热来作为外部能源。
也进行了很多尝试来机械性穿透或刺破皮肤最外层,从而产生进入皮肤的通路,以便提高经皮输送的试剂量。早期的接种疫苗的装置,即所说的划痕机通常具有多个尖头或者针,这些尖头或者针施加到皮肤上,以在应用的区域划痕或者制造小切口。疫苗总的施加到皮肤,诸如在授权给Rabenau的美国专利第No.5,847,726号中所述,或者疫苗作为弄湿的液体应用到划痕机的尖头,如在授权给Galy的美国专利第No.4,453,926号中;或者在授权给Charcornac的美国专利第No.4,109,655号中,或者在授权给Kravitz的美国专利第No.3,136,314号中显示和描述。已经建议将划痕机用于皮内小量疫苗输送,因为只有很少量的疫苗需要被输送进入皮肤,以有效地使病人免疫。此外,由于最少数量的疫苗可以获得和过量疫苗一样满意的免疫作用,因此输送的疫苗数量不是特别苛刻。然而,在使用划痕机来输送药品中的一个严重的劣势是在确定经皮药品流量和确定结果输送了的剂量中的问题,因为其不能确定是否输送了最小量的药品。例如,在很多例子中,设置在皮下接种疫苗装置的皮肤刺穿尖头上的试剂在皮肤刺穿期间离开这些尖头。此外,很多有益药剂在涂覆到尖头或者其它皮肤刺穿微小突出物以后,没有好的粘附特性,使得有益药剂容易从微小突出物表面去除。例如,在使用期间,有益药剂的一部分可能从微小突出物去除,且没有输送给病人,导致了病人可能没有接收到所需的或者所要求的全部剂量的情况。此外,由于皮肤的弹性、反弹和变形特性,使得皮肤偏转和抵制穿孔,微小的刺穿元件通常不均匀地刺穿皮肤和/或皮肤刚一刺穿就擦去试剂的液体涂层。另外,由于皮肤的自恢复性能,在刺穿元件从角质层移除以后,在皮肤中的刺孔或者狭缝趋向于愈合。这样,皮肤刚一刺穿就移除涂覆微小刺穿元件的活性剂。此外,由刺穿元件形成的微小狭缝在装置移除以后很快愈合,这样,限制了试剂通过由刺穿元件产生的通道,且又限制了这样的装置的经皮流量。
使用微小皮肤刺穿元件来提高经皮药品输送的其它装置在欧洲专利0407063A1;授权给Godshall等的美国专利第No.5,879,326号;授权给Ganderton等的美国专利第No.3,814,097号;授权给Gross等的美国专利第No.5,276,544号;授权给Gross等的美国专利第No.5,279,544号;授权给Lee等的美国专利第No.5,250,023号;授权给Gerstel等的美国专利第No.3,964,482号;授权给Kravitz等的美国专利重新发行的第No.25,637号;以及PCT公开物第No.WO96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO98/11937、WO98/00193、WO97/48440、WO97/48441、WO97/48442、WO98/00193、WO99/64580、WO98/28037、WO98/29298以及WO98/29365中公开;它们所有的作为参考整体地在此引用。这些装置使用不同形状和尺寸的刺穿元件来刺穿皮肤的最外层(即,角质层)。在这些参考中公开的刺穿元件通常从诸如薄片或者薄板之类的薄的变平元件垂直延伸。在这些装置的某些中的刺穿元件特别小,有些只具有大约25-400微米的尺寸(即,微刀片的长度和宽度),微刀片的厚度只大约为5-30微米。这些微小刺穿/切割元件在角质层形成相应的小的微小狭缝,从而提高经皮试剂的输送。
通常,这些系统包括用于保持药品的容器,也包括从容器通过角质层输送药品的输送系统,诸如通过装置本身的中空尖头。这样的装置的一个例子在WO93/17754中公开,该装置具有液体药品容器。该容器必须被加压,以挤压液体药品通过微小管状元件且进入皮肤。诸如这些装置的劣势包括额外的复杂性,和增加可加压的液体容器的费用,以及由于压力驱动输送系统的存在产生的复杂性。这些系统的另一个劣势是,由于有益药剂在液体容器中的降解,使得它们具有有限的保存期。
发明内容
本发明的装置和方法通过使用微小突出物阵列来经皮输送生物活性剂克服了这些限制,该微小突出物阵列包括多个微小突出物,它们涂覆有其中包含有益药剂的固态的基本干燥的涂层。本发明涉及一种装置和方法,其通过使用非晶体玻璃状涂层涂覆多个角质层刺穿微小突出物,该装置和方法用于穿过最好是哺乳动物且尤其优选是人类的角质层输送有益药剂,该有益药剂可以是药理学的活性剂,该涂层在角质层中展开以前保护有益药剂。有益药剂要进行选择以便当有益药剂从在多个皮肤刺穿微小突出物上的固态涂层被输送时能充分发挥效果。该涂层最好具有足够的水溶性,使得当微小突出物设置在病人组织中时,该涂层容易地且快速地溶解,从而释放该有益药剂。此外,该涂层充分粘附到微小突出物的表面,使得该涂层在该阵列插入到病人组织中的期间不会从微小突出物分离。
在本发明的一个优选实施例中,提供一种混合物,其对于在微小突出物阵列中的微小突出物上形成固态涂层是有用的,该混合物包括有益药剂和生物相容载体,其中该混合物以液体形式应用到微小突出物,且在微小突出物阵列上形成固态涂层,其中,该涂层一水合,该固态涂层就允许有益药剂从该涂层释放。
在本发明的另一个优选实施例中,提供一种混合物,其对于在微小突出物阵列中的微小突出物上形成固态涂层是有用的,该混合物包括有益药剂和白蛋白载体,其中所述混合物以液体形式应用到微小突出物,且在所述微小突出物阵列上形成固态涂层,其中,该涂层一水合,该固态涂层就允许有益药剂从该涂层释放。
涂层的厚度最好小于微小突出物的厚度,更加优选的,该厚度小于50微米,最优选的,该厚度小于25微米。通常,涂层的厚度是在微小突出物表面上测量的平均厚度。该涂层厚度通常通过施加多层涂层液体来增加,使得在连续的涂层之间的涂层基本干燥。
用于涂覆微小突出物的生物相容载体选择为具有足够的粘附特性,且避免与有益药剂的不利相互作用。该生物相容载体也最好拥有好的溶解性特征。最优选的生物相容载体从包括白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、聚硫酸戊聚糖以及聚氨基酸的类中选择。该有益药剂必须具有足够的生物活性,以在达到1000微克数量时有效。优选的有益药剂从包括强效药、疫苗和脱敏试剂的类中选择。
可以使用已知的涂覆方法将涂层施加到微小突出物。例如,微小突出物可以被浸入包含生物相容载体和有益药剂的含水涂层溶液中。或者,该涂层可以通过喷涂和/或微流分配技术来施加。更优选的,该涂层可以使用在2001年3月16日提交的序列号为No.60/276,762的美国专利申请中公开的设备和方法来施加,其公开物通过参考整个在此引用。
在本发明的另一个方面中,角质层刺穿微小突出物从一薄板形成,最好是金属薄板,其中这些微小突出物通过蚀刻或者打孔该薄板形成,然后,这些微小突出物从该薄板的平面折叠或者弯曲。虽然在这些微小突出物形成之前涂层可以被施加到该薄板,但是最好在这些微小突出物被切割或者蚀刻以后,但是在从该薄板的平面折叠之前施加该涂层。更优选的是在这些微小突出物被从该薄板的平面折叠或者弯曲以后施加涂层。
附图说明
现在参考在附图和图形中示出的优选实施例来更详细地描述本发明,其中:
图1是微小突出物阵列的一个例子的一部分的透视图;
图2是图1的微小突出物阵列的透视图,其中有涂层沉积在这些微小突出物上;
图2A是沿着图2中的2A-2A线截取的单个微小突出物10的截面图;
图3是微小突出物阵列的皮肤近端面的视图,示出了该微小突出物阵列分成多个部分;
图4是示出了另一个实施例的微小突出物阵列的侧面截面图,其中不同的涂层可以施加到不同的微小突出物;以及
图5是具有粘性垫片的微小突出物阵列的侧面截面图。
具体实施方式
定义:
除非说明,否则这里使用的术语具有下述意思。
术语“经皮”指试剂进入和/或穿过皮肤输送,以用于局部或者全身治疗。
术语“经皮流量”指经皮输送的速率。
这里使用的术语“协同输送”指,在试剂输送前、试剂的经皮流量之前和期间、试剂的经皮流量期间、试剂的经皮流量期间和之后,和/或试剂的经皮流量之后,经皮给予补充试剂。此外,两种或者更多试剂可以涂覆到微小突出物上,导致试剂的协同输送。
这里使用的术语“生物活性剂”和“有益药剂”指这样一种试剂,诸如药品、疫苗、脱敏试剂、过敏原或者物质混合物或者指包含诸如药品、疫苗、脱敏试剂或者过敏原的混合物,当用药在小于大约1毫克,最好小于大约0.25毫克时,该试剂或者混合物是治疗有效的。这样,术语“生物活性剂”和“有益药剂”只包含在很小剂量有效的试剂。这些术语特别包括强效药、多肽、蛋白质、脱敏试剂、疫苗和过敏原。这样的试剂例子包括,但不限于,多肽和蛋白质药品,诸如促黄体素释放激素(LHRH)、LHRH类似物(诸如戈舍瑞林goserelin、亮丙瑞林leuprolide、布舍瑞林buserelin、曲普瑞林triptorelin、戈那瑞林gonadorelin和napfarelin、尿促性素menotropins(尿促性腺激素urofollitropin(FSH)和LH))、血管加压素vasopressin、去氨加压素desmopressin、促肾上腺皮质素corticotropin(ACTH)、ACTH类似物,诸如ACTH(1-24)、降钙素calcitonin、甲状旁腺激素parathyroid hormone(PTH)、血管加压素vasopressin、去氨基精氨酸血管加压素deamino[Val4,D-Arg8]arginine vasopressin、α干扰素interferon alpha、β干扰素interferon beta、γ干扰素interferongamma、红细胞生成素erythropoietin(EPO)、粒细胞granulocyte巨噬细胞落集刺激因子macrophage colong stimulating factor(GM-CSF)、白介素10 interleukin-10(IL-10)以及胰高血糖素glucagon;镇痛药,诸如芬太尼fentanyl、舒芬太尼sufentanil以及雷米芬他尼remifentanyl;在疫苗中使用的抗原,诸如流感疫苗、莱姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗以及白喉疫苗;以及脱敏试剂,诸如猫、尘螨、狗和花粉过敏原。
术语“有效数量”或者“有效速率”指实现所期望的,通常为有益的结果所需要的药理活性剂的数量或给药速率。在涂层中使用的有益药剂的数量是输送有效数量的有益药剂以获得所期望的结果所必须的数量。实际上,这根据以下情况变化很大,即,要输送的特定有益药剂、输送的场所、要治疗的疾病状态的严重程度、所期望的效果(例如,与免疫响应的刺激相对的药理效果)以及试剂从涂层输送到皮肤组织的溶解和释放动力学。限定掺入微小突出物上的涂层中的有益药剂的有效数量以及根据这里描述的方法经皮输送的有益药剂的有效数量的精确范围是不实际的。然而,由于微小突出物尺寸固定、携带涂层的表面区域有限,因此通常在本发明的装置中使用的这样的试剂限定为强效试剂。通常,实现所期望的治疗所需要的试剂的数量小于大约1毫克,尤其最好小于大约0.25毫克。
术语“微小突出物”或者“微刀片”指刺穿元件,其适于刺穿或者切割活体动物,特别是人的皮肤的角质层进入下面的表皮层,或者表皮和真皮层。刺穿元件不应该刺穿皮肤到会引起明显出血的深度,最好刺穿皮肤到不引起流血的深度。通常,刺穿元件具有小于500微米的刀片长度,最好小于250微米。这些微小突出物通常具有大约5微米到大约50微米的宽度和厚度。微小突出物可以成形为不同的形状,诸如针、空心针、刀片、钉、刺以及其组合。此外,这些微小突出物可以包括用于容纳较大量的涂层的装置。例如,这些微小突出物可以包括凹地、容器、凹槽或者类似的几何特性,以保持涂层。
这里使用的术语“微小突出物阵列”指设置在一个阵列中的多个微小突出物,用于刺穿角质层。该微小突出物阵列可以这样形成,即,通过从一薄板蚀刻或者穿出多个微小突出物,且将这些微小突出物从该薄板的平面折叠或者弯曲出来,以形成如图1所示的结构,诸如在Trautman等的US6,083,196中所示。该微小突出物阵列也可以以其它已知的方式形成,诸如通过形成一个或者多个带,且沿着各带的边缘具有微小突出物,如在Zuck的美国专利No.6,050,988中所公开的。其它微小突出物阵列及其制造方法在Godshall等的US5,879,326和Kamen的US5,983,136中公开。该微小突出物阵列也可以是中空针的形状,其保持干的药理活性剂。
术语“图案涂层”指涂覆试剂到微小突出物的选定的区域上。可以将多于一种的试剂图案(pattern)涂覆到单个微小突出物阵列。图案涂层可以用于使用已知的诸如微量移液和喷墨打印之类的微流分配技术的微小突出物。
术语“涂层”指一种混合物,其包括生物相容载体和有益药剂,其中该试剂可以悬浮或者溶解在该载体中。根据涂层的粘附特性、稳定性特性、在表皮层中快速溶解的能力,以及形成非晶体玻璃状结构的能力来选择涂层,当该涂层在微小突出物上基本干燥时,该涂层含有可溶解试剂和不可溶解的试剂。
本发明提供一种装置,用来经皮输送有益药剂到所需要的病人。该装置具有多个在其中延伸的角质层刺穿微小突出物。这些微小突出物适于刺穿角质层进入下面的表皮层或者表皮和真皮层,但是不穿透到引起明显出血的深度。这些微小突出物上具有基本干燥的涂层,该涂层包含活性剂。一刺穿皮肤的角质层,该涂层被体液溶解(细胞内液和诸如间质液的细胞外液),且有益药剂被释放。
涂层溶解和释放的动力学依赖于很多因素,包括药品的特性、涂层的工艺、涂层的厚度,以及涂层的成分(例如,存在涂层成分添加剂)。根据释放动力学曲线,必须维持涂覆的微小突出物与皮肤的刺穿关系持续一段时间(例如,达到大约1小时)。这可以通过使用粘合剂来锚定微小突出物阵列到皮肤来实现,或者通过使用锚定的微小突出物,诸如在WO97/48440中所述的,该公开物整体通过参考在此引用。或者,该涂层可以快速溶解,在这种情况下,该微小突出物阵列只需要和皮肤接触相对少的时间(例如,小于1分钟)。还有,本发明的微小突出物阵列可以手动地部署到病人皮肤上,或者更优选的使用涂药器,诸如在2000年10月13日提交的序列号为No.60/240,307和2000年10月13日提交的序列号为No.60/240,436的美国专利申请中所示和所述,这两个公开物整个通过参考在此引用。
图1示出了本发明使用的角质层刺穿微小突出物阵列的一个实施例。如图1所示,微小突出物阵列5的一部分包括多个微小突出物10。微小突出物10从具有开口14的薄板12以基本90度角延伸。如图5所示,薄板12合并到输送盖板中,其包括用于薄板12的垫片15。垫片15还可以包括粘合剂16,用于将垫片15和微小突出物阵列5粘附到病人的皮肤。在该实施例中,微小突出物10通过从薄板12的平面蚀刻或者穿出多个微小突出物10来形成。微小突出物阵列5可以由金属生产,诸如不锈钢、钛、镍钛合金或者类似的生物相容材料,诸如塑料。微小突出物阵列5最好由钛构成。金属类微小突出物元件在Trautman等的美国专利No.6,038,196;Zuck的美国专利No.6,050,988;以及Daddona等的美国专利No.6,091,975中所公开,它们的公开物通过参考在此引用。能用本发明使用的其它类别微小突出物包括通过蚀刻硅、通过使用芯薄板蚀刻技术或者通过使用蚀刻的微小模子塑模塑料形成微小突出物。硅和塑料类微小突出物元件在Godshall等的美国专利5,879,326中公开,其公开物通过参考在此引用。
图2示出了微小突出物阵列5,其中,微小突出物10被涂覆有生物相容的涂层50。该生物相容涂层50可以部分或者完全地覆盖微小突出物10。生物相容涂层50可以在微小突出物形成前或者形成后施加到微小突出物。
微小突出物上的涂层50可以通过多种已知的方法形成。一种这样的方法是浸泡涂覆。浸泡涂覆可以描述为这样一种方法,即,通过部分或者完全将微小突出物浸入包含有益药剂的涂层溶液中来涂覆微小突出物。或者,整个装置可以被浸入涂层溶液中。在很多情况下,该涂层中的有益药剂可能很贵,因此最好只涂覆微小突出物的尖端。微小突出物尖端的涂覆设备和方法在2001年3月16日提交的Trautman等的序列号为No.60/276,762美国专利申请中公开,其公开物通过参考在此引用。如上述参考申请所示,涂覆装置只施加涂层到微小突出物本身,而不涂覆到基片/薄板上,微小突出物从该基片/薄板伸出。这在有益药剂的成本相对高情况下是所期望的,因此,包含有益药剂的涂层只应该设置在微小突出物阵列的部分上,这些微小突出物将刺穿到病人角质层的下面。这样的涂覆技术相对于自然形成光滑涂层有额外的优势,即,其不容易在皮肤刺穿期间从这些微小突出物去除。微小突出物尖端涂层的光滑截面在图2A中更清楚地显示。其它涂覆技术,诸如微流喷射或者打印技术可以用来在微小突出物10的尖端上精确沉积涂层18,如图2所示。这些微小突出物10还可以包括适于容纳和/或增加涂层18的体积的装置,诸如缝隙(没有显示)、凹槽(没有显示)、表面不规则性(没有显示),或者类似的修改,其中这些装置提供增加的表面积,在这些表面积上可以沉积更大量的涂层。
其它涂覆方法包括将涂层溶液喷射到微小突出物上。喷射包括形成涂层混合物的悬浮微粒。在优选的实施例中,形成尺寸大约为10到大约200微微米的小滴的悬浮微粒被喷射到微小突出物上,然后干燥。
现在参考图3和4,其示出了本发明的另一个实施例。如图3所示,微小突出物阵列可以被分割为如60-63所示的部分,其中,每个部分施加不同的涂层,从而在使用时,使单个微小突出物阵列可以用来输送多于一种的有益药剂。现在参考图4,其示出了包括多个微小突出物10的微小突出物阵列5的截面图,其中,“图案涂层”施加到了微小突出物阵列5。如图所示,每个微小突出物10可以涂覆有不同的生物相容涂层,如图标号61-64所示。即,多个独立的涂层被施加到单一的微小突出物10。图案涂层可以使用分配系统来施加,以将沉积的液体定位到微小突出物阵列的表面。沉积的液体的量最好在0.1到20毫微升/微小突出物的范围内。合适的精确计量的液体分配器的例子在Tisone的美国专利5,916,524;5,743,960;5,741,554和5,738,728中公开,它们的公开物通过参考在此引用。微小突出物的涂覆溶液也可以使用喷墨技术来施加,使用已知的电磁阀分配器、可选的流体移动装置以及定位装置,它们通常通过使用电场来控制。来自印刷业其它液体分配技术或者本领域中已知的类似液体分配技术可以用来施加本发明的图案涂层。如图所示,每个微小突出物10可以涂覆有不同的生物相容涂层,如由标号61-64所示。
在本发明中使用的施加到微小突出物以形成固态涂层的液体混合物是包括生物相容载体和有益药剂的液体混合物。试剂可以在生物相容载体中溶解,或者试剂可以在载体中悬浮。在固态涂层中生物相容载体相对于有益药剂的比例的范围可以从大约0.2∶1重量/重量到大约5∶1重量/重量,最好大约为0.5∶1到大约2∶1重量/重量。生物相容载体可以从包括人血白蛋白、生物工程设计的人血白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸、聚硫酸戊聚糖以及聚氨基酸的类中选择。上述的目录只是示意性的,不应该被认为是任何方式的限制,应当理解,其它没有列出的生物相容载体也可以使用。已知的添加剂可以加入生物相容载体,以提高涂层的质量。生物相容载体是这样选择的,即当涂层基本干燥时,其形成非晶体玻璃状物质。还有,生物相容载体根据其粘附特性选择。即,当基本干燥时,涂层不容易从微小突出物去除。本发明的涂层允许具有较差水稳定性,以使有益药剂以稳定的方式作为固态涂层保持在微小突出物上。这样,具有较差水稳定性的有益药剂可以涂覆在微小突出物阵列上,其中,可以存储该微小突出物阵列,以作为以后使用。还有,该生物相容载体最好显示较好的水溶解特性,这样,当该微小突出物阵列设置在角质层中且接触含水的体液时(例如在表皮中),该有益药剂快速输送。当固态生物相容载体具有较好的水溶解性时,有益药剂从微小突出物涂层输送的速度提高。在这样的情况下,皮肤一刺穿,涂层很快溶解,从而释放有益药剂。这样的性能使得医生可以很快确定是否病人出现对有益药剂的过敏反应的迹象,尤其是那些疫苗和/或抗原的形式的有益药剂。
涂层的厚度是依赖于每单位面积上的微小突出物的密度,以及涂层混合物的粘性和浓度,以及选用的涂覆方法。通常,由于一刺穿角质层,较厚的涂层具有从微小突出物去除的趋势,因此涂层的厚度必须小于50微米。当垂直于微小突出物表面测量时,优选的平均涂层厚度小于30微米。通常,平均涂层厚度在微小突出物阵列的整个涂覆部分之上测量。更优选的涂层厚度为大约1微米到大约10微米。
和涂层一起使用的有益药剂是高效试剂,要求的剂量为大约1毫克或者更少,最好大约0.25毫克或者更少。在该范围内的有益药剂的量可以被涂覆到如图1所示类型的微小突出物阵列上。这样的微小突出物阵列可以具有达到10平方厘米的面积和达到每平方厘米该薄板具有500个微小突出物的微小突出物密度。
用来涂覆这些微小突出物的液体混合物通过将生物相容载体、要被输送的有益药剂和可选的任何涂层添加剂与易挥发液体混合来制备的。该易挥发液体可以是水、二甲基亚砜、二甲替甲酰胺、乙醇、异丙醇及其混合物。在这些中,水是最优选的。该液体涂层溶液或者悬浮液通常具有的有益药剂浓度为大约1到30wt%。在涂层被沉积到微小突出物阵列上以后,该涂层使用已知的干燥方法干燥,诸如气体干燥、真空干燥、冻干法和/或其组合。应当理解,术语“干燥”意味着基本去除易挥发液体。在含水的涂层溶液或者悬浮液的情况下,涂层通常保持一定的湿度,更普通的,涂层保持的湿度量等价于围绕微小突出物阵列的大气的湿度量。这样,本技术领域中普通技术人员应该理解,“干燥”涂层不需要是无水的。或者,该涂层可以是无水的,因此其不包含水。
其它已知成分的添加剂可以加到涂层,只要它们不对涂层的必要的溶解性和粘性特征以及干燥的涂层的物理完整性产生不利影响。
如所述的涂覆的微小突出物阵列可以被用来如上所述的输送疫苗。还应当理解,该涂覆的微小突出物可以被用来输送过敏原,用于脱敏过程或者过敏测试。例如,很多人对多种过敏原(即,尘螨、猫、狗、花粉等)产生过敏症。
在另一个实施例中,生物相容载体可以从包括蔗糖、海藻糖、松三糖、蜜三糖、水苏糖的类中选择。此外,上述的任何一种可以被加到人血白蛋白生物相容载体。
给出接下来的例子,使得本领域中的普通技术人员更清楚的理解和实现本发明。这些例子不应该被认为是限制本发明的范围,而仅仅是本发明的代表。
例子1
人血白蛋白干燥膜
为了测试含水白蛋白溶液的性能,以在钛微小突出物上形成固态涂层,以接下来的方式制备涂覆的微小突出物阵列。使用人血白蛋白作为生物相容载体样品(Sigma,第V分部)。包含人血白蛋白的重量百分比为40%、20%和10%的溶液在无菌水中制备。荧光素,一种为接下来显示该干燥的涂层加入的标记,以终浓度为1毫克分子的剂量加入到这些溶液的等分试样。该溶液的1微升的液滴在具有大约一平方厘米的面积的钛金属薄片上涂布。在室温下,该溶液大约干燥1小时。当干燥时,荧光显微镜显示该涂层形成非晶体玻璃状表面。该干燥薄膜在水中的再溶解是迅速和完全的。
微粒悬浮液
具有涂层的微小突出物阵列以下述方式制备,该涂层包含微粒形式的药品替代品。重量百分比为40%的人血白蛋白溶液在水中制备。在该溶液的50微升中,加入50微升重量百分比为20%的0.5微米荧光小珠(即,药品替代品)的悬浮液。一滴1微升的这种悬浮液在具有大约1平方厘米面积的钛金属薄片上涂布,且允许在室温下空气干燥1小时。50微升这种悬浮液也在微小突出物阵列上扩散,且被吹干。荧光显微镜显示荧光小珠在白蛋白基质中均质地扩散,且微小突出物阵列的涂层有效。用人血白蛋白制备的涂层在该高微粒浓度下具有玻璃状的特性。此外,再水合以后这些微粒容易释放。执行了具有各种大小(0.02到0.5微米的范围)的荧光小珠的类似实验。最终的小珠浓度的重量百分比为20%,且人血白蛋白的重量百分比为1%。类似的,显微镜显示荧光小珠在白蛋白干燥涂层中均质地扩散。在各种情况下,再水合以后这些微粒容易从干燥涂层释放。相反的,当重量百分比为10%的0.5微米荧光小珠的悬浮液在水中制备,且试图将该悬浮液施加到钛金属薄片上时,扩散很差,且在干燥以后,发现涂层很不均匀。
例子2
环孢菌素A(CSA)悬浮液
涂覆了的微小突出物阵列以下述方式制备。CSA是在治疗中使用的不能水溶解的肽类药品(1200道尔顿分子量)。10毫克的CSA被干燥研磨。在该粉末中,加入90微升重量百分比为20%的人血白蛋白溶液,且与CSA粉末均匀化,并在水中制备的。荧光素,一种为接下来的可视化加入的标记,以终浓度为1毫克分子的剂量加入到这样的悬浮液。一滴1微升的这样的悬浮液在具有1平方厘米的面积的钛金属薄片上涂布,且在室温下干燥大约1小时。荧光显微镜显示CSA微粒在白蛋白基质中均质地扩散。再水合以后,范围为1微米到25微米的该CSA微粒容易释放。
例子3
可溶解的药品
重量百分比为40%的人血白蛋白溶液在水中制备。50微升重量百分比为40%的盐酸利多卡因水溶液加入50微升上述溶液中。还制备不包含白蛋白的控制溶液。这种溶液的1微升的液滴在具有大约1平方厘米的面积的钛金属薄片上涂布。该溶液在室温下空气干燥大约1小时。检查显示白蛋白/利多卡因的混合物的干燥薄膜形成玻璃状非晶体表面。涂层在水中的再溶解是迅速和完全的。相反,利多卡因溶液形成不适于接下来存储的很易潮湿的薄膜。
制备包含20wt%人类生长素(20wt%hGH)和20wt%蔗糖的水溶液。微小突出物阵列(微小突出物长度250μm,每个阵列595个微小突出物)具有2cm2的皮肤接触面积。通过将阵列通过携带hGH/蔗糖溶液的旋转圆筒,使用在2001年3月16日提交的美国专利申请序列号为No.60/276,762中公开的方法和设备,将这种溶液涂覆到微小突出物的尖端。在4℃下,在每个微小突出物阵列上施加四个连续的涂层。涂覆在阵列上的蛋白质的数量通过总的蛋白质测定来估计。每个阵列涂覆有平均9.5±0.9μg的hGH。电子扫描显微镜显示从微小突出物到微小突出物的涂层的较好均匀性,涂层限制在微小突出物尖端的一开始的100μm。在微小突出物本身上,发现涂层不均匀地分配。大多数的固态涂层看来似乎位于微小突出物的涂覆区域的表面的几何中心上居中的帽中。在真空箱中存储两天以后,该固态涂层显示没有裂缝的很平滑的表面,且该固态涂层证明是很紧地粘附到微小突出物。涂层的最大测量厚度大约为4μm,而在整个涂覆区域上的平均计算厚度只大约为1.7μm。总体上,该涂层显示较好的空气动力学性和较好的粘附性,对微小突出物刺穿进入皮肤的影响最小,且在刺穿期间,药物从微小突出物的移除最小。
接下来使用hGH的尖端涂覆阵列中的一些来用于无毛豚鼠的药品输送研究。涂覆的微小突出物阵列的应用这样实现,即通过使用冲击涂药器(总能量=0.4焦耳,在小于10毫秒的时间内输送),使用弹簧驱动冲击涂药器或者使用在2000年10月13日提交的序列号为No.60/240,307的美国专利中公开的类型。在三个动物的组中,这些阵列分别留在皮肤上5秒、5分钟或者1小时。在不同的时间间隔收集血液,用ELISA法测定血浆hGH。结果显示,所有留置时间的hGH输送都是相同的。在每个动物中,平均输送5μg的hGH,其相当于涂覆剂量的大约50%。假设从微小突出物输送的药物的生物可用度类似于皮下用药(65%),那么大约80%的涂覆剂量输送进入了皮肤。此外,与皮下注射相比,在微小突出物用药以后观察到更快的起效(tmax分别为60分钟和30分钟;Cmax分别为5ng/mL和13ng/mL)。最后,5分钟留置时间组具有最小的CV(30%),其甚至小于皮下注射以后观察到的CV(50%)。
Claims (21)
1.一种对在微小突出物阵列中的微小突出物上形成固态涂层有用的混合物,所述混合物包括有益药剂和生物相容载体,其中,所述混合物以液体形式施加到这些微小突出物,且在所述微小突出物阵列上形成固态涂层,其中,该涂层一水合,该固态涂层就允许该有益药剂从该涂层释放。
2.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该至少一种生物相容载体是人血白蛋白。
3.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该至少一种生物相容载体是生物工程设计的人血白蛋白。
4.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该涂层以水溶液或者悬浮液施加到这些微小突出物。
5.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该涂层是非晶体玻璃状的形态。
6.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该至少一种有益药剂悬浮在该至少一种生物相容载体中。
7.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该至少一种生物相容载体包括选自聚氨基酸、聚糖类和寡糖的类中的至少一种载体。
8.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该至少一种有益药剂选自蛋白质、糖蛋白类、肽类、聚糖类、寡糖、寡核苷酸和DNA的类中。
9.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该至少一种有益药剂选自疫苗和脱敏试剂。
10.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该至少一种生物相容载体选自人血白蛋白、葡聚糖硫酸酯、聚硫酸戊聚糖、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚组氨酸和非降解糖的类中。
11.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:所有生物相容载体相对于所有有益药剂的比例的范围从大约0.2∶1到大约5∶1重量/重量。
12.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:所有生物相容载体相对于所有有益药剂的比例的范围从大约0.5∶1到大约2∶1重量/重量。
13.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该至少一种有益药剂悬浮在该至少一种生物相容载体中,其中,该至少一种生物相容载体用作一种粘合剂,以将该至少一种有益药剂保留在这些微小突出物上。
14.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该至少一种生物相容载体用作一种粘合剂,以将该至少一种有益药剂保留在这些微小突出物上。
15.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该混合物可以形成具有小于大约50微米的厚度的涂层。
16.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该混合物可以形成具有小于大约25微米的厚度的涂层。
17.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该混合物可以形成具有大约1.0微米到大约10微米之间的厚度的涂层。
18.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该至少一种生物相容载体稳定该至少一种有益药剂。
19.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该至少一种生物相容载体是聚氨基酸。
20.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:在涂层中的该至少一种生物相容载体是可水溶解的。
21.根据权利要求1所述的该混合物,其特征在于:该混合物可以形成一种涂层,该涂层在体液中是可溶解的。
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