CN101116742A - 无水极性非质子性肽制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及肽化合物的稳定的无水极性非质子性制剂。这些稳定的制剂包含无水极性非质子性溶剂中的肽化合物。它们能在高温下长期贮存，特别适用于长时期递送药物的可植入递送装置。

Description

无水极性非质子性肽制剂
本分案申请是基于申请号为97196072.0，申请日为1997年7月1日，发明名称为“无水极性非质子性肽制剂”的中国专利申请的分案申请。
无水极性非质子性肽制剂
交叉参考的相关申请
根据35U.S.C.119(e)的规定，本申请要求1996年7月3日提交的美国申请系列号60/022,699的优先权，此处引用该申请作为参考。
发明领域
本发明涉及肽化合物的稳定的无水极性非质子性制剂，更特别是高浓度的肽化合物制剂。
发明背景
参考文献：
本说明书中相关部分括号([])中的数字引用的是下列文献：
1.Zoladex(醋酸戈舍瑞林植入剂)，内科医生手册(Physician′s DeskReference)，第五十版，2858-2861(1996)。
2.美国专利No.3,914,412，公开于1975年10月21日。
3.美国专利No.4,547,370，公开于1985年10月15日。
4.美国专利No.4,661,472，公开于1987年4月28日。
5.美国专利No.4,689,396，公开于1987年8月25日。
6.美国专利No.4,851,385，公开于1989年7月25日。
7.美国专利No.5,198,533，公开于1993年3月30日。
8.美国专利No.5,480,868，公开于1996年1月2日。
9.WO92/20711，公开于1992年11月26日。
10.WO95/00168，公开于1995年1月5日。
11.WO95/04540，公开于1995年2月16日。
12.“戈那瑞林(Gonadorelin)和曲普瑞林(Triptorelin)在水溶液中的稳定性”，V.J.Helm，B.W.Muller，药物研究(Pharmaceutical Research)，7/12，1253-1256(1990)。
13.“Des-Gly10-NH2-LH-RH-乙酰胺(Fertirelin)在水溶液中的新的降解产物”，J.Okada，T.Seo，F.Kasahara，K.Takeda，S.Kondo，药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，80/2，167-170(1991)。
14.“一种促性腺激素释放激素(LHRH)激动剂，组氨瑞林的溶液降解产物的鉴定”，A.R.Oyler，R.E.Naldi，J.R.Lloyd，D.A.Graden，C.J.Shaw，M.L.Cotter，药物科学杂志，(J.of Pharmaceutical Sciences)，80/3，271-275(1991)。
15.“非肠道给药的肽制剂：天然促黄体激素释放激素(LHRH)及其疏水性类似物在水溶液中的理化性质”，M.F.Powell，L.M.Sanders，A.Rogerson，V.Si，药物研究，8/10 1258-1263(1991)。
16.“LHRH类似物醋酸纳发瑞林在水溶液中的降解”，D.M.Johnson，R.A.Pritchard，W.F.Taylor，D.Conky，G.Zuniga，K.G.McGreevy，国际药学杂志(Intl.J.of Pharmaceutics)31，125-129(1986)。
17.“亮丙瑞林的经皮吸收的促进”M.Y.Fulu，D.Lee，G.S.Rao，药物研究(Pharmaceutical Research)，9/12 1575-1576(1992)。
18.Lutrepulse(静脉内注射用的醋酸戈那瑞林)，内科医生手册，(Physician′s Desk Reference)，第五十版980-982(1996)。
19.Factrel(皮下或静脉内注射用的盐酸戈那瑞林)，内科医生手册(Physician′s Desk Reference)，第五十版，2877-2878(1996)。
20.Lupron(皮下注射用的醋酸亮丙瑞林)，内科医生手册(Physician′sDesk Reference)，第五十版，2555-2556(1996)。
21.Lupron depot(醋酸亮丙瑞林混悬剂)，内科医生手册(Physician′sDesk Reference)，第五十版2556-2562(1996)。
22.“改善临床性能的醋酸亮丙瑞林的药学控制方法”H.Toguchi，国际医学研究杂志(J.of Intl.Medical Research)，18，35-41(1990)。
23.“体外生物分析和液相色谱法评估促黄体激素释放激素水溶液的长期稳定性”，Y.F.Shi，R.J.Sherins，D.Brightwell，J.F.Gallelli，D.C.Chatterji，药物科学杂志(J.of Pharmaceutical Sciences)，73/6，819-821(1984)。
24.“肽液晶：在水溶液中动力学和热力学稳定性的呈反相关关系”，M.F.Powell，J.Fleitman，L.M.Sanders，V.C.Si，药物研究，(Pharmaceutical Research)，11/9 1352-1354(1994)。
25.“通过圆二色谱测定的一种LHRH激动剂醋酸亮丙瑞林的溶液行为”，M.E.Powers，A.Adejei，M.Y.Fulu，M.C.Manning，国际药学杂志(Intl.J.of Pharmaceutics)，108 49-55(1994)。
26.“用生物可降解的聚合物制备醋酸亮丙瑞林的可贮存三个月的可注射微球体”，药物研究(Pharmaceutical Research)，11/8，1143-1147(1994)。
通过在相同程度上参考上述各个公开文本、专利或专利申请所公开的内容全文引入作为参考，就象各个独立的出版物，专利或专利申请的语言由参考文献特别地和独立地引入本文一样。
促黄体激素释放激素(LHRH)，也已知为促性腺激素释放激素(GnRH)，是一个具有以下结构的十肽：
pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2
其由下丘脑分泌，与垂体上的受体结合，释放促黄体生成激素(LH)和促卵泡成熟激素(FSH)的分泌。LH和FSH刺激性腺合成类固醇激素。目前，已知大量的LHRH类似物，包括与用作激动剂和拮抗剂的LHRH相关的肽。[1-15]已知的LHRH类似物可用于治疗激素依赖性疾病，如前列腺癌、良性前列腺肥大、子宫内膜异位、子宫肌瘤、子宫纤维瘤、青春期早熟、乳腺癌以及作为避孕药。[8]对重复施用后可以减少有效受体的数量，从而抑制类固醇激素产生的LHRH相关化合物激动剂以及长期服用可持久抑制内源性LHRH的LHRH相关的拮抗剂，优选为持续释放给药。[8]
药物，特别是肽类药物的非肠道持续给药具有很多的优点。可植入装置用于多种药物或其它有益物质的持续递送为本领域所周知。典型的装置如美国专利No.5,034,229；5,057,318和5,110,596中所述。此处引入这些专利作为参考。
一般地，肽类，包括LHRH相关化合物的口服生物利用度低[16-17]。
目前，市场上的LHRH、LHRH类似物和相关化合物的制剂都是用于非肠道注射的水溶液制剂，其含有相对较低浓度(0.05-5mg/ml)的LHRH相关化合物，也含有如甘露醇或乳糖等赋形剂。[18-20]这些LHRH相关化合物制剂必须冷藏或在室温下短期贮存。
用于在体内持续释放1-3个月的LHRH相关化合物的可得埋植制剂包括一种制剂，其含有分散在D，L-乳酸和羟基乙酸共聚物基质中制成的用于皮下注射圆柱体中的15％LHRH相关化合物[1]和含有由LHRH相关化合物与明胶组成核外包一层D，L-乳酸和羟基乙酸共聚物外壳的微粒制剂。这些微粒悬浮在用作皮下或肌肉注射的稀释剂中。[21，26]这些产物必须在室温或更低的温度下贮存。已知LHRH相关化合物的水溶液制剂具有化学和物理不稳定性，且光照后易降解[12-16，22-25]。已表明非常低浓度(25μg/ml)水的缓冲液(10mM，离子强度0.15)制剂在不高于室温(25℃)下储存比较稳定(t90约五年)。[15]
因此，需要稳定的肽制剂。
发明概述
本发明提供了肽化合物在极性非质子性溶剂中的溶液的稳定的无水性制剂。特别的，肽化合物以至少约10％的浓度制成。这些稳定的制剂可在较高的温度下(如37℃)长期贮存且特别用于长时间递送(如，1-12个月或更长)药物的可植入递送装置中。
一方面，本发明提供了肽化合物稳定的无水性制剂，该制剂在至少一种极性非质子性溶剂中含至少一种肽化合物。在一种优选的实施方案中制剂含有至少约10％(w/w)肽化合物。
另一方面，本发明提供了制备一种肽化合物稳定的无水性制剂的方法，该方法包括在至少一种极性非质子性溶剂中溶解至少一种肽化合物。优选的制剂含有至少约10％(w/w)肽化合物。
另一方面，本发明提供了治疗一种病症的方法，即通过施用一种肽化合物以减轻患者病情，该方法包括向该患者施用在至少一种极性非质子性溶剂中含有至少一种肽化合物的有效量的一种稳定的无水性制剂。
附图简述
图1说明用反相HPLC(RP-HPLC)测定的80℃两个月后二甲亚砜(甲基亚砜或DMSO)中40％醋酸亮丙瑞林溶液(w/w)的稳定性。
图2显示与图1同样的样品用体积排阻色谱(SEC)测定结果。此图显示存在极轻微的聚集现象，聚集物由二聚体和三聚体组成，没有更高级的聚集。
图3表示40％醋酸亮丙瑞林的二甲亚砜(DMSO)溶液中亮丙瑞林损失的阿仑尼乌斯(Arrhenius)曲线。
图4说明40％亮丙瑞林的DMSO溶液80℃六个月后的物理化学稳定性。
图5说明分别在37℃、50℃、65℃或80℃六个月期间40％醋酸亮丙瑞林DMSO溶液中亮丙瑞林的损失。
图6说明400％醋酸亮丙瑞林DMSO溶液在37℃九个月期间的化学稳定性。
图7说明在80℃亮丙瑞林DMSO溶液随浓度升高而增加稳定性。
图8说明在80℃40％亮丙瑞林-DMSO制剂随水分含量升高而降低稳定性。
图9说明图8中所示的制剂中化学降解产物随水分含量增加而增加。
发明详述
本发明出人意料地发现在无水极性非质子性溶剂中溶解肽化合物形成稳定的制剂。先前已知，肽化合物制剂都是含赋形剂如EDTA或抗坏血酸的稀的缓冲水溶液，其必须在低温(4-25℃)下贮存，其可利用如酸/碱催化的水解、去酰胺化、外消旋化和氧化等途径形成降解产物。相反，本权利要求的制剂在高温(如37℃到80℃)和高浓度(如至少约10％)下能使肽化合物稳定。
标准的肽和蛋白质制剂是由稀的水溶液组成。一般通过改变以下的一种或几种条件：pH、缓冲液类型、离子强度、赋形剂(EDTA，抗坏血酸等)而使药物稳定。对于这些制剂，不能完全稳定需要水的降解途径(水解、去酰胺化作用、外消旋化)。相反，在本发明中，肽制成于无水溶液，如二甲基亚砜(DMSO)和二甲基甲酰胺(DMF)溶液中的肽，其化学和物理稳定性都比水溶液制剂高。DMSO和DMF均是极性非质子性溶剂。因其缺乏给降解反应提供质子的能力，所以期望非质子性溶剂能降低降解速率。相反地，极性比水强(如，水的偶极矩为1.85，DMF为3.82，DMSO为3.96)的溶剂由于能辅助稳定限速步骤和增加降解速率，因而期望能增加降解速率。然而，我们发现，极性非质子性溶剂的总体效果一般地是稳定肽溶液。
本发明包含用无水非质子性溶剂如DMSO或DMF对抗物理和化学降解以稳定肽制剂。此发现包含利用DMSO或DMF提高在广泛的制剂条件下(包括高浓度和高温)肽的稳定性，使否则没有其它可行办法的在长期可植入装置中的肽的递送成为可能。
A.定义：
如此处所用下列术语的意思如下：
“化学稳定性”一词是指通过如氧化或水解的化学途径生产，形成可接受的百分比例的降解产物。特别的，一种制剂如果在37℃经过两个月后形成不超过约20％的降解产物，可视为化学稳定。
“物理稳定性”一词指形成可接受百分比的聚集体(如二聚体、三聚体和更大的聚集体)。特别的，一种制剂如果在37℃经过两个月后形成不超过约15％的聚集体可视为物理稳定。
“稳定的制剂”一词指在37℃(或相同条件在高温条件下)两个月后至少保留有约65％化学和物理稳定的肽化合物。特别优选的制剂指在这些条件下至少保留有约80％化学和物理稳定的肽。特别优选的稳定制剂指经过辐射灭菌(如，γ射线、β射线或电子束)后没有显示降解的制剂。
“肽”和/或“肽化合物”一词指多至约五十个氨基酸残基通过酰胺键(CONH)连接在一起的聚合物。该词也包括它们的类似物、衍生物、激动剂、拮抗剂和上述任一种的药学可接受的盐，该词还包括在D或L构型和/或作为其结构一部分的拟胨(peptomimetic)单位中含有D型氨基酸、修饰过的、衍生的或非天然氨基酸。
“LHRH相关化合物”一词指促黄体生成激素释放激素(LHRH)和其类似物及其药学可接受的盐。八肽、九肽和十肽LHRH激动剂和拮抗剂和天然LHRH一样均包括在LHRH相关化合物一词中。特别优选的LHRH相关化合物包括LHRH、亮丙瑞林、戈舍瑞林、纳发瑞林及其它已知的活性激动剂和拮抗剂。[1-21]
“高浓度”一词指至少约10％(w/w)和多至特定肽的最大溶解度。
“赋形剂”一词指制剂中一种相对不活泼的物质，其作为一种稀释剂或载体或者使制剂成型或具有一定密度而加入。赋形剂不同于制剂中用于溶解药物的溶剂如乙醇和用于增加药物溶解度的非离子型表面活性剂如吐温-20以及用来阻止和抑制微生物生长的防腐剂如苯甲醇或对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯。
“极性非质子性溶剂”一词指一种不含酸性氢以及不能作为氢键供体的极性溶剂。极性非质子性溶剂的例子为二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)，六甲基磷酰三胺(HMPT)和N-甲基吡咯烷酮。
“无水质子性溶剂”一词指一种含有连接在氧或氮上的氢以使形成氢键或提供一个质子的非极性溶剂。非极性质子性溶剂的例子有聚乙二醇类(PEG)，丙二醇(PG)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，甲氧基丙二醇(MPEG)，甘油和糖糠醛(glycofurol)。
B.制剂的制备：
本发明是关于极性非质子性溶剂中的肽化合物的无水制剂，它能在较高的温度下稳定更长的期限。标准的稀的肽和蛋白质的水溶液制剂需调整缓冲液类型、离子强度、pH和赋形剂(如EDTA和抗坏血酸)以实现稳定。相反，本发明所要求的制剂是通过无水极性非质子性溶剂的使用实现肽化合物的稳定。特别的，本发明的制剂提供了高浓度(至少约10％，w/w)化合物的稳定性。
可用本发明配制的肽和肽化合物的实例包括有生物活性的肽或可用于治疗某种疾病或其它病理状况的肽。它们包括但不局限于以下这些肽：促肾上腺皮质激素、血管紧张肽I和II、心房肽、铃蟾肽、缓激肽、降钙素、小脑肽、强啡肽A、α和β内啡肽、内皮素、脑啡肽、表皮生长因子、Fertirelin、卵泡促性腺激素释放肽、galanin、胰高血糖素、戈那瑞林、促性腺激素、戈舍瑞林、生长激素释放肽、组氨瑞林、胰岛素、亮丙瑞林、LHRH、促胃动素、纳发瑞林、神经降压素、催产素、促生长抑制素、P物质、肿瘤坏死因子、色氨瑞林和血管升压素。以上物质的类似物、衍生物、拮抗剂、激动剂和上述的药学可接受的盐类也可用于此。
本发明的制剂和方法中使用的肽和肽化合物可采用盐的形式，优选的是一种药学可接受的盐。可用的盐类包括与无机酸、有机酸、无机碱或有机碱所形成的盐，其为本领域的普通技术人员所周知。优选的是醋酸盐。
在本发明中优选的采用易溶解在无水极性非质子性溶剂中的肽及肽化合物。根据化合物的溶解度，即化合物溶在特定无水极性非质子性溶剂中至少能达到一种可接受的量，本领域普通技术人员可方便地决定采用何种化合物。优选的溶解度至少约10％(w/w)。特别优选的肽化合物是LHRH相关化合物，包括亮丙瑞林和醋酸亮丙瑞林。
肽的比例可依据所用化合物、所治疗的状况、化合物的溶解度、预期的剂量及用药持续时间而变化。(参见如临床药理学基础(ThePharmacological Bazis of Therapeutics)Gilman等，第七版(1985)和药物学(Pharmaceutical Sciences)Remington，第十八版(1990)，此处引入这些公开作为参考)。高浓度肽制剂的浓度范围从至少约10％(w/w)到该化合物的最大溶解度。优选的范围是从约20％到约60％(w/w)。目前优选的范围从约30％到约50％(w/w)，最优选的范围是从约35％到约45％(w/w)。
出人意料地发现，增加溶解于无水极性质子性溶剂中的肽浓度能增加肽制剂的稳定性。比如，如图7中可见，当5％、10％、20％和40％的亮丙瑞林的DMSO溶液在80℃贮存8周，定期取样，分析测定亮丙瑞林的残余百分比例，发现含较高浓度亮丙瑞林的制剂比较低浓度亮丙瑞林制剂更稳定。
一般说来，本发明的稳定的制剂优选的通过简单溶解所需要的治疗有效剂量的肽化合物于所选择的无水极性非质子性溶剂中而制备。优选的极性非质子性溶剂包括DMSO和DMF。
如图8所示，增加本发明涉及的肽制剂中的水含量增加了肽的降解。降解的增加似乎主要是增加了化学降解产物，而聚集物的量相对保持稳定(图9)。
同时还发现诸如PEG、PG和PVP等无水的非质子性溶剂也可以任选地加入到所要求的制剂中。
C.方法学
我们发现稳定的无水肽化合物制剂可通过将肽化合物溶于无水极性非质子性溶剂而制成。
通过将其经过高温下加速老化处理及测定制剂的化学和物理稳定性我们考察了这些肽化合物制剂，特别是LHRH相关化合物亮丙瑞林的稳定性。这些研究结果证明(参见如表II和图1、2、4及6)这些制剂在37℃接近或一年以上的贮存期内是稳定的。
我们也考察了如上所述制备的肽化合物制剂经过2.5兆拉德γ-射线照射后的稳定性。结果如表III所示，表明这些制剂经这样的照射后仍然保持化学和物理稳定。
如表I所示，我们考察了多种肽制剂，特别是亮丙瑞林、戈舍瑞林、LHRH、血管紧张肽I、缓激肽、降钙素、脑啡肽、胰岛素、神经降压肽、P物质、胰蛋白酶原和血管升压素的稳定性，这是通过将它们溶解(或试图溶解)在无水极性非质子性溶剂DMSO中，然后进行高温加速老化处理进行的。测定制剂的稳定性。结果列于表1，37℃的半衰期，假定Ea＝22.2kcal/mol。大部分被考察的肽可溶于DMSO中，在考察的条件下保持稳定。特定的肽在特定的无水极性非质子性溶剂中的溶解度和所得溶液的稳定性用本领域普通技术人员已知的常规方法很容易测定。
表I：配制在DMSO溶中的肽的稳定性
  制剂   半衰期＊(温度)
  47％亮丙瑞林   29.8年(37℃)
  40％戈舍瑞林   5.0年(80℃)
  20％LHRH   8.2年(65℃)
  20％血管紧张肽I   4.2年(65℃)
  5％血管紧张肽I   4.1月(50℃)
  20％缓激肽   2.9月(65℃)
  40％降钙素   不溶(80℃)
  20％降钙素   2.4月(80℃)
  5％降钙素   在2个月内100％稳定(50℃)
  10％脑啡肽   1.9月(80℃)
  5％脑啡肽   2.6月(50℃)
  20％胰岛素   不溶胶(65℃)
  5％神经降压肽   5.0月(50℃)
  5％P物质   3.0月(50℃)
  40％胰蛋白酶原   不溶晶体/胶(65℃/80℃)
  20％胰蛋白酶原   不溶胶(65℃)
  5％胰蛋白酶原   5.9月(50℃)
  40％血管升压素   降解(80℃)
  40％血管升压素   11.8天(65℃)
  ＊在37℃的半衰期，假定Ea＝22.2kcal/mole.
40％肽的DMSO制剂在37℃、50℃、65℃和80℃贮存六个月，通过测定其肽从溶液中总损失情况呈现非线性阿仑尼乌斯动力学关系，显示了这些制剂在高温下的稳定性。分析在37℃收集的数据得到t90为14.4个月，说明在37℃稳定性仍然非常好。
温度似乎影响本发明涉及的制剂的降解速率和降解产物的比例。研究亮丙瑞林DMSO制剂表明在65℃和80℃下氧化似乎是主要的化学降解途径。而在37℃和50℃时水解和异构化似乎是这些制剂的主要降解途径。
我们也无意中发现本发明的特定肽制剂是抑菌的(即抑制细菌生长)、杀菌的(即引起细菌死亡)和杀芽孢的(即杀死芽孢)。特别是，50-400mg/ml亮丙瑞林制剂呈现抑菌、杀菌和杀芽孢活性。样品的稳定性不受细菌侵蚀的影响，说明从死亡的和被裂解的细菌中释放的酶对产品的稳定性不造成负面影响。这证明这些制剂不助长酶的活性。
已知某些肽如降钙素和亮丙瑞林当配制在水溶液中是物理不稳定的，易聚集、胶凝化和纤维化。改善物理稳定性可增加生物利用度，减少致敏作用和免疫反应，能便于进行非肠道给药，包括通过可植入药物递送装置给药。
我们意外地发现特定的肽如亮丙瑞林、戈舍瑞林和降钙素制成本发明的无水极性非质子性溶液制剂不发生胶凝。甚至在37℃经过12个月也不发生胶凝。这显然是因为无水极性非质子性溶剂使肽形成无规则卷曲/α-螺旋构象而不折叠成β-折叠结构，因此不胶凝。所以，这些溶剂具有抗胶凝剂的效果。
本发明的一个主要方面是：极性非质子性溶剂中含肽化合物的无水极性溶液在高温下长时间内都是化学和物理稳定的。这种制剂甚至在采用高浓度时也稳定。因此，这些制剂有助于在室温或高于室温条件下长期运输和贮存。它们也适合于用于可植入递送装置。
本发明实施例的公开
下面的方法用于完成下列实施例中的研究。
1.醋酸亮丙瑞林溶液的制备
醋酸亮丙瑞林(如从Mallinckrodt，St.Louis，Missouri获得)称重，然后以适当的浓度用搅拌或离心的方法将其溶于载体(DMSO，DMF，DMSO/PEG，DMSO/PG，或DMSO/PVP)中。干燥DMSO一词指DMSO制剂在低湿度环境下制备(即，干的氮气环境)。
除非另外说明，亮丙瑞林游离碱含量是根据37℃游离碱的潜在值的分析标准计算的。除非另外指出，这是指的40％的醋酸亮丙瑞林。
2.储药室的制备
可植入药物递送装置(见如美国专利，申请号：08/595,761的公开，此处引入作为参考。)的储药室用适当的醋酸亮丙瑞林溶液充满。将亮丙瑞林制剂注入用聚合物塞子堵住每一头的钛或聚合物储液室中。然后将储液室密封在多层铝箔袋中放入稳定性测试烘箱中。
应该说明的是在这些设备的储药室中的制剂是完全与外界环境隔绝的。
3.反相HPLC(RP-HPLC)
全部稳定性样品均使用带有冷藏自动取样器的梯度洗脱反相HPLC分析亮丙瑞林的浓度和峰面积百分数。分析在4℃条件下进行以减少样品的降解。所用色谱条件如下表：
反相HPLC色谱条件
  说明   参数
  柱   HiSil C18，4.6×250mm，S/N5103051
  流速   0.8ml·min-1
  进样量   210μl
  检测波长   210nm
  亮丙瑞林保留时间   25-30分钟之间
  流动相   A＝100mM磷酸钠，pH3.0B＝90％乙腈/水
  梯度   分钟B％   015   526.5   2526.5   4065   4185   4685   46.115   5015
4到6个不同浓度水平的亮丙瑞林标准(水中)，通常为0.1-1.2mg/ml之间，随稳定性实验样品一同进样。样品分析过程中进行标准校正，两次校正之间分析样品不超过40个。对空柱体积至泳动45分钟之间所有的峰的峰面积积分。作出标准亮丙瑞林溶液的积分峰面积与浓度的函数图。根据该线性回归曲线计算亮丙瑞林的浓度以测定样品稳定性。记录亮丙瑞林峰的峰面积百分数和在亮丙瑞林之前洗脱下来的所有峰(标为“其它”)的峰面积百分数之和以及在亮丙瑞林之后洗脱下来的所有峰(标为“聚集物”)的峰面积百分数之和，然后作出相对于各个样品时间点的函数图。
4.体积排阻色谱(SEC)
用无梯度溶液SEC分析所选稳定性样品的峰面积百分数和分子量，使用带冷藏自动取样器(4℃)。所用色谱条件列表如下
SEC色谱条件
  说明   参数
  柱   Pharmacia Peptide，HR10/30，10×300mm
  流速   0.5ml min-1
  进样量   20μl
  检测波长   210nm
  亮丙瑞林保留时间   约25分钟
  流动相   100mM磷酸铵，pH2.0，200mM氯化钠，30％乙腈
测定分子量需用到体积排阻柱的空柱体积和总体积。用BioRad的高分子量标准和0.1％的丙酮分别测定空柱体积和总体积。记录BioRad分子量标准的第一个峰和丙酮峰的保留时间，用下面的公式换算成体积单位。因为这些量对于特定的SEC柱和HPLC装置恒定，所以更换SEC柱或改变HPLC装置要重新测定空柱体积和总体积。分子量标准的分析进行之后进行稳定性样品分析。标准混合物约含有大约0.2mg/ml的下列肽：法氏囊肽(MW＝449)，WLFR肽(MW＝619)，血管紧张肽(MW＝1181)，GRF(MW＝5108)和细胞色素C(MW＝12394)。选择这些标准是因为它们覆盖了亮丙瑞林的分子量且都具有与亮丙瑞林相近的碱性等电点pI(9.8-11.0)。
记录所有峰的面积百分数。用下面公式计算各分离物质的分子量。
Vs＝流速(ml/min)X样品峰保留时间(分钟)
Vo＝流速(ml/min)X空柱体积峰的保留时间(分钟)
Vt＝流速(ml/min)X总体积峰的保留时间(分钟)
K d = V s - V o V t - V o
其中：Vs＝标准或样品体积
Vo＝空柱体积
Vt＝总体积
计算每个肽标准峰的Vs。然后用先前测出的Vt和Vo值计算各肽的Kd。稳定性实验样品各峰的分子量用以LogMW对Kd -1所作的线性回归直线确定。另外，记录稳定性样品的峰面积百分数。
5.仪器和材料
用于RP-HPLC和SEC的仪器和材料如下：
Waters Millennium HPLC装置包括：717自动取样器，626泵，6000S
控制器，900二极管阵列检测器和414折光指数检测器(WatersChromatography，Milford，MA)。
HPLC小瓶，48孔和96孔(Waters Chromatography，Miford，MA)。
HaiSil C18，120A，5μm 4.6×250mm HPLC柱(Higgins Analytial，Mountain View，CA)
Pharmacia Peptide，HR 10/30 SEC柱(Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)
下面的实施例用于说明本发明，但并不意味着以任何方式限制本发明的范围。
实施例1
醋酸亮丙瑞林制剂的加速稳定性研究
如上述制备40％(w/w)溶于载体中的醋酸亮丙瑞林制剂(相当于约37％亮丙瑞林游离碱)并如上述将其注入可植入药物递送装置的储药室。全部的储药室均用钛制成。
通过将已注满的储药室放入温箱(Precision Scientific或Thelco)中，在高温(80℃)下放置七天进行加速老化。这相当于在37℃放置约1.5年或室温(25℃)下放置约4年。
样品如上述用RP-HPLC和SEC分析，测定已老化的制剂的化学和物理稳定性。
结果列于表II，说明这些制剂能保持LHRH相关化合物亮丙瑞林的稳定性。在每个制剂中，至少保留了65％亮丙瑞林。
表II
在80℃经过七天钛储药室中醋酸亮丙瑞林极性非质子性制剂的稳定性
  制剂   第七天亮丙瑞林的百分含量
  40％溶于DMSO   92
  40％溶于DMSO/PEG(50/50)   90
  40％溶于DMSO/PG(50/50)   86
  40％溶于DMSO/PVP(50/50)   93
  40％溶于DMF   91
  40％溶于干燥DMSO   89
实施例2
经辐照的醋酸亮丙瑞林制剂的稳定性研究
如上述制备的40％(w/w)醋酸亮丙瑞林DMSO制剂，并如上述将其注入药物递送装置的储药室。全部储药室均用钛制成。
已充满的储药室送到Sterigenics(Tusin，California)，在那儿的Sterigenics′Tusin Main Cell，用钴60，三级“搬运箱”照射，使它们受到2.5兆拉德γ射线的照射。在表III中，标有“冷”的样品是保存在干冰上进行运输和照射的。然后将这些样品按实施例1的方法加速老化。分别在第零天和第七天取样，用如上述的RP-HPLC和SEC分析，测定经辐照的制剂的化学和物理稳定性。
结果列于表III，说明这些醋酸亮丙瑞林制剂照射后稳定。在每个制剂中至少保留有65％亮丙瑞林，且形成聚集的水平低。
表III
40％(w/w)醋酸亮丙瑞林极性非质子性制剂在钛储药室中经过2.5兆拉德γ-射线照射后的稳定性
  制剂   照射   第7天亮丙瑞林的百分含量(RH-HPLC)   SEC
  第0天   第7天
  ％单体   ％二聚体/三聚体   ％单体   ％二聚体/三聚体
  40％溶于DMSO   是   100   98.1   0.5   97.7   1.9
  40％溶于DMSO   否   90   100   0   98.5   1.1
  40％溶于DMSO   冷   99   99.1   0.2   98.3   1.4
  40％溶于DMSO   是   95   99.1   0.8   95.3   2
  40％溶于DMSO   否   N.D.   100   0   106.1   0
  40％溶于DMSO   是   90   99.4   0.6   99.4   2.2
  40％溶于DMSO   否   100   100   0   104   1
  40％溶于DMSO   是   88   99.5   0.5   97.7   1.8
  40％溶于DMSO   是   83   99.5   0.5   91.7   1.5
实施例3
醋酸亮丙瑞林制剂的加速长期稳定性研究
制备40％(w/w)醋酸亮丙瑞林DMSO溶液，注入储药室，在80℃下贮存两个月，按上文所述方法分析。结果见图1(RP-HPLC)和图2(SEC)，表明可回收到81.1％亮丙瑞林，只有14.6％的化学降解和5.1％的物理聚集。
制备醋酸亮丙瑞林溶液，灌装，在80℃贮存六个月，按上文的方法分析。图4是亮丙瑞林及其物理和化学降解产物经六个月期间后的回收图，表明我们可解释起始的全部肽物质和这些肽制剂在80℃表现出很好的稳定性。这三个部分的总和仍保持质量平衡。图5是这些数据的自然对数，表明这些制剂在整个测试温度范围内呈线性动力学关系。
如上述制备和分析的40％醋酸亮丙瑞林溶液的化学稳定性示于图6。在37℃九个月后，出现90％以上(93.5％)的亮丙瑞林，形成了少于5％(2.9％)的化学降解产物(图中标为“较早”)和少于5％(2.3％)物理降解产物(图中标为“晚期”，且基于反相HPLC色谱曲线，与SEC色谱行为符合)。
制备40％醋酸亮丙瑞林(w/w)DMSO溶液，灌装入储药室中，分别在37℃、50℃、65℃或80℃下贮存，如上述用RP-HPLC分析。结果按物理药学：药物学中的物理化学原理，第三版，Martin等，第14章(1983)中所述方法计算，表明亮丙瑞林从DMSO制剂中的损失是非线性的。数据如下所示，阿仑尼乌斯曲线见图3。
因为DMSO制剂贮存于80℃的阿仑尼乌斯曲线显示亮丙瑞林的损失是非线性的，在37℃收集的稳定性数据用于计算在37℃这些制剂的t90为14.4个月。
  DMSO
  ℃   Kobs(每月)   t1/2(月)
  37   7.29×10-3   95.1
  50   9.74×10-3   71.2
  65   2.48×10-2   27.9
  80   0.108   6.4
Ea＝非线性
实施例4
在DMSO/水中的醋酸亮丙瑞林制剂的稳定性研究
如上述制备在DMSO、DMSO/水(95∶5，90∶10，70∶30，50∶50和30∶70)和水溶液中的40％醋酸亮丙瑞林(w/w)制剂，在80℃孵育7天。在第零天和第七天进行傅立叶变换红外光谱(FTIR)分析。
结果显示，所有考察的制剂经加速老化后亮丙瑞林的结构形态变化非常小。一般来说，在DMSO制剂中肽的结构主要是无规则卷曲或α-螺旋，而在水溶液制剂中肽的结构主要是β-折叠。
对于遵照本发明的精神的本领域普通技术人员，可对本发明的多种实施方案的上述模式进行修饰是显而易见的。上述这些实施例只是为了本发明的举例，而不是限制本发明，本发明的范围由下述权利要求限定。

Claims (8)

1.一种肽化合物的稳定的无水制剂，其包括
a)至少一种肽化合物；和
b)至少一种极性非质子性溶剂，
其中该肽选自促肾上腺皮质激素、血管紧张肽I和II、心房肽、铃蟾肽、缓激肽、降钙素、小脑肽、强啡肽A、α和β内啡肽、内皮素、脑啡肽、表皮生长因子、Fertirelin、卵泡促性腺激素释放肽、galanin、胰高血糖素、戈那瑞林、促性腺激素、戈舍瑞林、生长激素释放肽、组氨瑞林、胰岛素、亮丙瑞林、LHRH、促胃动素、纳发瑞林、神经降压素、催产素、促生长抑制素、P物质、肿瘤坏死因子、色氨瑞林和血管升压素。以上物质的类似物、衍生物、拮抗剂、激动剂和上述的药学可接受的盐类。
2.权利要求1的制剂，其包含至少10％(w/w)的肽化合物。
3.权利要求1的制剂，其包含至少30％(w/w)的肽化合物。
4.权利要求1的制剂，其在80℃稳定至少两个月。
5.权利要求1的制剂，其在37℃稳定至少三个月。
6.权利要求1的制剂，其在37℃稳定至少一年。
7.权利要求1的制剂，其中该极性非质子性溶剂选自DMSO和DMF。
8.权利要求1的制剂，其中该极性非质子性溶剂具有抗胶凝剂作用。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102209553A (zh) * 2008-09-09 2011-10-05 格罗宁根大学 肽制剂及其应用

Families Citing this family (80)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5932547A (en) * 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations
MY125870A (en) * 1997-07-25 2006-08-30 Alza Corp Osmotic delivery system flow modulator apparatus and method
US7258869B1 (en) * 1999-02-08 2007-08-21 Alza Corporation Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle
US7919109B2 (en) 1999-02-08 2011-04-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicles
US20070148228A1 (en) * 1999-02-22 2007-06-28 Merrion Research I Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US8119159B2 (en) * 1999-02-22 2012-02-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
US7658938B2 (en) * 1999-02-22 2010-02-09 Merrion Reasearch III Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
ATE309822T1 (de) 2000-04-19 2005-12-15 Genentech Inc Formulierungen mit verzögerter freisetzung enthaltend wachstumshormon
US8470359B2 (en) 2000-11-13 2013-06-25 Qlt Usa, Inc. Sustained release polymer
IL157531A0 (en) * 2001-02-23 2004-03-28 Genentech Inc Erodible polymers for injection
JP4460892B2 (ja) * 2001-06-21 2010-05-12 ジェネンテック インコーポレイテッド 徐放性組成物
EP1997829A1 (en) 2001-12-21 2008-12-03 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
EP1476178A4 (en) * 2002-02-14 2009-08-26 Bayer Pharmaceuticals Corp FORMULATION STRATEGIES IN STABILIZING PEPTIDES IN ORGANIC SOLVENTS AND DRY CONDITIONS
MXPA04012976A (es) * 2002-06-17 2005-05-16 Alza Corp Sistema de distribucion osmotica con medio de potencia de empuje de orden cero temprana que comprende un agente osmotico disperso en el vehiculo fluido.
US7731947B2 (en) * 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
JP2006512370A (ja) * 2002-12-19 2006-04-13 アルザ・コーポレーション 安定な非水性単相ゲル、および植込み型デバイスから送達するためのその配合物
WO2004057959A2 (en) 2002-12-20 2004-07-15 Generipharm, Inc. Intracutaneous injection
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
BRPI0408921A (pt) * 2003-03-31 2006-03-28 Alza Corp sistema de distribuição osmótico e método para diminuir os tempos de inìcio para os sistemas de distribuição osmóticos
KR20060017749A (ko) * 2003-03-31 2006-02-27 알자 코포레이션 내압 소멸 수단을 갖는 삼투성 펌프
US20040247671A1 (en) * 2003-04-25 2004-12-09 Prescott James H. Solid drug formulation and device for storage and controlled delivery thereof
ES2425221T3 (es) * 2003-05-30 2013-10-14 Amylin Pharmaceuticals, Llc Nuevos métodos y composiciones para suministro por vía transmucosa potenciado de péptidos y proteínas
BRPI0416094A (pt) * 2003-10-31 2007-01-02 Alza Corp bomba osmótica com plugue de membrana de inicialização rápida, de auto-retenção
AU2004289218A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-26 Alza Corporation Modular imbibition rate reducer for use with implantable osmotic pump
FI116942B (fi) * 2004-05-10 2006-04-13 Biohit Oyj Proteiini- ja peptidistabilointi
US20050266087A1 (en) * 2004-05-25 2005-12-01 Gunjan Junnarkar Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium
US20060039949A1 (en) * 2004-08-20 2006-02-23 Nycz Jeffrey H Acetabular cup with controlled release of an osteoinductive formulation
US20060045902A1 (en) * 2004-09-01 2006-03-02 Serbousek Jon C Polymeric wrap for in vivo delivery of osteoinductive formulations
US20060057184A1 (en) * 2004-09-16 2006-03-16 Nycz Jeffrey H Process to treat avascular necrosis (AVN) with osteoinductive materials
US8137664B2 (en) * 2005-02-02 2012-03-20 Sdgi Holdings, Inc. Method and kit for repairing a defect in bone
JP2008528698A (ja) * 2005-02-03 2008-07-31 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 埋め込み可能なインターフェロン含有デバイス
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
WO2006083761A2 (en) * 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US7959938B2 (en) * 2005-03-15 2011-06-14 Intarcia Therapeutics, Inc. Polyoxaester suspending vehicles for use with implantable delivery systems
ATE509634T1 (de) * 2005-04-08 2011-06-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen mit incretin- peptid und aprotisch-polarem lösungsmittel
US20070015689A1 (en) * 2005-06-23 2007-01-18 Alza Corporation Complexation of metal ions with polypeptides
WO2007076462A2 (en) * 2005-12-22 2007-07-05 Oakwood Laboratories, Llc Sublimable sustained release delivery system and method of making same
MX2008012678A (es) * 2006-04-07 2008-12-17 Merrion Res Iii Ltd Forma de dosis oral solida que contiene un mejorador.
MX2008014870A (es) 2006-05-30 2009-02-12 Intarcia Therapeutics Inc Modulador de flujo para sistema de suministro osmotico con canal interno de dos piezas.
CA2654566A1 (en) * 2006-06-09 2007-12-21 Merrion Research Iii Limited Solid oral dosage form containing an enhancer
ES2422864T3 (es) * 2006-08-09 2013-09-16 Intarcia Therapeutics, Inc Sistemas de liberación osmótica y unidades de pistón
WO2008133908A2 (en) 2007-04-23 2008-11-06 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
ES2717154T3 (es) 2007-06-22 2019-06-19 Univ Texas Formación de partículas de péptido o proteína submicrométricas estables mediante congelación de película fina
WO2009033663A1 (en) * 2007-09-11 2009-03-19 Mondobiotech Laboratories Ag Use of fertirelin and delta-endorphin as therapeutic agents
EP2240155B1 (en) 2008-02-13 2012-06-06 Intarcia Therapeutics, Inc Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
RU2517135C2 (ru) * 2008-05-07 2014-05-27 Меррион Рисерч Iii Лимитед Композиции пептидов и способы их получения
WO2010009291A1 (en) * 2008-07-16 2010-01-21 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles containing bioactive peptides
CN114668711A (zh) 2008-08-15 2022-06-28 硬木药品公司 适合口服给药的鸟苷酸环化酶-c受体激动剂多肽的稳定的固体制剂
US20100092566A1 (en) * 2008-10-15 2010-04-15 Alessi Thomas R Highly concentrated drug particles, formulations, suspensions and uses thereof
KR20110103961A (ko) 2008-11-16 2011-09-21 보드 오브 리전츠 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 저점도 고농축 현탁액
US20100215743A1 (en) * 2009-02-25 2010-08-26 Leonard Thomas W Composition and drug delivery of bisphosphonates
US8748573B2 (en) 2009-08-06 2014-06-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Formulations comprising linaclotide
WO2011037623A1 (en) * 2009-09-28 2011-03-31 Intarcia Therapeutics, Inc. Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
US20110182985A1 (en) * 2010-01-28 2011-07-28 Coughlan David C Solid Pharmaceutical Composition with Enhancers and Methods of Preparing thereof
EA201290799A1 (ru) 2010-02-17 2013-03-29 Айронвуд Фармасьютикалз, Инк. Лечение желудочно-кишечных расстройств
US9089484B2 (en) * 2010-03-26 2015-07-28 Merrion Research Iii Limited Pharmaceutical compositions of selective factor Xa inhibitors for oral administration
US20120046225A1 (en) 2010-07-19 2012-02-23 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Stable glucagon formulations for the treatment of hypoglycemia
US20140005128A1 (en) 2010-08-11 2014-01-02 Forest Laboratories Holdings Limited Treatments of gastrointestinal disorders
KR20140026354A (ko) 2011-01-07 2014-03-05 메리온 리서치 Ⅲ 리미티드 경구 투여용 철의 제약 조성물
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
WO2012122535A2 (en) * 2011-03-10 2012-09-13 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs
ES2614864T3 (es) 2011-08-17 2017-06-02 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Tratamientos para trastornos gastrointestinales
PL2773331T3 (pl) 2011-10-31 2016-08-31 Xeris Pharmaceuticals Inc Preparaty do leczenia cukrzycy
US9207513B2 (en) 2012-04-10 2015-12-08 The Regents Of The University Of California Nanocrystal-polymer nanocomposite electrochromic device
US9125805B2 (en) 2012-06-27 2015-09-08 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Stable formulations for parenteral injection of small molecule drugs
US9018162B2 (en) 2013-02-06 2015-04-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for rapidly treating severe hypoglycemia
JP6763777B2 (ja) * 2014-02-06 2020-09-30 ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 安定なペプチド製剤、および調製のための方法
JP6982495B2 (ja) 2014-08-06 2021-12-17 ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ペーストの皮内および／または皮下注射のためのシリンジ、キット、および方法
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
WO2016120378A1 (en) 2015-01-29 2016-08-04 Novo Nordisk A/S Tablets comprising glp-1 agonist and enteric coating
CN113598842A (zh) 2015-06-03 2021-11-05 因塔西亚制药公司 植入物放置和移除系统
US9649364B2 (en) 2015-09-25 2017-05-16 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic formulations in aprotic polar solvents
US11590205B2 (en) 2015-09-25 2023-02-28 Xeris Pharmaceuticals, Inc. Methods for producing stable therapeutic glucagon formulations in aprotic polar solvents
EP3458084B1 (en) 2016-05-16 2020-04-01 Intarcia Therapeutics, Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
EP3565580B1 (en) 2017-01-03 2024-03-06 i2o Therapeutics, Inc. Continuous administration of exenatide and co-adminstration of acetaminophen, ethinylestradiol or levonorgestrel
JP7299166B2 (ja) 2017-06-02 2023-06-27 ゼリス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 沈殿抵抗性低分子薬物製剤
KR20200044016A (ko) 2017-08-24 2020-04-28 노보 노르디스크 에이/에스 Glp-1 조성물 및 그 용도
JP7132441B2 (ja) 2020-02-18 2022-09-06 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ－１組成物およびその使用

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL22493A (en) * 1963-12-09 1968-10-24 Crown Zellerbach Corp Membrane penetrant composition containing a dialkyl sulfoxide
US3914412A (en) * 1973-10-11 1975-10-21 Abbott Lab {8 Des{13 Gly{9 {0 10 -Gn{13 RH nonapeptide amide analogs in position 6 having ovulation-inducing activity
GB2008403B (en) * 1977-11-04 1982-07-28 Christie R B Parsons J A Pharmaceutical compositions
GB2119248A (en) * 1982-04-28 1983-11-16 John Kenneth Mcmullen Insulin formulations and method of producing them
US4547370A (en) * 1983-11-29 1985-10-15 The Salk Institute For Biological Studies GnRH Antagonists
US4661472A (en) * 1985-05-09 1987-04-28 The Salk Institute For Biological Studies GnRH antagonists IX
US4897256A (en) * 1986-11-25 1990-01-30 Abbott Laboratories LHRH analog formulations
US4851385A (en) * 1987-07-15 1989-07-25 Indiana University Foundation LHRH antagonist analogs having low histamine-release activity
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
ES2061591T3 (es) * 1987-10-15 1994-12-16 Syntex Inc Administracion intranasal de polipeptidos en forma pulverizada.
US5110596A (en) * 1988-12-13 1992-05-05 Alza Corporation Delivery system comprising means for delivering agent to livestock
US5034229A (en) * 1988-12-13 1991-07-23 Alza Corporation Dispenser for increasing feed conversion of hog
US5057318A (en) * 1988-12-13 1991-10-15 Alza Corporation Delivery system for beneficial agent over a broad range of rates
DE4117507A1 (de) * 1991-05-24 1992-11-26 Schering Ag Verfahren zur herstellung von n(pfeil hoch)6(pfeil hoch)-substituierten lysin-derivaten
WO1994006452A1 (en) * 1992-09-21 1994-03-31 The Upjohn Company Sustained-release protein formulations
TW333456B (en) * 1992-12-07 1998-06-11 Takeda Pharm Ind Co Ltd A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide.
DK0686045T3 (da) * 1993-02-23 2001-03-05 Genentech Inc Stabilisering af med organisk opløsningsmiddel behandlede polypeptider med et hjælpestof
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
US5413990A (en) * 1993-08-06 1995-05-09 Tap Pharmaceuticals Inc. N-terminus modified analogs of LHRH
DE69734168T2 (de) * 1996-02-02 2006-01-19 Alza Corp., Mountain View Implantierbares System mit verzögerter Wirkstofffreisetzung
US5932547A (en) * 1996-07-03 1999-08-03 Alza Corporation Non-aqueous polar aprotic peptide formulations

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102209553A (zh) * 2008-09-09 2011-10-05 格罗宁根大学 肽制剂及其应用

Also Published As

Publication number Publication date
RU2203084C2 (ru) 2003-04-27
NO322514B1 (no) 2006-10-16
DE69728582T2 (de) 2004-08-19
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ZA975941B (en) 1998-04-16
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CZ299464B6 (cs) 2008-08-06
PL189015B1 (pl) 2005-06-30
WO1998000158A1 (en) 1998-01-08
AU3587997A (en) 1998-01-21
ES2215967T3 (es) 2004-10-16
DE69715639D1 (de) 2002-10-24
CO4870762A1 (es) 1999-12-27
EP0921808B1 (en) 2002-09-18
ATE224199T1 (de) 2002-10-15
PT1208846E (pt) 2004-06-30
US5932547A (en) 1999-08-03
IL127771A0 (en) 1999-10-28
SK283926B6 (sk) 2004-05-04
ID28822A (id) 1998-01-08
ES2181010T3 (es) 2003-02-16
EP1208846A2 (en) 2002-05-29
CN102512658A (zh) 2012-06-27
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NO986207D0 (no) 1998-12-30
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EP1208846B1 (en) 2004-04-07
US6124261A (en) 2000-09-26
SK179798A3 (en) 1999-05-07
IL170958A (en) 2009-11-18
IL178824A (en) 2011-08-31
DK1208846T3 (da) 2004-08-02
DK0921808T3 (da) 2003-01-27
CA2259557A1 (en) 1998-01-08
US6235712B1 (en) 2001-05-22
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MY128850A (en) 2007-02-28
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AU739169B2 (en) 2001-10-04
RO119863B1 (ro) 2005-05-30
DE69715639T2 (de) 2003-02-06
NO20063870L (no) 1999-03-03
CZ434098A3 (cs) 1999-04-14
CY2486B1 (en) 2005-06-03
PL330927A1 (en) 1999-06-07
TW584562B (en) 2004-04-21
DE69728582D1 (de) 2004-05-13

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