CN101103045A - 修饰的Fc分子 - Google Patents

Abstract

本发明涉及其中有一种或多种生物活性肽掺入到Fc结构域中的分子和方法。在本发明中，药理学活性化合物可以通过下述方法来制备，包括(a)选择调节目的蛋白活性的至少一种肽；和(b)制备一种药物，其在Fc结构域环区内包含选定肽的氨基酸序列。可以用该方法来对已经通过N-末端或C-末端或侧链与肽或多肽(例如依那西普(etanercept))连接的Fc结构域进行修饰。该方法还可用于对抗体部分的Fc结构域进行修饰(如adalimumab，epratuzumab，infiiximab，Herceptin^等)。在该方式中，可以将不同分子制成具有额外的功能性，比如结合不同表位的结构域，或者结合前体分子现有表位的额外结构域。所述肽可以是例如通过噬菌体展示，大肠杆菌展示，核糖体展示，RNA-肽筛选，基于酵母的筛选，化学的肽筛选，合理设计，或蛋白结构分析来选定的。

Description

修饰的Fc分子

本申请要求申请日2004年9月24日，U.S.临时申请号No.60/612,680为优先权，其通过参考并入本文。

发明背景

药物Enbrel^_(依那西普(etanercept))的成功使得有希望获得与抗体恒定区结合的修饰治疗剂。抗体包括两个功能独立的部分，一个结合抗原的称为“Fab”的可变区和一个称为“Fc”的恒定区，恒定区与诸如补体激活和由吞噬细胞攻击的效应子功能有关。Fc的血清半衰期长，而Fab是短寿的。Capon等(1989)， Nature 337：525-31。当Fc结构域与治疗蛋白一起构建时，Fc结构域可以提供较长的半衰期，或加入一些功能，诸如Fc受体结合、蛋白A结合、补体结合，也许甚至加入胎盘转移。 出 处同前。表1总结了本领域已知的Fc融合蛋白的应用。

表1-Fc与治疗蛋白的融合体

Fc的形式	融合配偶体	治疗意义	参考文献
				IgG1	CD30-L的N末端	Hodgkin病；间变性淋巴瘤(anaplasticlymphoma)；T-细胞白血病	美国专利No.5,480,981
鼠Fcγ2a	IL-10	抗炎；移植排斥	Zheng等(1995)，J. Immunol.154：5590～600
				IgGI	TNF受体	脓毒性休克	Fisher等(1996)，N. Engl.J. Med.334：1697-1702；Van Zee K等(1996)，J.Immunol.156：2221-30
IgG，IgA，IgM或IgE(不包括第一个结构域)	TNF受体	炎症，自身免疫病	1998年9月15日授予的美国专利No.5,808,029
				IgG1	CD4受体	AIDS	Capon等(1989)， Nature 337：525-31

IgG1，IgG3	IL-2的N末端	抗癌，抗病毒	Harvill等(1995)，Immunotech.1：95-105
				IgG1	OPG的C末端	骨关节炎；骨密度	1997年7月3日公布的WO97/23614
IgG1	Leptin的末端	抗肥胖	1997年12月11日申请的WO98/28427，
				人IgCγ1	CTLA-4	自身免疫病	Linsley(1991)， J.Exp.Med.174：561-9

研制治疗剂的一种相当不同的方法是肽文库筛选。蛋白配体与其受体的相互作用通常发生在相对大的界面上。然而，正如用人生长激素及其受体所证明的，界面上仅少数关键残基提供大部分结合能.Clackson等(1995)， Science267：383-6。大多数蛋白配体仅在适当的拓扑结构下展示结合表位，或用于与结合无关的功能。因此，仅“肽”长度(2-40个氨基睃)的分子可以结合于特定大蛋白配体的受体蛋白。这种肽可以模拟所述大蛋白配体的生物活性(“肽激动剂”)，或通过竞争结合抑制所述大蛋白配体的生物活性(“肽拮抗剂”)。

噬菌体展示肽文库已经作为鉴定这种肽激动剂和肽拮抗剂的有力的方法出现。参见例如Scott等(1990)， Science，249：386；Devlin等(1990)，Science，249：404；1993年6月29日授予的美国专利No.5,223,409；1998年3月31日授予的美国专利No.5,733,731；1996年3月12日授予的美国专利No.5,498,530；1995年7月11日授予的美国专利No.5,432,018；1994年8月16日授予的美国专利No.5,338,665；1999年7月13日授予的美国专利No.5,922,545；1996年12月19日公开的WO 96/40987；和1998年4月16日公开的WO 98/15833(每个文献均引入以供参考)。在这种文库中，通过与丝状噬菌体的外被蛋白融合呈现随机肽序列。通常，针对抗体固定的受体胞外域亲和洗脱所述呈现的肽。可以通过连续数轮亲和纯化和再繁殖富集保留的噬菌体。可以对最佳结合肽测序，以鉴定一个或多个结构相关肽家族内的关键残基。参见例如Cwirla等(1997)，Science 276：1696-9，其中鉴定了两个不同的家族。所述肽序列也可以提示哪些残基可以通过丙氨酸扫描或通过在DNA水平上诱变来安全置换。可以创造诱变文库并对其筛选，以进一步优化最佳结合物的序列。Lowman(1997)， Ann.Rev.Biophys.Biomol.Struct.26：401-24。

其它方法在肽研究方面与噬菌体展示竞争。可以将肽文库与 lac阻遏物的羧基端融合并在 大肠杆菌中表达。另一种基于 大肠杆菌的方法允许通过与肽聚糖有关的脂蛋白(PAL)融合而呈现在细胞外膜上。在下文中，这些方法和相关方法被统称为“ 大肠杆菌展示”。另一种筛选可溶性肽混合物的生物方法使用酵母来表达和分泌。参见Smith等(1993)， Mol. Pharmacol.43：741-8。在下文中，Smith等的方法和相关方法被称为“基于酵母的筛选”。在另一方法中，在核糖体释放之前停止随机RNA的翻译，产生仍附着有其结合的RNA的多肽文库。在下文中，该方法和相关方法被统称为“核糖体展示”。其它方法利用肽与RNA的化学键；参见例如Roberts和Szostak(1997)， Proc.Natl.Acad.Sci.USA，94：12297-303。在下文中，该方法和相关方法统称为“RNA-肽筛选”。已经开发了化学衍生的肽文库，其中肽固定在稳定的非生物材料上，诸如聚乙烯棒或溶剂可渗透的树脂。另一化学衍生的肽文库使用光刻法来筛选固定到玻璃玻片上的肽。在下文中，这些方法和相关方法统称为“化学肽筛选”。化学肽筛选可能是有利的，因为它允许利用D-氨基酸和其它非天然类似物以及非肽组分。在Wells和lowman(1992)， Curr.Opin.Biotechnol.3：355-62中综述了生物方法和化学方法。

就已知生物活性的肽来说，可以将肽配体合理设计成具有优良的治疗特性。在这种方法中，人们可以对肽序列进行逐步改变，来确定该替换对该肽生物活性或推测性生物物理特性(如溶液结构)的影响。在下文中，这些技术统称为“合理设计”。在一种所述技术中，每次将一系列肽中的单个氨基酸用丙氨酸替换。该技术通常称为“丙氨酸步移(alaninewalk)”或“丙氨酸扫描”。当两个残基(紧邻或间隔开)被替换时，就称为“双丙氨酸步移”。获得的氨基酸替换物可以单独使用或者组合使用，从而获得具有优良治疗特性的新肽实体。

蛋白-蛋白相互作用的结构分析也可以用来提示模拟大蛋白配体结合活性的肽。在这种分析中，晶体结构可以提示所述大蛋白配体关键残基的身份和相对定位，据此可以设计肽。参见例如Takasaki等(1997)， Nature Biotech.15：1266-70。在下文中，这些方法和相关方法称为“蛋白结构分析”。这些分析方法也可以用来研究受体蛋白和通过噬菌体展示选择的肽之间的相互作用，这可以提示对所述肽的进一步修饰以增加结合亲和性。

在概念上，采用噬菌体展示和上述的其它方法，人们可以发现任何蛋白的肽模拟物。这些方法已经用于表位作图、鉴定蛋白-蛋白相互作用中的关键氨基酸，并且用作发现新治疗剂的指导。例如Cortese等(1996)，Curr.Opin.Biotech.  7：616-21。现在肽文库最常用于免疫学研究，例如表位作图。Kreeger(1996)， The Scientist 10(13)：19-20。

本文特别关注的是肽文库和其它技术在发现药理学活性肽方面的应用。在表2中总结了本领域鉴定的许多这种肽。在所列出的出版物中描述了所述肽，每个出版物引入本文以供参考。描述了所述肽的药理学活性，并且在许多情况下在括号内后接其简写术语。这些肽中的某些肽已经进行了修饰(例如，形成C末端交联的二聚体)。通常，根据与药理学活性蛋白受体(例如EPO受体)的结合筛选肽文库。在至少一种情况下(CTLA4)，根据与单克隆抗体的结合筛选所述肽文库。

表2-药理学活性肽

肽形式	结合配偶体/目的蛋白a	药理学活性	参考文献
				肽内二硫键	EPO受体	EPO-模拟物	Wrighton等(1996)， Science 273：458-63；1998年6月30日授予Wrighton等的美国专利No.5,773,569
C末端交联二聚体	EPO受体	EPO-模拟物	Livnah等(1996)， Science 273：464-71；Wrighton等(1997)， Nature Biotechnology15：1261-5；1996年12月19日公布的国际专利申请WO 96/40772
				线性	EPO受体	EPO-模拟物	Naranda等(1999)， Proc.Natl.Acad.Sci. USA，96：7569-74；1996年9月23日公布的WO 99/47151
线性；C末端交联二聚体	c-Mp1	TPO-模拟物	Cwirla等(1997) Science 276：1696-9；1999年2月9日授予的美国专利No.5,869,451；1999年8月3日授予的美国专利No.5,932,946；2000年5月4日公布的WO 00/24770；2003年9月18日公布的美国专利申请No.2003/0176352；2003年4月17日公布的WO03/031589

^a在该栏中所列出的蛋白可以被相关的肽(例如EPO受体，IL-1受体)结合或被相关的肽模拟。所列出的参考文献分别用来说明该分子是被所述肽结合还是被所述肽模拟。

二硫键连接的二聚体		刺激血细胞生成(“G-CSF-模拟物”)	Paukovits等(1984)， Hoppe-Sevlers Z. Phvsiol.Chem.365：303-11；Laerum等(1988)， Exp.Hemat.16：274-80
				亚烷基连接的二聚体		G-CSF-模拟物	Bhatnagar等(1996)， J.Med.Chem.39：3814-9；Cuthbertson等(1997)， J.Med. Chem.40：2876-82；King等(1991)，Exp.Hematol.19：481； King等(1995)，Blood 86(增刊1)：309a
线性	IL-1受体	炎症和自身免疫病(“IL-1拮抗剂”或“IL-lra-模拟物”)	美国专利No.5,608,035；美国专利No.5,786,331；美国专利No.5,880,096；Yanofsky等(1996)， Proc.Natl.Acad. Sci.93：7381-6；Akeson等(1996)， J. Biol.Chem.271：30517-23；Wiekzorek等(1997)， Pol.J.Pharmacol.49：107-17；Yanofsky(1996)，PNAs，93：7381-7386.
				线性	Facteur thymiqueserique(FTS)	刺激淋巴细胞(“FTS-模拟物”)	Inagaki-Ohara等(1996)， Cellular Immunol.171：30-40；Yoshida(1984)，Int.J.Immunopharmacol，6：141-6.
肽内二硫键连接的	CTLA4 MAb	CTLA4-模拟物	Fukumoto等(1998)， Nature Biotech.16：267-70
				外环的	TNF-α受体	TNF-α拮抗剂	Takasaki等(1997). Nature Biotech.15：1266-70；1998年12月3日公开的WO98/53842
线性	TNF-α受体	TNF-α拮抗剂	Chirinos-Rojas()， J.Imm.，5621-5626.
				肽内二硫键连接的	C3b	抑制补体激活；自身免疫病(“C3b-拮抗剂”)	Sahu等(1996)  J.Immnol157：884-91；Morikis等(1998)，Protein Sci.7：619-27
线性	粘着斑蛋白	细胞粘着过程-细胞生长、分化、伤口愈合、肿瘤转移(“粘着斑蛋白结合”)	Adev等(1997)， Biochem.J.324：523-8
				线性	C4结合蛋白(C4BP)	抗血栓形成	Linse等(1997)， J.Biol.Chem.272：14658-65
线性	尿激酶受体	同尿激酶与其受体相互作用相关的过程(例如血管生成、肿瘤细胞侵入和转移)；(“UKR拮抗剂”)	Goodson等(1994)， Proc.Natl.Acad. Sci.91：7129-33；1997年10月2日公开的国际申请WO 97/35969
				线性	Mdm2，Hdm2	抑制由Mdm2或hdm2介导的p53活性的抑制；抗肿瘤(“Mdm/hdm拮抗剂”)	Picksley等(1994)， Oncogene 9：2523-9；Bottger等(1997) J.Mol.Biol.269：744-56；Bottger等(1996)，Oncogene 13：2141-7
线性	p21WAF1	通过模拟p21WAF1的活性抗肿瘤	Batt等(1997)， Curr.Biol.7：71-80
				线性	法尼基转移酶	通过防止激活ras癌基因而抗肿瘤	Gibbs等(1994)， Cell 77：175-178

线性	Ras效应子结构域	通过抑制ras癌基因的生物功能而抗肿瘤	Moodie等(1994)， Trends Genet 10：44-48 Rodriguez等(1994)， Nature 370：527-532
				线性	SH2/SH3结构域	通过用活化的酪氨酸激酶抑制肿瘤生长而抗肿瘤；治疗SH3介导的疾病状态(“SH3拮抗剂”)	Pawson等(1993)， Curr.Biol.3：434-432Yu等(1994)， Cell 76：933-945；Rickles等(1994)， EMBO J.13：5598-5604；Sparks等(1994)， J.Biol.Chem.269：23853-6；Sparks等(1996)， Proc.Natl. Acad.Sci.93：1540-4；1999年3月23日授予的美国专利No.5,886,150；1999年3月30日授予的美国专利No.5,888,763
线性	p16INK4	通过模拟p16活性而抗肿瘤；例如抑制细胞周期蛋白D-Cdk复合体(“p16-模拟物”)	Fahraeus等(1996)， Curr.Biol.6：84-91
				线性	Src，Lyn	抑制肥大细胞激活，IgE相关病症，I型过敏反应(“肥大细胞拮抗剂”)	Stauffer等(1997)， Biochem.36：9388-94
线性	肥大细胞蛋白酶	治疗由于释放类胰蛋白酶-6介导的炎症(“肥大细胞蛋白酶抑制剂”)	1998年8月6日公开的国际申请WO 98/33812
				线性	HBV核心抗原(HBcAg)	治疗HBV病毒感染(“抗HBV”)	Dyson和Muray(1995)， Proc，Natl. Acad.Sci.92：2194-8
线性	选择蛋白	嗜中性粒细胞粘着；炎症(“选择蛋白拮抗剂”)	Martens等(1995)， J.Biol.Chem.270：21129-36；1996年6月5日公开的欧洲专利申请EP0714912
				线性，环化的	钙调蛋白	钙调蛋白拮抗剂	Pierce等(1995)， Molec.Diversity 1：259-65；Dedman等(1993)， J.Biol. Chem.268：23025-30；Adey和Kay(1996)， Gene 169：133-4
线性，环化的	整联蛋白	肿瘤寻靶(homing)；治疗与整联蛋白介导的细胞事件相关的病症，包括血小板聚集、血栓形成、伤口愈合、骨质疏松、组织修复、血管生成(例如治疗癌症)，和肿瘤侵入(“整联蛋白结合”)	1995年6月1日公开的国际申请WO95/14714；1997年3月6日公开的WO97/08203；1998年3月19日公开的WO 98/10795；1999年5月20日公开的WO 99/24462；Kraft等(1999)，J.Biol.Chem.274：1979-1985
				环化的，线性	纤连蛋白和T细胞和巨噬细胞的胞外基质组分	治疗炎症和自身免疫病	1998年3月12日公开的WO 98/09985
线性	促生长素抑制素和cortistatin	治疗或预防激素产生的肿瘤、肢端肥大	1999年4月28日公开的欧洲专利申请0911393

		症，巨大症，痴呆，胃溃疡，肿瘤生长，抑制激素分泌，调节睡眠或神经活动
				线性	细菌脂多糖	抗生素；脓毒性休克；CAP37可调节的疾病	1999年3月2日授予的美国专利No.5,877,151
线性或环化的，包括D-氨基酸	pardaxin，mellitin	抗病原体	1997年8月28日公开的WO 97/31019
				线性，环化的	VIP	阳痿，神经变性性疾病	1997年10月30日公开的WO97/40070
线性	CTLs	癌症	1997年5月2日公开的EP 0 770 624
				线性	THF-γ2		Burnstein(1988) Biochem.，27：4066-71
线性	糊精		Cooper(1987)， Proc.Natl.Acad.Sci.， 84：8628-32.
				线性	Adrenomedullin		Kitamura(1993)， BBRC，192：553-60.
环化的，线性	VEGF	抗血管生成；癌症、类风湿性关节炎、糖尿病性视网膜病、银屑病(“VEGF拮抗剂”)	Faribrother(1998)， Biochem.，37：17754-17764.
				环化	MMP	炎症和自身免疫病；肿瘤生长(“MMP抑制剂”)	Koivunen(1999)，   Nature Biotech.，17：768-774.
	HGH片段	治疗肥胖症	美国专利No.5,869,452
					Echistatin	抑制血小板聚集	Gan(1988)， J.Biol.Chem.，263：19827-32.
线性	SLE自身抗体	SLE	1996年10月3日公开的WO 96/30057
					GD1α	抑制肿瘤转移	shikawa等(1998)， FEBS Lett.441(1)：20-4
	抗磷脂β-2-糖蛋白-I(β2GP1)抗体	内皮细胞激活，抗磷脂综合征(APS)，血栓栓塞现象，血小板减少症和习惯性流产	Blank等(1999)， Proc.Natl.Acad.Sci. USA 96：5164-8
				线性	T细胞受体β链	糖尿病	1996年4月18日公开的WO 96/11214
		抗增殖，抗病毒	2000年1月13日公开的WO 00/01402
						抗缺血性、生长激素-释放	1999年12月9日公开的WO 99/62539
		抗血管生成	1999年12月2日公开的WO 99/61476
				线性		细胞程序死亡拮抗剂；治疗T细胞相关的疾病(例如自身免疫疾病，病毒感染，T细胞白血病，T细胞淋巴瘤)	1999年8月5日公开的WO 99/38526
线性	II类MHC	治疗自身免疫疾病	1999年3月9日授予的美国专利No.5,880,103

线性	雄激素R，p75，MJD，DCC，亨廷顿蛋白(huntingtin)	促调亡作用，用于治疗癌症	1999年9月16日公开的WO 99/45944
				线性	von Willebrand因子；因子VIII	抑制因子VIII相互作用；抗凝血剂	1997年4月29日公开的WO 97/41220
线性	慢病毒LLP1	抗细菌	1999年8月31日授予的美国专利NO.5,945,507
				线性	Delta-诱眠肽	睡眠障碍	Graf(1986)， Peptides 7：1165.
线性	C反应蛋白(CRP)	炎症和癌	Barna(1994)， Cancer Immunol. Immunother.38：38(1994).
				线性	精子-激活肽	不孕症	Suzuki(1992)， Comp.Biochem. Physiol.102B：679.
线性	血管紧张素	来自癌，AIDS等的症血细胞减少症造血因子	Lundergan(1999)， J.Periodontal Res.34(4)：223-228.
				线性	HIV-1 gp41	抗-AIDS	Chan(1998)， Cell 93：681-684.
线性	PKC	抑制骨吸收	Moonga(1998). Ext.Phvsiol.83：717-725.
				线性	防御素(HNP-1，-2，-3，-4)	抗细菌	Harvig(1994)， Methods Enz.236：160-172.
线性	p185HER2/neu，C-erbB-2	AHNP-模拟：抗-肿瘤	Park(2000)， Nat.Biotechnol.18：194-198.
				线性	gp130	IL-6拮抗剂	1999年11月25日公开的WO99/60013
线性	胶原，其它关节，软骨，关节炎-相关蛋白	自身免疫疾病	1999年10月7日公开的WO99/50282
				线性	HIV-1膜蛋白	治疗神经变性疾病	1999年10月14日公开的WO99/51254
线性	IL-2	自身免疫疾病(如移植排斥，类风湿性关节炎)	2000年1月27日公开的WO00/04048；2000年3月2日公开的WO 00/11028。
				线性，环化	各种	炎症，自身免疫疾病，其它	美国专利NO.6,660,843
线性，环化	Ang-2	抑制血管新生(如用于治疗肿瘤)	2003年12月11日公开的美国专利申请2003/0229023；2003年7月17日公开的WO03/057134；2003年12月25日公开的U.S.2003/0236193
					NGF	慢性疼痛，偏头痛，哮喘，多动症，膀胱，银屑病，与NGF相关的其它疾病	2004年4月1日公开的WO04/026329
	肌肉生长抑制素		2003年12月19日申请的美国系列申请号No.10/742,379；2003年12月19日申请的PCT/US03/40781
					BAFF/TALL-1	B-细胞介导的自身免疫性疾病和癌(如lupus，B-细胞淋巴瘤)	2003年10月16日公开的U.S.2003/0195156；2002年11月21日公开的WO02/092620
线性	GLP-1	糖尿病，代谢综合症

通过肽文库筛选鉴定的肽已经长期被认为是研制治疗剂的“指导”，而不是被认为是治疗剂本身。同其它蛋白和肽一样，它们将在体内通过肾过滤、网状内皮系统中的细胞清除机制，或蛋白水解降解而被快速去除。Francis(1992)， Focus on Growth Factors 3：4-11。结果，本领域应用所鉴定的肽来确证药物靶或作为设计尚不能通过化学文库筛选容易或快速鉴定的有机化合物的支架。Lowman(1997)， Ann.Rev.Biophys.Biomol. Struct.26：401-24；Kay等(1998)， Drug Disc.Today 3：370-8。

最近的研究是将随机产生的肽与Fc结构域融合。参见2003年12月9日授予Feige等的美国专利No.6,660,843(其全部引入供参考)。该分子已被称为“肽体(peptibodies)”。它们包括连接到N-末端，C-末端，氨基酸侧链，或连接到两种或两种以上所述位置的的一种或多种肽。肽体技术能够将治疗剂设计成结合靶定一种或多种配体或受体、肿瘤寻靶肽，膜转运肽等的肽。肽体技术已证实在设计许多下述分子方面是有用的，包括线性和二硫键束缚的肽，“串联肽多聚体”(即，在Fc结构域单链上有多于一种肽)。参见，例如美国专利No.6,660,843；2003年10月16日公开的美国专利申请No.2003/0195156(对应于2002年11月21日公开的WO 02/092620)；2003年9月18日公开的美国专利申请No.2003/0176352(对应于2003年4月17日公开的WO 03/031589)；1999年10月22日申请的美国系列No.09/422,838(对应于2000年5月4日公开的WO 00/24770)；2003年12月11日公开的美国专利申请No.2003/0229023；2003年7月17日公开的WO03/057134；2003年12月25日公开的美国专利申请No.2003/0236193(对应于2004年4月8日申请的PCT/US04/010989)；2003年9月18日申请的美国系列No.10/666,480(对应于2004年4月1日公开的WO 04/026329)，其整体引入本文以供参考。本领域将从进一步的技术中获益，通过该技术能够合理设计多肽治疗剂。

发明概述

本发明涉及一种将至少一种生物活性肽以内部序列引入Fc结构域内的方法。所述内部序列可以通过插入(即插到先前存在的Fc结构域内的氨基酸序列之间)或通过取代先前存在的Fc结构域内的氨基酸(即除去先前存在的FC结构域中的氨基酸并添加肽氨基酸)来添加。在后一情况中，添加的肽氨基酸数量不需要与从先前存在的Fc结构域除去的氨基酸数量相等；例如，本发明涉及一种除去了10个氨基酸并且添加了15个氨基酸的分子。在本发明中，药理学活性化合物的制备方法包括：

a)选择调节目的蛋白活性的至少一种肽；和

b)制备一种药物，其包含作为Fc结构域内部序列的选定肽的氨基酸序列。

可以用该方法来对那些已经通过N-末端或C-末端或侧链与多肽连接(例如依那西普)或与肽连接的Fc结构域进行修饰(如美国专利申请No.2003/0195156，2003/0176352，2003/0229023，和2003/0236193；WO00/24770；WO 04/026329所述)。本文描述的该方法还可以用于对抗体部分的Fc结构域进行修饰(例如adalimumab，epratuzumab，infiiximab，Herceptin^_等)。这样，可以将不同分子制成具有额外的功能性，比如结合不同表位的结构域，或者结合前体分子现有表位的额外结构域。所述表位可以是例如通过噬菌体展示(优选)，大肠杆菌展示，核糖体展示，RNA-肽筛选，合理设计，或蛋白结构分析选定的，或者可以是天然存在的肽(如PTH，GLP-1)。

本发明进一步涉及包括Fc结构域的分子，所述Fc结构域被修饰成含有作为Fc结构域内部序列(优选在环区域内)的肽。包含内部肽序列的分子被称为“Fc内部肽体”或“Fc内部肽分子”。这些分子将在下文中做进一步描述。

Fc内部肽分子可以在特定的内部区域内包括串联的两个或两个以上的肽序列，并且可以在其它内部区域内包括其它肽。虽然优选假定的环区域，但在Fc的任何其它非末端结构域插入也在本发明的考虑范围之内。本发明也包括上述化合物的变体和衍生物(在下文描述)。

本发明的化合物可以通过标准合成法、重组DNA技术、或制备肽和融合蛋白的任何其它方法来制备。

设想的Fc内部肽分子的主要用途是作为治疗剂或预防剂。选定肽的活性可能与该肽模拟的天然配体相当，或甚至活性更高。另外，某些基于天然配体的治疗剂可能诱导针对患者自身内源配体的抗体；相反，所述载体连接肽(vehicle-linked peptide)的独特序列通过几乎不具有或通常不具有同所述天然配体一样的序列，而避免了这种缺陷。另外，Fc内部肽体可能在重折叠和纯化方面较N-或C-末端连接的Fc分子具有优势。另外，由于嵌合域的稳定化作用，使得Fc内部肽体可能在热力学上更加稳定，并由于增加了对氨基和羧基肽酶的蛋白水解降解抗性，而使得Fc内部肽体可能在化学性质上也更加稳定。Fc内部肽体可能还会显现出改善的药代动力学特性。

虽然主要设想本发明化合物作为治疗剂，但本发明的化合物也可以用于筛选这些治疗剂。例如，在使用抗-Fc包被板的测定中，人们可以使用Fc内部肽体(例如Fc-环-SH2结构域肽)。Fc内部肽体可以使不溶性肽成为可溶性，并因此可用于许多测定中。

通过将本发明的化合物与合适的药用载体物质一起配制，并将其以有效量给予有需要的患者例如人(或其它哺乳动物)，可以将本发明的化合物用于治疗或预防目的。其它相关方面也包括在本发明中。

考虑到附图和发明详述，本发明的许多其它方面和优点将是显而易见的。

附图简述

图1A，1B和1C显示FC结构域的环区，该环区可以按照本发明来加以修饰。在这种Fc CH2和CH3结构域结构的表达式中，所述环区可以认为是未显示为β-折叠(平面箭头)或α-螺旋(圆柱体)的模型的任意部分。

图1A显示单体鼠IgG2a Fc结构域(蛋白数据库#1I1C，http://www.rcsb.org/pdb/)。该图显示鼠IgG2a Fc结构域单体X光衍射晶体结构的三维模型(pdb#111C)。潜在的Fc环插入位点显示为CH2和CH3结构域，尤其优选鉴定的CH3结构域Fc环插入位点。

图1B显示单体鼠IgG1 Fc结构域(蛋白数据库#1IGY)。该图显示鼠IgG1 Fc结构域单体X光衍射晶体结构的三维模型(pdb#1IGY)。潜在的Fc环插入位点显示为CH2和CH3结构域，尤其优选鉴定的CH3结构域Fc环插入位点。

图1C显示单体人IgG1 Fc结构域(蛋白数据库#1H3T)。该图显示人IgG1 Fc结构域单体X光衍射晶体结构的三维模型(pdb#1H3T)。潜在的Fc环插入位点显示为CH2和CH3结构域，尤其优选鉴定的CH3结构域Fc环插入位点。

这些结构说明不同IgG亚型和物种间的Fc结构域内的二级和三级结构构象的高度同源性。这些结构的X光晶体结构坐标可以在RCSB ProteinData Bank中找到(http://www.rcsb.org/pdb/)。

图2A显示人IgG1 Fc序列用于与黑体字显示的预测环序列的肽体融合的序列(SEQ ID NO：599)。图2A显示，在用于本发明的人IgG1序列中，黑体字的Fc环区(SEQ ID NOS：621，622，624，625，627，628，630，632，634，和636)，其由图1A，1B和1C显示的结构所提示。任何，或所有这些黑体字显示的位点可能适合全部或部分的肽序列置换或插入，而且被认为是本发明的一部分。特别优选的内部位点是划有下划线的(SEQ ID NOS：623，626，629，631，633，635，和637)。一个优选的位点是在DELTK(SEQ IDNO：630)环的Leu₁₃₉和Thr₁₄₀之间的SEQ ID NO：631。其它Ig亚型中的潜在环位点是在图2B和2C提供的比对的基础上本领域所可以理解的。

图2B和2C显示IgA，IgM和IgG亚类的人Fc结构域的序列比对。图2B和2C显示IgA，IgM和IgG亚型的人Fc区的示例性氨基酸序列(SEQID NOS：600至607)，所述序列对于本发明是有用的。图2B和2C还显示了一个共有序列(Consensus sequence)(SEQ ID NO：608)。

图2B和2C还以黑体字显示了用于肽添加的优选内部位点，所述位点相应于图2A显示的那些Fc序列(SEQ ID NO：599)。具体地说，图2B和2C显示下述优选位点：

-在SEQ ID NOS：603至608中以黑体字显示的SEQ ID NO：621；

-在SEQ ID NOS：603至606和608中的SEQ ID NO：622；

-在SEQ ID NO：607中的SEQ ID NO：638；

-在SEQ ID NO：603至608中的SEQ ID NO：624；

-在SEQ ID NO：603和604中的SEQ ID NO：625；

-在SEQ ID NO：605至608中的SEQ ID NO：639；

-在SEQ ID NO：603至605，607，和608中的SEQ ID NO：627；

-在SEQ ID NO：606中的SEQ ID NO：640；

-在SEQ ID NO：603，604，和608中的SEQ ID N0：628；

-在SEQ ID NO：605中的SEQ ID NO：641；

-在SEQ ID NO：606中的SEQ ID NO：642；

-在SEQ ID NO：607中的SEQ ID NO：643；

-在SEQ ID NO：603中的SEQ ID NO：630；

-在SEQ ID NO：604至608中的SEQ ID NO：644；

-在SEQ ID NO：603，604，606，607，和608中的SEQ ID NO：632；

-在SEQ ID NO：605中的SEQ ID NO：645；

-在SEQ ID NO：603，604，和607中的SEQ ID NO：634；

-在SEQ ID NO：605，606，和608中的SEQ ID NO：646；

-在SEQ ID NO：603，604，606，和608中的SEQ ID NO：636；

-在SEQ ID NO：605中的SEQ ID NO：614；和

-在SEQ ID NO：607中的SEQ ID NO：620；

图2B和2C的序列比对说明Q₁₆₇/P₁₆₈和/或G₁₈₃/S₁₈₄是两个更潜在的插入位点(使用图2A中SEQ ID NO：599的编号)。这些位置对应IgG序列中的缺口，在比对的IgA和IgM序列中发现在该缺口处有2个和3个残基插入。其它优选的插入位点对应于图2A的序列。优选的插入位点是图2B和2C的下划线，如下：

-SEQ ID NO：603和604中的H₅₃/E₅₄；

-SEQ ID NO：605中的H₁₀₀/E₁₀₁；

-SEQ ID NO：606中的H₄₉/E₅₀；

-SEQ ID NO：607中的Q₅₀/E₅₁；

-SEQ ID NO：608中的H₁₁₂/E₁₁₃；

-SEQ ID NO：603和604中的Y₈₁/N₈₂；

-SEQ ID NO：605中的F₁₂₈/N₁₂₉；

-SEQ ID NO：606中的F₇₇/N₇₈；

-SEQ ID NO：607中的F₇₈/N₇₉；

-SEQ ID NO：608中的F₁₄₀/N₁₄₁；

-SEQ ID NO：603和604中的N₁₁₀/K₁₁₁；

-SEQ ID NO：605中的N₁₅₇/K₁₅₈；

-SEQ ID NO：606中的N₁₀₆/K₁₀₇；

-SEQ ID NO：607中的N₁₀₇/K₁₀₈；

-SEQ ID NO：608中的N₁₆₉/K₁₇₀；

-SEQ ID NO：603和604中的L₁₄₃/T₁₄₄；

-SEQ ID NO：605中的M₁₉₀/T₁₉₁；

-SEQ ID NO：606中的M₁₃₉/T₁₄₀；

-SEQ ID NO：607中的M₁₄₀/T₁₄₁；

-SEQ ID NO：608中的M₂₀₄/T₂₀₅；

-SEQ ID NO：603和604中的Q₁₇₁P₁₇₂；

-SEQ ID NO：605中的Q₂₁₈/P₂₁₉；

-SEQ ID NO：606中的Q₁₆₇/P₁₆₈；

-SEQ ID NO：607中的Q₁₆₈/P₁₆₉；

-SEQ ID NO：608中的Q₂₃₂/P₂₃₃；

-SEQ ID NO：603和604中的E₁₇₃N₁₇₄；

-SEQ ID NO：605中的E₂₂₀/N₂₂₁；

-SEQ ID NO：606中的E₁₆₉/N₁₇₀；

-SEQ ID NO：607中的E₁₇₀/N₁₇₁；

-SEQ ID NO：608中的E₂₃₄/N₂₃₅；

-SEQ ID NO：603和604中的S₁₈₆/D₁₈₇；

-SEQ ID NO：605中的S₂₃₂/D₂₃₃；

-SEQ ID NO：606中的S₁₈₁/D₁₈₂；

-SEQ ID NO：607中的S₁₈₂/D₁₈₃；

-SEQ ID NO：608中的S₂₄₆/D₂₄₇；

-SEQ ID NO：603和604中的G₁₈₈/S₁₈₉；

-SEQ ID NO：605中的G₂₃₄/S₂₃₅；

-SEQ ID NO：606中的G₁₈₃/S₁₈₄；

-SEQ ID NO：607中的G₁₈₄/S₁₈₅；

-SEQ ID NO：608中的G₂₄₈/S₂₄₉；

-SEQ ID NO：603和604中的G₂₀₅/N₂₀₆；

-SEQ ID NO：605中的G₂₅₂/N₂₅₃；

-SEQ ID NO：606中的G₂₀₁/N₂₀₂；

-SEQ ID NO：607中的G₂₀₂/N₂₀₃；和

-SEQ ID NO：608中的G₂₆₈/N₂₆₉；

图2D显示用于肽体平台的人IgG1 Fc结构域(Amgen Fc，SEQ ID NO：609)与来自FcRn/Fc复合体晶体结构的大鼠IgG2A(1I1 A.pdb，SEQ ID NO：610)的比对。还显示了所得的共有序列(SEQ ID NO：611)。

图3A显示包含插入的肌肉生长抑制素(myostatin)结合肽(SEQ ID NO：365)的人IgG1 Fc结构域的氨基酸序列(SEQ ID NO：612)。在下文中，该分子称为“肌肉生长抑制素环肽体”或“Fc-环-myo7”。插入的肽以黑体字显示，甘氨酸接头以斜体字显示。

图3B显示称为TN8-19-07的C-末端连接的肽体的氨基酸序列(SEQID NO：613)。该肽体包括与Fc-环-myo7相同的肽序列(SEQ ID NO：365)。该TN8-19-07肽以黑体字显示，甘氨酸和丙氨酸接头以斜体字显示。

图3C显示下文称为Fc-环-EMP的Fc内部肽体的氨基酸序列(SEQ IDNO：615)。该肽体包括EPO-模拟肽(SEQ ID NO：2)。该插入肽以黑体字显示，甘氨酸接头以斜体字显示。形成二硫键的半胱氨酸以下划线显示。

图3D显示下文称为Fc-环-Amp2的Fc内部肽体的氨基酸序列(SEQID NO：616)。生物活性的肽(SEQ ID NO：28)以黑体字突出显示，甘氨酸接头以斜体字显示。在AMP-2肽插入中没有二硫键的束缚。

图3E显示下文称为Fc-环-AMP2-二聚体的C-末端连接的肽体的氨基酸序列(SEQ ID NO：617)。该串联连接的治疗性肽二聚体以黑体字显示治疗性肽序列(SEQ ID NO：28)，以斜体字显示接头。该分子包括与在Fc-环-AMP-2中发现的肽序列相同的串联肽二聚体。

图4A和4B显示采用SDS-PAGE(4-20％)的Fc-环-myo7和TN8-19-07在大肠杆菌中的表达。Fc-环-Myo7(#6951)和TN8-19-07(#6826)的粗细胞裂解物，不可溶部分(insol)和可溶(sol)部分样本都在还原胶中示出。SeeBlue和分子量标记物(泳道1)，全部的细胞裂解物(泳道2)，不可溶部分(泳道3)和不可溶部分(泳道4)。

图5显示Fc-环-Myo7(#6951)和TN8-19-07(#6826)的未纯化的重折叠反应的反相高效液相层析(RP-HPLC)比较。将直接来自重折叠反应的约10μg肽体加至Vydak C4柱(5μM，300_，4.6×250mm)，用线性40-50％ACN以0.5％/分钟梯度洗脱。

图6显示Fc-环TN8-19-07(#6951)和羧基端Fc TN8-19-07(#6826)的最终纯化物(pool)的反相高效液相层析(RP-HPLC)比较。将10μg纯化的肽体加至Vydak C4柱(5μM，300_，4.6×250mm)，用线性40-50％ACN以0.5％/分钟梯度洗脱。

图7显示采用SDS-PAGE(4-20％凝胶)，Fc-环TN8-19-07(#6951)和羧基端Fc TN8-19-07(#6826)最终纯化物分析。以下列顺序将各样品5μg上样：#6951(泳道1)，#6826(泳道2)，SeeBlue+标记物(泳道M)，还原的#6951(泳道3)，还原的#6826(泳道4)。

图8显示用于测定肌肉生长抑制素抑制化合物的基于体外细胞的生物分析。Fc-环TN8-19-07(#6951)保留了与羧基端TN8-19-07肽体(#6826)相关的全部抑制活性。

图9显示研究Fc-环TN8-19-07(#6951)和羧基端TN8-19-07肽体(#6826)体内稳定性的western印迹分析。在各时间点(0，4，24和48小时)对五只小鼠的血清库进行评价。泳道1-3分别是2ng，5ng和10ng的Fc-环TN8-19-07标准物。泳道4和5分别是4小时的Fc-环与羧基端肽体。泳道6和7分别是24小时的Fc-环与羧基端肽体。泳道8和9分别是48小时的Fc-环与羧基端肽体。泳道10-12分别是2ng，5ng和10ng的羧基端肽体标准物。凝胶是1mm 4-12％SDS-PAGE凝胶，在MES还原缓冲液中进行电泳，所述western印迹利用羊抗人IgG Fc-HRP偶联物进行显影。

图10A显示含有插入的Ang2结合肽(SEQ ID NO：147)的人IgG1 Fc结构域的氨基酸序列(SEQ ID NO：618)。在下文中，该分子称为“Ang2环肽体”或“Fc-环-Ang2”。该生物活性肽以黑体突出显示，甘氨基接头以斜体显示。

图10B显示C末端连接肽体的氨基酸序列(SEQ ID NO：619)，本文称为TN8-Con4。该分子含有与Fc-环-ang2(SEQ ID NO：147)相同的肽序列。该生物活性肽用黑体突出显示，甘氨基酸接头用斜体显示。

图11显示利用SDS-PAGE，Fc-环TN8-Con4(#6888)和羧基端TN8-Con4(#5564)肽体在大肠杆菌中的表达和分布。Fc-环-Tn8-Con4(#6888)和TN8-Con4(#5564)的粗细胞裂解物(lys)，不可溶部分(insol)和可溶部分(sol)显示在还原凝胶内。

图12显示Fc-环Ang2(#6888)和羧基端Fc TN8-19-07(#5564)重折叠产物的RP-HPLC比较。将20μl重折叠产物上样至Vydak C4柱(5μM，300埃，4.6×250mm)，并用线性40-50％CAN以0.5％/min梯度洗脱。

图13显示Fc-环Ang2(#6888)和羧基端Fc TN8-Con4(#5564)最终纯化物的RP-HPLC比较。将10μg纯化肽体上样至Vydak C4柱(5μM，300埃，4.6×250mm)，并用线性40-50％CAN以0.5％/min梯度洗脱。

图14显示纯化的Fc-环-myo7和TN8-19-7。

图15显示Fc-环-ang2和Fc-ang2-串联的Biacore结合分析。

图16显示Fc-环-ang2，TN8-Con4，和Fc-ang2-串联的体外酶联免疫吸附分析(ELISA)结果。

图17显示Fc-环-EMP的UT7促红细胞生成素增殖分析结果。在该分析中，对两种不同Fc-环-EMP分子的活性与促红细胞生成素α(epoetinalfa)的活性进行了比较。

图18显示利用SDS-PAGE，Fc-环TN8-Amp2(#6875)肽体在大肠杆菌中的表达和分布。Fc-环-Amp2(#6888)的粗细胞裂解物(lys)，不可溶部分(insol)和可溶部分(sol)显示在还原凝胶内。

图19显示利用SDS-PAGE(4-20％凝胶)，Fc-环AMP2(#6875)最终纯化物的分析。泳道2上样5μgFc-环AMP2肽体，泳道4上样5μg还原的Fc-环AMP2肽体；泳道1和3上样SeeBlue和两种分子量标记物。

图20显示Fc-环AMP 2(#6875)最终纯化物的RP-HPLC分析。将10μg纯化的肽体加至Vy dak C4柱(5μM，300埃，4.6×250mm)上，并用线性40-50％CAN以0.5％/min梯度洗脱。

图21显示Fc-环AMP 2和AMG 531肽体的鼠体内生物分析。小鼠单纯以皮下注射50μg/kg剂量的肽体或单独的载体。参见实施例9的分析方法。

图22显示将2个生物活性肽引入Fc-环肽体的多种策略。

图23显示纯化的Fc-环构建体的SDS-PAGE凝胶。样品(2ug/泳道)在4-20％Tris-甘氨酸SDS-PAGE凝胶上，+/-还原缓冲液进行电泳。

图24显示Fc-环构建体的RP-HPLC。

发明详述

术语的定义

在整个本说明书中使用的术语定义如下，除非在具体情况下另外限定。

当与氨基酸序列相关联使用时，术语“包含”或“包括”是指化合物可以在给定序列的N末端或C末端上包括另外的氨基酸。

“抗体”或“抗体肽”是指完整抗体，或其能与完整抗体竞争来特异性结合的结合片段，包括嵌合、人源化、完全人和双特异性抗体。在某些实施方案中，结合片段是通过重组DNA技术制备而成的。在其它实施方案中，结合片段是通过酶或化学裂解完整抗体而制成的。结合片段包括，但不限于，Fab，Fab′，F(ab′)₂，Fv和单链抗体。

术语“天然Fc”是指包含通过消化完整抗体产生的、无论是单体形式或是多聚体形式的非抗原结合片段序列的分子或序列，其可通过插入和置换环区而将肽序列添加到所述天然Fc中。天然Fc的原始免疫球蛋白源优选来源于人类，可以是所述免疫球蛋白中的任一种，尽管优选IgG1和IgG2。天然Fc由可以通过共价连接(例如二硫键)和非共价连接而连接为二聚体或多聚体形式的单体多肽构成。天然Fc分子单体亚基之间的分子间二硫键数目在1-4内变动，取决于类别(例如IgG、IgA、IgE)或亚类(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgA1、IgGA2)。天然Fc的一个实例是通过用木瓜蛋白酶消化IgG产生的二硫键连接的二聚体(参见Ellison等(1982)，Nucleic Acids Res.10：4071-9)。本文所用的术语“天然Fc”一般是指单体、二聚体和多聚体形式。

术语“Fc变体”是指由天然Fc修饰、但仍包含补救受体(salvagereceptor)FcRn结合位点的分子或序列。国际申请WO 97/34631(于1997年9月25日公开)和WO 96/32478描述了典型的Fc变体以及与所述补救受体的相互作用，所述国际申请引入本文供参考。因此，术语“Fc变体”包括从非人类天然Fc人源化的分子或序列。此外，天然Fc包含可以去除的位点，因为所述位点提供本发明融合分子不需要的结构特征或生物活性。因此，术语”Fc变体”包括缺乏影响或参与下列作用的一个或多个天然Fc位点或残基的分子或序列：(1)二硫键的形成，(2)与选定宿主细胞不亲和性，(3)在选定宿主细胞中表达时N末端异质性，(4)糖基化，(5)与补体相互作用，(6)与Fc受体结合，而不与补救受体结合，或(7)依赖抗体的细胞的细胞毒性(ADCC)。在下文进一步描述Fc变体。

术语“Fc结构域”包括以上定义的天然Fc和Fc变体分子和序列。关于Fc变体和天然Fc，术语“Fc结构域”包括单体或多聚体形式的分子，无论其通过消化完整抗体产生还是用其它方法产生。

应用于Fc结构域或包含Fc结构域的分子的术语“多聚体”是指具有两条或更多条通过共价、非共价或通过共价和非共价相互作用结合的多肽链的分子。IgG分子通常形成二聚体；IgM形成五聚体；IgD形成二聚体；而IgA形成单体、二聚体、三聚体、或四聚体。通过利用Fc天然Ig源的所述序列和所产生的活性、或通过衍生(如下定义)这种天然Fc，可以形成多聚体。

应用于Fc结构域或包含Fc结构域的分子的术语“二聚体”是指具有两条共价或非共价连接的多肽链的分子。在本发明范围内的典型二聚体示于美国专利No.6,660843图2中，将其引入本文以供参考。

术语“衍生”和“衍生物”或“衍生的”分别包括这样的过程和所产生的化合物，其中(1)该化合物具有环状部分；例如在该化合物内的半胱氨酰残基之间交联；(2)该化合物是交联的或具有交联位点；例如，该化合物具有半胱氨酰残基并因此在培养中或在体内形成交联的二聚体；(3)一个或多个肽键被非肽键取代；(4)N末端被-NRR¹、NRC(O)R¹、-NRC(O)OR¹、-NRS(O)₂R¹、-NHC(O)NHR、琥珀酰亚胺基团、或取代或未取代的苄氧羰基-NH-取代，其中R和R¹和所述环取代基如下文定义；(5)C末端被-C(O)R²或-NR³R⁴取代，其中R²、R³和R⁴如下文定义；和(6)其中个别氨基酸部分通过用能够与选定侧链或末端残基反应的试剂处理来修饰的化合物。衍生物将在下面被进一步描述。

术语“多肽”是指具有多于40个氨基酸的分子，无论是否是天然存在的，条件是所述分子不是膜结合的。示例性多肽包括IL-lra，leptin，可溶的1型和2型TNF受体(sTNF-R1，sTNF-R2)，KGF，EPO，TPO，G-CSF，darbepoietin，Fab片段等。

术语“肽”是指具有2-40个氨基酸的分子，优选具有3-20个氨基酸的分子，最优选具有6-15个氨基酸的分子。通过任一上述方法、在肽文库(例如噬菌体展示文库)中进行或通过消化蛋白衍生，可以随机产生典型的肽。

用来指肽序列的术语“随机化”是指完全随机的序列(例如通过噬菌体展示法选择的)和其中天然存在的分子的一个或多个残基被不出现在天然存在的分子中该位置的氨基酸残基取代的序列。鉴定肽序列的典型方法包括噬菌体展示、大肠杆菌展示、核糖体展示、基于酵母的筛选，RNA-肽筛选、化学筛选，合理设计，蛋白结构分析等。

术语“药理学活性”是指如此描述的物质被确定具有影响医学参数(例如血压、血细胞计数、胆固醇水平)或疾病状态(例如癌症、自身免疫病)的活性。因此，药理学活性肽包括如下定义的激动肽或模拟肽和拮抗肽。

术语“-模拟肽”和“-激动肽”指生物活性同与目的蛋白相互作用的蛋白(例如EPO、TPO、G-CSF)相当的肽。这些术语还包括间接模拟目的蛋白活性的肽，例如通过增强目的蛋白的天然配体效应；参见例如本文表2和美国专利No.6,660,843表7中所列出的G-CSF-模拟肽，将其引入本文以供参考。因此，术语“EPO-模拟肽”包括可以如Wrighton等(1996)，Science 273：458-63，Naranda等(1999)， Proc.Natl.Acad.Sci.USA 96：7569-74，或表2中鉴定为具有EPO-模拟主题的任何其它参考文献中描述能鉴定或衍生的肽。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

术语“-拮抗肽”或“抑制肽”是指阻断或以某些方式干扰所结合的目的蛋白生物活性的肽、或生物活性与所结合的目的蛋白的已知拮抗剂或抑制剂的活性相当的肽。因此，术语“TNE-拮抗肽”包括可以按以下参考文献中的描述能鉴定或衍生的肽：Takasaki等(1997)，Nature Biotech.15：1266-70或表2中鉴定为具有TNF-拮抗主题的任何其它参考文献。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

术语“TPO-模拟肽”包括可以按以下参考文献中的描述能鉴定或衍生的肽：Cwirla等(1997) Science 276：1696-9；美国专利No.5,869,451和5,932,946；2003年9月18日公开的美国专利申请No.2003/0176352；2003年4月17日公开的WO 03/031589和表2中鉴定为具有TPO-模拟主题的任何其它参考文献，以及2000年5月4日公开的WO 00/24770，将其引入本文以供参考。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

术语“ang-2-结合肽”包括可以按以下参考文献中的描述能鉴定或衍生的肽：2003年12月11日公开的美国专利申请No.2003/0229023；2003年7月17日公开的WO 03/057134；2003年12月25日公开的U.S.2003/0236193；和表2中鉴定为具有与ang-2相关主题的任何其它参考文献。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

术语“NGF-结合肽”包括可以按以下参考文献中的描述能鉴定或衍生的肽：2004年4月1日公开的WO 04/026329；和表2中鉴定为具有与NGF相关主题的任何其它参考文献。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

术语“肌肉生长抑制素-结合肽”包括可以按以下参考文献中的描述能鉴定或衍生的肽：2003年12月19日申请的美国系列号10/742,379和表2中鉴定为具有与肌肉生长抑制素相关主题的任何其它参考文献。本领域技术人员会认识到，这些参考文献中的每一个均使得人们能够采用所公开的方法，利用不同的肽文库，选择不同于文献中实际公开的肽。

另外，本发明也包括本发明化合物的生理学上可接受的盐。所谓“生理学上可接受的盐”是指已知或以后发现为药学上可接受的任何盐。某些具体实例是：乙酸盐、三氟乙酸盐、氢卤酸盐，例如盐酸盐和氢溴酸盐；硫酸盐；柠檬酸盐；酒石酸盐、羟乙酸盐和草酸盐。

化合物结构

通用结构

在按照发明制备的物质组合物中，所述肽可以通过肽的N末端或C末端连接于所述载体。因此，本发明的载体-肽分子可以用以下式I描述：

I

(X¹)_a-F¹-(X²)_b

其中：

F¹是Fc修饰的结构域，以使其在环区包括至少一个X³；

X¹和X²分别独立地选自-(L¹)_c-P¹、-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²、-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²-(L³)_e-P³，和-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²-(L³)_e-P³-(L⁴)_f-P⁴；

X³独立地选自-(L⁵)_c-P⁵、-(L⁵)_c-P⁵-(L⁶)_d-P⁶，-(L⁵)_c-P⁵-(L⁶)_d-P⁶-(L⁷)_e-P⁷，和-(L⁵)_c-P⁵-(L⁶)_d-P⁶-(L⁷)_e-P⁷-(L⁸)_f-P⁸；

P¹、P²、P³和P⁴分别独立地为药理学活性多肽或药理学活性肽的序列；

P⁵、P⁶、P⁷和P⁸分别独立地为药理学活性肽的序列；

L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶、L⁷和L⁸分别独立地为接头；且

a、b、c、d、e和f分别独立地为0或1。

在优选的实施方案中，a和b都是0，即X¹或X²基团均不出现在Fc结构域的N-末端或C-末端。

本领域的常规技术人员应该理解，多于一个X³取代基可以出现在Fc结构域中，而且多个X³取代基可以是不同的；例如，包括不同的P⁵肽，连接到相同肽序列的不同接头等。同样，X¹和X²可以相同或不同，X¹，X²和X³的整数c-f可以不同。

因此，化合物I包括：式II化合物及其多聚体

II

X¹-F¹

其中F¹与X¹的C末端连接；

式III化合物及其多聚体

III

F¹-X²

其中F¹与X²的N末端连接；

式IV化合物及其多聚体

IV

F¹-(L¹)_c-P¹

其中F¹与-(L¹)_c-P¹的N末端连接；和

式V化合物及其多聚体

V

F¹-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²

其中F¹与-L¹-P¹-L²-P²的N末端连接。

肽

结合本发明可以使用任何数目的肽。优选的肽结合血管生成素-2(ang-2)，肌肉生长抑制素，神经生长因子(NGF)，肿瘤坏死因子(TNF)，B细胞活化因子(BAFF，也称为TALL-I)或模拟EPO，TPO，或G-CSF活性。引导肽也有价值，包括肿瘤寻靶肽、膜转运肽等。采用本说明书中引用的参考文献和其它参考文献中描述的方法，可以发现所有这些类别的肽。

噬菌体展示尤其可用于产生用于本发明的肽。已经陈述了从随机肽文库中进行亲和选择可以鉴定用于任何基因产物的任何位点的肽配体。Dedman等(1993)， J.Biol.Chem.268：23025-30。噬菌体展示尤其适合于鉴定与诸如细胞表面受体的目的蛋白或具有线性表位的任何蛋白结合的肽。Wilson等(1998)， Can.J.Microbiol.44：3 13-29；Kay等(1998)， Drug Disc. Today 3：370-8。在Herz等(1997)， J.Receptor&Signal Transduction Res.17(5)：671-776中对这种蛋白进行了广泛的综述，该文献通过引用纳入到本文中。这种目的蛋白优选用于本发明中。

特别优选的一组肽是与细胞因子受体结合的肽。最近已经根据其受体代码，对细胞因子进行了分类。参见Inglot(1997)， Archivum Immumologiae et Therapiae Experimentalis 45：353-7，其通过引用纳入到本文中。在这些受体中，最优选CKR(表3中的家族I)。受体分类示于表3中。

表3-根据受体代码分类的细胞因子受体

细胞因子(配体)		受体类型
				家族	亚家族	家族	亚家族
I.造血细胞因子	1.IL-2，IL-4，IL-7，IL-9，IL-13，IL-152.IL-3，IL-5，GM-CSF3.IL-6，IL-11，IL-12，LIF，OSM，CNTF，Leptin(OB)4.G-CSF，EPO，TPO，PRL，GH5.IL-17，HVS-IL-17	I.细胞因子R(CKR)	1.共有的γCr，IL-9R，IL-4R2.共有的GP140βR3.3.共有的RP 130，IL-6R，leptinR4.“单链”R，GCSF-R，TPO-R，GH-R5.其它Rb
				II.IL-10配体	IL-10，BCRF-1，HSV-IL-10	II.IL-10R
III.干扰素	1.IFN-α1，α2，α4，m，t，IFN-βc2.IFN -γ	III.干扰素R	1.IFNAR2.IFNGR
				IV.IL-1和IL-1样配体	1.IL-1α，IL-1β，IL-1Rα2.IL-18，IL-18BP	IV.IL-1R	1.IL-1R，IL-1RAcP2.IL-18R，IL-18RAcP
V.TNF家族	1.TNF-α，TNF-β(LT)，FASL，CD40L，CD30L，CD27L，OX40L，OPGL，TRAIL，APRIL，AGP-3，Blys，TL5，Ntn-2，KAY，Neutrokine-α	V.NGF/TNFRd	TNF-RI，AGP-3R，DR4，DR5，OX40，OPG，TACI，CD40，FAS，ODR
				VI.趋化因子	1.α趋化因子：IL-8，GROα，β，γ，IF-10，PF-4，SDF-12.β趋化因子：MIP1 α，MIP1β，MCP-1，2，3，4，RANTES，eotaxin3.γ趋化因子：淋巴细胞趋化因子(lVmphotactin)	VI.趋化因子R	1.CXCR2.CCR3.CR4.DARCe
VII.生长因子	1.1 SCF，M-CSF，PDGF-AA，AB，BB，KDR，FLT-1，FLT-3L，VEGF，SSV-PDGF，HGF，SF	VII.RKF	1.TK亚家族1.1 IgTK IIIR，VEGF-RI，VEGF-RII1.2 IgTKIVR1.3富半胱氨酸TK-I1.4富半胱氨酸TK-II，

1.2 FGFα，FGFβ1.3 EGF，TGF-α，VV-F19(EGF样)1.4 IGF-I，IGF-II，胰岛素1.5 NGF，BDNF，NT-3，NT-4f2 TGF-β1，β2，β3

IGF-RI1.5半胱氨酸结TKV2  丝氨酸苏氨酸激酶亚家族(STKS)g

———————————————

¹IL-17R-属于CKR家族，但未分配到4个指定亚家族中的任何一个家族。

²其它I型IFN亚型仍未确定。造血细胞因子、IL-10配体和干扰素不具有功能性内在蛋白激酶。所述细胞因子的信号分子是JAK、STAT和相关的非受体分子。IL-14、IL-16和IL-18已被克隆，但根据受体代码它们仍未确定。

³TNF受体使用多个不同的胞内分子来进行信号转导，包括FASR的“死亡域”和参与其细胞毒性效应的55kDa TNF-αR。NGF/TNFR可以既结合NGF和相关因子，又结合TNF配体。趋化因子受体是7个跨膜(7TM，蛇状的)结构域的受体。它们是G蛋白偶联的。

⁴Duffy血型抗原(DARC)是可以结合几种不同趋化因子的红细胞受体。IL-1R属于免疫球蛋白超家族，但其信号转导事件的特征仍不清楚。

在本发明肽产生过程中作为靶标的目的蛋白包括下述具体蛋白：

αvβ3

αVβ1

Ang-2

BAFF/TALL-1

B7

B7RP1

CRP1

降钙素

CD28

CETP

cMet

补体因子B

C4b

CTLA4

胰高血糖素

胰高血糖素受体

LIPG

MPL

肌肉生长抑制素

在肿瘤细胞如CD44，CD30中优先表达的分子剪接变体

粘蛋白和Lewis Y表面糖蛋白的未糖基化变体

CD19，CD20，CD33，CD45

前列腺特异性膜抗原和前列腺特异性细胞抗原

——————————————————————————————————————

⁵神经营养细胞因子也可结合NGF/TNF受体。

⁶STKS可以包括许多其它仍未分配的TGF-β相关因子。该蛋白激酶是受体激酶家族(RKF)胞内域的固有部分。所述酶参与通过所述受体的信号传递。

基质金属蛋白酶(MMP)，分泌且膜结合的基质金属蛋白酶(如MMP-9)

组织蛋白酶

血管生成素-2

TIE-2受体

类肝素酶

尿激酶纤溶酶原活化剂(UPA)，UPA受体

甲状旁腺激素(PTH)，甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)，PTH-RI，PTH-RII

Her2

Her3

胰岛素

本发明的典型的肽出现在美国专利No.6,660,843表4-20中，将该专利引入本文以供参考。其它优选的肽出现在2003年12月11日公开的U.S.2003/0229023；2003年7月17日公开的WO 03/057134；2003年12月25日公开的U.S.2003/0236193；2000年5月4日公开的WO 00/24770；2003年9月18日公开的U.S.2003/01 76352；2003年4月17日公开的WO 03/031589；2003年9月18日申请的美国系列号10/666,480；2004年4月1日公开的WO 04/026329；2003年12月19日申请的美国系列号10/742,379；2003年12月19日申请的PCT/US03/40781，将其引入本文以供参考。这些肽可以通过本领域公开的方法制备。

具体的优选肽出现在下表中。使用单字母氨基酸缩写。这些肽中的任一种可以用或不用接头串联(即顺序地)连接。任何含有一个半胱氨酰残基的肽均可以与另一含Cys的肽或蛋白交联。任何含有一个以上Cys残基的肽也可以形成肽内二硫键。这些肽中的任一种均可以按本文所述方法衍生。所有肽均通过肽键连接，除非另有说明。

表4-EPO-模拟肽序列

序列	SEQ ID NO：
		YXCXXGPXTWXCXP	1
GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG	2
		GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG	3
GGVYACRMGPITWVCSPLGG	4
		VGNYMCHFGPITWVCRPGGG	5
GGLYLCRFGPVTWDCGYKGG	6
		GGTYSCHFGPLTWVCKPQGGSSK	7
GGTYSCHGPLTWVCKPQGG	8
		VGNYMAHMGPITWVCRPGG	9
GGPHHVYACRMGPLTWIC	10
		GGTYSCHFGPLTWVCKPQ	11
GGLYACHMGPMTWVCQPLRG	12
		TIAQYICYMGPETWECRPSPKA	13
YSCHFGPLTWVCK	14
		YCHFGPLTWVC	15
GGLYLCRFGPVrWDCGYKGG	16
		GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG	17
GGDYHCRMGPLTWVCKPLGG	18
		VGNYMCHFGPITWVCRPGGG	19
GGVYACRMGPITWVCSPLGG	20
		VGNYMAHMGPITWVCRPGG	21
GGTYSCHFGPLTWVCKPQ	22
		GGLYACHMGPMTWVCQPLRG	23
TIAQYICYMGPETWECRPSPKA	24
		YSCHFGPLTWVCK	25
YCHFGPLTWVC	26
		SCHFGPLTWVCK	27

表5-TPO-模拟肽序列

序列	SEQ ID NO：
		IEGPTLRQWLAARA	28
IEGPTLRQWLAAKA	29
		IEGPTLREWLAARA	30
TLREWL	31
		GRVRDQVAGW	32
GRVKDQIAQL	33
		GVRDQVSWAL	34
ESVREQVMKY	35
		SVRSQISASL	36
GVREVYRHM	37
		GVREVIVMHML	38

GRVRDQIWAAL	39
		AGVRDQILIWL	40
GRVRDQIMLSL	41
		CTLRQWLQGC	42
CTLQEFLEGC	43
		CTRTEWLHGC	44
CTLREWLHGGFC	45
		CTLREWVFAGLC	46
CTLRQWLILLGMC	47
		CTLAEFLASGVEQC	48
CSLQEFLSHGGYVC	49
		CTLREFLDPTTAVC	50
CTLKEWLVSHEVWC	51
		REGPTLRQWM	52
EGPTLRQWLA	53
		ERGPFWAKAC	54
REGPRCVMWM	55
		CGTEGPTLSTWLDC	56
CEQDGPTLLEWLKC	57
		CELVGPSLMSWLTC	58
CLTGPFVTQWLYEC	59
		CRAGPTLLEWLTLC	60
CADGPTLREWISFC	61
		GGCTLREWLHGGFCGG	62
GGCADGPTLREWISFCGG	63
		GNADGPTLRQWLEGRRPKN	64
LAIEGPTLRQWLHGNGRDT	65
		HGRVGPTLREWKTQVATKK	66
TIKGPTLRQWLKSREHTS	67
		ISDGPTLKEWLSVTRGAS	68
SIEGPTLREWLTSTPHS	69
		GAREGPTLRQWLEWVRVG	70
RDLDGPTLRQWLPLPSVQ	71
		ALRDGPTLKQWLEYRRQA	72
ARQEGPTLKEWLFWVRMG	73
		EALLGPTLREWLAWRRAQ	74
MARDGPTLREWLRTYRMM	75
		WMPEGPTLKQWLFHGRGQ	76
HIREGPTLRQWLVALRMV	77
		QLGHGPTLRQWLSWYRGM	78
ELRQGPTLHEWLQHLASK	79
		VGIEGPTLRQWLAQRLNP	80
WSRDGPTLREWLAWRAVG	81
		AVPQGPTLKQLLWRRCA	82

RIREGPTLKEWLAQRRGF	83
		RFAEGPTLREWLEQRKLV	84
DRFQGPTLREWLAAIRSV	85
		AGREGPTLREWLNMRVWQ	86
ALQEGPTLRQWLGWGQWG	87
		YCDEGPTLKQWLVCLGLQ	88
WCKEGPTLREWLRWGFLC	89
		CSSGGPTLREWLQCRRMQ	90
CSWGGPTLKQWLQCVRAK	91
		CQLGGPTLREWLACRLGA	92
CWEGGPTLKEWLQCLVER	93
		CRGGGPTLHQWLSCFRWQ	94
CRDGGPTLRQWLACLQQK	95
		ELRSGPTLKEWLVWRLAQ	96
GCRSGPTLREWLACREVQ	97
		TCEQGPTLRQWLLCRQGR	98
QGYCDEGPTLKQWLVCLGLQHS	99

表6-Ang-2结合肽序列

序列	SEQ ID NO.
		WDPWT	100
WDPWTC	101
		Cz2WDPWT(其中Z2是酸性或中性的极性氨基酸残基)	102
Cz2WDPWTC(其中Z2是酸性或中性的极性氨基酸残基)	103
		PIRQEECDWDPWTCEHMWEV	104
TNIQEECEWDPWTCDHMPGK	105
		WYEQDACEWDPWTCEHMAEV	106
NRLQEVCEWDPWTCEHMENV	107
		AATQEECEWDPWTCEHMPRS	108
LRHQEGCEWDPWTCEHMFDW	109
		VPRQKDCEWDPWTCEHMYVG	110
SISHEECEWDPWTCEHMQVG	111
		WAAQEECEWDPWTCEHMGRM	112
TWPQDKCEWDPWTCEHMGST	113
		GHSQEECGWDPWTCEHMGTS	114
QHWQEECEWDPWTCDHMPSK	115
		NVRQEKCEWDPWTCEHMPVR	116
KSGQVECNWDPWTCEHMPRN	117
		VKTQEHCDWDPWTCEHMREW	118
AWGQEGCDWDPWTCEHMLPM	119

PVNQEDCEWDPWTCEHMPPM	120
		RAPQEDCEWDPWTCAHMDIK	121
HGQNMECEWDPWTCEHMFRY	122
		PRLQEECVWDPWTCEHMPLR	123
RTTQEKCEWDPWTCEHMESQ	124
		QTSQEDCVWDPWTCDHMVSS	125
QVIGPCEWDPWTCEHLEGL	126
		WAQQEECAWDPWTCDHMVGL	127
LPGQEDCEWDPWTCEHMVRS	128
		PMNQVECDWDPWTCEHMPRS	129
FGWSHGCEWDPWTCEHMGST	130
		KSTQDDCDWDPWTCEHMVGP	131
GPRISTCQWDPWTCEHMDQL	132
		STIGDMCEWDPWTCAHMQVD	133
VLGGQGCEWDPWTCRLLQGW	134
		VLGGQGCQWDPWTCSHLEDG	135
TTIGSMCEWDPWTCAHMQGG	136
		TKGKSVCQWDPWTCSHMQSG	137
TTIGSMCQWDPWTCAHMQGG	138
		WVNEVVCEWDPWTCNHWDTP	139
WQVGMCQWDPWTCKHMRLQ	140
		AVGSQTCEWDPWTCAHLVEV	141
QGMKMFCEWDPWTCAHVYR	142
		TTIGSMCQWDPWTCEHMQGG	143
TSQRVGCEWDPWTCQHLTYT	144
		QWSWPPCEWDPWTCQTVWPS	145
GTSPSFCQWDPWTCSHMVQG	146
		QEECEWDPWTCEHM	147
QNYKPLDELDATLYEHFIFHYT	148
		LNFTPLDELEQTLYEQWTLQQS	149
TKFNPLDELEQTLYEQWTLQHQ	150
		VKFKPLDALEQTLYEHWMFQQA	151
VKYKPLDELDEILYEQQTFQER	152
		TNFMPMDDLEQRLYEQFILQQG	153
SKFKPLDELEQTLYEQWTLQHA	154
		QKFQPLDELEQTLYEQFMLQQA	155
QNFKPMDELEDTLYKQFLFQHS	156
		YKFTPLDDLEQTLYEQWTLQHV	157
QEYEPLDELDETLYNQWMFHQR	158
		SNFMPLDELEQTLEQFMLQHQ	159
QKYQPLDELDKTLYDQFMLQQG	160
		QKFQPLDELETLYKQWTLQQR	161
VKYKPLDELDEWLYHQFTLHHQ	162

QKFMPLDELDEILYEQFMFQQS	163
		QTFQPLDDLEEYLYEQWIRRYH	164
EDYMPLDALDAQLYEQFILLHG	165
		HTFQPLDELEETLYYQWLYDQL	166
YKFNPMDELEQTLYEEFLFQHA	167
		TNYKPLDELDATLYEHWILQHS	168
QKFKPLDELEQTLYEQWTLQQR	169
		TKFQPLDELDQTLYEQWTLQQR	170
TNFQPLDELDQTLYEQWTLQQR	171
		KFNPLDELEETLYEQFTFQQ	172
AGGMRPYDGMLGWPNYDVQA	173
		QTWDDPCMHILIGPVTWRRCI	174
APGQRPYDGMLGWPTYQRIV	175
		SGQLRPCEEIFGGGTQNLAL	176
FGDKRPLECMFGGPIQLCPR	177
		GQDLIRPCEDMDFGCGTKDWYG	178
KRPCEEIFGGCTYQ	179
		GFEyCDGMEDPFTFGCDKQT	180
KLEYCDGMEDPFTQGCDNQS	181
		LQEWCEGVEDPFTFGCEKQR	182
AQDYCEGMEDPFTFGCEMQK	183
		LLDYCEGVQDPFTFGCENLD	184
HQEYCEGMEDPFTFGCEYQG	185
		MLDYCEGMDDPFTFGCDKQM	186
LQDYCEGVEDPFTFGCENQR	187
		LQDYCEGVEDPFTFGCEKQR	188
FDYCEGVEDPFTFGCDNH	189

表7-NGF-结合肽序列

序列	SEQ ID NO.
		TGYTEYTEEWPMGFGYQWSF	190
TDWLSDFPFYBQYFGLMPPG	191
		FMRFPNPWKLVEPPQGWYYG	192
VVKAPHFEFLAPPHFHEFPF	193
		FSYIWIDETPSNIDRYMLWL	194
VNFPKVPEDVEPWPWSLKLY	195
		TWHPKTYEEFAUPFFVPEAP	196
WHFGTPYIQQQPGVYWLQAP	197
		VWNYGPFFMNFPDSTYFLHE	198
WRIHSKPLDYSHVWFFPADF	199
		FWDGNQPPDILVDWPWNPPV	200

FYSLEWLKDHSEFFQTVTEW	201
		QFMELLKFFNSPGDSSHHFL	202
TNVDWISNNWEHMKSFFTED	203
		PNEKPYQMQSWFPPDWPVPY	204
WSHTEWVPQVWWKPPNHFYV	205
		WGEWTNDAQVHMHEGFISES	206
VPWEHDHDLWEIISQDWHIA	207
		VLHLQDPRGWSNFPPGVLEL	208
IHGCWFTEEGCVWQ	209
		YMQCQFARDGCPQW	210
KLQCQYSESGCPTI	211
		FLQCEISGGACPAP	212
KLQCEFSTSGCPDL	213
		KLQCEFSTQGCPDL	214
KLQCEFSTSGCPWL	215
		IQGCWFTEEGCPWQ	216
SFDCDNPWGHVLQSCFGF	217
		SFDCDNPWGHKLQSCFGF	218

表8-肌肉生长抑制素结合肽序列

序列	SEQ ID NO：
		KDKCKMWHWMCKPP	647
KDLCAMWHWMCKPP	219
		KDLCKMWKWMCKPP	220
KDLCKMWHWMCKPK	221
		WYPCYEFHFWCYDL	222
WYPCYEGHFWCYDL	223
		IFGCKWWDVQCYQF	224
IFGCKWWDVDCYQF	225
		ADWCVSPNWFCMVM	226
HKFCPWWALFCWDF	227
		KDLCKMWHWMCKPP	228
IDKCAIWGWMCPPL	229
		WYPCGEFGMWCLNV	230
WFTCLWNCDNE	231
		HTPCPWFAPLCVEW	232
KEWCWRWKWMCKPE	233
		FETCPSWAYFCLDI	234
AYKCEANDWGCWWL	235
		NSWCEDQWHRCWWL	236
WSACYAGHFWCYDL	237
		ANWCVSPNWFCMVM	238
WTECYQQEFWCWNL	239

ENTCERWKWMCPPK	240
		WLPCHQEGFWCMNF	241
STMCSQWHWMCNPF	242
		IFGCHWWDVDCYQF	243
IYGCKWWDIQCYDI	244
		PDWCIDPDWWCKFW	245
QGHCTRWPWMCPPY	246
		WQECYREGFWCLQT	247
WFDCYGPGFKCWSP	248
		GVRCPKGHLWCLYP	249
HWACGYWPWSCKWV	250
		GPACHSPWWWCVFG	251
TTWCISPMWFCSQQ	252
		HKFCPPWAIFCWDF	253
PDWCVSPRWYCNMW	254
		VWKCHWFGMDCEPT	255
KKHCQIWTWMCAPK	256
		WFQCGSTLFWCYNL	257
WSPCYDHYFYCYTI	258
		SWMCGFFKEVCMWV	259
EMLCMIHPVFCNPH	260
		LKTCNLWPWMCPPL	261
VVGCKWYEAWCYNK	262
		PIHCTQWAWMCPT	263
DSNCPWYFLSCVIF	264
		HIWCNLAMMKCVEM	265
NLQCTYFLGKCIYF	266
		AWRCMWFSDVCTPG	267
WFRCFLDADWCTSV	268
		EKICQMWSWMCAPP	269
WFYCHLNKSECTEP	270
		FWRCAIGIDKCKRV	271
NLGCKWYEVWCFTY	272
		IDLCNMWDGMCYPP	273
EMPCNIWGWMCPPV	274
		WFRCVLTGIVDWSECFGL	275
GFSCTFGLDEFYVDCSPF	276
		LPWCHDQVNADWGFCMLW	277
YPTCSEKFWTYGQTCVLW	278
		LGPCPIHHGPWPQYCVYW	279
PFPCETHQISWLGHCLSF	280
		HWGCEDLMWSWHPLCRRP	281
LPLCDADMMPTIGFCVAY	282
		SHWCETTFWMNYAKCVHA	283

LPKCTHVPFDQGGFCLWY	284
		FSSCWSPVSRQDMFCVFY	285
SHKCEYSGWLQPLCYRP	286
		PWWCQDNYVQHMLHCDSP	287
WFRCMLMNSFDAFQCVSY	288
		PDACRDQPWYMFMGCMLG	289
FLACFVEFELCFDS	290
		SAYCIITESDPYVLCVPL	291
PSICESYSTMWLPMCQHN	292
		WLDCHDDSWAWTKMCRSH	293
YLNCVMMNTSPFVECVFN	294
		YPWCDGFMIQQGITCMFY	295
FDYCTWLNGFKDWKCWSR	296
		LPLCNLKEISHVQACVLF	297
SPECAFARWLGIEQCQRD	298
		YPQCFNLHLEWTECDWF	299
RWRCEIYDSEFLPKCWFF	300
		LVGCDNVWHRCKLF	301
AGWCHVWGEMFGMGCSAL	302
		HHECEWMARWMSLDCVGL	303
FPMCGIAGMKDFDFCVWY	304
		RDDCTFWPEWLWKLCERP	305
YNFCSYLFGVSKEACQLP	306
		AHWCEQGPWRYGNICMAY	307
NLVCGKISAWGDEACARA	308
		HNVCTIMGPSMKWFCWND	309
NDLCAMWGWRNTIWCQNS	310
		PPFCQNDNDMLQSLCKLL	311
WYDCNVPNELLSGLCRLF	312
		YGDCDQNHWMWPFTCLSL	313
GWMCHFDLHDWGATCQPD	314
		YFHCMFGGHEFEVHCESF	315
AYWCWHGQCVRF	316
		SEHWTFTDWDGNEWWVRPF	317
MEMLDSLFELLKDMVPISKA	318
		SPPEEALMEWLGWQYGKFT	319
SPENLLNDLYILMTKQEWYG	320
		FHWEEGIPFHVVTPYSYDRM	321
KRLLEQFMNDLAELVSGHS	322
		DTRDALFQEFYEFVRSRLVI	323
RMSAAPRPLTYRDIMDQYWH	324
		NDKAHFFEMFMFDVHNFVES	325
QTQAQKIDGLWELLQSIRNQ	326
		MLSEFEEFLGNLVHRQEA	327

YTPKMGSEWTSFWHNRIHYL	328
		LNDTLLRELKMVLNSLSDMK	329
FDVERDLMRWLEGFMQSAAT	330
		HHGWNYLRKGSAPQWFEAWV	331
VESLHQLQMWLDQKLASGPH	332
		RATLLKDFWQLVEGYGDN	333
EELLREFYRFVSAFDY	334
		GLLDEFSHFIAEQFYQMPGG	335
YREMSMLEGLLDVLERLQHY	336
		HNSSQMLLSELIMLVGSMMQ	337
WREHFLNSDYIRDKLIAIDG	338
		QFPFYVFDDLPAQLEYWIA	339
EFFHWLHNHRSEVNHWLDMN	340
		EALFQNFFRDVLTLSEREY	341
QYWEQQWMTYFRENGLHVQY	342
		NQRMMLEDLWRIMTPMFGRS	343
FLDELKAELSRHYALDDLDE	344
		GKLIEGLLNELMQLETFMPD	345
ILLLDEYKKDWKSWF	346
		QGHCTRWPWMCPPYGSGSATGGSGSTASSGSGSATGQGHCTRWPWMCPPY	347
WYPCYEGHFWCYDLGSGSTASSGSGSATGWYPCYEGHFWCYDL	348
		HTPCPWFAPLCVEWGSGSATGGSGSTASSGSGSATGHTPCPWFAPLCVEW	349
PDWCIDPDWWCKFWGSGSATGGSGSTASSGSGSATGPDWCIDPDWWCKFW	350
		ANWCVSPNWFCMVMGSGSATGGSGSTASSGSGSATGANWCVSPNWFCMVM	351
PDWCIDPDWWCKFWGSGSATGGSGSTASSGSGSATGPDWCIDPDWWCKFW	352
		HWACGYWPWSCKWVGSGSATGGSGSTASSGSGSATGHWACGYWPWSCKWV	353
KKHCQIWTWMCAPKGSGSATGGSGSTASSGSGSATGQGHCTRWPWMCPPY	354
		QGHCTRWPWMCPPYGSGSATGGSGSTASSGSGSATGKKHCQIWTWMCAPK	355
KKHCQIWTWMCAPKGSGSATGGSGSTASSGSGSATGQGHCTRWPWMCPPY	356
		KKHCQIWTWMCAPKGGGGGGGGQGHCTRWPWMCPPY	357
QGHCTRWPWMCPPYGGGGGGKKHCQIWTWMCAPK	358
		VALHGQCTRWPWMCPPQREG	359
YPEQGLCTRWPWMCPPQTLA	360

GLNQGHCTRWPWMCPPQDSN	361
		MITQGQCTRWPWMCPPQPSG	362
AGAQEHCTRWPWMCAPNDWI	363
		GVNQGQCTRWRWMCPPNGWE	364
LADHGQCIRWPWMCPPEGWE	365
		ILEQAQCTRWPWMCPPQRGG	366
TQTHAQCTRWPWMCPPQWEG	367
		WTQGHCTLWPWMCPPQRWR	368
IYTHDQCTRWPWMCPPQPYP	369
		SYWQGQCTRWPWMCPPQWRG	370
MWQQGHCTRWPWMCPPQGWG	371
		EFTQWHCTRWPWMCPPQRSQ	372
LDDQWQCTRWPWMCPPQGFS	373
		YQTQGLCTRWPWMCPPQSQR	374
ESNQGQCTRWPWMCPPQGGW	375
		WTDRGPCTRWPWMCPPQANG	376
VGTQGQCTRWPWMCPPYETG	377
		PYEQGKCTRWPWMCPPYEVE	378
SEYQGLCTRWPWMCPPQGWK	379
		TFSQGHCTRWPWMCPPQGWG	380
PGAHDHCTRWFWMCPPQSRY	381
		VAEEWHCRRWPWMCPPQDWR	382
VGTQGHCTRWPWMCPPQPAG	383
		EEDQAHCRSWPWMCPPQGWV	384
ADTQGHCTRWPWMCPPQHWF	385，
		SGPQGHCTRWPWMCAPQGWF	386
TLVQGHCTRWPWCPPQRWV	387
		GMAHGKCTRWAWMCPPQSWK	388
ELYHGQCTRWPWMCPPQSWA	389
		VADHGHCTRWFWMCPPQGWG	390
PESQGHCTRWPWMCPPQGWG	391
		IPAHGHCTRWPWMCPPQRWR	392
FTVHGHCTRMPWMCPPYGWV	393
		PDFPGHCTRWRWMCPPQGWE	394
QLWQGPCTQWPWMCPPKGRY	395
		HANDGHCTRWQWMCPPQWGG	396
ETDHGLCTRWPWMCPPYGAR	397
		GTWQGLCTRWPWMCPPQGWQ	398
VATQGQCTRWPWMCPPQGWG	399
		VATQGQCTRWPWMCPPQRWG	400
QREWYPCYGGHLWCYDLHKA	401
		ISAWYSCYAGHFWCWDLKQK	402
WTGWYQCYGGHLWCYDLRRK	403
		KTFWYPCYDGHFWCYNLKSS	404

ESRWYPCYEGHLWCFDLTET	405
		MEMLDSLFELLKDMVPISKA	406
RMEMLESLLELLKEIVPMSKAG	407
		RMEMLESLLELLKEIVPMSKAR	408
RMEMLESLLELLKDIVPMSKPS	409
		GMEMLESLFELLQEIVPMSKAP	410
RMEMLESLLELLKDIVPISNPP	411
		RIEMLESLLELLQEIVPISKAE	412
RMEMLQSLLELLKDIVPMSNAR	413
		RMEMLESLLELLKEIVPTSNGT	414
RMEMLESLFELLKEIVPMSKAG	415
		RMEMLGSLLELLKEIVPMSKAR	416
QMELLDSLFELLKEIVPKSQPA	417
		RMEMLDSLLELLKEIVPMSNAR	418
RMEMLESLLELLHEIVPMSQAG	419
		QMEMLESLLQLLKEIVPMSKAS	420
RMEMLDSLLELLKDMVPMTTGA	421
		RIEMLESLLELLKDMVPMANAS	422
RMEMLESLLQLLNEIVPMSRAR	423
		RMEMLESLFDLLKELVPMSKGV	424
RIEMLESLLELLKDIVPIQKAR	425
		RMELLESLFELLKDMVPMSDSS	426
RMEMLESLLEVLQEIVPRAKGA	427
		RMEMLDSLLQLLNEIVPMSHAR	428
RMEMLESLLELLKDIVPMSNAG	429
		RMEMLQSLFELLKGMVPISKAG	430
RMEMLESLLELLKEIVPNSTAA	431
		RMEMLQSLLELLKEIVPISKAG	432
RIEMLDSLLELLNELVPMSKAR	433
		HHGWNYLRKGSAPQWFEAWV	434
QVESLQQLLMWLDQKLASGPQG	435
		RMELLESLFELLKEMVPRSKAV	436
QAVSLQHLLMWLDQKLASGPQH	437
		DEDSLQQLLMWLDQKLASGPQL	438
PVASLQQLLWLDQKLAQGPHA	439
		EVDELQQLLNWLDHKLASGPLQ	440
DVESLEQLLMWLDHQLASGPHG	441
		QVDSLQQVLLWLEHKLALGPQV	442
GDESLQHLLMWLEQKLALGPHG	443
		QIEMLESLLDLLRDMVPMSNAF	444
EVDSLQQLLMWLDQKLASGPQA	445
		EDESLQQLLIYLDKMLSSGPQV	446
AMDQLHQLLIWLDHKLASGPQA	447
		RIEMLESLLELLDEIALIPKAW	448

EVVSLQHLLMWLEHKLASGPDG	449
		GGESLQQLLMWLDQQLASGPQR	450
GVESLQQLLIFLDHMLVSGPHD	451
		NVESLEHLMMWLERLLASGPYA	452
QVDSLQQLLIWLDHQLASGPKR	453
		EVESLQQLLMWLEHKLAQGPQG	454
EVDSLQQLLMWLDQKLASGPHA	455
		EVDSLQQLLMWLDQQLASGPQK	456
GVEQLPQLLMMLEQKLASGPQR	457
		GEDSLQQLLMWLDQQLAAGPQV	458
ADDSLQQLLMWLDRKLASGPHV	459
		PVDSLQQLLIWLDQKLASGPQG	460
RATLLKDFWQLVEGYGDN	461
		DWRATLLKEFWQLVEGLGDNLV	462
QSRATLLKEFWQLVEGLGDKQA	463
		DGRATLLTEFWQLVQGLGQKEA	464
LARATLLKEFWQLVEGLGEKVV	465
		GSRDTLLKEFWQLWGLGDMQT	466
DARATLLKEFWQLVDAYGDRMV	467
		NDRAQLLRDFWQLVDGLGVKSW	468
GVRETLLYELWYLLKGLGANQG	469
		QARATLLKEFCQLVGCQGDKLS	470
QERATLLKEFWQLVAGLGQNMR	471
		SGRATLLKEFWQLVQGLGEYRW	472
TMRATLLKEFWLFVDGQREMQW	473
		GERATLLNDFWQLVDGQGDNTG	474
DERETLLKEFWQLVHGWGDNVA	475
		GGRATLLKELWQLLEGQGANLV	476
TARATLLNELVQLVKGYGDKLV	777
		GMRATLLQEFWQLVGGQGDNWM	478
STRATLLNDLWQLMKGWAEDRG	479
		SERATLLKELWQLVGGWGDNFG	480
VGRATLLKEFWQLVEGLVGQSR	481
		EIRATLLKEFWQLVDEWREQPN	482
QLRATLLKEFLQLVHGLGETDS	483
		TQRATLLKEFWQLIEGLGGKHV	484
HYRATLLKEFWQLVDGLREQGV	485
		QSRVTLLREFWQLVESYRPIVN	486
LSRATLLNEFWQFVDGQRDKRM	487
		WDRATLLNDFWHLMEELSQKPG	488
QERATLLKEFWRMVEGLGKNRG	489
		NERATLLREFWQLVGGYGVNQR	490
YREMSMLEGLLDVLERLQHY	491
		HQRDMSMLWELLDVLDGLRQYS	492

TQRDMSMLDGLLEVLDQLRQQR	493
		TSRDMSLLWELLEELDRLGHQR	494
MQHDMSMLYGLVELLESLGHQI	495
		WNRDMRMLESLFEVLDGLRQQV	496
GYRDMSMLEGLLAVLDRLGPQL	497
		TQRDMSMLEGLLEVLDRLGQQR	498
WYRDMSMLEGLLEVLDRLGQQR	499
		HNSSQMLLSELIMLVGSMMQ	500
TQNSRQMLLSDFMMLVGSMIQG	501
		MQTSRHILLSEFMMLVGSIMHG	502
HDNSRQMLLSDLLHLVGTMIQG	503
		MENSRQNLLRELIMLVGNMSHQ	504
QDTSRHMLLREFMMLVGEMIQG	505
		DQNSRQMLLSDLMILVGSMIQG	506
EFFHWLHNHRSEVNHWLDMN	507
		NVFFQWVQKHGRVVYQWLDINV	508
FDFLQWLQNHRSEVEHWLVMDV	509

表9-BAFF结合肽序列

序列	SEQ ID NO：
		PGTCFPFPWECTHA	510
WGACWPFPWECFKE	511
		VPFCDLLTKHCFEA	512
GSRCKYKWDVLTKQCFHH	513
		LPGCKWDLLIKQWVCDPL	514
SADCYFDILTKSDVCTSS	515
		SDDCMYDQLTRMFICSNL	516
DLNCKYDELTYKEWCQFN	517
		FHDCKYDLLTRQMVCHGL	518
RNHCFWDHLLKQDICPSP	519
		ANQCWWDSLTKKNVCEFF	520
YKGRQQMWDILTRSWVVSL	521
		QQDVGLWWDILTRAWMPNI	522
QQNAQRVWDLLIRTWVYPQ	523
		GWNEAWWDELTKIWVLEQQ	524
RITCDTWDSLIKKCVPQQS	525
		GAIMQQFWDSLTKTWLRQS	526
WLHSGWWDPLTKHWLQQKV	527
		SEWFFWFDPLTRAQQLKFR	528
GVWFWWFDPLTKQWTQQAG	529
		MQQCKGYYDILTKWCVTNG	530
LWSKEVWDILTKSWVSQQA	531
		KAAGWWFDWLTKVWVPAP	532

AYQQTWFWDSLTRLWLSTT	533
		SGQQHFWWDLLTRSWTPST	534
LGVGQQKWDPLTKQWVSRG	535
		VGKMCQQWDPLIKRTVCVG	536
CRQGAKFDLLTKQCLLGR	537
		GQAIRHWDVLJKQWVDSQQ	538
RGPCGSWDLLTKHCLDSQQ	539
		WQWKQQQWDLLTKQMVWVG	540
PITICRKDLLTKQWCLD	541
		KTCNGKWDLLTKQCLQQQA	542
KCLKGKWDLLTKQCVTEV	543
		RCWNGKWDLLTKQCIHPW	544
NRDMRKWDPUKQWTVRP	545
		QQAAAATWDLLTKQWLVPP	546
PEGGPKWDPLTKQQFLPPV	547
		QQTPQQKKWDLLTKQWFTRN	548
IGSPCKWDLLTKQMICQQT	549
		CTAAGKWDLLTKQCIQQEK	550
VSQCMKWDLLTKQCLQQGW	551
		VWGTWKWDLLTKQYLPPQQ	552
GWWEMKWDLLTKQWYRPQQ	553
		TAQQVSKWDLLTKQWLPLA	554
QLWGTKWDLLTKQYIQQIM	555
		WATSQKWDLLTKQWVQQNM	556
QQRQCAKWDLLTKQCVLFY	557
		KTTDCKWDULTKQRICQQV	558
LLCQQGKWDLLTKQCLKLR	559
		LMWFWKWDLLTKQLVPTF	560
QQTWAWKWDUTKQWIGPM	561
		NKELLKWDLLTKQCRGRS	562
GQQKDLKWDLLTKQYVRQS	563
		PKPCQQKWDLLTKQCLGSV	564
GQIGWKWDLLTKQWIQQTR	565
		VWLDWKWDLLTKQWIHPQQ	566
QQEWEYKWDLLTKQWGWLR	567
		HWDSWKWDLLTKQWVVQQA	568
TRPLQQKWDLLTKQWLRVG	569
		SDQWQQKWDLLJKQWFWDV	570
QQQTFMKWDLLTKQWIRRH	571
		QQGECRKWDLLTKQCFPGQ	572
GQQMGWRWDPLIKMCLGPS	573
		QQLDGCKWDLLTKQKVCIP	574
HGYWQQKWDLLTKQWVSSE	575
		HQQGQCGWDLLTRIYLPCH	576

LHKACKWDLLTKQCWPMQQ	577
		GPPGSVWDLLTKIWIQQTG	578
ITQQDWRFDTLTRLWLPLR	579
		QQGGFAAWDVLTKMWHVP	580
GHGTPWWDALTRIWILGV	581
		VWPWQQKWDLLTKQFVFQD	582
WQQWSWKWDLLTRQYISSS	583
		NQQTLWKWDLLTKQFITYM	584
PVYQQGWWDTLTKLYIWDG	585
		WLDGGWRDPUKRSVQQLG	586
GHQQQFKWDLLTKQWVQSN	587
		QQRVGQFWDVLTKMFITGS	588
QQAQGWSYDALIKTWIRWP	589
		GWMHWKWDPLTKQQALPWM	590
GHPTYKWDLLTKQWILQQM	591
		WNNWSLWDPLTKLWLQQQN	592
WQWGWKWDLLTKQWVQQQ	593
		GQMGWRWDPLTKMWLGTS	594

Fc结构域

本发明需要存在包含肽序列的至少一种修饰的Fc结构域。

如上所述，天然Fc和Fc变体都是在本发明范围内使用的合适Fc结构域。可以对天然Fc进行广泛的修饰，以形成本发明的Fc变体，前提是保持与补救受体的结合；参见例如WO 97/34631和WO 96/32478。在这种Fc变体中，人们可以去除天然Fc的提供本发明融合分子不需要的结构特征或功能活性的一个或多个位点。通过例如置换或缺失残基、将残基插入该位点，或截去含所述位点的部分，人们可以去除这些位点。所插入或置换的残基也可以是改变的氨基酸，例如肽模拟物或D-氨基酸。可以由于多种原因希望有Fc变体，以下描述其中几个原因。典型的Fc变体包括这样的分子和序列，其中：

1.去除参与二硫键形成的位点。这种去除可以避免与用来产生本发明分子的宿主细胞中存在的其它含半胱氨酸蛋白的反应。为此，可以截去N末端含半胱氨酸的区段，或可以缺失半胱氨酸残基，或用其它氨基酸(例如丙氨酰、丝氨酰)置换半胱氨酸残基。特别是，人们可以截去SEQ ID NO：599的N末端20个氨基酸的区段，或缺失或置换SEQ ID NO：599的位置7和10的半胱氨酸残基。甚至当去除半胱氨酸残基时，单链Fc结构域仍可能形成非共价保持在一起的二聚Fc结构域。

2.对天然Fc进行修饰，以使其与选定的宿主细胞更加相容。例如，人们可以去除典型天然Fc N末端附近的PA序列，该序列可能由 大肠杆菌中的消化酶例如脯氨酸亚氨基肽酶识别。人们也可以加入一个N末端甲硫氨酸残基，尤其是当该分子在细菌细胞例如 大肠杆菌中重组表达时。SEQ ID NO：599(图2A)的Fc结构域是一个这种Fc变体。

3.去除天然Fc N末端的一部分，以在选定的宿主细胞中表达时防止N末端异质性。为此，人们可以缺失N末端的前20个氨基酸残基中的任何一个，特别是位置1、2、3、4和5的氨基酸残基。

4.去除一个或多个糖基化位点。通常被糖基化的残基(例如天冬酰胺)可以赋予溶细胞反应。可以缺失这种残基，或用非糖基化残基(例如丙氨酸)置换这种残基。

5.去除参与与补体相互作用的位点，例如Clq结合位点。例如，人们可以缺失或置换人IgG1的EKK序列。对于本发明的分子而言，补体募集可能是不利的，因此可以用这样的Fc变体避免补体募集。

6.去除影响与Fc受体而非补救受体结合的位点。天然Fc可能具有本发明融合分子不需要的与某些白细胞相互作用的位点，因此可以去除这些位点。

7.去除ADCC位点。ADCC位点是本领域已知的；参见例如 Molec. Immunol.29(5)：633-9(1992)有关IgG1中ADCC位点的内容。这些位点也是本发明融合分子不需要的，因此可以除去。

8.当天然Fc衍生自非人类抗体时，可以将所述天然Fc人源化。通常，为了将天然Fc人源化，人们可以用在人类天然Fc中通常发现的残基取代非人类天然Fc中的选定残基。用于抗体人源化的技术是本领域众所周知的。

优选的Fc变体包括以下变体。在SEQ ID NO：599(图2A)中，位置15的亮氨酸用谷氨酸取代；位置99的谷氨酸用丙氨酸取代；而位置101和103的赖氨酸用丙氨酸取代。另外，可以由苯丙氨酸残基取代一个或多个酪氨酸残基。

辅助载体

本发明进一步包括含一种或多种水溶性聚合物的共价修饰分子，所述聚合物如美国专利No.：4,640,835；4,496,689；4,301,144；4,670,417；4,791,192；和4,179,337中描述的聚乙二醇，聚氧化亚乙基二醇，聚丙二醇。本领域已知的其它可用聚合物还包括，单甲氧基聚乙二醇，葡聚糖，纤维素，和其它糖基聚合物，聚-(N-乙烯吡咯烷酮)-聚乙二醇，丙二醇均聚物，聚丙烯氧化物/环氧乙烷共聚合物，聚氧乙烯化多元醇(例如甘油)和聚乙烯醇，以及所述聚合物的混合物。尤其优选的是用聚乙二醇(PEG)亚基共价修饰的肽体。水溶性聚合物可以结合在特异性位点，如所述肽体的氨基酸末端，或随机连接到所述多肽的一个或多个侧链上。利用PEG来提高特异性结合剂如肽体的治疗能力，特别是人源化抗体的治疗能力，描述在2000年10月17日授予Gonzales等的美国专利No.6,133,426中。

目前可利用连接可用作载体的化学部分的各种方法，参见例如题为“N-末端化学修饰蛋白组合物和方法”的专利合作条约(“PCT”)国际说明书WO 96/11953，该文献通过引用完整地结合到本文中。该PCT说明书其中公开了将水溶性聚合物选择性地连接于蛋白N末端。

优选的聚合物载体是聚乙二醇(PEG)。所述PEG基团可以是任何方便的分子量的PEG基团，并且可以是直链或支链的。所述PEG的平均分子量的范围优选为约2千道尔顿(“kD”)至约100kD，更优选为约5kDa至约50kDa，最优选为约5kD至约20kD。一般通过将PEG部分上的一个反应基(例如醛、马来酰亚胺、氨基、巯基或酯基)酰化或还原烷化至本发明化合物上的一反应基(例如醛、氨基、巯基或酯基)，将PEG基团与本发明化合物连接。

将合成肽PEG化(PEGylation)的一个有用的策略包括通过在溶液中形成共轭键，将肽和PEG部分结合，所述肽和PEG部分各带有一个相互之间可反应的特殊官能团。用常规的固相合成(参见例如图5和6和其中伴有的内容)，可以容易地制备所述肽。用合适的官能团于特定位点“预活化”所述肽。在与PEG部分反应之前，纯化所述前体并对其进行全面鉴定。所述肽与PEG的连接通常在水相中进行，并且可以通过反相分析型HPLC容易地监测。PEG化肽可以容易地经制备型HPLC纯化，并通过分析型HPLC、氨基酸分析和激光解吸质谱来鉴定。

多糖聚合物是另一种类型的可用于蛋白修饰的水溶性聚合物。葡聚糖是由主要通过α1-6键连接的葡萄糖的单个亚单位构成的多糖聚合物。葡聚糖本身可以在许多分子量范围内获得，并且容易以约1kD至约70kD的分子量获得。葡聚糖是一种在本发明中以其本身或与另一载体(例如Fc)结合作为载体的合适的水溶性聚合物。参见例如WO 96/11953和WO 96/05309。已经报道了与治疗性或诊断性免疫球蛋白缀合的葡聚糖的应用；参见例如欧洲专利公开No.0 315 456，其通过引用结合到本文中。当葡聚糖用作本发明的载体时，优选约1kD至约20kD的葡聚糖。

辅助载体也可以是蛋白、多肽、肽、抗体、抗体片段、或能够结合于补救受体的小分子(例如肽模拟化合物)。例如，人们可以将1998年4月14日授予Presta等的美国专利No.5,739,277中描述的多肽作为载体。也可以根据与FcRn补救受体的结合，通过噬菌体展示选择肽。这种补救受体-结合化合物也包括在本发明的“载体”含义中。应该根据半衰期增加(例如通过避免被蛋白酶识别的序列)和免疫原性降低(例如通过给予非免疫原性序列，如在抗体人源化中发现的)选择这种载体。

接头

任何“接头”基团都是可选择的。当存在时，其化学结构不是关键，因为它主要用作间隔区。所述接头优选由通过肽键连接在一起的氨基酸构成。因此，在优选的实施方案中，所述接头由通过肽键连接的1-20个氨基酸构成，其中所述氨基酸选自20种天然存在的氨基酸。这些氨基酸中的某些氨基酸可以被糖基化，正如本领域技术人员充分理解的。在一个更优选的实施方案中，所述1-20个氨基酸选自甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺和赖氨酸。甚至更优选的是，接头由许多非位阻氨基酸例如甘氨酸和丙氨酸构成。因此，优选的接头是聚甘氨酸(特别是(Gly)₄、(Gly)₅)、聚(Gly-Ala)和聚丙氨酸。

接头的其它具体实例是：

(Gly)₃Lys(Gly)₄(SEQ ID NO：595)；

(Gly)₃AsnGlySer(Gly)₂(SEQ ID NO：596)；

(Gly)₃Cys(Gly)₄(SEQ ID NO：597)；和

GlyProAsnGlyGly(SEQ ID NO：598)。

为了解释上述命名法，例如(Gly)₃Lys(Gly)₄是指Gly-Gly-Gly-Lys-Gly-Gly-Gly-Gly。也优选Gly和Ala的组合。本文所示的接头是示例性的；本发明范围内的接头可以长得多，并且可以包括其它残基。

非肽接头也是可能的。例如，可以使用烷基接头例如-NH-(CH₂)_s-C(O)-，其中s＝2-20。这些烷基接头可以进一步用例如以下的任何非位阻基团取代：低级烷基(例如C₁-C₆)低级酰基、卤素(例如Cl、Br)、CN、NH₂、苯基等。一个示例性的非肽接头是PEG接头，

VI

其中n使得接头分子量为100-5000kD，优选为100-500kD。可以改变所述肽接头，以与上述相同的方式形成衍生物。

衍生物

本发明还提供了“衍生物”，其包括具有除插入、删除或取代氨基酸残基之外修饰的分子。优选，所述修饰是实质上共价的，包括如化学结合聚合物，脂类，其它有机和无机部分。可将本发明的衍生物制备成能改进分子的循环半衰期；改进分子靶定目的细胞、组织、或器官的能力；改进分子的溶解性或吸收；或消除或者减弱分子的不希望具有的副作用。示例性的衍生物包括这样的化合物，其中：

1.所述化合物或其某部分是环状的。例如，可以修饰所述肽部分，以使其含有两个或更多的Cys残基(例如在接头中)，所述肽可以通过形成二硫键环化。关于对制备环化衍生物的参考文献的引用，请参见表2。

2.将所述化合物在分子之间交联，或使其能够在分子之间交联。例如，可以修饰所述肽部分，以使其含有一个Cys残基，并因此能够与类似的分子形成分子间二硫键。也可以通过所述化合物的C末端使所述化合物交联，如在以下所示的分子中。

VII

3.用非肽键取代一个或多个肽[-C(O)NR-]键。示例性的非肽键是-CH₂-氨基甲酸酯[-CH₂-OC(O)NR-]、膦酸酯、-CH₂-氨磺酰[-CH₂-S(O)₂NR-]、脲[-NHC(O)NH-]、-CH₂-仲胺，和烷基化肽[-C(O)NR⁶-，其中R⁶为低级烷基]。

4.将N-末端衍生。通常，可以将N-末端酰化或修饰为取代的胺。示例性N-末端衍生基团包括-NRR¹(非-NH₂-)、-NRC(O)R¹、-NRC(O)OR¹、-NRS(O)₂R¹、-NHC(O)NHR¹、琥珀酰亚胺，或苄氧羰基-NH-(CBZ-NH-)，其中R和R¹分别独立地为氢或低级烷基，且其中所述苯环可以用1-3个选自C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、氯基和溴基的取代基取代。

5.将游离C-末端衍生。通常，将C-末端酯化或酰胺化。例如，人们可以使用本领域描述的方法，将(NH-CH₂-CH₂-NH₂)₂加入本发明的化合物中。同样，人们可以利用本领域描述的方法，将-NH₂加入本发明的化合物中。示例性的C末端衍生基团包括，例如-C(O)R²其中R²是低级烷氧基，或-NR³R⁴，其中R³和R⁴独立地为氢或C₁-C₈烷基(最好为C₁-C₄烷基)。

6.用另一交联部分、优选更稳定的交联部分(例如亚烷基)取代二硫键。参见例如Bhatnagar等(1996)， J.Med.Chem.39：3814-9；Alberts等(1993) Thirteenth Am.Pep.Symp.，357-9。

7.修饰一个或多个个别氨基酸残基。已知各种衍生剂与选定的侧链或末端残基特异性反应，如以下详述的。

赖氨酰残基和氨基末端残基可以与琥珀酸酐或其它羧酸酐反应，这将赖氨酰残基的电荷逆转。用于衍生含α-氨基的残基的其它合适试剂包括亚氨酸酯，例如吡啶甲亚氨酸甲酯(methyl picolinimidate)；磷酸吡哆醛；吡哆醛；氯硼氢化物(chloroborohydride)；三硝基苯磺酸；O-甲基异脲；2，4戊二酮；和转氨酶催化的与乙醛酸的反应。

精氨酰残基可以通过几种常规试剂中的任一种或组合来修饰，所述常规试剂包括苯甲酰甲醛、2，3-丁二酮、1，2-环己二酮，和茚三酮。精氨酰残基的衍生需要在碱性条件下进行该反应，因为胍官能团的pKa高。此外，这些试剂可以与赖氨酸的基团以及精氨酸ε-氨基反应。

已经广泛研究了酪氨酰残基的特异性修饰，特别感兴趣的是通过与芳香族重氮化合物或四硝基甲烷反应将光谱标记引入酪氨酰残基中。最常见的是分别使用N-乙酰咪唑和四硝基甲烷来生成O-乙酰酪氨酰物质和3-硝基衍生物。

通过与碳二亚胺(R’-N＝C＝N-R’)反应，可以选择性地修饰羧基侧链基团(天冬氨酰或谷氨酰)，所述碳二亚胺例如1-环己基-3-(2-吗啉基-(4-乙基)碳二亚胺或1-乙基-3-(4-氮阳离子-4，4-二甲基戊基)碳二亚胺。此外，通过与铵离子反应可以将天冬氨酰和谷氨酰残基转化为天冬酰胺酰和谷酰胺酰残基。

可以将谷酰胺酰和天冬酰胺酰残基脱酰胺为相应的谷氨酰和天冬氨酰残基。或者，可以将这些残基在温和的酸性条件下脱酰胺。这些残基中的任一种形式均属于本发明范围。

半胱氨酰残基可以用氨基酸残基或其它部分取代，以获得消除二硫键，或者相反地使交联稳定化。参见例如Bhatnagar等(1996)， J.Med. Chem.39：3814-9。

用双官能试剂衍生可用于使所述肽或其功能衍生物与水不溶性支持基质或其它大分子载体交联。常用的交联剂包括，例如1，1-双(重氮乙酰)-2-苯基乙烷、戊二醛、N-羟基琥珀酰亚胺酯例如与4-重氮水杨酸的酯；同双官能亚氨酸酯，包括双琥珀酰亚胺基酯，例如3，3’-二硫代双(丙酸琥珀酰亚胺基酯)，和双官能马来酰亚胺，例如双-N-马来酰亚胺基-1，8-辛烷。衍生剂例如甲基-3-[(对-重氮苯基)二硫代]丙亚胺酸酯产生能够在光存在下形成交联的光可活化中间体。或者，对于蛋白固定化，可使用美国专利No.3,969,287；3,691,016；4,195,128；4,247,642；4,229,537；和4,330,440中描述的反应性水不溶性基质，例如溴化氰活化的糖类和反应底物。

糖(寡糖)基团可以方便地连接于已知在蛋白中为糖基化位点的位点。一般而言，当丝氨酸、苏氨酸和天冬酰胺是序列Asn-X-Ser/Thr的部分，其中X可以是除脯氨酸外的任何氨基酸时，O-联寡糖连接于丝氨酸(Ser)或苏氨酸(Thr)残基上，而N-联寡糖连接于天冬酰胺(Asn)残基上。X优选是除脯氨酸外19种天然存在的氨基酸中的任何一种。在每种类型中发现的N-联寡糖和O-联寡糖和所述糖残基的结构是不同的。在N-联寡糖和O-联寡糖中通常发现的一种类型的糖是N-乙酰神经氨酸(称为唾液酸)。唾液酸通常是N-联寡糖和O-联寡糖两者的末端残基，并且由于其带有负电荷，可以赋予糖基化化合物酸性特性。这种位点可以加入本发明化合物的接头中，并且优选在重组产生所述多肽化合物期间由细胞(例如在哺乳动物细胞，例如CHO、BHK、COS)糖基化。然而，这种位点可以通过本领域已知的合成法或半合成法进一步糖基化。

其它可能的修饰包括脯氨酸和赖氨酸的羟基化，丝氨酰或苏氨酰残基的羟基的磷酸化，Cys中硫原子的氧化，赖氨酸、精氨酸的α-氨基和组氨酸侧链的甲基化。Creighton， Proteins：Structure and Molecule Properties(W.H.Freeman&Co.，San Francisco)，第79-86页(1983)。

所述衍生的部分优选可以改进所述化合物的一种或多种特征，包括抗血管生成性，溶解性，吸收，生物半衰期等。或者，衍生的部分可以使得化合物具有与非衍生化合物相同，或基本相同的特征和/或特性。所述部分可以或者消除或者减弱所述化合物的不希望有的副化合物作用等。

本发明的化合物也可以在DNA水平上改变。可以将所述化合物任何部分的DNA序列改变为与选定宿主细胞更相容的密码子。对于为优选宿主细胞的大肠杆菌而言，优化密码子是本领域已知的。可以将密码子置换以消除限制位点或包括沉默限制位点，这可能有助于该DNA在选定宿主细胞中的加工。可以修饰所述载体、接头和肽DNA序列，以包括任何上述序列变化。

同位素-和毒素-偶联衍生物。另外一套有用的衍生物是与毒素、示踪剂，或放射性同位素偶联的上述分子。所述偶联物尤其对包括结合肿瘤细胞或病原体的肽序列的分子有用。所述分子可以用作治疗剂或辅助外科治疗(如放射免疫导向的外科治疗或RIGS)，或用作诊断剂(如放射免疫诊断或RID)。

作为治疗剂，这些偶联衍生物具有许多优点。它们便于利用毒素和放射同位素，而这些毒素和放射同位素如果没有由所述肽序列提供的特异性结合就施用将会有毒。它们还能通过促进较低有效量的偶联伴侣，而降低由使用发射和化学疗法而引起的副作用。

有用的偶联伴侣包括：

·放射同位素，如⁹⁰钇、¹³¹碘、²²⁵锕、和²¹³铋；

·蓖麻毒A毒素，微生物衍生毒素如假单胞菌内毒素(如PE38、PE40)等；

·捕获系统(见下文)中的伴侣分子；

·生物素、抗生物素蛋白链菌素(可用作捕获系统中的伴侣分子或

作为示踪剂，尤其适合诊断用途)；和

·细胞毒性剂(如阿霉素)。

这些偶联衍生物的一种有用调整是在捕获系统中使用。在所述系统中，本发明的分子包括一良性捕获分子。该捕获分子能特异性地结合个别效应分子，包括如毒素或放射性同位素。载体-偶联分子和效应分子都将会被施予患者。在所述系统中，除了当效应分子与载体-偶联的捕获分子结合外，所述效应分子的半衰期会很短，这样就能将任何毒副作用最小化。所述载体-偶联分子具有相对长的半衰期，而且是健康无害且无毒的。这两种分子的特异性结合部分可以是部分已知的特异性结合对(如生物素，抗生物素蛋白链菌素)或者从如本文所述的肽生产方法获得。

所述偶联衍生物可以通过本领域已知的方法制备。就蛋白效应分子(如假单胞菌内毒素)而言，所述分子可以从相关DNA构建体中以融合蛋白表达出来。放射同位素偶联衍生物可以如以对BEXA抗体(Coulter)所述来制备。衍生物包括细胞毒性剂或细菌毒素，可按照如对BR96抗体(Bristol-Myers Squibb)所述来制备。在捕获系统中使用的分子可以按照如来自NeoRx的专利，专利申请，和公开物来制备。用于RIGS和RID的分子可以按照如来自NeoProbe的专利，专利申请，和公开物来制备。

制备偶联衍生物的方法也是设想的。肿瘤细胞，例如显示表位，就没有在它们的正常对应体中就发现。所述表位包括如从其快速增殖中获得的不同翻译后修饰。因此，本发明的一方面是包括下述步骤的过程：

a)选出至少一种特异性结合靶表位的随机化肽；和

b)制备包括下述成分的药剂(i)至少一种载体(优选Fc结构域)，(ii)至少一种选定肽的氨基酸序列，和(iii)一种效应分子。

所述靶表位优选是肿瘤特异性表位或对病原微生物特异的表位。所述效应分子可以是上述偶联伴侣中的任一种，优选是放射同位素。

变体

变体也包括在本发明的范围内。包括的变体是插入，删除，和置换的变体。应理解，本发明的具体分子可以包括一种，两种或所有三种类型的变体。插入和置换的变体可以包括天然氨基酸，非常用氨基酸(如下文所述)，或者这两者。

在一个实施例中，提供了插入的变体，在该变体中一个或多个氨基酸残基，无论天然存在的氨基酸还是非常用氨基酸，添加到肽或肽体氨基酸序列。插入可以位于所述蛋白的一个末端或者两个末端，或可以位于所述肽体氨基酸序列的内部区域中。在一末端或两末端含有添加的残基的插入变体，可以包括如含氨基酸标签或标记的融合蛋白和蛋白。插入的变体包括其中有一个或多个氨基酸残基添加到所述肽或肽体氨基酸序列，或其片段内的肽和肽体。

本发明的变体还包括成熟肽和肽体，其前导或信号序列被除去，和含有添加的氨基末端残基的获得蛋白，该残基的氨基酸可以是天然或非天然的。设想了本发明分子(如肽体)的第1位氨基酸是添加的甲硫氨酰残基(Met^-1-肽体)，同样还设想了在位置-2和-1含有添加的甲硫氨酸和赖氨酸残基的特异性结合剂(Met^-2-Lys^-1-)。含有添加的Met，Met-Lys，Lys残基的变体尤其对于提高在细菌宿主细胞中的重组蛋白制备是有利的。

本发明还包括利用特异性表达体系获得的含添加的氨基酸残基的变体。例如，商购载体表达目的多肽作为部分谷胱甘肽-S-转移酶(GST)融合产物，在从所述目的多肽切除了GST组分后，就会获得氨基酸位置-1是添加的甘氨酸残基的目的多肽。设想了在其它载体系统中表达获得的变体，该变体包括那些通常在所述序列的羧基和/或氨基末端添加多组氨酸标记，而将多组氨酸引入所述氨基酸序列中的变体。

插入的变体还包括融合蛋白，其中所述肽或肽体的氨基和/或羧基末端与另一个多肽、其片段或氨基酸融合，而该氨基酸通常不被认为是任何具体蛋白序列的一部分。所述融合蛋白的实例是含有长循环半衰期，如免疫球蛋白恒定区、标记蛋白、便于所述目的蛋白或肽体纯化的蛋白或多肽、和促进多聚体蛋白形成的多肽序列(如在二聚体形成/稳定性中有用的亮氨酸拉链基元)的免疫原性多肽、蛋白。

这种类型的插入变体通常是让全部或大部分的所述天然分子以N-或C-末端连接到第二个多肽的全部或部分。例如，融合蛋白通常使用来自其它物种的前导序列，以便让蛋白在异源宿主中重组表达。另一种有用的融合蛋白包括添加免疫活性结构域，如抗体表位，以便纯化该融合蛋白。在所述融合接合处或者附近包括切割位点便于在纯化后除去外来多肽。其它有用的融合包括连接功能结构域，如酶的活性位点，糖基化结构域，细胞靶定信号或跨膜区。

有许多可在本发明使用的可商购融合蛋白表达系统。尤其有用的系统包括但不限于：谷胱甘肽-S-转移酶(GST)系统(Pharmacia)，麦芽糖结合蛋白系统(NEB，Beverley，MA)，FLAG系统(IBI，New Haven，CT)，和6xHis系统(Qiagen，Chatsworth，CA)。这些系统能够制备仅含有少量添加的氨基酸的重组肽和/或肽体，而所添加的氨基酸不太可能明显地影响所述肽或肽体的活性。例如，FLAG系统和6xHis系统都仅添加短序列，而这两种短序列已知不具有抗原性而且不会不良地影响多肽折叠为其天然构象。另一种设想有用的N-末端融合是在所述蛋白或肽的N-末端区与Met-Lys二肽融合。这种融合可能会有利地增强蛋白表达或活性。

其它融合系统制备的多肽杂合体易于从所述目的肽或肽体上切除所述融合伴侣。在一个实施方案中，所述融合伴侣通过肽序列与所述重组肽体连接，所述肽序列含有蛋白酶的特异性识别序列。合适序列的实例是那些被Tobacco Etch Virus蛋白酶(Life Technologies，Gaithersburg，MD)或Factor Xa(New England Biolabs，Beverley，MA)识别的序列。

本发明还提供了融合多肽，其包括全部或部分本发明的肽体或肽，并且与截短的组织因子(tTF)结合。tTF是血管导向剂，由截短型的人凝结诱导蛋白组成，该蛋白作为肿瘤血管凝结剂，如美国专利No.：5,877,289；6,004,555；6,132,729；6,132,730；6,156,321；合欧洲专利No.EP 0988056所述。tTF与抗-Ang-2肽体或肽，或其片段融合便于将抗-Ang-2运送至靶细胞。

在另一方面，本发明提供了肽或肽体的一个或多肽氨基酸残基被除去的删除变体。删除可以是在所述肽体的一个末端或两个末端实现的，或者在所述肽体氨基酸序列中去除了一个或多个残基。删除变体必然包括肽或肽体的所有片段。

在另一个方面中，本发明提供了肽和肽体的置换变体。置换变体包括其中一个或多肽氨基酸残基被去除并且用一个或多个可选氨基酸取代的肽或肽体，所述可选氨基酸可以是天然存在或非天然存在的氨基酸。置换变体产生的肽或肽体“相似于”所述原始肽或肽体，因为这两种分子中相同氨基酸的百分比是一定的。置换变体包括在肽或肽体内置换1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，15，20，25，30个氨基酸，其中置换的数量可以高至所述肽或肽体氨基酸的10％或更高。在一方面，所述置换是天然保守性的，但本发明也包括非保守性的置换，也包括非常用氨基酸。

相关肽或肽体的同一性和相似性可以通过已知方法很容易地计算。所述方法包括但不限于下述方法： Computational Molecular Biology，Lesk，A.M.，ed.，Oxford University Press，New York(1 988)； Biocomputing： Informatics and Genome Projects，Smith，D.W.，ed.，Academic Press，NewYork(1993)； Computer Analysis of Sequence Data，Part 1，Griffin，A.M.和Griffin，H.G.，eds.，Humana Press，New Jersey(1994)； Sequence Analysis in Molecular Biology，von Heinje，G.，Academic Press(1987)； Sequence Analysis Primer，Gribskov，M.and Devereux，J.，eds.，M.Stockton Press，New York(1991)；和Carillo等， SIAM T. Applied Math.，48：1073(1988)。

测定两种肽或多肽，或多肽和肽的相关度或百分比同一性的优选方法被设计成在两个测试序列之间提供最大的匹配。测定同一性的方法在公众可获得的计算机程序中有所描述。优选的测定两个序列之间的同一性的计算机程序方法包括，但不限于：GCG程序包，包括GAP(Devereux等， Nucl.Acid.Res.，12：387(1984)；Genetics Computer Group，University ofWisconsin，Madison，WI，BLASTP，BLASTN，和FASTA(Altschul等，T.MoI.Biol.，215：403-410(1990))。BLASTX程序可从国家生物技术信息中心(NCBI)和其它来源获得(BLAST Manual，Altschul等NCB/NLM/NIHBethesda，MD 20894；Altschul et al，supra(1990))。已知的Smith Waterman算法也可用于测定同一性。

用于比较两种氨基酸序列的一些比对方案可能给出这两种序列的很短区域的匹配，这段比对的小区域甚至在全长序列之间没有明显相关性的情况下也可以具有非常高的序列同一性。因此，在某些实施方案中，选择的比对方法(GAP程序)可以产生跨度至少为所比较的靶多肽全长10％的比对结果，即所比较的至少400个氨基酸序列中的至少40个连续氨基酸，所比较的至少300至约400个氨基酸序列中的30个连续氨基酸，所比较的200至约300个氨基酸序列中的至少20个连续氨基酸，和所比较的约100至200个氨基酸序列中的至少10个连续氨基酸的比对结果。

例如，使用计算机算法GAP(Genetics Computer Group，University ofWisconsin，Madison，WI)，将待测定序列百分比序列同一性的两个多肽进行比对，使各自的氨基酸最佳匹配(“匹配的跨距”，通过算法测定)。在某些实施方案中，缺口开放罚分(通常按照平均对角线的3倍计算；“平均对角线”是所用比较矩阵的对角线的平均值；“对角线”是根据特定比较矩阵得到的每个完全氨基酸匹配的值或数)和缺口伸展罚分(它通常是缺口开放罚分的1/10)，以及比较矩阵，如PAM 250或BLOSUM 62是与算法联合使用的。在某些实施方案中，标准比较矩阵(PAM250比较矩阵见Dayhoff等， Atlas of Protein Sequence and Structure，5(3)(1978)；BLOSUM 62比较矩阵见Henikoff等， Proc.Natl.Acad.Sci USA，89：10915-10919(1992))也被算法使用。

在某些实施方案中，用于多肽序列比较的参数包括以下这些：

算法：Needleman等， J.Mol.Biol.，48：443-453(1970)；

比较矩阵：BLOSUM 62，获自Henikoff等， 见上(1992)；

缺口罚分：12

缺口长度罚分：4

相似性阈值：0

GAP程序与上述参数一起使用。在某些实施方案中，上述参数是使用GAP算法进行多肽对比的默认参数(再加上末端缺口没有罚分)。

在某些实施方案中，用于多核苷酸分子序列(与氨基酸序列相比)比较的参数包括以下这些：

算法：Needleman等， 见上(1970)；

比较矩阵：匹配＝+10，不匹配＝0

缺口罚分：50

缺口长度罚分：3

GAP程序也与上述参数一起使用。上述参数是用于多核苷酸分子比较的默认参数。

也可以使用其他示例性的算法、缺口开放罚分，缺口延伸罚分，比较矩阵，相似性阈值等，包括Program Manual(程序手册)，WisconsinPackage，第9版，1997年9月中列出的那些。要作出的特定选择对本领域技术人员来说是显而易见的，并将取决于要进行的具体比较，诸如DNA与DNA、蛋白质与蛋白质、蛋白质与DNA；以及此外，该比较是否是给定序列对之间的(在这种情况下GAP或BestFit一般是优选的)或者是一个序列与一个大序列资料库之间的(在这种情况下FASTA或BLASTA是优选的)。

如本文所用，20个常用氨基酸和其缩写遵照传统用法。参见Immunology-A Synthesis(第二版，E.S.Golub和D.R.Gren，Eds.，SinauerAssociates，Sunderland，Mass.(1991))，其引入本文供参考用于任何目的。

氨基酸可以具有L或D立体化学(除了Gly既无L也无D立体化学)，而且本发明的多肽和组合物可以包括组合的立体化学。但优选L立体化学。本发明还提供了反向分子，该分子中氨基酸的氨基末端到羧基末端序列是相反的。例如，具有正常序列X1-X2-X3的分子反向将是X3-X2-X1。本发明还提供了逆反向分子，其中，如上所述，氨基酸的氨基末端到羧基末端序列是反向的，而且正常“L”对映体残基改变成“D”型立体异构体。

20个常用氨基酸的立体异构体(如D-氨基酸)，非天然氨基酸如α-，α-二取代的氨基酸，N-烷基氨基酸，乳酸，及其它非常用氨基酸也可以是本发明多肽的合适组分。非常用氨基酸的实例包括，但不限于：氨基己二酸，β-丙氨酸，β-氨基丙酸，氨基丁酸，哌啶酸，氨基己酸，氨基庚酸，氨基异丁酸，氨基庚二酸，二氨基丁酸，锁链素，二氨基己酸，二氨基丙酸，N-乙基甘氨酸，N-乙基天冬酰胺，羟基赖氨酸，别羟基赖氨酸，羟基脯氨酸，异锁链赖氨素，别异亮氨酸，N-甲基甘氨酸，肌氨酸，N-甲基异亮氨酸，N-甲基缬氨酸，正缬氨酸，正亮氨酸，orithine，4-羟脯氨酸，γ-羧基谷氨酸，ε-N，N，N-三甲基赖氨酸，ε-N-乙酰赖氨酸，O-磷酸丝氨酸，N-乙酰丝氨酸，N-甲酰甲硫氨酸，3-甲基组氨酸，5-羟基赖氨酸，σ-N-甲基精氨酸及其它类似氨基酸(如4-羧脯氨酸)。

同样，除非特殊说明，单链多核苷酸序列的左端为5’端；双链多核苷酸序列的左向指5’方向。新合成RNA转录物的5’到3’的添加方向被称为转录方向；位于与RNA序列相同的DNA链上的、其5’端对应RNA转录产物5’端的序列区被称为“上游序列”；位于与RNA序列相同的DNA链上的、其3’端对应RNA转录产物的3’端的序列区被称为“下游序列”。

应理解，氨基酸残基可以在其常规侧链特性的基础上划分为以下类型：

1.中性疏水性：丙氨酸(Ala；A)，缬氨酸(Val；V)，亮氨酸(Leu；L)，异亮氨酸(Ile；I)，脯氨酸(Pro；P)，色氨酸(Trp；W)，苯丙氨酸(Phe；

F)，和蛋氨酸(Met，M)。

2.中性的极性：甘氨酸(Gly；G)，丝氨酸(Ser；S)，苏氨酸(Thr；T)，酪氨酸(Tyr；Y)，半胱氨酸(Cys；C)，谷氨酰胺(Glu；Q)，天冬酰胺(Asn；N)，和正亮氨酸。

3.酸性：天冬氨酸(Asp；D)，谷氨酸(Glu；E)；

4.碱性：赖氨酸(Lys；K)，精氨酸(Arg；R)，组氨酸(His；H)。

参见Lewin，B.， Genes V，Oxford University Press(1994)，第11页。

保守性氨基酸取代可包括非常规氨基酸残基，所述非常规氨基酸残基通常通过化学肽合成，而非在生物系统中合成来将其引入。非常规氨基酸残基包括但不限于，肽模拟物和其反向或插入型氨基酸部分。非保守性取代可包括用一种所述类型的氨基酸成员取代成另一种类型的氨基酸成员。

为产生相当性质的改变，按照某些实施方案，应考虑氨基酸的亲水指数。每一氨基酸以其疏水性和电荷特性为基础被确定一个亲水指数。这些是：异亮氨酸(+4.5)；缬氨酸(+4.2)；亮氨酸(+3.8)；苯丙氨酸(+2.8)；半胱氨酸/甘氨酸(+2.5)；甲硫氨酸(+1.9)；丙氨酸(+1.8)；甘氨酸(-0.4)；苏氨酸(-0.7)；丝氨酸(-0.8)；色氨酸(-0.9)；酪氨酸(-1.3)；脯氨酸(-1.6)；组氨酸(-3.2)；谷氨酸(-3.5)；谷氨酰胺(-3.5)；天冬氨酸(-3.5)；天冬酰胺(-3.5)；赖氨酸(-3.9)；和精氨酸(-4.5)。

亲水性氨基酸指数在讨论一个蛋白的相互作用的生物学功能是很重要的，这一重要性在本领域中一般是能够理解的。Kyte等， J.Mol.Biol.，157：105-131(1982)。众所周知，一定的氨基酸可被其它具有相似亲水指数或比数(score)的氨基酸所替换，并且仍然可以保持相似的生物学活性。进行基于亲水指数的改变，在某些实施方案中，氨基酸的替换，其亲水指数在±2的是被选的，在某些实施方案中，那些亲水指数在±1的是被选的，在某些实施方案中，那些在±0.5的是被选的。

本领域中也能理解，以亲水性为基础的相似氨基酸的替换会更有效，特别是由此产生的生物学功能相当的肽体或肽，欲用于免疫实施方案，如本例的情况。在某些实施方案中，一个蛋白的最大的局部平均亲水性是由其邻近氨基酸的亲水性支配，与其免疫原性和抗原性相关，即和该蛋白的一种生物学特性有关。

以下亲水性值赋予下述氨基酸残基：精氨酸(+3.0)；赖氨酸(+3.0)；天冬氨酸(+3.0±1)；谷氨酸(+3.0±1)；丝氨酸(+0.3)；天冬酰氨(+0.2)；谷氨酰胺(+0.2)；甘氨酸(0)；苏氨酸(-0.4)；脯氨酸(-0.5+1)；丙氨酸(-0.5)；组氨酸(-0.5)；半胱氨酸(-1.0)；甲硫氨酸(-1.3)；缬氨酸(-1.5)；亮氨酸(-1.8)；异亮氨酸(-1.8)；酪氨酸(-2.3)；苯丙氨酸(-2.5)和色氨酸(-3.4)。以相似疏水性值作为改变的基础，在某些实施方案中，氨基酸的替换，其亲水值在±2的是被选的，在某些实施方案中，那些亲水指数在±1的是被选的，在某些实施方案中，那些在±0.5的是被选的。人们还可以以亲水性为基础，从原始氨基酸序列来鉴定表位。这些区也被称为“表位核心区”。

示例性的氨基酸取代示于表10中。

表10

氨基酸取代

原残基	典型的取代	优选的取代
			Ala	Val，Leu，Ile	Val
Arg	Lys，Gln，Asn	Lys
			Asn	Gln，Glu，Asp	Gln
Asp	Glu，Gln，Asp	Glu
			Cys	Ser，Ala	Ser
Gln	Asn，Glu，Asp	Asn
			Glu	Asp，Gln，Asn	Asp
Gly	Pro，Ala	Ala
			His	Asn，Gln，Lys，Arg	Arg
Ile	Leu，Val，Met，Ala，Phe，正亮氨酸	Leu
			Leu	正亮氨酸，Ile，Val，Met，Ala，Phe	Ile
Lys	Arg，1，4二氨基丁酸，Gln，Asn	Arg
			Met	Leu，Phe，Ile	Leu
Phe	Leu，Val，Ile，Ala，Tyr	Leu
			Pro	Ala	Gly
Ser	Thr，Ala，Cys	Thr

Thr	Ser	Ser
			Trp	Tyr，Phe	Tyr
Tyr	Trp，Phe，Thr，Ser	Phe
			Val	Ile，Met，Leu，Phe，Ala，正亮氨酸	Leu

熟练的技术人员都能够用众所周知的技术来确定本文所述多肽的适当变体。在某些实施方案中，本领域的技术人员通过靶定不认为对活性具有重要作用的区域，可以确定该分子中能够被改变而不破坏其活性的适合区域。在某些实施方案中，技术人员可以确定该分子在类似肽或多肽中保守的残基和部分。在某些实施方案中，即使是对生物活性或结构具有重要作用的区域，也可以进行保守氨基酸取代而不破坏多肽结构的生物活性或不对多肽结构产生负面影响。

此外，该领域的技术人员可以回顾有关鉴定类似多肽中对活性或结构具有重要作用的残基的结构-功能研究。通过这种比较，技术人员可以预测与类似蛋白中对活性或结构具有重要作用的氨基酸残基相对应的蛋白中的氨基酸残基的重要性。该领域的技术人员可以选择将这种可能具有重要作用的氨基酸残基取代成化学性质类似的氨基酸残基。

该领域的技术人员还可以分析类似多肽中的三维结构以及与该结构有关的氨基酸序列。根据这些信息，技术人员可以预测抗体与其三维结构有关的氨基酸残基的排列。在某些实施方案中，对于可能处在蛋白表面的氨基酸残基，该领域的技术人员可以选择不进行根本的改变，因为这些残基可能涉及与其他分子的重要相互作用。此外，该领域的技术人员可制备对每个目的氨基酸残基进行单个氨基酸取代的测试变体。并用本领域已知的活性测试方法对这些变体进行筛选。由这些变体可以收集关于适当变体的信息。例如，若发现特定氨基酸残基的改变会导致活性丧失，或导致不必要的活性降低，或导致不适当的活性时，则可以排除含有这种改变的变体。也就是说，根据这些常规实验收集的信息，本领域的技术人员可以很容易地确定应避免再进行单独取代或结合其他突变进行取代的氨基酸。

有许多科技出版物专门研究二级结构的预测。参考Moult J.， Curr.Op. in Biotech.，7(4)：422-427(1996)，Chou等， Biochemistry，13(2)：222-245(1974)；Chou等， Biochemistry，113(2)：211-222(1974)；Chou等， Adv. Enzymol.Relat.Areas Mol.Biol.，47：45-148(1978)；Chou等， Ann.Rev. Biochem.，47：25 1-276和Chou等， Biophys.J.，26：367-384(1979)。另外，如今还可以用计算机程序来辅助进行二级结构预测。预测二级结构的一种方法是以同源性建模为基础。例如，序列同一性大于30％，或相似性大于40％的两种多肽或蛋白通常具有类似的拓扑结构。蛋白质结构数据库(PDB)的近期发展加强了预测二级结构的能力，其中包括多肽或蛋白结构中可能的折叠数量。参考Holm等， Nucl.Acid.Res.，27(1)：244-47(1999)。研究表明(Brenner等， Curr.Op.Struct.Biol.7(3)：369-376(1997))，特定多肽或蛋白中的折叠数量十分有限，一旦确定了结构的临界值，结构预测的准确性将会急剧提高。

二级结构预测的其他方法还包括“穿线法”(Jones，D.， Curr.Opin.Struct. Biol.，7(3)：377-87(1997)；Sippl等， Structure 4(1)：15-19(1996))、“轮廓分析法”(Bowie等， Science，253：164-170(1991)；Gribskov等， Meth.Enzym.183：146-159(1990)；Gribskov等， Proc.Nat.Acad.Sci.，84(13)：4355-4358(1987))，和“进化连锁法”(参考Holm， 见上(1999)，和Brenner， 见上(1997))。

在某些实施方案中，肽体变体包括糖基化变体，其中一个或多个糖基化位点，如N联糖基化位点(N-linked glycosylation site)已添加到所述肽体上。N联糖基化位点的特征是具有序列：Asn-X-Ser或Asn-X-Thr，其中标为X的氨基酸残基可以是除脯氨酸之外的任何氨基酸残基。可形成这种序列的氨基酸残基取代或添加将产生新的添加N联糖链的潜在位点。反之，破坏这种序列的取代将去除已有的N联糖链。也可以去除一个或多个N联糖基化位点(通常是天然存在的糖基化位点)，同时创建一个或多个新的N联位点，从而导致N联糖链的重排。

本发明的化合物也可以在DNA水平上改变。可以将所述化合物任何部分的DNA序列改变为与选定宿主细胞更相容的密码子。对于为优选宿主细胞的大肠杆菌而言，优化密码子是本领域已知的。可以将密码子置换以消除限制位点或包括沉默限制位点，这可能有助于该DNA在选定宿主细胞中的加工。可以修饰所述载体、接头和肽DNA序列，以包括任何上述序列变化。因此，本文所讨论的所有修饰，取代，衍生等都应用于本发明的全部方面时都是等同地，包括但不限于肽，肽二聚体和多聚体，接头和载体。

亲和力成熟

本发明的一个实施方案包括“亲和力成熟的”肽和肽体。该方法期待利用噬菌体显示或其它筛选技术，增加本发明肽和肽体的亲和力或生物活性。在共有序列(其产生用于收集相关的肽)的基础上，可以获得指导性的二级噬菌体显示文库，其中所述“核心”氨基酸(从所述共有序列确定)保持不变或者出现频率偏好。另外，个别肽序列可用于产生偏爱的，指导性噬菌体显示文库。对所述文库进行淘选，可以获得结合靶标改善的肽或具有高生物活性的肽(其可转化为肽体)。

非肽类似物/蛋白模拟物

另外，提供稳定结构或减少生物降解的肽的非肽类似物也是设想的。通过用一个或多个残基置换非肽部分，肽模拟类似物可以在选定的抑制肽基础上来制成。优选，所述非肽部分可以让该肽保持其天然构象，或者稳定优选的诸如生物活性的构象，从而保持该活性以识别和结合Ang-2。一方面，获得的类似物/模拟物显现提高的结合Ang-2的亲和力。从肽制备非肽模拟类似物方法的一个实例描述于Nachman等， Regul.Pept.57：359-370(1995)中。如果需要，可以如通过糖基化，酰胺化，羧化，或磷酸化，或通过制备本发明肽的酸性加成盐，酰胺，酯，尤其是C端酯，和N-酰基衍生物来对本发明的肽进行修饰。还可对所述肽进行修饰，通过与其它部分形成共价键或非共价键络合物来获得肽衍生物。共价键络合物可通过将化学部分与含所述肽的氨基酸侧链上的功能团，或者N-或C-端的功能团连接来制备。

尤其期望所述肽可与报告基团偶联，包括但不限于，放射性同位素，荧光标记，和酶(如催化比色或荧光反应)，底物，固体基质，或载体(如生物素或抗生物素蛋白)。因此，本发明提供了包含肽体分子的分子，其中所述分子优选进一步包括选自下组的报告基团：放射性同位素，荧光标记，酶，底物，固体基质，和载体。所述标记是本领域技术人员所熟知的，如生物素标记尤其优选。所述标记的使用是本领域技术人员所熟知的，描述于如美国专利No.3,817,837；3,850,752；3,996,345；和4,277,437。其它有用的标记包括但不限于放射性标记，荧光标记和化学发光标记。有关使用所述标记的美国专利包括，如美国专利No.3,817,837；3,850,752；3,939,350；和3,996,345。本发明的任何肽体可以包括一种，两种，或多种任何所述标记。

制备方法

主要采用重组DNA技术，在转化宿主细胞中制备本发明化合物。为此，制备编码该肽的重组DNA分子。制备这种DNA分子的方法是本领域已知的。例如，可以采用合适的限制性内切酶从DNA切下编码该肽的序列。或者，可以采用化学合成技术，例如氨基磷酸酯法，合成所述DNA分子。也可以采用这些技术的组合。

本发明也包括能够在合适宿主中表达所述肽的载体。该载体包含有效连接于合适表达控制序列的、编码该肽的DNA分子。在将该DNA分子插入载体之前或之后实现这种有效连接的方法是本领域众所周知的。表达控制序列包括启动子、激活子、增强子、操纵基因、核糖体结合位点、起始信号、终止信号、加帽信号、聚腺苷酸化信号，和涉及转录或翻译控制的其它信号。

所产生的具有所述DNA分子的载体用来转化合适的宿主。这种转化可以采用本领域众所周知的方法进行。

许多可利用和熟知的宿主细胞中的任一种均可以用于实施本发明。具体宿主的选择取决于本领域公认的许多因素。这些包括，例如与选定表达载体的相容性、该DNA分子所编码的肽的毒性、转化率、所述肽回收的容易程度、表达特性、生物安全性和费用。对于表达具体DNA序列而言，不是所有的宿主均是同等有效的，根据这一理解必须保持这些因素的平衡。在这些一般指导中，有用的微生物宿主包括细菌(例如大肠杆菌菌种)、酵母(例如酵母属菌种)和其它真菌、昆虫、植物、哺乳动物(包括人类)的培养细胞，或本领域已知的其它宿主。

接下来，培养转化宿主并将其纯化。宿主细胞可以在常规发酵条件下培养，使得表达所需的化合物。这种发酵条件是本领域众所周知的。最后，采用本领域熟知的方法，从培养物中纯化所述肽。

所述化合物也可以通过合成法制备。例如，可以使用固相合成技术。合适的技术是本领域熟知的，包括描述于以下文献的方法：Merrifield(1973)， Chem.Polypeptides，第335-61页(Katsoyannis和Panayotis编辑)；Merrifield(1 963)， J.Am.Chem.Soc.85：2149；Davis等(1985)， Biochem. Intl.10：394-414；Stewart和Young(1969)， Solid Phase Peptide Synthesis；美国专利第3,941,763号；Finn等(1976)， The Proteins(第三版)2：1.05-253；和Erickson等(1976)， The Proteins，(第三版)2：257-527。固相合成是制备个别肽的优选技术，因为它是制备小肽最经济的方法。

含有衍生肽或含有非肽基团的化合物可以众所周知的有机化学技术合成。

化合物的应用

概述。由于本发明化合物结合目的蛋白的能力，因此本发明化合物具有作为这种目的蛋白天然配体的激动剂、模拟物或拮抗剂的药理学活性。具体化合物的用途示于表2。这些化合物的活性可以通过本领域已知的分析来测量。对于TPO-模拟化合物和EPO-模拟化合物，在本文实施例一节进一步描述 体内测定。

除治疗用途外，本发明化合物可用于诊断特征为其相关的目的蛋白功能异常的疾病。在一个实施方案中，在生物样品中监测能够被活化的目的蛋白(如受体)的方法包括以下步骤：(a)使所述样品与本发明化合物接触；和(b)检测该化合物对所述蛋白的活化。所述生物样品包括组织标本、完整细胞，或它们的提取物。本发明的化合物可以用作诊断试剂盒的部分，以检测在生物样品中其相关目的蛋白的存在。这种试剂盒使用具有便于检测的标记的本发明化合物。所述化合物可用来鉴定正常或异常的目的蛋白。例如对于EPO-模拟化合物，生物样品中异常目的蛋白的存在指示诸如先天性再生障碍性贫血的疾病，据信在该病中EPO受体的功能异常。

EPO-模拟化合物的治疗用途

本发明的EPO-模拟化合物可用来治疗特征为红细胞水平低的疾病。本发明包括调节哺乳动物中EPO受体内源活性的方法，优选是提高EPO受体活性的方法。一般而言，可用红细胞生成素治疗的任何病症例如贫血也可以用本发明的EPO-模拟化合物治疗。通过适合于该治疗病症性质和严重程度、并且可以由本领域技术人员确定的传递量和传递途径给予这些化合物。优选通过注射给予，即或者皮下注射、肌内注射，或静脉内注射给予。

TPO-模拟化合物的治疗用途

对于所述TPO-模拟化合物，人们可以利用诸如描述于题为“刺激巨核细胞生长和分化的组合物和方法”的WO95/26746中描述的标准测定。体内测定也示于下文的实施例中。

治疗的病症一般是涉及存在的巨核细胞/血小板缺乏或预期巨核细胞/血小板缺乏的病症(例如由于计划的手术或血小板捐献)。这种病症通常是体内缺乏活性Mpl配体的结果。血小板缺乏的术语是血小板减少，因此，本发明的方法和组合物一般可用来治疗需要治疗的患者的血小板减少。

血小板减少(血小板缺乏)可以因各种原因出现，包括化疗和其它使用多种药物的治疗、放疗、手术、意外失血，和其它特定的病症。涉及血小板减少并且可以按照本发明治疗的典型的特定病症是：再生障碍性贫血、血小板减少、导致血小板减少的转移性肿瘤、全身性红斑狼疮、脾大、Fanconi综合征、维生素B12缺乏、叶酸缺乏、May-Hegglin异常、Wiskott-Aldrich综合症，和阵发性夜间血红蛋白尿。此外，对AIDS的某些疗法导致血小板减少(例如AZT)。某些伤口愈合性疾病也可能得益于血小板数目的增加。

关于预期的血小板缺乏，例如由于未来的手术，可以在需要血小板之前数天至数小时给予本发明的化合物。关于急性情况，例如意外失血和大量失血，可以将本发明化合物与血液或纯化的血小板一起给予。

本发明的TPO-模拟化合物也可以用来刺激非巨核细胞的某些细胞类型，只要发现这种细胞表达Mpl受体。与表达Mpl受体的这种细胞相关、对Mpl配体刺激反应的病症也在本发明范围内。

本发明的TPO-模拟化合物可用于需要产生血小板或血小板前体细胞或需要刺激c-Mpl受体的任何情况。因此，例如本发明的化合物可以用来在哺乳动物中治疗需要血小板、巨核细胞等的任何病症。这种病症详细描述于以下示例性来源：WO95/26746、WO95/21919、WO95/18858、WO95/21920，它们通过引用结合至本文中。

本发明的TPO-模拟化合物也可以用来维持血小板和/或巨核细胞和相关细胞的活力和保存期限。因此，它可以用来在含这种细胞的组合物中包含有效量的一个或多个这种化合物。

Ang-2结合分子的治疗用途

介导Ang-2结合活性，或其它细胞活性的制剂可与其它治疗剂组合使用，以提高其治疗效力或降低潜在的副作用。

一方面，本发明提供了用于治疗特征为细胞中的Ang-2活性水平不合理或异常的疾病和病症的试剂和方法。所述疾病包括癌症，和其它增生过多症，如增生，银屑病，接触性皮炎，免疫学疾病，和不孕。

本发明还提供了治疗包括人的动物中的癌症的方法，包括给动物施用有效量的抑制或降低Ang-2活性的特异性结合剂，如肽体。本发明进一步涉及抑制癌细胞生长的方法，所述癌细胞生长包括在生物系统内细胞增殖，侵入，和转移的过程。方法包括利用本发明的化合物作为癌细胞生长抑制剂。优选用所述方法抑制或降低活动物诸如哺乳动物内的癌细胞生长，侵入，转移或肿瘤发病率。本发明的方法还可很容易地适于在分析系统中使用，如分析癌细胞生长和其特性，以及鉴定影响癌细胞生长的化合物。

利用本发明方法可治疗的癌优选是发生在哺乳动物内的。哺乳动物包括，如人和其它灵长类，以及宠物如狗和猫，实验室动物如大鼠，小鼠和兔子，和农场动物如马，猪，羊和牛。

肿瘤或赘生物包括组织细胞的生长，其中所述细胞的增殖不受控制并且是进行性的。这种生长的某些是良性的，但另一些就被称为恶性的，会导致生物死亡。恶性肿瘤或癌与良性生长的区别在于，除了显现侵入性细胞繁殖外，癌还会侵入周围组织并转移。另外，恶性肿瘤的特征是其表现出分化的较大丧失(较大的去分化性)，以及它们相对彼此之间和周围组织的组织机构的较大丧失。这种特性也被称为“间变”。

利用本发明可治疗的肿瘤还包括实体瘤，即癌和肉瘤。癌包括由上皮细胞产生的恶性肿瘤，这种肿瘤渗透到(侵入)周围的组织，并发生转移。腺癌是腺组织产生的癌，或者其中的肿瘤细胞形成可识别的腺结构。另一种较大类型的癌症包括肉瘤，它是这样的肿瘤，其细胞被包埋在纤维状或同源物质中，如胚性结缔组织。本发明还能够治疗骨髓或淋巴系统的癌症，包括白血病、淋巴瘤和其他癌症，所述其他癌症通常不是以肿块存在，而是分布于血管或淋巴网状细胞系统中。

这样，本发明的ang-2结合分子可用于治疗多种癌症，包括实体瘤和白血病。可以用本发明治疗的癌症或肿瘤包括：如ACTH生成肿瘤；急性淋巴细胞性白血病；急性非淋巴细胞性白血病；腺瘤；肾上腺皮质癌；乳腺癌，前列腺癌，和结肠癌；成釉细胞瘤；apud瘤(apudoma)；膀胱癌；脑癌；鳃原性瘤；乳腺癌；所有形式的肺支气管癌；类癌瘤心脏病；癌(如Walker，基细胞，basosquamous，Brown-Pearce，导管，Ehrlich肿瘤，Krebs 2，merkel细胞，粘蛋白状，非小细胞肺，oat细胞，乳头，硬癌，细支气管的，支气管原的，扁平细胞，和移行细胞)；恶性类癌瘤综合征；免疫增殖性小肺细胞癌；牙骨质瘤；宫颈癌；成软骨细胞瘤；软骨瘤；软骨肉瘤；迷芽瘤；慢性淋巴细胞性白血病；慢性髓细胞性白血病；结肠直肠癌；脊索瘤；颅咽管瘤；皮肤T细胞淋巴瘤；无性细胞瘤；子宫内膜癌；食道癌；Ewing′s肉瘤；纤维瘤；纤维肉瘤；胆囊癌；巨大细胞瘤；神经胶质瘤；毛细胞白血病；错构瘤；头脖癌；肝癌；组织细胞症；Hodgkin′s淋巴瘤；Kaposi′s肉瘤；肾癌；脂肪瘤；脂肪肉瘤；肝癌；肺癌(小和非小细胞)；恶性腹膜渗出；恶性胸膜渗出；黑素瘤；间质瘤；中肾瘤；间皮瘤；多发性骨髓瘤；肌肉瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；成神经细胞瘤；非Hodgkin’s淋巴瘤；牙瘤；骨瘤；骨肉瘤；卵巢癌；卵巢(生殖细胞)癌；胰腺癌；乳头状瘤；阴茎癌；浆细胞瘤；前列腺癌；网状内皮细胞增生病；成视网膜细胞瘤；皮肤癌；软组织肉瘤；扁平细胞癌；胃癌；畸胎瘤；睾丸癌；胸腺瘤；甲状腺癌；滋养层肿瘤；子宫癌；阴道癌；外阴癌；Wilm’s肿瘤。

另外，下述癌症也可以治疗：胆管瘤；胆脂瘤；cyclindroma；囊腺癌；囊腺瘤；粒细胞肿瘤；卵巢两性母细胞瘤；汗腺腺瘤；小岛细胞肿瘤；间质细胞肿瘤；乳头状瘤；塞尔托利细胞肿瘤；鞘细胞肿瘤；平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌细胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；横纹肌瘤；横纹肌肉瘤；室管膜瘤；神经节细胞瘤；神经胶质瘤；成神经管细胞瘤；脊膜瘤；神经鞘瘤；成神经细胞瘤；神经上皮瘤；纤维神经瘤；神经瘤；副神经节瘤；非嗜铬性副神经节瘤；血管角质瘤；血管淋巴样增生伴嗜酸细胞增多；硬化性血管瘤；血管瘤病；血管球瘤；血管内皮瘤；血管瘤；血管外皮瘤；血管肉瘤；淋巴管瘤；淋巴管肌瘤；淋巴管肉瘤；松果体瘤；癌肉瘤；软骨肉瘤；囊性肉瘤；纤维肉瘤；血管肉瘤；平滑肌肉瘤；白血病性肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；肌肉瘤；粘液肉瘤；卵巢癌；横纹肌肉瘤；肉瘤；瘤；神经纤维瘤病；和子宫颈非典型增生。

NGF结合分子的治疗用途

NGF结合分子可用于预防或治疗NGF-相关性疾病和病症。所述适应症包括但不限于疼痛(包括但不限于炎性痛并伴有痛觉过敏和异常性疼痛，神经性疼痛并伴有痛觉过敏和异常性疼痛，糖尿病神经病变疼痛，灼痛，交感性持续疼痛，传入神经阻滞综合症，急性痛，肌紧张性头痛，偏头痛，牙痛，外伤所致疼痛，手术疼痛，截肢或脓肿所致疼痛，灼痛，脱髓鞘症，和三叉神经痛)。本发明的肽或修饰肽具有用作预防或治疗其它NGF相关疾病的病因剂的治疗价值，包括但不限于哮喘，紧急失禁(如机能亢进性膀胱)，银屑病，癌(尤其是胰腺癌和黑素瘤)，慢性酒精中毒，中风，丘脑性疼痛症，糖尿病，获得性免疫缺陷症(″AIDS″)，毒素和化学疗法，一般性头痛，偏头痛，丛集性头痛，混合血管性和非血管性综合症，一般炎症，关节炎，风湿病，狼疮，骨关节炎，肠炎，眼炎，炎性或不稳定性膀胱病，银屑病，皮肤病伴有炎症，晒斑，心炎，皮炎，肌炎，神经炎，胶原血管症，慢性炎症，哮喘，上皮组织损坏或功能失调，单纯性疱疹，呼吸、泌尿生殖、胃肠或血管区域的内脏运动紊乱，创伤，烧伤，过敏性皮肤反应，瘙痒症，白癜风，一般性胃肠不适，结肠炎，胃溃疡，血管舒张缩性或过敏性鼻炎，或支气管不适。

肌肉生长抑制素结合分子的治疗用途

本发明的肌肉生长抑制素结合剂与肌肉生长抑制素结合，并且阻断或抑制肌肉生长抑制素在靶定细胞内的信号传导。本发明提供了通过将有效剂量的一种或多种肌肉生长抑制素结合剂施用给动物，而降低动物中肌肉生长抑制素的量或活性的方法和试剂。在一方面，本发明提供了治疗动物内的肌肉生长抑制素相关病症的方法和试剂，包括将有效剂量的一种或多种结合剂施给动物。这些肌肉生长抑制素相关病症包括但不限于各种形式的肌肉消耗病症，以及代谢紊乱如糖尿病和相关疾病，和骨退变性疾病如骨质疏松症。

如美国系列No.10/742,379的实施例8所示，本发明的示例性肽体明显使CDl nu/nu小鼠模型的瘦肌肉量增加。这种体内活性和下文描述的相同肽体的体外结合和抑制活性有关。

肌肉消耗病症包括营养不良如Duchenne′s肌肉萎缩症，进行性肌营养障碍，Becker′s型肌肉萎缩症，Dejerine-Landouzy肌肉萎缩症，Erb′s肌肉萎缩症，和幼儿神经轴索性营养不良。例如，通过利用体内抗体阻断肌肉生长抑制素，改善了Duchenne肌肉萎缩症的mdx小鼠模型的营养不良表型(Bogdanovich等(2002)， Nature 420：28)。利用示例性的肽体使得瘦肌肉量增加，并且加大了mdx小鼠模型中的瘦肌肉与脂肪比例，如下述实施例9所述。

另外的肌肉消耗病症是由慢性病引起的，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症，充血性阻塞性肺疾病，癌，AIDS，肾衰竭，和类风湿性关节炎。例如，由于全身性施用肌肉生长抑制素，导致无胸腺裸鼠恶疾或肌肉消耗，和体重减轻(Zimmers等， 见上)。在另一个实施例中，发现在显现AIDS-相关肌肉消耗病症的人中，肌肉生长抑制素-免疫反应性蛋白的血清和肌肉浓度增高，相反非脂肪量降低(Gonzalez-Cadavid等(1998)， PNAS USA95：14938-14943)。肌肉消耗症导致的其它症状可能是由于病废如限制在轮椅内而不活动，由于中风，疾病，骨折或外伤而长期卧床休息，和在微重力环境(太空飞行)中肌肉萎缩引起的。例如，发现在长期卧床休息后，血浆肌肉生长抑制素免疫活性蛋白明显增加(Zachwieja等 J Gravit Physiol.6(2)：11(1999)。还发现在太空穿梭飞行过程中，大鼠肌肉与微重力环境接触，相比不接触微重力环境的大鼠肌肉，其肌肉生长抑制素的量明显增加(Lalani等(2000)， J.Endocrin.167(3)：417-28)。

另外，脂肪和肌肉的比与年龄有关的增长，和与年龄有关的肌肉萎缩似乎与肌肉生长抑制素有关系。例如，随着年龄组为青年(19-35岁)，中年(36-75岁)，和老年(76-92岁)的男人和女人变化，平均的血清肌肉生长抑制素-免疫活性蛋白增加，同时随着所述组别的年龄变化，平均肌肉量和非脂肪量降低(Yarasheski等 J Nutr Aging 6(5)：343-8(2002))。它还显示在小鼠中敲除肌肉生长抑制素基因，导致肌生成增加，脂肪生成降低(Lin等(2002)， Biochem Biophys Res Commun 291(3)：701-6)，从而使得成年人的肌肉量增加，脂肪量和瘦素分泌减少。改善老龄mdx小鼠内瘦肌肉量与脂肪比的示例性分子如下所示。

另外，现在发现肌肉生长抑制素能以低水平在心肌内表达，而且该表达由梗死后的心肌细胞上调节(Sharma等(1999)， J Cell Physiol.180(1)：1-9)。因此，降低心肌内的肌肉生长抑制素水平可以在梗死后促进心肌恢复。

肌肉生长抑制素似乎还能影响代谢紊乱，包括2型糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，高血糖症，和肥胖病。例如，已显示缺少肌肉生长抑制素能改善两小鼠模型的肥胖和糖尿病表型(Yen等，见上)。另外，通过降低肌肉生长抑制素水平来增加肌肉量可以改善骨强度，减少骨质疏松症和其它退变性骨疾病。如已发现，肌肉生长抑制素-缺陷性小鼠的小鼠肱骨的矿物质含量和密度增加，肌肉接触区域的脊柱骨和皮层骨的矿物质含量都提高，且肌肉量增加(Hamrick等(2002)， Calcif Tissue Int 71(11：63-81)。在本发明中，如下所示，在mdx小鼠模型中，示例性肽体增加了瘦肌肉量与脂肪的比。

本发明还提供了通过将有效剂量的肌肉生长抑制素结合剂施给动物，增加食用动物肌肉量的方法和试剂。由于成熟C末端肌肉生长抑制素多肽在所有检测物种中都是一样的，因此期望肌肉生长抑制素结合剂能在任何农业上重要物种中有效增加肌肉量并减少脂肪，所述物种包括牛，鸡，火鸡，和猪。

本发明的肌肉生长抑制素-结合分子可单独使用或者与其它治疗剂组合使用，以提高其治疗效力或降低潜在的副作用。本发明的分子拥有一种或多种期望且意料之外的特性组合，从而提高该制剂的治疗价值。这些特性包括活性增强，溶解性增强，降解性降低，半衰期增长，毒性降低，和免疫原性降低。因此，本发明的分子可用于大范围的治疗方法。另外，本发明化合物的亲水性和疏水性特性是很适中的，这样就能提高它们在体外和尤其是体内使用的实用性。具体地说，本发明的化合物具有合适程度的水媒介溶解性，该溶解性可允许在体内吸收和生物利用率，同时该化合物还具有一定程度的脂质体溶解性，该溶解性可允许该化合物穿过细胞膜到假定的作用位点，如特定的肌肉群。

本发明的肌肉生长抑制素结合分子可用于当在适合的组合物中以有效量施用时，治疗“对象”或任何动物，包括人。

另外，本发明的肌肉生长抑制素-结合分子可用于对许多分析中的肌肉生长抑制素进行检测和定量。所述分析具体描述在美国系列No.10/742,379中。

通常，本发明的肌肉生长抑制素-结合分子可用作结合和固定各种分析中的肌肉生长抑制素的捕获剂，相似于下述文献中所述，如Asai，编辑，Methods in Cell Biology，37， Antibodies in Cell Biology，Academic Press，Inc.，New York(1993)。可将所述肌肉生长抑制素-结合分子以某种方式用标签标记，或者与被标记的第三种分子如抗-结合分子抗体反应，从而能对肌肉生长抑制素进行检测和定量。例如，可以用可测定部分诸如生物素对肌肉生长抑制素-结合分子或第三分子进行修饰，然后所述分子就能与第四分子，如酶标记的抗生物素蛋白链菌素，或其它蛋白结合(Akerstrom(1985)， J Immunol 135：2589；Chaubert(1997)， Mod Pathol10：585)。

对于任何特定分析来说，都需要在结合试剂后进行孵育和/或洗涤步骤。孵育步骤可以从约5秒变化到数小时，优选从约5分钟变化到约24小时。而且所述孵育时间将由分析形式，溶解体积，浓度等来决定。通常，虽然分析可在一定范围的温度下进行，但所述分析将在室温下进行。

BAFF-结合分子的治疗用途。本发明的BAFF-结合分子尤其适用于治疗B-细胞介导的自身免疫性疾病。具体地说，它们可用于治疗，防御，改善，诊断或预测狼疮，包括全身性红斑狼疮(SLE)，和狼疮相关性疾病和病症。其它优选的病症包括B-细胞介导的癌症，包括B-细胞淋巴瘤。

本发明的化合物还可用于治疗关节炎。关节的炎症性疾病是慢性关节疾病，在不同程度上使全世界上百万人痛苦和残废。类风湿性关节炎是软骨和骨被称为关节翳(由滑膜衍生)的增生性的侵入性结缔组织慢慢侵蚀掉的关节疾病。该疾病可能涉及诸如肌囊、腱鞘和腱的关节周结构以及关节外组织，诸如皮下组织、心血管系统、肺、脾、淋巴结、骨骼肌、神经系统(中枢和外周)和眼(Silberberg(1985)，Anderson’s Pathology，Kissane(编辑)，II：1828)。骨关节炎是一种特征为关节软骨的变性性变化和损伤关节周围骨和软骨的反应性增生的常见关节疾病。骨关节炎是细胞介导的活性过程，可能由软骨细胞对异化和同化刺激物的不当反应引起的。报道了在早期骨关节炎中发生关节软骨的某些基质分子的变化(Thonar等(1993)，Rheumatic disease clinics of North America，Moskowitz(编辑)，19：635-657和Shinmei等(1992)，Arthritis Rheum.，35：1304-1308)。骨关节炎是一种常见的关节疾病，其特征是关节软骨的退化改变和关节周围的骨头和软骨的活跃增殖。骨关节炎是一种细胞介导的活性过程，它有可能是因为软骨细胞对分解代谢和合成代谢刺激作出的不适当的反应所导致的。据报导，关节软骨的某些基质分子的改变出现在早期骨关节炎中(Thonar等(1993)，Rheumatic disease clinics of North America，Moskowitz(编辑)，19：635-657和Shinmei等(1992)， Arthritis Rheum.，35：1304-1308)。TALL-1，TALL-1R和其调节剂被认为可用于治疗所述症状和相关症状。

BAFF-结合分子还可用于治疗多种其他疾病和病症，包括：急性胰腺炎；ALS；Alzheimer’s病；哮喘；动脉硬化；自身免疫溶血性贫血；癌症，特别是与B细胞相关的癌症；恶病质/厌食；慢性疲劳综合症；硬变(如原发性胆汁肝硬变)；糖尿病(如胰岛素糖尿病)；发热；肾小球肾炎，包括IgA肾小球肾炎和原发性肾小球肾炎；Goodpasture’s综合症；Guillain-Barre综合症；移植物抗宿主病；Hashimoto’s甲状腺炎；出血性休克；痛觉过敏；炎性肠炎；关节的炎性症状，包括骨关节炎，牛皮癣关节炎和类风湿关节炎；由拉伤，扭伤，软骨损伤，创伤，整形手术，感染或其他病变过程导致的炎性症状；胰岛素依赖型糖尿病；缺血性损伤，包括大脑缺血(如由创伤、癫痫、出血或中风所导致的大脑损伤，上述每一种疾病都可能导致神经变性)；认知障碍；肺病(如ARDS)；狼疮，尤其是全身性红斑狼疮(SLE)；多发性骨髓瘤；多发性硬化；重症肌无力；骨髓性(如AML和CML)和其他白血病；肌病(如肌肉蛋白代谢，特别是败血症)；神经毒性(如通过HIV诱导的神经毒性)；骨质疏松；疼痛；帕金森病；天疱疮；多发性肌炎/皮肤肌炎；肺炎，包括自身免疫肺炎；未足月产(pre-term labor)；牛皮癣；Reiter’s病；再灌注损伤；脓毒性休克；由放射治疗产生的副作用；Sjogren’s综合症；睡眠紊乱；临时性下颌骨关节病；血小板减少症，包括特发性血小板减少症和自身免疫新生儿血小板减少症；肿瘤转移；眼色素层炎；和脉管炎。

联合疗法。本发明的治疗方法、组合物和化合物也可以单独地或与其它细胞因子、可溶性Mp1受体、造血因子、白介素、生长因子或抗体联合用来治疗特征为其它症状以及血小板缺乏的疾病状态。预期在与血细胞生成的一般刺激物结合治疗某些形式的血小板减少方面，将证明本发明的化合物是有用的，所述一般刺激物例如IL-3或GM-CSF。其他巨核细胞刺激因子，即meg-CSF、干细胞生长因子(SCF)、白血病抑制因子(LIF)、制瘤素M(OSM)，或具有巨核细胞刺激活性的其它分子也可以与Mp1受体一起使用。用于这种共给予的其它示例性细胞因子或造血因子包括IL-α、IL-β、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-11、集落刺激因子-1(CSF-1)、SCF、GM-CSF、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、EPO、干扰素-α(IFN-α)、复合干扰素、IFN-β，或IFN-γ。或者同时或者顺序给予有效量的可溶性哺乳动物Mp1受体也可以是有用的，这看来具有当巨核细胞达到成熟形式后立即使得巨核细胞分裂为血小板的效应。因此，预期给予本发明化合物(以增加成熟巨核细胞数)，然后给予可溶性Mp1受体(以使所述配体失活并使成熟巨核细胞可以产生血小板)是一种特别有效的刺激血小板产生的方法。可以调节上述剂量，以补偿所述治疗组合物中的这种额外组分。所治疗的患者的进程可以通过常规方法监测。

在将本发明化合物加入血小板和/或巨核细胞和相关细胞的组合物中的情况下，其包含的量一般采用本领域已知的技术和测定来确定。典型的量的范围为0.1μg-1mg本发明化合物/10⁶细胞。

药用组合物

概述

本发明也提供本发明化合物的药用组合物的用法。这种药用组合物可以用于注射施用，或用于口、肺、鼻、经皮或其它形式施用。一般而言，本发明包括这样的药用组合物，所述药用组合物包含有效量的本发明化合物以及药学上可接受的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、佐剂和/或载体。这种组合物包括各种缓冲剂内容物(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂；添加剂，如去垢剂和增溶剂(例如Tween80、多乙氧基醚80)、抗氧化剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、防腐剂(例如硫柳汞、苯甲醇)和填充物质(例如乳酸、甘露醇)；将所述物质加入聚合化合物如聚乳酸、聚乙醇酸等的颗粒制剂中或加入脂质体中。可以使用透明质酸，这可能具有促进循环时间持久的效应。这种组合物可以影响本发明蛋白和衍生物的物理状态、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。参见如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版(1990，Mack Publishing Co.，Easton，PA 18042)第1435-1712页，将其通过引用结合到本文中。可以制备液体形式的所述组合物，或可以制备干粉形式例如冻干形式的所述组合物。设想了可植入可持久释放组合物，也设想了经皮制剂。

口服剂型

对于其中的应用，设想了口服固体剂型，其一般描述于Remington’s Pharmaceutical Sciences(1990)，第18版的第89章，MackPublishing Co.Easton PA 18042，将其通过引用结合到本文中。固体剂型包括片剂、胶囊、丸剂、锭剂或糖锭剂、小药囊或弹丸剂。此外，可以用脂质体或类蛋白包囊来配制本发明组合物(如例如美国专利No.4,925,673中报道的类蛋白微球)。也可以使用脂质体包囊，并且所述脂质体也可用各种聚合物衍生(如美国专利No.5,013,556)。在Marshall，K.，Modem Pharmaceutics (1979)，G.S.Banker和C.T.Rhodes编辑，第10章，其通过引用结合到本文中，给出了用于所述治疗药的可能的固体剂型的描述。一般而言，该制剂包括本发明化合物以及提供保护抵抗胃环境且在肠中释放所述生物活性材料的惰性组分。

也特别设想了上述本发明化合物的口服剂型。如有必要，可以化学修饰所述化合物以使口服传递有效。一般来说，设想的化学修饰是将至少一个部分连接于该化合物分子自身，其中所述部分允许(a)抑制蛋白水解；和(b)从胃或肠吸收到血液中。也需要该化合物总稳定性的增加和在机体循环时间的增加。在本发明中用作共价连接载体的部分也可用于该目的。这种部分的实例包括：PEG、乙二醇和丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮和聚脯氨酸。参见例如Abuchowski和Davis， Soluble Polymer-Enzyme Adducts，Enzymes as Drugs(1981)，Hocenberg和Roberts编辑，Wiley-Interscience，New York，NY.，第367-83页；Newmark等(1982)， J.Appl.Biochem.4：185-9。可以使用的其它聚合物是聚-1，3-二氧戊环和聚-1，3，6-三氧戊环。如上所述，对于药物用途优选PEG部分。

对于口服传递剂型，也可能使用修饰的脂肪族氨基酸的盐，例如N-(8-[2-羟基苯甲酰基]氨基)辛酸钠(SNAC)作为增强本发明治疗化合物吸收的载体。在Emisphere Technologies进行的II期实验中已经证明了采用SNAC的肝素制剂的临床效力。参见美国专利No.5,792,451“口服药物传递组合物和方法”。

本发明的化合物可作为粒径约1mm的颗粒或弹丸形式的细小的多粒子包括在所述制剂中。用于胶囊给药的该材料的制剂也可以作为粉剂、轻轻压制的塞型物(plug)或甚至作为片剂。可通过压缩制备所述治疗药。

可以包括着色剂和调味剂。例如，可以配制(例如通过脂质体或微球包囊)所述蛋白(或衍生物)，然后进一步包含在可食用制品中，例如含有着色剂和调味剂的冷藏饮料。

人们可以用惰性材料稀释本发明化合物，或增加其体积。这些稀释剂可包括糖类，尤其是甘露醇、α-乳糖、无水乳糖、纤维素、蔗糖、改性葡聚糖和淀粉。某些无机盐也可用作填充剂，包括三磷酸钙、碳酸镁和氯化钠。某些市售稀释剂是Fast-Flo、Emdex、STA-Rx 1500、Emcompress和Avicell。

崩解剂可以包括在配制为固体剂型的该治疗药制剂中。用作崩解剂的材料包括但不限于淀粉，包括市售的基于淀粉的崩解剂Explotab。淀粉乙醇酸钠、Amberlite、羧甲基纤维素钠、超支链淀粉(ultramylopectin)、藻酸钠、明胶、橙皮、酸性羧甲基纤维素、天然海绵和膨润土都可以使用。另一种形式的崩解剂是不溶性的阳离子交换树脂。粉状胶可以用作崩解剂和粘合剂，它们可以包括粉状胶，例如琼脂、Karaya或西黄蓍胶。藻酸及其钠盐也可以用作崩解剂。

粘合剂可以用来将所述治疗剂保持在一起，形成硬的片剂，包括得自天然产物的材料，例如阿拉伯胶、西黄蓍胶、淀粉和明胶。其它包括甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)和羧甲基纤维素(CMC)。聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)均可以用于醇溶液，以便使所述治疗剂颗粒化。

可以在该治疗剂制剂中添加抗摩擦剂，以防止配制过程中发生粘连。可以将润滑剂用作该治疗剂和模具壁之间的一个层，所述润滑剂可包括但不限于硬脂酸包括其镁盐和钙盐、聚四氟乙烯(PTFE)、液体石蜡、植物油和蜡。也可以使用可溶性润滑剂，如十二烷基硫酸钠、十二烷基硫酸镁、各种分子量的聚乙二醇、Carbowax 4000和6000。

可以添加改进配制期间药物流动特性，并有助于压缩期间重新排列的助流剂。助流剂可以包括淀粉、滑石粉、火成硅和水合硅铝酸盐。

为了帮助本发明化合物溶解于水性环境中，可以加入表面活性剂作为润湿剂。表面活性剂可以包括阴离子去垢剂，如月桂基硫酸钠、丁二酸二辛酯磺酸钠，和二辛基磺酸钠。可以使用阳离子去垢剂，阳离子去垢剂可以包括苯扎氯铵或苄索氯铵。在所述制剂中可以作为表面活性剂使用的潜在非离子去垢剂包括lauromacrogol 400、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油10、50和60、甘油单硬脂酸酯、多乙氧基醚40、60、65和80、蔗糖脂肪酸酯、甲基纤维素和羧甲基纤维素。这些表面活性剂可以单独或作为不同比率的混合物存在于该蛋白或衍生物的制剂中。

添加剂也可以包括在该制剂中，以增强该化合物的摄入。潜在具有该特性的添加剂是例如脂肪酸油酸、亚油酸和亚麻酸。

可能需要控制释放制剂。可将本发明的化合物整合到惰性基质中，所述惰性基质可以通过扩散或者浸出机制释放，例如树胶。还可将缓慢降解的基质整合到该制剂中，例如藻酸盐、多糖。本发明化合物的另一种形式的控制释放是一种基于Oros治疗系统(Alza Corp.)的方法，即，将所述药物包在半透膜中，由于渗透作用，这种膜使得水能够进入并且通过单一的小孔将药物从里面推出。某些肠包衣也具有缓释效果。

可以将其它包衣剂用于该制剂。这些包括可用于包衣锅的多种糖类。所述治疗剂也可以以薄膜包衣的片剂的形式提供，将用于这种情况的材料分为2组。第一组是非肠衣材料，包括甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟基乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、吡咯烷酮和聚乙二醇。第二组包括肠衣材料，它们一般为邻苯二甲酸酯。

可以将材料的混合物用于提供最佳的薄膜包衣。薄膜包衣可以在衣锅包衣机(pan coater)或流化床中进行，或者通过压片包衣进行。

肺传递形式

本文也设想了本发明蛋白(或其衍生物)的肺传递。所述蛋白(或衍生物)是通过吸入输送到哺乳动物肺中的，并且通过肺上皮衬层传递至血流。(这种形式的其它报道包括Adjei等， Pharma.Res.(1990)7：565-9；Adjei等(1990)， Intematl.J.Pharmaceutics 63：135-44(leuprolide acetate)；Braquet等(1989)， J.Cardiovasc.Pharmacol.13(增刊5)：第143-146页(内皮缩血管肽-1)；Hubbard等(1989)，Annals Int.Med.3：206-12(α1-抗胰蛋白酶)；Smith等(1989) J.Clin.Invest.84：1145-6(α1-蛋白酶)；Oswein等(1990年3月)，“蛋白的气化”， Proc.Symp.Resp.Drug DeliveryII，Keystone，Colorado(重组人生长激素)；Debs等(1988) J.Immunol.140：3482-8(干扰素-γ和肿瘤坏死因子α)和Platz等的美国专利NO.5,284,656(粒细胞集落刺激因子)。

设想用于实施本发明的是为了肺传递治疗制品而设计的多种机械装置，包括但不限于喷雾器、计量剂量吸入器，和粉末吸入器，所有这些装置都是本领域技术人员所熟悉的。适用于实施本发明的市售装置的某些具体实例是Ultravent喷雾器，Mallinckrodt，Inc.，St.Louis，Missouri制造；Acorn II喷雾器，Marquest Medical Products，Englewood，Colorado制造；Ventolin计量剂量吸入器，Glaxo Inc.，Research Triangle Park，North Carolina制造；和Spinhaler粉末吸入器，Fisons Corp.，Bedford，Massachusetts制造。

所有这些装置均需要使用适合分配本发明化合物的制剂。通常，每种制剂对于所用装置类型是专一的，除用于治疗的稀释剂、辅助剂和/或载体外可以使用合适的推进剂材料。

本发明化合物最优选以颗粒形式制备，为了最有效输送至肺的远端，平均粒径小于10μm(或微米)，最优选为0.5-5μm。

药学上可接受的载体包括糖类，例如海藻糖、甘露糖醇、木糖醇、蔗糖、乳糖和山梨糖醇。用于制剂中的其它组分可以包括DPPC、DOPE、DSPC和DOPC。可以使用天然或合成的表面活性剂。可以使用PEG(甚至不考虑其用于对该蛋白或类似物进行衍生化)。可以使用葡聚糖，例如环葡聚糖。可以使用胆汁盐和其它相关的增强剂。可以使用纤维素和纤维素衍生物。可以使用氨基酸，例如用于缓冲剂制剂中。

此外，还可以使用脂质体、微胶囊或微球体、包含复合物，或其它类型的载体。

适于与喷射型或者超声波型喷雾器一起使用的制剂通常包含溶于水中的本发明化合物，其浓度约为约0.1-25mg生物活性蛋白/ml溶液。该制剂也可以包括缓冲剂和简单的糖(例如用于稳定蛋白和调节渗透压)。喷雾器制剂也可以含有表面活性剂，以减小或防止由表面诱导的蛋白的聚集，该聚集是在形成气雾剂时溶液的雾化所导致的。

与计量剂量吸入器装置一起使用的制剂一般将包含细碎的粉末，其含有在表面活性剂帮助下悬浮于推进剂的本发明化合物。所述推进剂可以是任何用于该目的常规材料，例如氯氟烃、氢氯氟烃、氢氟烃、或烃，包括三氯氟甲烷、二氯二氟甲烷、二氯四氟乙醇，和1，1，1，2-四氟乙烷，或它们的组合。合适的表面活性剂包括山梨聚糖三油酸酯和大豆卵磷脂。油酸也可以用作表面活性剂。

用于从粉末吸入装置中分配的制剂将包括含本发明化合物的细碎的干粉，还可以包括填充剂，如乳糖、山梨糖醇、蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或木糖醇，其用量有利于所述粉末从该装置中分散，如占该制剂重量的50-90％。

其它传递形式

还设想了本发明化合物的鼻腔传递。鼻腔传递可以使在将所述治疗制品施用到鼻腔之后，使所述蛋白直接传递到血液中，而不需要使所述制品沉积在肺中。用于鼻腔传递的制剂包括含有葡聚糖或环葡聚糖的制剂。通过跨越其它粘膜转运的传递也是可行的。

还设想了本发明化合物的口腔传递。同肽一起使用的口腔传递制剂是本领域所熟知的。

剂量

治疗上述病症的方法中所涉及给药方案将由主治医师确定，考虑改变药物作用的各种因素，例如患者的年龄、病症、体重、性别和饮食、任何感染的严重程度、给药时间和其它临床因素。一般而言，每日方案的范围应该为0.1-1000微克本发明化合物/kg体重，最好为0.1-150微克/kg。

具体的优选实施方案

本发明人已经确定了具有许多不同种类活性的分子的优选肽序列。本发明人已经进一步确定了与优选接头和载体结合的这些优选肽的优选结构。这些优选肽的优选结构列于下表11中。接头序列以黑体显示。活性肽序列以黑体和下划线显示。

表11-优选的实施方式

序列/结构						SEQIDNO：	Activ-ity
								151101151201	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPLAARAGGTKNGSFFLYSKLT	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTISKAQVSLTCLVKGVDKSRWQQGN	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYFYPSDIAVEWVFSCSVMHEA	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGESNGQPENNYLHNHYTQKSL	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYGIEGPTLRQWKTTPPVLDSDSLSPGK*	616	Fc-环-Amp2
151101151201	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPTWVCKPQGGGSDGSFFLYSK	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTISKATKNQVSLTCLVLTVDKSRWQQ	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYKGFYPSDIAVGNVFSCSVMH	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELEWESNGQPENEALHNHYTQK	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYGGG TYSCHFGPLNYKTTPPVLDSLSLSPGK*	648	Fc-环-EMP1(1 Gly接头)
								151101151201	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPTWVCKPQGGTSDGSFFLYSK	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTISKAKNQVSLTCLVLTVDKSRWQQ	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYKGFYPSDIAVGNVFSCSVMH	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGEWESNGQPENEALHNHYTQK	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYGTYSCHFGPLNYKTTPPVLDSLSLSPGK*	649	Fc-环-EMP1(2Gly接头)
151101151201	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPLTWVCKPQGGLDSDGSFFLY	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTISKAGTKNQVSLTCSKLTVDKSRW	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYLVKGFYPSDIQQGNVFSCSV	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGAVEWESNGQPMHEALHNHYT	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYGG TYSCHFGPENNYKTTPPVQKSLSLSPGK	650	Fc-环-EMP1(3Gly接头)
								151101151201251	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPPLTWVCKPQGPVLDSDGSFFGK*	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTISKAGGGTKNQVSLLYSKLTVDKS	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYTCLVKGFYPSRWQQGNVFSC	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGDIAVEWESNGSVMHEALHNH	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYGGG TYSCHFGQPENNYKTTPYTQKSLSLSP	651	Fc-环-EMP1(4Gly接头)
151101151	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPPLTWVAKPQG	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTISKAGGGTKNQVSL	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYTCLVKGFYPS	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGDIAVEWESNG	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYGGG TYSAHFGQPENNYKTTP	652	Fc-环-EMP1(Cys＞Alavariantw/4Gly接头)

201251	PVLDSDGSFFGK*	LYSKLTVDKS	RWQQGNVFSC	SVMHEALHNH	YTQKSLSLSP
								151101151201251	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPLKQWLVCLGLTPPVLDSDGSSPGK*	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTISKAQHSGGTKNQVFFLYSKLTVD	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYSLTCLVKGFYKSRWQQGNVF	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGPSDIAVEWESSCSVMHEALH	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYG QGYCDEGPTNGQPENNYKTNHYTQKSLSL	653	Fc-环-TMP20(2Gly接头)
151101151201251	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPLKOWLVALGLTPPVLDSDGSSPGK*	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTISKAOHSGGTKNQVFFLYSKLTVD	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYSLTCLVKGFYKSRWQQGNVF	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGPSDIAVEWESSCSVMHEALH	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYGOGYADEGPTNGQPENNYKTNHYTQKSLSL	654	Fc-环-TMP20(Cys＞Alavariant.w/2Gly接头)
								1511011512012S1	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPVSSYLEGQAAGQPENNYKTTHYTQKSLSLS	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTISKAKEFIAWLVKGPPVLDSDGSFPGK*	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYRGGGTKNQVSFLYSKLTVDK	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGLTCLVKGFYPSRWQQGNVFS	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYGHAEGTFTSDSDIAVEWESNCSVMHEALHN	655	Fc-环-GLP1(2Gly接头)
151101151201251	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPSDVSSYLEGQWESNGQPENNALHNHYTQKS	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTI SKAAAKEFIAWLVYKTTPPVLDSLSLSPGK*	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYKGRGGGGGTKDGSFFLYSKL	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGNQVSLTCLVKTVDKSRWQQG	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYGGG HAEGTFTGFYPSDIAVENVFSCSVMHE	656	Fc-环-GLP1(4Gly接头)
								151101151201	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPTCEHMGGTKNGSFFLYSKLT	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTISKAQVSLTCLVKGVDKSRWQQGN	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYFYPSDIAVEWVFSCSVMHEA	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGESNGQPENNYLHNHYTQKSL	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYG OEECEWDFWKTTPPVLDSDSLSPGK*	657	Fc-环-ANG2(2Gly接头)
151101151201251	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPWPWMCPPEGWPVLDSDGSFFGK*	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTISKAEGGTKNQVSLLYSKLTVDKS	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYTCLVKGFYPSRWQQGNVFSC	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGDIAVEWESNGSVMHEALHNH	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYG LADHGQCIRQPENNYKTTPYTQKSLSLSP	612	Fc-环-Myo7(2Gly接头)

151101151201251	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPOVKFDAMMFGNYKTTPPVLDSLSLSPGK	PAPELLGGPSDGVEVHNAKTAPIEKTISKAPRKEGGGGGTSDGSFFLYSK	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYKNQVSLTCLVLTVDKSRWQQ	TLMISRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGKGFYPSDIAVGNVFSCSVMH	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYGGGG DWTGDMEWESNGQPENEALHNHYTQK	658	Fc-环-ANG1(4Gly接头)
								151101151201251	MDKTHTCPPCDPEVKFNWYVKCKVSNKALPQVKFKAMMEGCLVKGFYPSDWQQGNVFSCS	PAPELLGGPSDGVEVHNAKrAPIEKTISKAPRKEGGGDWTIAVEWESNGQVMHEALHNHY	VFLFPPKPKDKPREEQYNSTKGQPREPQVYGDMQVKEDAMPENNYKTTPPTQKSLSLSPG	TLMI SRTPEVYRVVSVLTVLTLPPSRDELGMFGPRKEGGGVLDSDGSFFLK	TCVVVDVSHEHQDWLNGKEYGGGG DWTGDMGGTKNQVSLTYSKLTVDKSR	659	Fc-环-ANG1(2x肽W/4Gly接头)

工作实施例

如下所述制备上述化合物。这些实施例包括本发明的优选实施方案，这些实施例是说明性的而不是限制性的。

实施例1

制备Fc-环-ang2

在本发明的该实施例中，将二硫键束缚的肽TN8-Con4插到人IgG1Fc-环结构域中，所述人IgG1 Fc-环结构域由序列D₁₃₇E₁₃₈L₁₃₉T₁₄₀K₁₄₁限定(图2A)。

TN8-Con4 QEE CEWDPWT CEHM(SEQ ID NO：147)肽插入位于Fc残基Leu₁₃₉和Thr₁₄₀之间，包括作为接头的2个Gly残基，这2个Gly残基在插入的肽的两个侧翼(图10A)。将所述Fc-环TN8-Con4构建体标记为Amgen克隆#6888。羧基端TN8-Con4融合肽体(图10B)包括5个Gly接头，标记为Amgen克隆#5564。

用本领域技术人员所熟知的常规方法将这两个克隆#6888和#5564都转化到大肠杆菌内。发现这两个克隆都以高水平表达，而且几乎全部在不可溶的包涵体部分内(图11)。在室温下，将分离的包涵体部分(1g)溶解在6M 胍-HCl，50mM Tris，8mM DTT，pH 9(10ml)中，搅拌混合1小时。通过以1∶25(v/v)稀释于2M脲，50mM Tris，4mM半胱氨酸，1mM胱胺，pH 8.5中，从溶解的包涵体组分中将变性和还原的肽体重折叠。于4℃下，将溶解的肽体滴加到重折叠缓冲液中，不断搅拌。搅拌48小时来进行重折叠反应，然后用SDS-PAGE和反相HPLC测定等分试样。很明显在重折叠反应中，所述Fc-环TN8-Con4(#6888)比羧基端FcTN8-Con4肽体(#5564)具有更好的均一性，如RP-HPLC所示(图12)。

利用2-柱法来实现对重折叠的Fc-环TN8-Con4和羧基端FcTN8-Con4进行纯化。首先将重组的Protein-A柱用2 M脲，50mM Tris，pH 8.5平衡，并将过滤的肽体重折叠产物上样。然后，将该柱用2倍柱体积的平衡缓冲液洗涤，接着用2倍柱体积的PBS洗涤。所述肽体组分用5OmM NaOAc，pH3洗脱，以1∶4稀释于10mM NaOAc，50mM NaCl，pH 5中进行快速中和。将稀释的Protein-A洗出液再次过滤，并上样到SP琼脂糖HP阳离子交换柱(Pharmacia)上，该阳离子交换柱用10mMNaOAc，50mM NaCl，pH 5平衡。然后，将所述肽体组分用线性50-500mM NaCl梯度洗脱，收集浓缩至约2mg/ml。Fc-环TN8-Con4(#6888)和羧基端Fc TN8-Con4(#5564)的最终收集物用RP-HPLC(图13)和SDS-PAGE(图14)来进行评价。RP-HPLC和SDS-PAGE显示相对对比的羧基端融合肽体(#5564)来说，Fc-环TN8-Con4(#6888)的产物均一性都获得了提高。

进一步在体外ELISA中对Fc-环TN8-Con4和羧基端融合的TN8-Con4肽体对血管生成素2受体的竞争性抑制进行评价。在该形式中，所述肽体与血管生成素2受体-Fc融合体竞争结合固定的血管生成素2。利用酶联免疫检测法通过荧光对血管生成素2受体-Fc融合体的结合进行监测，并以50％抑制率下的抑制常数(IC50)来进行报告。该实验显示相比羧基端Fc TN8-Con4，Fc-环TN8-Con4是完全活跃的(图15)。

在小鼠中，对Fc-环TN8-Con4肽体与羧基端TN8-Con4肽体的体内稳定性进行比较。在该研究中，将两种肽体以5mg/kg对15只小鼠群体皮下给药。在注射后4小时时，杀死5只小鼠，采集血清。24小时时，杀死另外5只小鼠采集血清，48小时时也一样。用western印迹分析各个血清样品中的可测人IgG-Fc肽体。由于每组5只小鼠内的所有血清都非常相似，所以将这些组收集形成代表样品，以便在单个凝胶/印迹上进行电泳。分析结果(图16)清楚地显示Fc-环TN8-Con4肽体和羧基端TN8-Con4肽体在整个48小时过程中都存留在收集的小鼠血清内，没有明显减少。该结果说明由于插入肽并没有使得Fc-环设计肽在体内变得不稳定。

实施例2

制备Fc-环-myo7

在本发明的另一个实施方案中，将一种新的，二硫键束缚的肽TN8-19-7(美国专利申请2004-0181033-A1，其引入以供参考)，序列：

TN8-19-07 LADHGQ CIRWPWM CPPEGWE(SEQ ID NO：365)设计在IgG1 Fc序列的假定Fc-环序列DELTK的Leu139和Thr140之间作为内部融合体(Fig 2A)。还将另外的两个Gly残基加到TN8-19-07肽的两端作为翼侧接头。最终的Fc-环TN8-19-07序列在图3A中给出，标记为克隆#6951。另外，制备TN8-19-07与相同IgG1 Fc序列的羧基端融合体作为对照(图3B)，标记为克隆#6826。羧基端融合体在Fc和TN8-19-07之间包括5个Gly残基，作为接头。

用本领域技术人员所熟知的常规方法将克隆#695 1和#6826都转化到大肠杆菌内，发现这两个克隆都以高水平表达，而且几乎全部在不可溶的包涵体部分内(图4A和4B)。在室温下，将分离的包涵体部分(1g)溶解在6M胍-HCl，50mM Tris，8mM DTT，pH 9(10ml)中，搅拌混合1小时。通过以1∶25(v/v)稀释于2 M脲，50mM Tris，4mM半胱氨酸，1mM胱胺，pH 8.5中，从溶解的包涵体组分中将变性和还原的肽体重折叠。于4℃下，将溶解的肽体滴加到重折叠缓冲液中，不断搅拌。搅拌48小时来进行重折叠反应，然后用SDS-PAGE和反相HPLC测定等分试样。明显发现在重折叠反应中采用RP-HPLC(图5)，所述Fc-环TN8-19-07(#6951)比羧基端Fc TN8-19-07肽体(#6826)具有更好的均一性。

利用2-柱法来实现纯化。首先将重组的Protein-A柱用2 M脲，50mMTris，pH 8.5平衡，并将过滤的肽体重折叠产物上样。然后，将该柱用2倍柱体积的平衡缓冲液洗涤，接着用2倍柱体积的PBS洗涤。所述肽体组分用5OmM NaOAc，pH3洗脱，以1∶4稀释于10mM NaOAc，50mMNaCl，pH 5中进行快速中和。将稀释的Protein-A洗出液再次过滤，并上样到SP琼脂糖HP阳离子交换柱(Pharmacia)上，该阳离子交换柱用10mMNaOAc，50mM NaCl，pH 5平衡。然后，将所述肽体组分用线性50-500mM NaCl梯度洗脱，收集浓缩至约2mg/ml。Fc-环TN8-19-07(#6951)和羧基端Fc TN8-19-07(#6826)的最终收集物用RP-HPLC(图6)和SDS-PAGE(图7)来进行评价。RP-HPLC和SDS-PAGE显示相对对比的羧基端融合肽体(#6826)来说，Fc-环TN8-19-07(#6951)的终产物均一性都获得了提高。

利用基于体外细胞的试验，该试验测定对肌肉生长抑制素信号传导活性的抑制，来确定Fc-环TN8-19-07(#6951)相比羧基端融合体(#6826)的生物活性。在该试验中，两个构建体都用4 nM肌肉生长抑制素进行滴定，按照荧光素酶报告系统所测定的来对这两个构建体抑制肌肉生长抑制素信号传导活性的能力进行评价。相对的肽体活性以50％抑制率的有效浓度来进行报告(EC50)。该试验显示Fc-环TN8-19-07肽体(#6951)保持着完整的体外生物活性(图8)。

在小鼠中，对Fc-环TN8-19-07肽体与羧基端TN8-19-07肽体的体内稳定性进行比较。在该研究中，将两种肽体构建物以5mg/kg对15只小鼠群体皮下给药。在注射后4小时时，杀死5只小鼠，采集血清。24小时时，杀死另外5只小鼠采集血清，48小时时也一样。用western印迹分析各个血清样品中的可测人IgG-Fc肽体。由于每组5只小鼠内的所有血清都非常相似，所以将这些组收集形成代表样品，以便在单个凝胶/印迹上一起进行电泳。分析结果(图9)清楚地显示Fc-环TN8-19-07肽体在整个48小时过程中都存留在收集的小鼠血清内，没有明显减少。相反，在该过程中羧基端TN8-19-07肽体的浓度平稳下降，直到在48小时时间点时几乎检测不到。该结果说明Fc-环设计方案可能赋予了TN8-19-07肽体额外的体内稳定性。

实施例3

制备TN8-Con4

该分子如实施例1和美国专利申请No.2003/0236192(PCT/US04/10989)所述来制备，所述专利引入本文以供参考。

实施例4

制备Fc-ang2-串联

该分子如2003年12月25日公开的U.S.2003/0236193(2004年4月8日申请的PCT/US04/10989)所述来制备，所述专利引入本文以供参考。

实施例5

制备TN8-19-7

该分子如实施例2和2003年12月19日申请的美国系列No.10/742,379(2003年12月19日申请的PCT/US03/40781)所述来制备，所述专利引入本文以供参考。

实施例6

制备Fc-环-EMP

该分子如前面实施例1所述来制备。

实施例7

制备Fc-环-Amp2

在本发明的另一个实施方案中，将线性的非束缚肽，AMP2插入到人Fc-环结构域中，称为D₁₃₇E₁₃₈L₁₃₉T₁₄₀K₁₄₁(图2A)。

AMP-2：IEGPTLRQWLAARA(SEQ ID NO：28)

Fc插入是位于Leu₁₃₉和Thr₁₄₀之间，包括2个Giy残基作为接头，这2个Gly残基在插入的肽的两个侧翼(图3D)。将该Fc-环AMP2构建体标记为Amgen克隆#6875。

用本领域技术人员所熟知的常规方法将Fc-环AMP2克隆(#6875)转化到大肠杆菌内，发现这个克隆以高水平表达，而且几乎全部在不可溶的包涵体部分内(图17)。在室温下，将分离的包涵体部分(1g)溶解在6M胍-HCl，50mM Tris，8mM DTT，pH 9(10ml)中，搅拌混合1小时。通过以1∶25(v/v)稀释于2M脲，50mM Tris，4mM半胱氨酸，1mM胱胺，pH 8.5中，从溶解的包涵体组分中将变性和还原的肽体重折叠。于4℃下，将溶解的肽体滴加到重折叠缓冲液中，不断搅拌。搅拌48小时来进行重折叠反应，然后用SDS-PAGE和反相HPLC测定等分试样。

利用2-柱法来实现纯化。首先将重组的Protein-A柱用2 M脲，50mMTris，pH 8.5平衡，并将过滤的肽体重折叠反应物上样。然后，将该柱用2倍柱体积的平衡缓冲液洗涤，接着用2倍柱体积的PBS洗涤。所述肽体组分用5OmM NaOAc，pH3洗脱，以1∶4稀释于10mM NaOAc，50mMNaCl，pH 5中进行快速中和。将稀释的Protein-A洗脱物再次过滤，并上样到SP琼脂糖HP阳离子交换柱(Pharmacia)上，该阳离子交换柱用10mMNaOAc，50mMNaCl，pH 5平衡。然后，将所述肽体组分用线性50-500mM NaCl梯度洗脱，收集浓缩至约2mg/ml。Fc-环AMP2(#6875)的最终收集物用SDS-PAGE(图19)和RP-HPLC(图20)来进行评价。

在体内小鼠生物分析中，对最终制备的Fc-环AMP2进行测定，对比于两个AMP2序列串联连接的羧基端肽体融合体(Fc串联AMP2)。在该比较中，所述Fc-串联-AMP2含有完整效价的4个AMP2肽，相比Fc-环AMP2只有两个肽。小鼠进行各肽体5μg/kg的单独皮下注射，过15天后监测其血小板水平(图21)。Fc-串联-AMP2的诱导导致开始的血小板明显增加，全部反应在第9天完成。相反，所述Fc-环AMP2引起的反应更小，峰值在第8天，并持续了15天。该结果说明Fc-环AMP2肽体的有效半衰期可能比常规的羧基端融合肽体更长。反应全部振幅的差异可能是由Fc-串联-Amp2效价更高引起的。

实施例8

制备Amp2

该分子如上述实施例7和美国专利No.6,660,843所述来制备。

实施例9

肌肉生长抑制素-信号活性的体外细胞分析和测定(图8)

为了对肌肉生长抑制素活性和其阻断进行定量，开发了称为pMARE-Luc的荧光素酶报告系统，其感应肌肉生长抑制素/苯丙酸诺龙信号强度。通过将Smad-应答的CAGA串联重复序列亚克隆至基本的报告质粒pLuc-MCS中构建成pMARE-luc载体，所述报告质粒含有最小的启动子元件(TATA盒)。将所述pMARE-luc载体稳定转染至骨骼肌衍生的C2C12细胞系(鼠)中。

所述稳定克隆的肌肉生长抑制素反应特性可以鉴定基于C2C12克隆的报告细胞系，在96孔板中，以高敏感度和可繁殖方式，该细胞系能对肌肉生长抑制素和苯丙酸诺龙信号活性进行检测。

实施例10

体外HTRF(均相时间分辨荧光)Ang-2结合分析(图15)

在整个96孔板上，从浓度100nM开始，将Fc-环肽体和适合的对照连续稀释于HTRF缓冲液中3倍，9次。然后，在96孔黑色原底分析平板上，将下述试剂与稀释液混合：抗生物素蛋白链菌素-铕(1.6nM)，生物素化人血管生成素-2(8.0nM)，人Tie2-Fc-APC(10nM)。然后，在室温下孵育分析平板，晃动2小时。接着，在Rubystar microplate reader上读取平板(BMG Labtechnologies Inc.)。将结果转化为％抑制率，然后利用程序GRAFIT 5.0(IC50，0-100％参数)分析％抑制率数值来计算IC50。

实施例11

体内AMP-2效力分析(图21)

雌性BDFl小鼠用载液(含0.1％BSA的1x PBS)，50mcg/kg Fc-串联-AMP2，或50mcg/kg Fc-环-AMP2分别皮下注射。通过逆向眼眶穿刺从每只小鼠上采集血液至用肝素处理的毛细管，然后转移至含EDTA的微量采血管内。包括不同白血细胞计数的全血计数(CBC)利用针对小鼠血液校准的ADVIA 120血液分析仪来获得(Bayer Corp.，Tarrytown，NY)。标准的采血日期是0，3，5，7和10天。将血小板数量与注射后时间绘制函数。

实施例12

测定EMP活性的UT-7 EPO增殖分析(图18)

UT-7Epo增殖分析利用人巨核细胞白血病细胞系，该细胞系应答鼠EPO(mEPO)和人EPO(huEPO)或其它用于生长和存活的EPO样分子。

在整个96孔板上，在100μl 10％FBS-Iscoves Modified Dulbelcco′s培养基(IMDM)中将生长因子以3倍连续从1000ng/ml稀释到0.488ng/ml。将15000细胞/孔加至96孔板100μl 10％FBS IMDM中。每孔的总体积是每孔200μl培养基含15000个细胞。细胞和培养基单独作为零对照。于37℃，潮湿腔室内孵育细胞。

在同待测生长因子共同孵育72小时后，利用MTS(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基甲氧基苯基)-2-(4-磺基苯基)2H-四唑，内盐)掺入(5+/-1小时，37℃)来进行检测，生长用O.D.(490nm吸光度)来测定，限制不大于4.0 O.D。参考文献：Yasusada Miura，Keita Kirito，和Norio Komatsu(1998)，″Regulation of Both Erythroid and Megakaryocytic Differentiation ofa Human Leukemia Cell Line，UT-7，″ Acta Haematologica，99：180-184。

实施例13

其它的Fc-环插入位点

已利用多种不同肽证明了含有L139/T140插入位点的Fc-环插入型肽体的可行性，在Fc晶体结构中对其它环进行了考察。利用Fc-结构域同源性模型，在溶剂可接近表面暴露，环内空间束缚，接近Fc二聚体接触面和与已知效应子功能位点毗邻的基础上选出了12种不同的潜在插入位点。对鉴定作潜在插入位点的Fc环位点进行了描述和归类。参见图2A和下表12。

表12

人IgG1 Fc序列的特异性插入位点

结合域	环	插入	注释
				CH2	P25-P26	不优选	紧密转角
CH2	D46-E53	H49/E50-1stE50/D51--2nd	无同源H/E位点
				CH2	V65-A68	不优选	FcRn相互作用
CH2	E74-T80	Y77/N78-1stN78/S79-2nd	低同源Y/N位点
				CH2	V89-E99	不优选	FcRn相互作用
CH2-CH3接头	N106-P127	K107/A108--lstN106/K107--2nd	暴露的转角
				CH3	D137-K141	L139/T140--1stE138/L139--2nd	成功试验的L139/T140
CH3	N165-N177	E169/N170--1stN170/N171--2nd	消除紧密转角N165-P168，无同源E/N位点
				CH3	T175-S184	S181/D182--1stV178/L179--2nd	无同源V/L位点，S/D位点可能有更好的暴露性
CH3	K195-V203	G201/N202--1stN202/V203--2nd	α/β成分，暴露的G/N位点，低同源性N/V位点
				CH3	NA	Q167/P168	IgA，IgM插入位点

CH3

NA

G183/S184

IgA，IgM插入位点

这些潜在的插入位点中，六个位点利用TN8-19-7肽插入(实施例2)来表达，并且评定了其重折叠效力和体外活性。加上另一个构建体，该构建体含有合成到前述的原始环插入位点(L139/T140)内一个不对称接头系统Gly4/Gly6。总共，有7种新型Fc环肌肉生长抑制素构建体重折叠，纯化，并测定了活性。

上述检测的7种新Fc-环TN8-19-7构建体包括在人IgGl Fc的CH2和CH3结构域均有插入。具体地说，这些插入是：G201/N202(CH3)，E169/N170(CH3)，S181/D182(CH3)，H49/E50(CH2)，L139/T140(G4-6)(CH3)，Y77/N78(CH2)，和K107/A108(CH2-CH3接头结构域)。利用本领域熟知的常规方法将这些构建体转化入大肠杆菌内，发现这些构建体几乎全在不可溶的包涵体部分内表达。有意思地是，H49/E50，L139/T140(G4-6)和Y77/N78构建体的表达水平最高。E169/N170，S181/D182，K107/108表达适中，G201/202构建体仅有一些表达且非常少。

这些Fc-环TN8-19-7构建体，其在大肠杆菌中良好表达，通过首先在室温下，在6 M胍-HCl，50mM Tris，8mM DTT pH 9.0(10mL/1g包涵体)中将分离的包涵体溶解，搅拌1小时来进行纯化。然后，对适合每种变性和还原的Fc-环TN8-19-7构建体的各种重折叠条件进行评价，以便确定最佳的重折叠条件。三个G201/N202，E169/N170，和S181/D182构建体在任何检测条件下的重折叠都不好。剩下的4个Fc-环TN8-19-7构建体，L139/T140(G4-6)的重折叠最好，而其它3个H49/E50，Y77/N78和K107/A108的重折叠产量均足够进行下一步的纯化。

利用最佳的重折叠条件，将变性和还原的Fc-环TN8-19-7构建体以1∶25(v/v)稀释于4 M脲，50mM Tris-HCl，0.16M Arg-HCl，20％甘油，3M胱氨酸，5 mM胱胺，pH 8.5中从可溶的包涵体组分中重折叠。于4℃下，将溶解的肽体滴加到重折叠缓冲液中，不断搅拌。搅拌48小时来进行重折叠反应，接着通过层析进行纯化。利用2-柱层析法获得最终的纯化物，如实施例2所述。

利用RP-HPLC和SDS-PAGE测定L139/T140(G4-6)，H49/E50，Y77/N78，和K107/108的终收集物，如图23和24所示。从这4种构建体获得的产量列于表13中。

表13

可回收Fc环构建体的表达和纯化产量

插入位点	g IB/g浆料	mg产物/gIB
			H49/E50(CH2结构域)	0.182	2.08
L139/T140(G4-6)(CH3结构域)	0.156	14.58
			Y77/N78(CH2结构域)	0.162	10.26
K107/A108	0.140	0.22

在4种纯化的类似物中，L139/T140(G4-6)插入位点类似物获得的纯化度最好，产量最高。

利用体外细胞抑制试验，进一步对纯化的Fc-环插入位点类似物的功能性肌肉生长抑制素受体结合活性进行分析，如实施例9所述。结果示于表14中。

表14

基于体外细胞的肌肉生长抑制素分析结果

Fc-环插入类似物	IC50(nM)
		H49/E50	13.94
L139/T1 40(G4-6)	0.8727
		Y77/N78	17.06
Fc-环#6951(139/140)	0.8335

利用Biocore试验体系，进一步对纯化的Fc-环插入位点类似物的FcRn结合性进行分析。因为分析后残留的样品不足，所以没有测定样品K107/A108。利用基于体外细胞的肌肉生长抑制素抑制试验测定的IC₅₀值与L139/T140(G4-6)插入体和原始的Fc-环#6951相似，而在H49/E50和Y77/N78的Fc-环插入体的抑制肌肉生长抑制素的能力就降低(图30)。Biocore FcRn结合试验显示结合Fc受体的H49/E50和Y77/N78，相比对照(Fc-环-lxTN8-19-7，#6951)的EC₅₀为约680nM，而L139/T140(G4-6)的EC₅₀就较低且更好为约220nM。

总之，在评价的6个新插入位点中，3个不能有效地重折叠。在回收的3个新插入位点类似物中，K107/A108的折叠不好，H49/E50(CH2结构域)的重折叠还可以，剩下的2个具有延长的不对称接头的位点在Y77/N78(CH2结构域)和原始插入位点在L139/T140(CH3结构域)的折叠效力最高。有意思地是，所有这些新插入位点类似物的重折叠产量都明显低于原始Fc-环构建体(#6951)，该构建体在L139/T140位置使用对称Gly2接头含有TN8-19-7。

当对FcRn结合能力的保持进行检测时，所有的Fc-环分子显示与可能的除延长的非对称接头构建体之外都具有相似的亲和力，该构建体的结合能力保持好像稍强些。这与设计示例一致，以便将插入的肽和FcRn结合界面间的空间相互作用最小化。

虽然利用基于体外细胞的功能试验(表14)，所有纯化的Fc-环构建体都是有活性的，原始插入位点(L139/T140)和在相同位点插入延长的非对称接头好像最有利。

该工作说明在人IgG1 Fc内的多个环结构域，如图23所确定的，可以允许插入生物活性的肽，并且保持肽和Fc效应子功能如Fc结合的活性。利用这些Fc-环结构域的肽插入类似物可能在重折叠效力和肽活性方面显著地不同。可以各种肽/插入组合单独优化以将回收和效力最大化。

更优选的是靶定图23中下划线所示的亚结构域的肽插入。最优选是插入位点(L139/T140)和在CH2结构域(H49/E50和Y77/N78)中的两个额外环。

缩写

在整个本说明书中使用的缩写定义如下，除非在具体情况下另有说明。

Ac    乙酰(用来指乙酰化残基)

AcBpa     乙酰化的对苯甲酰-L-苯丙氨酸

ACN       乙腈

ADCC      依赖于抗体的细胞的细胞毒性

Aib       氨基异丁酸

bA        β-丙氨酸

Bpa       对苯甲酰-L-苯丙氨酸

BrAc      溴乙酰(BrCH₂C(O)

BSA       牛血清白蛋白

Bzl       苄基

Cap       己酸

CTL       细胞毒性T淋巴细胞

CTLA4     细胞毒性T淋巴细胞抗原4

DARC      Duffy血型抗原受体

DCC       二环己基碳二亚胺

Dde       1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-亚环己基)乙基

EDTA      乙二胺四乙酸

EMP       促红细胞生成素-模拟肽

ESI-MS    电喷雾电离质谱

EPO       促红细胞生成素

Fmoc      芴基甲氧羰基

G-CSF     粒细胞集落刺激因子

GH        生长激素

HCT       血细胞比容

HGB       血红蛋白

hGH       人生长激素

HOBt      1-羟基苯并三唑

HPLC      高效液相色谱

IL        白介素

IL-R      白介素受体

IL-1R     介素-1受体

IL-lra    白介素-1受体拮抗剂

Lau       月桂酸

LPS       脂多糖

LYMPH     淋巴细胞

MALDI-MS  基质辅助的激光解吸电离质谱

Me        甲基

MeO       甲氧基

MES    (2-[N-吗啉代]乙磺酸)

MHC    主要组织相容性复合体

MMP    基质金属蛋白酶

MMPI   基质金属蛋白酶抑制剂

NaOAc  乙酸钠

1-Nap  1-萘基丙氨酸(1-napthylalanine)

NEUT   嗜中性粒细胞

NGF    神经生长因子

Nle    正亮氨酸

NMP    N-甲基-2-吡咯烷酮

PAGE   聚丙烯酰胺凝胶电泳

PBS    磷酸缓冲盐溶液

Pbf    2，2，4，6，7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰

PCR    聚合酶链式反应

Pec    2-哌啶酸

PEG    聚乙二醇

pGlu   焦谷氨酸

Pic    吡啶甲酸

PLT    血小板

pY     磷酸酪氨酸

PTFE   聚四氟乙烯

RBC    红细胞

RBS    核糖体结合位点

RT     室温(25℃)

Sar    肌氨酸

SDS    十二烷基硫酸钠

STK    丝氨酸-苏氨酸激酶

t-Boc  叔丁氧羰基

tBu    叔丁基

TGF    组织生长因子

THF    胸腺体液因子

TK     酪氨酸激酶

TMP    血小板生成素-模拟肽

TNF    组织坏死因子

TPO    血小板生成素

TRAIL  诱导TNF-相关的细胞凋亡的配体

Trt    三苯甲基

UK      尿激酶

UKR     尿激酶受体

VEGF    血管内皮细胞生长因子

VIP     血管活性肠肽

WBC     白细胞

<110>安姆根有限公司(AMGEN INC.)

<120>修饰的Fc分子(MODIFIED Fc MOLECULES)

<130>A-914

<140>60/612,680

<141>2004-09-24

<160>659

<170>PatentIn version 3.2

<210>1

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<220>

<221>misc_feature

<222>(2，4，5，8，11 and)..(31)

<223>Xaa＝任何氨基酸

<400>1

Tyr Xaa Cys Xaa Xaa Gly Pro Xaa Thr Trp Xaa Cys Xaa Pro

1               5                   10

<210>2

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>2

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

1               5                   10                  15

Pro Gln Gly Gly

            20

<210>3

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>3

Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

1               5                   10                  15

Pro Leu Gly Gly

            20

<210>4

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>4

Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser

1               5                   10                  15

Pro Leu Gly Gly

            20

<210>5

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>5

Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg

1               5                   10                  15

Pro Gly Gly Gly

            20

<210>6

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>6

Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly

1               5            10         15

Tyr Lys Gly Gly

            20

<210>7

<211>23

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>7

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

1               5                   10                  15

Pro Gln Gly Gly Ser Ser Lys

            20

<210>8

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>8

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Gly

<210>9

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>9

Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg

1               5                   10                  15

Pro Gly Gly

<210>10

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>10

Gly Gly Pro His His Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp

1               5                   10                  15

Ile Cys

<210>11

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>11

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

1               5                   10                  15

Pro Gln

<210>12

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>12

Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gln

1               5                   10                  15

Pro Leu Arg Gly

            20

<210>13

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>13

Thr Ile Ala Gln Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys

1               5                   10                  15

Arg Pro Ser Pro Lys Ala

            20

<210>14

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>14

Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

1               5                   10

<210>15

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>15

Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys

1               5                   10

<210>16

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>16

Gly Gly Leu Tyr Leu Cys Arg Phe Gly Pro Val Thr Trp Asp Cys Gly

1               5                   10                  15

Tyr Lys Gly Gly

            20

<210>17

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>17

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

1               5                   10                  15

Pro Gln Gly Gly

            20

<210>18

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>18

Gly Gly Asp Tyr His Cys Arg Met Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

1               5                   10                  15

Pro Leu Gly Gly

            20

<210>19

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>MMP抑制剂

<400>19

Val Gly Asn Tyr Met Cys His Phe Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg

1               5                   10                  15

Pro Gly Gly Gly

            20

<210>20

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>MMP抑制剂

<400>20

Gly Gly Val Tyr Ala Cys Arg Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Ser

1               5                   10                  15

Pro Leu Gly Gly

            20

<210>21

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>21

Val Gly Asn Tyr Met Ala His Met Gly Pro Ile Thr Trp Val Cys Arg

1               5                   10                  15

Pro Gly Gly

<210>22

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>22

Gly Gly Thr Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

1               5                   10                  15

Pro Gln

<210>23

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>23

Gly Gly Leu Tyr Ala Cys His Met Gly Pro Met Thr Trp Val Cys Gln

1               5                   10                  15

Pro Leu Arg Gly

            20

<210>24

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>24

Thr Ile Ala Gln Tyr Ile Cys Tyr Met Gly Pro Glu Thr Trp Glu Cys

1               5                   10                  15

Arg Pro Ser Pro Lys Ala

            20

<210>25

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>25

Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

1               5                   10

<210>26

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>26

Tyr Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys

1               5                   10

<210>27

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>27

Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys

1               5                   10

<210>28

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TMP

<400>28

Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

1               5                   10

<210>29

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO模拟肽

<400>29

Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Lys Ala

1               5                   10

<210>30

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO模拟肽

<400>30

Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Ala Arg Ala

1               5                   10

<210>31

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>31

Thr Leu Arg Glu Trp Leu

1               5

<210>32

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>32

Gly Arg Val Arg Asp Gln Val Ala Gly Trp

1               5                   10

<210>33

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>33

Gly Arg Val Lys Asp Gln Ile Ala Gln Leu

1               5                   10

<210>34

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>34

Gly Val Arg Asp Gln Val Ser Trp Ala Leu

1               5                   10

<210>35

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>35

Glu Ser Val Arg Glu Gln Val Met Lys Tyr

1               5                   10

<210>36

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>36

Ser Val Arg Ser Gln Ile Ser Ala Ser Leu

1               5                   10

<210>37

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>37

Gly Val Arg Glu Thr Val Tyr Arg His Met

1               5                   10

<210>38

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>38

Gly Val Arg Glu Val Ile Val Met His Met Leu

1               5                   10

<210>39

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>39

Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Trp Ala Ala Leu

1               5                   10

<210>40

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>40

Ala Gly Val Arg Asp Gln Ile Leu Ile Trp Leu

1               5                   10

<210>41

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>41

Gly Arg Val Arg Asp Gln Ile Met Leu Ser Leu

1               5                   10

<210>42

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>42

Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Gln Gly Cys

1               5                   10

<210>43

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>43

Cys Thr Leu Gln Glu Phe Leu Glu Gly Cys

1               5                   10

<210>44

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>44

Cys Thr Arg Thr Glu Trp Leu His Gly Cys

1               5                   10

<210>45

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>45

Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys

1               5                   10

<210>46

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>46

Cys Thr Leu Arg Glu Trp Val Phe Ala Gly Leu Cys

1               5                   10

<210>47

<211>13

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>47

Cys Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ile Leu Leu Gly Met Cys

1               5                   10

<210>48

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>48

Cys Thr Leu Ala Glu Phe Leu Ala Ser Gly Val Glu Gln Cys

1               5                   10

<210>49

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>49

Cys Ser Leu Gln Glu Phe Leu Ser His Gly Gly Tyr Val Cys

1               5                   10

<210>50

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>50

Cys Thr Leu Arg Glu Phe Leu Asp Pro Thr Thr Ala Val Cys

1               5                   10

<210>51

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>51

Cys Thr Leu Lys Glu Trp Leu Val Ser His Glu Val Trp Cys

1               5                   10

<210>52

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>52

Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Met

1               5                   10

<210>53

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>53

Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala

1               5                   10

<210>54

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>54

Glu Arg Gly Pro Phe Trp Ala Lys Ala Cys

1               5                   10

<210>55

<211>10

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>55

Arg Glu Gly Pro Arg Cys Val Met Trp Met

1               5                   10

<210>56

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>56

Cys Gly Thr Glu Gly Pro Thr Leu Ser Thr Trp Leu Asp Cys

1               5                   10

<210>57

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>57

Cys Glu Gln Asp Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Lys Cys

1               5                   10

<210>58

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>58

Cys Glu Leu Val Gly Pro Ser Leu Met Ser Trp Leu Thr Cys

1               5                   10

<210>59

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>59

Cys Leu Thr Gly Pro Phe Val Thr Gln Trp Leu Tyr Glu Cys

1               5                   10

<210>60

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>60

Cys Arg Ala Gly Pro Thr Leu Leu Glu Trp Leu Thr Leu Cys

1               5                   10

<210>61

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>61

Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys

1               5                   10

<210>62

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>62

Gly Gly Cys Thr Leu Arg Glu Trp Leu His Gly Gly Phe Cys Gly Gly

1               5                   10                  15

<210>63

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>63

Gly Gly Cys Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Ile Ser Phe Cys

1               5                   10                  15

Gly Gly

<210>64

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>64

Gly Asn Ala Asp Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Glu Gly Arg Arg

1               5                   10                  15

Pro Lys Asn

<210>65

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>65

Leu Ala Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu His Gly Asn Gly

1               5                   10                  15

Arg Asp Thr

<210>66

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>66

His Gly Arg Val Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Lys Thr Gln Val Ala

1               5                   10                  15

Thr Lys Lys

<210>67

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>67

Thr Ile Lys Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Lys Ser Arg Glu His

1               5                   10                  15

Thr Ser

<210>68

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>68

Ile Ser Asp Gly Pro Thr Leu Lys Glu Trp Leu Ser Val Thr Arg Gly

1               5                   10                  15

Ala Ser

<210>69

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽

<400>69

Ser Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Thr Ser Arg Thr Pro

1               5                   10                  15

His Ser

<210>70

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>70

Gly Ala Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Glu Trp Val Arg

1               5                   10                  15

Val Gly

<210>71

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>71

Arg Asp Leu Asp Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Pro Leu Pro Ser

1               5                   10                  15

Val Gln

<210>72

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>72

Ala Leu Arg Asp Gly Pro Thr Leu Lys Gln Trp Leu Glu Tyr Arg Arg

1               5                   10                  15

Gln Ala

<210>73

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>73

Ala Arg Gln Glu Gly Pro Thr Leu Lys Glu Trp Leu Phe Trp Val Arg

1               5                   10                  15

Met Gly

<210>74

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>74

Glu Ala Leu Leu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Trp Arg Arg

1               5                   10                  15

Ala Gln

<210>75

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>75

Met Ala Arg Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Arg Thr Tyr Arg

1               5                   10                  15

Met Met

<210>76

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>76

Trp Met Pro Glu Gly Pro Thr Leu Lys Gln Trp Leu Phe His Gly Arg

1               5                   10                  15

Gly Gln

<210>77

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>77

His Ile Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Val Ala Leu Arg

1               5                   10                  15

Met Val

<210>78

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>78

Gln Leu Gly His Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ser Trp Tyr Arg

1               5                   10                  15

Gly Met

<210>79

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>79

Glu Leu Arg Gln Gly Pro Thr Leu His Glu Trp Leu Gln His Leu Ala

1               5                   10                  15

Ser Lys

<210>80

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>80

Val Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Gln Arg Leu

1               5                   10                  15

Asn Pro

<210>81

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>81

Trp Ser Arg Asp Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Trp Arg Ala

1               5                   10                  15

Val Gly

<210>82

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>82

Ala Val Pro Gln Gly Pro Thr Leu Lys Gln Trp Leu Leu Trp Arg Arg

1               5                   10                  15

Cys Ala

<210>83

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>83

Arg Ile Arg Glu Gly Pro Thr Leu Lys Glu Trp Leu Ala Gln Arg Arg

1               5                   10                  15

Gly Phe

<210>84

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>84

Arg Phe Ala Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Glu Gln Arg Lys

1               5                   10                  15

Leu Val

<210>85

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>85

Asp Arg Phe Gln Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Ala Ile Arg

1               5                   10                  15

Ser Val

<210>86

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>86

Ala Gly Arg Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Asn Met Arg Val

1               5                   10                  15

Trp Gln

<210>87

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>87

Ala Leu Gln Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Gly Trp Gly Gln

1               5                   10                  15

Trp Gly

<210>88

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>88

Tyr Cys Asp Glu Gly Pro Thr Leu Lys Gln Trp Leu Val Cys Leu Gly

1               5                   10                  15

Leu Gln

<210>89

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>89

Trp Cys Lys Glu Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Arg Trp Gly Phe

1               5                   10                  15

Leu Cys

<210>90

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>90

Cys Ser Ser Gly Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Gln Cys Arg Arg

1               5                   10                  15

Met Gln

<210>91

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>91

Cys Ser Trp Gly Gly Pro Thr Leu Lys Gln Trp Leu Gln Cys Val Arg

1               5                   10                  15

Ala Lys

<210>92

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>92

Cys Gln Leu Gly Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Cys Arg Leu

1               5                   10                  15

Gly Ala

<210>93

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>93

Cys Trp Glu Gly Gly Pro Thr Leu Lys Glu Trp Leu Gln Cys Leu Val

1               5                   10                  15

Glu Arg

<210>94

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>94

Cys Arg Gly Gly Gly Pro Thr Leu His Gln Trp Leu Ser Cys Phe Arg

1               5                   10                  15

Trp Gln

<210>95

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>95

Cys Arg Asp Gly Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Cys Leu Gln

1               5                   10                  15

Gln Lys

<210>96

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>96

Glu Leu Arg Ser Gly Pro Thr Leu Lys Glu Trp Leu Val Trp Arg Leu

1               5                   10                  15

Ala Gln

<210>97

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>97

Gly Cys Arg Ser Gly Pro Thr Leu Arg Glu Trp Leu Ala Cys Arg Glu

1               5                   10                  15

Val Gln

<210>98

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>合成的肽序列

<400>98

Thr Cys Glu Gln Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Leu Cys Arg Gln

1               5                   10                  15

Gly Arg

<210>99

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>99

Trp Asp Pro Trp Thr

1               5

<210>100

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>100

Trp Asp Pro Trp Thr Cys

1               5

<210>101

<211>6

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>Xaa是酸性或中性的极性氨基酸残基

<400>101

Trp Asp Pro Trp Thr Cys

1                   5

<210>102

<211>7

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>Xaa是酸性或中性的极性氨基酸残基

<400>102

Cys Xaa Trp Asp Pro Trp Thr

1               5

<210>103

<211>8

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<220>

<221>misc_feature

<222>(2)..(2)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<400>103

Cys Xaa Trp Asp Pro Trp Thr Cys

1               5

<210>104

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>104

Pro Ile Arg Gln Glu Glu Cys Asp Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Trp Glu Val

            20

<210>105

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>105

Thr Asn Ile Gln Glu Glu Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Asp His

1               5                   10                  15

Met Pro Gly Lys

            20

<210>106

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>106

Trp Tyr Glu Gln Asp Ala Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Ala Glu Val

            20

<210>107

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>107

Asn Arg Leu Gln Glu Val Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Glu Asn Val

            20

<210>108

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>108

Ala Ala Thr Gln Glu Glu Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Pro Arg Ser

            20

<210>109

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>109

Leu Arg His Gln Glu Gly Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Phe Asp Trp

            20

<210>110

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>110

Val Pro Arg Gln Lys Asp Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Tyr Val Gly

            20

<210>111

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>111

Ser Ile Ser His Glu Glu Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Gln Val Gly

            20

<210>112

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>112

Trp Ala Ala Gln Glu Glu Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Gly Arg Met

            20

<210>113

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>113

Thr Trp Pro Gln Asp Lys Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Gly Ser Thr

            20

<210>114

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>114

Gly His Ser Gln Glu Glu Cys Gly Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Gly Thr Ser

            20

<210>115

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>115

Gln His Trp Gln Glu Glu Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Asp His

1               5                   10                  15

Met Pro Ser Lys

            20

<210>116

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>116

Asn Val Arg Gln Glu Lys Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Pro Val Arg

            20

<210>117

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>117

Lys Ser Gly Gln Val Glu Cys Ash Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Pro Arg Asn

            20

<210>118

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>118

Val Lys Thr Gln Glu His Cys Asp Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Arg Glu Trp

            20

<210>119

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>119

Ala Trp Gly Gln Glu Gly Cys Asp Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Leu Pro Met

            20

<210>120

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>120

Pro Val Asn Gln Glu Asp Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Pro Pro Met

            20

<210>121

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>121

Arg Ala Pro Gln Glu Asp Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Ala His

1               5                   10                  15

Met Asp Ile Lys

            20

<210>122

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>122

His Gly Gln Asn Met Glu Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Phe Arg Tyr

            20

<210>123

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>123

Pro Arg Leu Gln Glu Glu Cys Val Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Pro Leu Arg

            20

<210>124

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>124

Arg Thr Thr Gln Glu Lys Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Glu Ser Gln

            20

<210>125

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>125

Gln Thr Ser Gln Glu Asp Cys Val Trp Asp Pro Trp Thr Cys Asp His

1               5                   10                  15

Met Val Ser Ser

            20

<210>126

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>126

Gln Val Ile Gly Arg Pro Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Leu Glu Gly Leu

            20

<210>127

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>127

Trp Ala Gln Gln Glu Glu Cys Ala Trp Asp Pro Trp Thr Cys Asp His

1               5                   10                  15

Met Val Gly Leu

            20

<210>128

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>128

Leu Pro Gly Gln Glu Asp Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Val Arg Ser

            20

<210>129

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>129

Pro Met Asn Gln Val Glu Cys Asp Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Pro Arg Ser

            20

<210>130

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>130

Phe Gly Trp Ser His Gly Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Gly Ser Thr

            20

<210>131

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>131

Lys Ser Thr Gln Asp Asp Cys Asp Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Val Gly Pro

            20

<210>132

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>132

Gly Pro Arg Ile Ser Thr Cys Gln Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Asp Gln Leu

            20

<210>133

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>133

Ser Thr Ile Gly Asp Met Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Ala His

1               5                   10                  15

Met Gln Val Asp

            20

<210>134

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>134

Val Leu Gly Gly Gln Gly Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Arg Leu

1               5                   10                  15

Leu Gln Gly Trp

            20

<210>135

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>135

Val Leu Gly Gly Gln Gly Cys Gln Trp Asp Pro Trp Thr Cys Ser His

1               5                   10                  15

Leu Glu Asp Gly

            20

<210>136

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>136

Thr Thr Ile Gly Ser Met Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Ala His

1               5                   10                  15

Met Gln Gly Gly

            20

<210>137

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>137

Thr Lys Gly Lys Ser Val Cys Gln Trp Asp Pro Trp Thr Cys Ser His

1               5                   10                  15

Met Gln Ser Gly

            20

<210>138

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>138

Thr Thr Ile Gly Ser Met Cys Gln Trp Asp Pro Trp Thr Cys Ala His

1               5                   10                  15

Met Gln Gly Gly

            20

<210>139

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>139

Trp Val Asn Glu Val Val Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Asn His

1               5                   10                  15

Trp Asp Thr Pro

            20

<210>140

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>140

Val Val Gln Val Gly Met Cys Gln Trp Asp Pro Trp Thr Cys Lys His

1               5                   10                  15

Met Arg Leu Gln

            20

<210>141

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>141

Ala Val Gly Ser Gln Thr Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Ala His

1               5                   10                  15

Leu Val Glu Val

            20

<210>142

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>142

Gln Gly Met Lys Met Phe Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Ala His

1               5                   10                  15

Ile Val Tyr Arg

            20

<210>143

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>143

Thr Thr Ile Gly Ser Met Cys Gln Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His

1               5                   10                  15

Met Gln Gly Gly

            20

<210>144

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>144

Thr Ser Gln Arg Val Gly Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Gln His

1               5                   10                  15

Leu Thr Tyr Thr

            20

<210>145

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>145

Gln Trp Ser Trp Pro Pro Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Gln Thr

1               5                   10                  15

Val Trp Pro Ser

            20

<210>146

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>Ang-2结合多肽

<400>146

Gly Thr Ser Pro Ser Phe Cys Gln Trp Asp Pro Trp Thr Cys Ser His

1               5                   10                  15

Met Val Gln Gly

            20

<210>147

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>147

Gln Glu Glu Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His Met

1               5                   10

<210>148

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>148

Gln Asn Tyr Lys Pro Leu Asp Glu Leu Asp Ala Thr Leu Tyr Glu His

1               5                   10                  15

Phe Ile Phe His Tyr Thr

            20

<210>149

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>149

Leu Asn Phe Thr Pro Leu Asp Glu Leu Glu Gln Thr Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Trp Thr Leu Gln Gln Ser

            20

<210>150

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>150

Thr Lys Phe Asn Pro Leu Asp Glu Leu Glu Gln Thr Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Trp Thr Leu Gln His Gln

            20

<210>151

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>151

Val Lys Phe Lys Pro Leu Asp Ala Leu Glu Gln Thr Leu Tyr Glu His

1               5                   10                  15

Trp Met Phe Gln Gln Ala

            20

<210>152

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>152

Val Lys Tyr Lys Pro Leu Asp Glu Leu Asp Glu Ile Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Gln Thr Phe Gln Glu Arg

            20

<210>153

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>153

Thr Asn Phe Met Pro Met Asp Asp Leu Glu Gln Arg Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Phe Ile Leu Gln Gln Gly

            20

<210>154

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>154

Ser Lys Phe Lys Pro Leu Asp Glu Leu Glu Gln Thr Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Trp Thr Leu Gln His Ala

            20

<210>155

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>155

Gln Lys Phe Gln Pro Leu Asp Glu Leu Glu Gln Thr Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Phe Met Leu Gln Gln Ala

            20

<210>156

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>156

Gln Asn Phe Lys Pro Met Asp Glu Leu Glu Asp Thr Leu Tyr Lys Gln

1               5                   10                  15

Phe Leu Phe Gln His Ser

            20

<210>157

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>157

Tyr Lys Phe Thr Pro Leu Asp Asp Leu Glu Gln Thr Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Trp Thr Leu Gln His Val

            20

<210>158

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>158

Gln Glu Tyr Glu Pro Leu Asp Glu Leu Asp Glu Thr Leu Tyr Asn Gln

1               5                   10                  15

Trp Met Phe His Gln Arg

            20

<210>159

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>159

Ser Asn Phe Met Pro Leu Asp Glu Leu Glu Gln Thr Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Phe Met Leu Gln His Gln

            20

<210>160

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>160

Gln Lys Tyr Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Lys Thr Leu Tyr Asp Gln

1               5                   10                  15

Phe Met Leu Gln Gln Gly

            20

<210>161

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>161

Gln Lys Phe Gln Pro Leu Asp Glu Leu Glu Glu Thr Leu Tyr Lys Gln

1               5                   10                  15

Trp Thr Leu Gln Gln Arg

            20

<210>162

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>162

Val Lys Tyr Lys Pro Leu Asp Glu Leu Asp Glu Trp Leu Tyr His Gln

1               5                   10                  15

Phe Thr Leu His His Gln

            20

<210>163

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>163

Gln Lys Phe Met Pro Leu Asp Glu Leu Asp Glu Ile Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Phe Met Phe Gln Gln Ser

            20

<210>164

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>164

Gln Thr Phe Gln Pro Leu Asp Asp Leu Glu Glu Tyr Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Trp Ile Arg Arg Tyr His

            20

<210>165

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>165

Glu Asp Tyr Met Pro Leu Asp Ala Leu Asp Ala Gln Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Phe Ile Leu Leu His Gly

            20

<210>166

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>166

His Thr Phe Gln Pro Leu Asp Glu Leu Glu Glu Thr Leu Tyr Tyr Gln

1               5                   10                  15

Trp Leu Tyr Asp Gln Leu

            20

<210>167

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>167

Tyr Lys Phe Asn Pro Met Asp Glu Leu Glu Gln Thr Leu Tyr Glu Glu

1               5                   10                  15

Phe Leu Phe Gln His Ala

            20

<210>168

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>168

Thr Asn Tyr Lys Pro Leu Asp Glu Leu Asp Ala Thr Leu Tyr Glu His

1               5                   10                  15

Trp Ile Leu Gln His Ser

            20

<210>169

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>169

Gln Lys Phe Lys Pro Leu Asp Glu Leu Glu Gln Thr Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Trp Thr Leu Gln Gln Arg

            20

<210>170

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>170

Thr Lys Phe Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Gln Thr Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Trp Thr Leu Gln Gln Arg

            20

<210>171

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>Ang-2结合多肽

<400>171

Thr Asn Phe Gln Pro Leu Asp Glu Leu Asp Gln Thr Leu Tyr Glu Gln

1               5                   10                  15

Trp Thr Leu Gln Gln Arg

            20

<210>172

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>172

Lys Phe Asn Pro Leu Asp Glu Leu Glu Glu Thr Leu Tyr Glu Gln Phe

1               5                   10                  15

Thr Phe Gln Gln

            20

<210>173

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>173

Ala Gly Gly Met Arg Pro Tyr Asp Gly Met Leu Gly Trp Pro Asn Tyr

1               5                   10                  15

Asp Val Gln Ala

            20

<210>174

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>174

Gln Thr Trp Asp Asp Pro Cys Met His Ile Leu Gly Pro Val Thr Trp

1               5                   10                  15

Arg Arg Cys Ile

            20

<210>175

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>175

Ala Pro Gly Gln Arg Pro Tyr Asp Gly Met Leu Gly Trp Pro Thr Tyr

1               5                   10                  15

Gln Arg Ile Val

            20

<210>176

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>176

Ser Gly Gln Leu Arg Pro Cys Glu Glu Ile Phe Gly Cys Gly Thr Gln

1               5                   10                  15

Asn Leu Ala Leu

            20

<210>177

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>177

Phe Gly Asp Lys Arg Pro Leu Glu Cys Met Phe Gly Gly Pro Ile Gln

1               5                   10                  15

Leu Cys Pro Arg

            20

<210>178

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>Ang-2结合多肽

<400>178

Gly Gln Asp Leu Arg Pro Cys Glu Asp Met Phe Gly Cys Gly Thr Lys

1               5                   10                  15

Asp Trp Tyr Gly

            20

<210>179

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>179

Lys Arg Pro Cys Glu Glu Ile Phe Gly Gly Cys Thr Tyr Gln

1               5                   10

<210>180

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>180

Gly Phe Glu Tyr Cys Asp Gly Met Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys

1               5                   10                  15

Asp Lys Gln Thr

            20

<210>181

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>181

Lys Leu Glu Tyr Cys Asp Gly Met Glu Asp Pro Phe Thr Gln Gly Cys

1               5                   10                  15

Asp Asn Gln Ser

            20

<210>182

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>182

Leu Gln Glu Trp Cys Glu Gly Val Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys

1               5                   10                  15

Glu Lys Gln Arg

            20

<210>183

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>183

Ala Gln Asp Tyr Cys Glu Gly Met Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys

1               5                   10                  15

Glu Met Gln Lys

            20

<210>184

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>184

Leu Leu Asp Tyr Cys Glu Gly Val Gln Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys

1               5                   10                  15

Glu Asn Leu Asp

            20

<210>185

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>185

His Gln Glu Tyr Cys Glu Gly Met Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys

1               5                   10                  15

Glu Tyr Gln Gly

            20

<210>186

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>186

Met Leu Asp Tyr Cys Glu Gly Met Asp Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys

1               5                   10                  15

Asp Lys Gln Met

            20

<210>187

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>187

Leu Gln Asp Tyr Cys Glu Gly Val Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys

1               5                   10                  15

Glu Asn Gln Arg

            20

<210>188

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>Ang-2结合多肽

<400>188

Leu Gln Asp Tyr Cys Glu Gly Val Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys

1               5                   10                  15

Glu Lys Gln Arg

            20

<210>189

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>189

Phe Asp Tyr Cys Glu Gly Val Glu Asp Pro Phe Thr Phe Gly Cys Asp

1               5                   10                  15

Asn His

<210>190

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>190

Thr Gly Tyr Thr Glu Tyr Thr Glu Glu Trp Pro Met Gly Phe Gly Tyr

1               5                   10                  15

Gln Trp Ser Phe

            20

<210>191

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>191

Thr Asp Trp Leu Ser Asp Phe Pro Phe Tyr Glu Gln Tyr Phe Gly Leu

1               5                   10                  15

Met Pro Pro Gly

            20

<210>192

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>192

Phe Met Arg Phe Pro Asn Pro Trp Lys Leu Val Glu Pro Pro Gln Gly

1               5                   10                  15

Trp Tyr Tyr Gly

            20

<210>193

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>193

Val Val Lys Ala Pro His Phe Glu Phe Leu Ala Pro Pro His Phe His

1               5                   10                  15

Glu Phe Pro Phe

            20

<210>194

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>194

Phe Ser Tyr Ile Trp Ile Asp Glu Thr Pro Ser Asn Ile Asp Arg Tyr

1               5                   10                  15

Met Leu Trp Leu

            20

<210>195

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>195

Val Asn Phe Pro Lys Val Pro Glu Asp Val Glu Pro Trp Pro Trp Ser

1               5                   10                  15

Leu Lys Leu Tyr

            20

<210>196

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>196

Thr Trp His Pro Lys Thr Tyr Glu Glu Phe Ala Leu Pro Phe Phe Val

1               5                   10                  15

Pro Glu Ala Pro

            20

<210>197

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>197

Trp His Phe Gly Thr Pro Tyr Ile Gln Gln Gln Pro Gly Val Tyr Trp

1               5                   10                  15

Leu Gln Ala Pro

            20

<210>198

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>198

Val Trp Asn Tyr Gly Pro Phe Phe Met Asn Phe Pro Asp Ser Thr Tyr

1               5                   10                  15

Phe Leu His Glu

            20

<210>199

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>199

Trp Arg Ile His Ser Lys Pro Leu Asp Tyr Ser His Val Trp Phe Phe

1               5                   10                  15

Pro Ala Asp Phe

            20

<210>200

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>200

Phe Trp Asp Gly Asn Gln Pro Pro Asp Ile Leu Val Asp Trp Pro Trp

1               5                   10                  15

Asn Pro Pro Val

            20

<210>201

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>201

Phe Tyr Ser Leu Glu Trp Leu Lys Asp His Ser Glu Phe Phe Gln Thr

1               5                   10                  15

Val Thr Glu Trp

            20

<210>202

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>202

Gln Phe Met Glu Leu Leu Lys Phe Phe Asn Ser Pro Gly Asp Ser Ser

1               5                   10                  15

His His Phe Leu

            20

<210>203

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>203

Thr Asn Val Asp Trp Ile Ser Asn Asn Trp Glu His Met Lys Ser Phe

1               5                   10                  15

Phe Thr Glu Asp

            20

<210>204

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>204

Pro Asn Glu Lys Pro Tyr Gln Met Gln Ser Trp Phe Pro Pro Asp Trp

1               5                   10                  15

Pro Val Pro Tyr

            20

<210>205

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>205

Trp Ser His Thr Glu Trp Val Pro Gln Val Trp Trp Lys Pro Pro Asn

1               5                   10                  15

His Phe Tyr Val

            20

<210>206

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>206

Trp Gly Glu Trp Ile Asn Asp Ala Gln Val His Met His Glu Gly Phe

1               5                   10                  15

Ile Ser Glu Ser

            20

<210>207

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>207

Val Pro Trp Glu His Asp His Asp Leu Trp Glu Ile Ile Ser Gln Asp

1               5                   10                  15

Trp His Ile Ala

            20

<210>208

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>208

Val Leu His Leu Gln Asp Pro Arg Gly Trp Ser Asn Phe Pro Pro Gly

1               5                   10                  15

Val Leu Glu Leu

            20

<210>209

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>209

Ile His Gly Cys Trp Phe Thr Glu Glu Gly Cys Val Trp Gln

1               5                   10

<210>210

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>210

Tyr Met Gln Cys Gln Phe Ala Arg Asp Gly Cys Pro Gln Trp

1               5                   10

<210>211

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>211

Lys Leu Gln Cys Gln Tyr Ser Glu Ser Gly Cys Pro Thr Ile

1               5                   10

<210>212

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>212

Phe Leu Gln Cys Glu Ile Ser Gly Gly Ala Cys Pro Ala Pro

1               5                   10

<210>213

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>213

Lys Leu Gln Cys Glu Phe Ser Thr Ser Gly Cys Pro Asp Leu

1               5                   10

<210>214

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>214

Lys Leu Gln Cys Glu Phe Ser Thr Gln Gly Cys Pro Asp Leu

1               5                   10

<210>215

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>215

Lys Leu Gln Cys Glu Phe Ser Thr Ser Gly Cys Pro Trp Leu

1               5                   10

<210>216

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽.

<400>216

Ile Gln Gly Cys Trp Phe Thr Glu Glu Gly Cys Pro Trp Gln

1               5                   10

<210>217

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>随机产生的非天然序列的治疗活性肽

<400>217

Ser Phe Asp Cys Asp Asn Pro Trp Gly His Val Leu Gln Ser Cys Phe

1               5                   10                  15

Gly Phe

<210>218

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>218

Ser Phe Asp Cys Asp Asn Pro Trp Gly His Lys Leu Gln Ser Cys Phe

1               5                   10                  15

Gly Phe

<210>219

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>219

Lys Asp Leu Cys Ala Met Trp His Trp Met Cys Lys Pro Pro

1               5                   10

<210>220

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>220

Lys Asp Leu Cys Lys Met Trp Lys Trp Met Cys Lys Pro Pro

1               5                   10

<210>221

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>221

Lys Asp Leu Cys Lys Met Trp His Trp Met Cys Lys Pro Lys

1               5                   10

<210>222

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>222

Trp Tyr Pro Cys Tyr Glu Phe His Phe Trp Cys Tyr Asp Leu

1               5                   10

<210>223

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>223

Trp Tyr Pro Cys Tyr Glu Gly His Phe Trp Cys Tyr Asp Leu

1               5                   10

<210>224

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>224

Ile Phe Gly Cys Lys Trp Trp Asp Val Gln Cys Tyr Gln Phe

1               5                   10

<210>225

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>225

Ile Phe Gly Cys Lys Trp Trp Asp Val Asp Cys Tyr Gln Phe

1               5                   10

<210>226

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>226

Ala Asp Trp Cys Val Ser Pro Asn Trp Phe Cys Met Val Met

1               5                   10

<210>227

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>227

His Lys Phe Cys Pro Trp Trp Ala Leu Phe Cys Trp Asp Phe

1               5                   10

<210>228

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>228

Lys Asp Leu Cys Lys Met Trp His Trp Met Cys Lys Pro Pro

1               5                   10

<210>229

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>229

Ile Asp Lys Cys Ala Ile Trp Gly Trp Met Cys Pro Pro Leu

1               5                   10

<210>230

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>230

Trp Tyr Pro Cys Gly Glu Phe Gly Met Trp Cys Leu Asn Val

1               5                   10

<210>231

<211>11

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>231

Trp Phe Thr Cys Leu Trp Asn Cys Asp Asn Glu

1               5                   10

<210>232

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>232

His Thr Pro Cys Pro Trp Phe Ala Pro Leu Cys Val Glu Trp

1               5                   10

<210>233

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>233

Lys Glu Trp Cys Trp Arg Trp Lys Trp Met Cys Lys Pro Glu

1               5                   10

<210>234

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>234

Phe Glu Thr Cys Pro Ser Trp Ala Tyr Phe Cys Leu Asp Ile

1               5                   10

<210>235

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>235

Ala Tyr Lys Cys Glu Ala Asn Asp Trp Gly Cys Trp Trp Leu

1               5                   10

<210>236

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>236

Asn Ser Trp Cys Glu Asp Gln Trp His Arg Cys Trp Trp Leu

1               5                   10

<210>237

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>237

Trp Ser Ala Cys Tyr Ala Gly His Phe Trp Cys Tyr Asp Leu

1               5                   10

<210>238

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>238

Ala Asn Trp Cys Val Ser Pro Asn Trp Phe Cys Met Val Met

1               5                   10

<210>239

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>239

Trp Thr Glu Cys Tyr Gln Gln Glu Phe Trp Cys Trp Asn Leu

1               5                   10

<210>240

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>240

Glu Asn Thr Cys Glu Arg Trp Lys Trp Met Cys Pro Pro Lys

1               5                   10

<210>241

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>241

Trp Leu Pro Cys His Gln Glu Gly Phe Trp Cys Met Asn Phe

1               5                   10

<210>242

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>242

Ser Thr Met Cys Ser Gln Trp His Trp Met Cys Asn Pro Phe

1               5                   10

<210>243

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>243

Ile Phe Gly Cys His Trp Trp Asp Val Asp Cys Tyr Gln Phe

1               5                   10

<210>244

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>244

Ile Tyr Gly Cys Lys Trp Trp Asp Ile Gln Cys Tyr Asp Ile

1               5                   10

<210>245

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>245

Pro Asp Trp Cys Ile Asp Pro Asp Trp Trp Cys Lys Phe Trp

1               5                   10

<210>246

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>246

Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro Tyr

1               5                   10

<210>247

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>247

Trp Gln Glu Cys Tyr Arg Glu Gly Phe Trp Cys Leu Gln Thr

1               5                   10

<210>248

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>248

Trp Phe Asp Cys Tyr Gly Pro Gly Phe Lys Cys Trp Ser Pro

1               5                   10

<210>249

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>249

Gly Val Arg Cys Pro Lys Gly His Leu Trp Cys Leu Tyr Pro

1               5                   10

<210>250

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>250

His Trp Ala Cys Gly Tyr Trp Pro Trp Ser Cys Lys Trp Val

1               5                   10

<210>251

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>251

Gly Pro Ala Cys His Ser Pro Trp Trp Trp Cys Val Phe Gly

1               5                   10

<210>252

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>252

Thr Thr Trp Cys Ile Ser Pro Met Trp Phe Cys Ser Gln Gln

1               5                   10

<210>253

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>253

His Lys Phe Cys Pro Pro Trp Ala Ile Phe Cys Trp Asp Phe

1               5                   10

<210>254

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>254

Pro Asp Trp Cys Val Ser Pro Arg Trp Tyr Cys Asn Met Trp

1               5                   10

<210>255

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>255

Val Trp Lys Cys His Trp Phe Gly Met Asp Cys Glu Pro Thr

1               5                   10

<210>256

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>256

Lys Lys His Cys Gln Ile Trp Thr Trp Met Cys Ala Pro Lys

1               5                   10

<210>257

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>257

Trp Phe Gln Cys Gly Ser Thr Leu Phe Trp Cys Tyr Asn Leu

1               5                   10

<210>258

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>258

Trp Ser Pro Cys Tyr Asp His Tyr Phe Tyr Cys Tyr Thr Ile

1               5                   10

<210>259

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>259

Ser Trp Met Cys Gly Phe Phe Lys Glu Val Cys Met Trp Val

1               5                   10

<210>260

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>260

Glu Met Leu Cys Met Ile His Pro Val Phe Cys Asn Pro His

1               5                   10

<210>261

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>261

Leu Lys Thr Cys Asn Leu Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro Leu

1               5                   10

<210>262

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>262

Val Val Gly Cys Lys Trp Tyr Glu Ala Trp Cys Tyr Asn Lys

1               5                   10

<210>263

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>263

Pro Ile His Cys Thr Gln Trp Ala Trp Met Cys Pro Pro Thr

1               5                   10

<210>264

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>264

Asp Ser Asn Cys Pro Trp Tyr Phe Leu Ser Cys Val Ile Phe

1               5                   10

<210>265

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>265

His Ile Trp Cys Asn Leu Ala Met Met Lys Cys Val Glu Met

1               5                   10

<210>266

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>266

Asn Leu Gln Cys Ile Tyr Phe Leu Gly Lys Cys Ile Tyr Phe

1               5                   10

<210>267

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>267

Ala Trp Arg Cys Met Trp Phe Ser Asp Val Cys Thr Pro Gly

1               5                   10

<210>268

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>268

Trp Phe Arg Cys Phe Leu Asp Ala Asp Trp Cys Thr Ser Val

1               5                   10

<210>269

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>269

Glu Lys Ile Cys Gln Met Trp Ser Trp Met Cys Ala Pro Pro

1               5                   10

<210>270

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>270

Trp Phe Tyr Cys His Leu Asn Lys Ser Glu Cys Thr Glu Pro

1               5                   10

<210>271

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>271

Phe Trp Arg Cys Ala Ile Gly Ile Asp Lys Cys Lys Arg Val

1               5                   10

<210>272

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>272

Asn Leu Gly Cys Lys Trp Tyr Glu Val Trp Cys Phe Thr Tyr

1               5                   10

<210>273

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>273

Ile Asp Leu Cys Asn Met Trp Asp Gly Met Cys Tyr Pro Pro

1               5                   10

<210>274

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>274

Glu Met Pro Cys Asn Ile Trp Gly Trp Met Cys Pro Pro Val

1               5                   10

<210>275

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>275

Trp Phe Arg Cys Val Leu Thr Gly Ile Val Asp Trp Ser Glu Cys Phe

1               5                   10                  15

Gly Leu

<210>276

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>276

Gly Phe Ser Cys Thr Phe Gly Leu Asp Glu Phe Tyr Val Asp Cys Ser

1               5                   10                  15

Pro Phe

<210>277

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>277

Leu Pro Trp Cys His Asp Gln Val Asn Ala Asp Trp Gly Phe Cys Met

1               5                   10                  15

Leu Trp

<210>278

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>278

Tyr Pro Thr Cys Ser Glu Lys Phe Trp Ile Tyr Gly Gln Thr Cys Val

1               5                   10                  15

Leu Trp

<210>279

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>279

Leu Gly Pro Cys Pro Ile His His Gly Pro Trp Pro Gln Tyr Cys Val

1               5                   10                  15

Tyr Trp

<210>280

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>280

Pro Phe Pro Cys Glu Thr His Gln Ile Ser Trp Leu Gly His Cys Leu

1               5                   10                  15

Ser Phe

<210>281

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>281

His Trp Gly Cys Glu Asp Leu Met Trp Ser Trp His Pro Leu Cys Arg

1               5                   10                  15

Arg Pro

<210>282

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>282

Leu Pro Leu Cys Asp Ala Asp Met Met Pro Thr Ile Gly Phe Cys Val

1               5                   10                  15

Ala Tyr

<210>283

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>283

Ser His Trp Cys Glu Thr Thr Phe Trp Met Asn Tyr Ala Lys Cys Val

1               5                   10                  15

His Ala

<210>284

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>284

Leu Pro Lys Cys Thr His Val Pro Phe Asp Gln Gly Gly Phe Cys Leu

1               5                   10                  15

Trp Tyr

<210>285

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>285

Phe Ser Ser Cys Trp Ser Pro Val Ser Arg Gln Asp Met Phe Cys Val

1               5                   10                  15

Phe Tyr

<210>286

<211>17

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>286

Ser His Lys Cys Gln Tyr Ser Gly Trp Leu Gln Pro Leu Cys Tyr Arg

1               5                   10                  15

Pro

<210>287

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>287

Pro Trp Trp Cys Gln Asp Asn Tyr Val Gln His Met Leu His Cys Asp

1               5                   10                  15

Ser Pro

<210>288

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>288

Trp Phe Arg Cys Met Leu Met Asn Ser Phe Asp Ala Phe Gln Cys Val

1               5                   10                  15

Ser Tyr

<210>289

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>289

Pro Asp Ala Cys Arg Asp Gln Pro Trp Tyr Met Phe Met Gly Cys Met

1               5                   10                  15

Leu Gly

<210>290

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>290

Phe Leu Ala Cys Phe Val Glu Phe Glu Leu Cys Phe Asp Ser

1               5                   10

<210>291

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>291

Ser Ala Tyr Cys Ile Ile Thr Glu Ser Asp Pro Tyr Val Leu Cys Val

1               5                   10                  15

Pro Leu

<210>292

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>292

Pro Ser Ile Cys Glu Ser Tyr Ser Thr Met Trp Leu Pro Met Cys Gln

1               5                   10                  15

His Asn

<210>293

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>293

Trp Leu Asp Cys His Asp Asp Ser Trp Ala Trp Thr Lys Met Cys Arg

1               5                   10                  15

Ser His

<210>294

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>294

Tyr Leu Asn Cys Val Met Met Asn Thr Ser Pro Phe Val Glu Cys Val

1               5                   10                  15

Phe Asn

<210>295

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>295

Tyr Pro Trp Cys Asp Gly Phe Met Ile Gln Gln Gly Ile Thr Cys Met

1               5                   10                  15

Phe Tyr

<210>296

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>296

Phe Asp Tyr Cys Thr Trp Leu Asn Gly Phe Lys Asp Trp Lys Cys Trp

1               5                   10                  15

Ser Arg

<210>297

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>297

Leu Pro Leu Cys Asn Leu Lys Glu Ile Ser His Val Gln Ala Cys Val

1               5                   10                  15

Leu Phe

<210>298

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>298

Ser Pro Glu Cys Ala Phe Ala Arg Trp Leu Gly Ile Glu Gln Cys Gln

1               5                   10                  15

Arg Asp

<210>299

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>299

Tyr Pro Gln Cys Phe Asn Leu His Leu Leu Glu Trp Thr Glu Cys Asp

1               5                   10                  15

Trp Phe

<210>300

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>300

Arg Trp Arg Cys Glu Ile Tyr Asp Ser Glu Phe Leu Pro Lys Cys Trp

1               5                   10                  15

Phe Phe

<210>301

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>301

Leu Val Gly Cys Asp Asn Val Trp His Arg Cys Lys Leu Phe

1               5                   10

<210>302

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>302

Ala Gly Trp Cys His Val Trp Gly Glu Met Phe Gly Met Gly Cys Ser

1               5                   10                  15

Ala Leu

<210>303

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>303

His His Glu Cys Glu Trp Met Ala Arg Trp Met Ser Leu Asp Cys Val

1               5                   10                  15

Gly Leu

<210>304

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>304

Phe Pro Met Cys Gly Ile Ala Gly Met Lys Asp Phe Asp Phe Cys Val

1               5                   10                  15

Trp Tyr

<210>305

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>305

Arg Asp Asp Cys Thr Phe Trp Pro Glu Trp Leu Trp Lys Leu Cys Glu

1               5                   10                  15

Arg Pro

<210>306

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>306

Tyr Asn Phe Cys Ser Tyr Leu Phe Gly Val Ser Lys Glu Ala Cys Gln

1               5                   10                  15

Leu Pro

<210>307

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>307

Ala His Trp Cys Glu Gln Gly Pro Trp Arg Tyr Gly Asn Ile Cys Met

1               5                   10                  15

Ala Tyr

<210>308

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>308

Asn Leu Val Cys Gly Lys Ile Ser Ala Trp Gly Asp Glu Ala Cys Ala

1               5                   10                  15

Arg Ala

<210>309

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>309

His Asn Val Cys Thr Ile Met Gly Pro Ser Met Lys Trp Phe Cys Trp

1               5                   10                  15

Asn Asp

<210>310

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>310

Asn Asp Leu Cys Ala Met Trp Gly Trp Arg Asn Thr Ile Trp Cys Gln

1               5                   10                  15

Asn Ser

<210>311

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>311

Pro Pro Phe Cys Gln Asn Asp Asn Asp Met Leu Gln Ser Leu Cys Lys

1               5                   10                  15

Leu Leu

<210>312

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>312

Trp Tyr Asp Cys Asn Val Pro Asn Glu Leu Leu Ser Gly Leu Cys Arg

1               5                   10                  15

Leu Phe

<210>313

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>313

Tyr Gly Asp Cys Asp Gln Asn His Trp Met Trp Pro Phe Thr Cys Leu

1               5                   10                  15

Ser Leu

<210>314

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>314

Gly Trp Met Cys His Phe Asp Leu His Asp Trp Gly Ala Thr Cys Gln

1               5                   10                  15

Pro Asp

<210>315

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>315

Tyr Phe His Cys Met Phe Gly Gly His Glu Phe Glu Val His Cys Glu

1               5                   10                  15

Ser Phe

<210>316

<211>12

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>316

Ala Tyr Trp Cys Trp His Gly Gln Cys Val Arg Phe

1               5                   10

<210>317

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>317

Ser Glu His Trp Thr Phe Thr Asp Trp Asp Gly Asn Glu Trp Trp Val

1               5                   10                  15

Arg Pro Phe

<210>318

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>318

Met Glu Met Leu Asp Ser Leu Phe Glu Leu Leu Lys Asp Met Val Pro

1               5                   10                  15

Ile Ser Lys Ala

            20

<210>319

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>319

Ser Pro Pro Glu Glu Ala Leu Met Glu Trp Leu Gly Trp Gln Tyr Gly

1               5                   10                  15

Lys Phe Thr

<210>320

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>320

Ser Pro Glu Asn Leu Leu Asn Asp Leu Tyr Ile Leu Met Thr Lys Gln

1               5                   10                  15

Glu Trp Tyr Gly

            20

<210>321

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>321

Phe His Trp Glu Glu Gly Ile Pro Phe His Val Val Thr Pro Tyr Ser

1               5                   10                  15

Tyr Asp Arg Met

            20

<210>322

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>322

Lys Arg Leu Leu Glu Gln Phe Met Asn Asp Leu Ala Glu Leu Val Ser

1               5                   10                  15

Gly His Ser

<210>323

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>323

Asp Thr Arg Asp Ala Leu Phe Gln Glu Phe Tyr Glu Phe Val Arg Ser

1               5                   10                  15

Arg Leu Val Ile

            20

<210>324

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>324

Arg Met Ser Ala Ala Pro Arg Pro Leu Thr Tyr Arg Asp Ile Met Asp

1               5                   10                  15

Gln Tyr Trp His

            20

<210>325

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>325

Asn Asp Lys Ala His Phe Phe Glu Met Phe Met Phe Asp Val His Asn

1               5                   10                  15

Phe Val Glu Ser

            20

<210>326

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>326

Gln Thr Gln Ala Gln Lys Ile Asp Gly Leu Trp Glu Leu Leu Gln Ser

1               5                   10                  15

Ile Arg Asn Gln

            20

<210>327

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>327

Met Leu Ser Glu Phe Glu Glu Phe Leu Gly Asn Leu Val His Arg Gln

1               5                   10                  15

Glu Ala

<210>328

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>328

Tyr Thr Pro Lys Met Gly Ser Glu Trp Thr Ser Phe Trp His Asn Arg

1               5                   10                  15

Ile His Tyr Leu

            20

<210>329

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>329

Leu Asn Asp Thr Leu Leu Arg Glu Leu Lys Met Val Leu Asn Ser Leu

1               5                   10                  15

Ser Asp Met Lys

            20

<210>330

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>330

Phe Asp Val Glu Arg Asp Leu Met Arg Trp Leu Glu Gly Phe Met Gln

1               5                   10                  15

Ser Ala Ala Thr

            20

<210>331

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>331

His His Gly Trp Asn Tyr Leu Arg Lys Gly Ser Ala Pro Gln Trp Phe

1               5                   10                  15

Glu Ala Trp Val

            20

<210>332

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>332

Val Glu Ser Leu His Gln Leu Gln Met Trp Leu Asp Gln Lys Leu Ala

1               5                   10                  15

Ser Gly Pro His

            20

<210>333

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>333

Arg Ala Thr Leu Leu Lys Asp Phe Trp Gln Leu Val Glu Gly Tyr Gly

1               5                   10                  15

Asp Asn

<210>334

<211>16

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>334

Glu Glu Leu Leu Arg Glu Phe Tyr Arg Phe Val Ser Ala Phe Asp Tyr

1               5                   10                  15

<210>335

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>335

Gly Leu Leu Asp Glu Phe Ser His Phe Ile Ala Glu Gln Phe Tyr Gln

1               5                   10                  15

Met Pro Gly Gly

            20

<210>336

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>336

Tyr Arg Glu Met Ser Met Leu Glu Gly Leu Leu Asp Val Leu Glu Arg

1               5                   10                  15

Leu Gln His Tyr

            20

<210>337

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>337

His Asn Ser Ser Gln Met Leu Leu Ser Glu Leu Ile Met Leu Val Gly

1               5                   10                  15

Ser Met Met Gln

            20

<210>338

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>338

Trp Arg Glu His Phe Leu Asn Ser Asp Tyr Ile Arg Asp Lys Leu Ile

1               5                   10                  15

Ala Ile Asp Gly

            20

<210>339

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>339

Gln Phe Pro Phe Tyr Val Phe Asp Asp Leu Pro Ala Gln Leu Glu Tyr

1               5                   10                  15

Trp Ile Ala

<210>340

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>340

Glu Phe Phe His Trp Leu His Asn His Arg Ser Glu Val Asn His Trp

1               5                   10                  15

Leu Asp Met Asn

            20

<210>341

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>341

Glu Ala Leu Phe Gln Asn Phe Phe Arg Asp Val Leu Thr Leu Ser Glu

1               5                   10                  15

Arg Glu Tyr

<210>342

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>342

Gln Tyr Trp Glu Gln Gln Trp Met Thr Tyr Phe Arg Glu Asn Gly Leu

1               5                   10                  15

His Val Gln Tyr

            20

<210>343

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>343

Asn Gln Arg Met Met Leu Glu Asp Leu Trp Arg Ile Met Thr Pro Met

1               5                   10                  15

Phe Gly Arg Ser

            20

<210>344

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>344

Phe Leu Asp Glu Leu Lys Ala Glu Leu Ser Arg His Tyr Ala Leu Asp

1               5                   10                  15

Asp Leu Asp Glu

            20

<210>345

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>345

Gly Lys Leu Ile Glu Gly Leu Leu Asn Glu Leu Met Gln Leu Glu Thr

1               5                   10                  15

Phe Met Pro Asp

               20

<210>346

<211>15

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>346

Ile Leu Leu Leu Asp Glu Tyr Lys Lys Asp Trp Lys Ser Trp Phe

1               5                   10                  15

<210>347

<211>50

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>347

Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro Tyr Gly Ser

1               5                   10                  15

Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly Ser Gly

            20                  25                  30

Ser Ala Thr Gly Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro

        35                  40                  45

Pro Tyr

    50

<210>348

<211>43

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>348

Trp Tyr Pro Cys Tyr Glu Gly His Phe Trp Cys Tyr Asp Leu Gly Ser

1               5                   10                  15

Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly Ser Gly Ser Ala Thr Gly Trp Tyr Pro

            20                  25                  30

Cys Tyr Glu Gly His Phe Trp Cys Tyr Asp Leu

        35                  40

<210>349

<211>50

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>349

His Thr Pro Cys Pro Trp Phe Ala Pro Leu Cys Val Glu Trp Gly Ser

1               5                   10                  15

Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly Ser Gly

            20                  25                  30

Ser Ala Thr Gly His Thr Pro Cys Pro Trp Phe Ala Pro Leu Cys Val

        35                  40                  45

Glu Trp

    50

<210>350

<211>50

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>350

Pro Asp Trp Cys Ile Asp Pro Asp Trp Trp Cys Lys Phe Trp Gly Ser

1               5                   10                  15

Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly Ser Gly

            20                  25                  30

Ser Ala Thr Gly Pro Asp Trp Cys Ile Asp Pro Asp Trp Trp Cys Lys

        35                  40                  45

Phe Trp

    50

<210>351

<211>50

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>351

Ala Asn Trp Cys Val Ser Pro Asn Trp Phe Cys Met Val Met Gly Ser

1               5                   10                  15

Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly Ser Gly

            20                  25                  30

Ser Ala Thr Gly Ala Asn Trp Cys Val Ser Pro Asn Trp Phe Cys Met

        35                  40                  45

Val Met

    50

<210>352

<211>50

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>352

Pro Asp Trp Cys Ile Asp Pro Asp Trp Trp Cys Lys Phe Trp Gly Ser

1               5                   10                  15

Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly Ser Gly

            20                  25                  30

Ser Ala Thr Gly Pro Asp Trp Cys Ile Asp Pro Asp Trp Trp Cys Lys

        35                  40                  45

Phe Trp

    50

<210>353

<211>50

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>353

His Trp Ala Cys Gly Tyr Trp Pro Trp Ser Cys Lys Trp Val Gly Ser

1               5                   10                  15

Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly Ser Gly

            20                  25                  30

Ser Ala Thr Gly His Trp Ala Cys Gly Tyr Trp Pro Trp Ser Cys Lys

        35                  40                  45

Trp Val

    50

<210>354

<211>50

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>354

Lys Lys His Cys Gln Ile Trp Thr Trp Met Cys Ala Pro Lys Gly Ser

1               5                   10                  15

Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly Ser Gly

            20                  25                  30

Ser Ala Thr Gly Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro

        35                  40                  45

Pro Tyr

    50

<210>355

<211>50

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>355

Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro Tyr Gly Ser

1               5                   10                  15

Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly Ser Gly

            20                  25                  30

Ser Ala Thr Gly Lys Lys His Cys Gln Ile Trp Thr Trp Met Cys Ala

        35                  40                  45

Pro Lys

    50

<210>356

<211>50

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>356

Lys Lys His Cys Gln Ile Trp Thr Trp Met Cys Ala Pro Lys Gly Ser

1               5                   10                  15

Gly Ser Ala Thr Gly Gly Ser Gly Ser Thr Ala Ser Ser Gly Ser Gly

            20                  25                  30

Ser Ala Thr Gly Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro

        35                  40                  45

Pro Tyr

    50

<210>357

<211>36

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>357

Lys Lys His Cys Gln Ile Trp Thr Trp Met Cys Ala Pro Lys Gly Gly

1               5                   10                  15

Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met

            20                  25                  30

Cys Pro Pro Tyr

        35

<210>358

<211>34

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>358

Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro Tyr Gly Gly

1               5                   10                  15

Gly Gly Gly Gly Lys Lys His Cys Gln Ile Trp Thr Trp Met Cys Ala

            20                  25                  30

Pro Lys

<210>359

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>359

Val Ala Leu His Gly Gln Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Arg Glu Gly

            20

<210>360

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>360

Tyr Pro Glu Gln Gly Leu Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Thr Leu Ala

            20

<210>361

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>361

Gly Leu Asn Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Asp Ser Asn

            20

<210>362

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>362

Met Ile Thr Gln Gly Gln Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Pro Ser Gly

            20

<210>363

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>363

Ala Gly Ala Gln Glu His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Ala Pro

1               5                   10                  15

Asn Asp Trp Ile

            20

<210>364

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>364

Gly Val Asn Gln Gly Gln Cys Thr Arg Trp Arg Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Asn Gly Trp Glu

            20

<210>365

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>365

Leu Ala Asp His Gly Gln Cys Ile Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Glu Gly Trp Glu

            20

<210>366

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>366

Ile Leu Glu Gln Ala Gln Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Arg Gly Gly

            20

<210>367

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>367

Thr Gln Thr His Ala Gln Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Trp Glu Gly

            20

<210>368

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>368

Val Val Thr Gln Gly His Cys Thr Leu Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Arg Trp Arg

            20

<210>369

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>369

Ile Tyr Pro His Asp Gln Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Pro Tyr Pro

            20

<210>370

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>370

Ser Tyr Trp Gln Gly Gln Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Trp Arg Gly

            20

<210>371

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>371

Met Trp Gln Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Trp Gly

            20

<210>372

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>372

Glu Phe Thr Gln Trp His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Arg Ser Gln

            20

<210>373

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>373

Leu Asp Asp Gln Trp Gln Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Phe Ser

            20

<210>374

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>374

Tyr Gln Thr Gln Gly Leu Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Ser Gln Arg

            20

<210>375

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>375

Glu Ser Asn Gln Gly Gln Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Gly Trp

            20

<210>376

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>376

Trp Thr Asp Arg Gly Pro Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Ala Asn Gly

            20

<210>377

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>377

Val Gly Thr Gln Gly Gln Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Tyr Glu Thr Gly

            20

<210>378

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>378

Pro Tyr Glu Gln Gly Lys Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Tyr Glu Val Glu

            20

<210>379

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>379

Ser Glu Tyr Gln Gly Leu Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Trp Lys

            20

<210>380

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>380

Thr Phe Ser Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Trp Gly

            20

<210>381

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>381

Pro Gly Ala His Asp His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Ser Arg Tyr

            20

<210>382

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>382

Val Ala Glu Glu Trp His Cys Arg Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Asp Trp Arg

            20

<210>383

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>383

Val Gly Thr Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Pro Ala Gly

            20

<210>384

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>384

Glu Glu Asp Gln Ala His Cys Arg Ser Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Trp Val

            20

<210>385

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>385

Ala Asp Thr Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln His Trp Phe

            20

<210>386

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>386

Ser Gly Pro Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Ala Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Trp Phe

            20

<210>387

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>387

Thr Leu Val Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Arg Trp Val

            20

<210>388

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>388

Gly Met Ala His Gly Lys Cys Thr Arg Trp Ala Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Ser Trp Lys

            20

<210>389

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>389

Glu Leu Tyr His Gly Gln Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Ser Trp Ala

            20

<210>390

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>390

Val Ala Asp His Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Trp Gly

            20

<210>391

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>391

Pro Glu Ser Gln Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Trp Gly

            20

<210>392

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>392

Ile Pro Ala His Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Arg Trp Arg

            20

<210>393

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>393

Phe Thr Val His Gly His Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Tyr Gly Trp Val

             20

<210>394

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>394

Pro Asp Phe Pro Gly His Cys Thr Arg Trp Arg Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Trp Glu

            20

<210>395

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>395

Gln Leu Trp Gln Gly Pro Cys Thr Gln Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Lys Gly Arg Tyr

            20

<210>396

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>396

His Ala Asn Asp Gly His Cys Thr Arg Trp Gln Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Trp Gly Gly

            20

<210>397

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>397

Glu Thr Asp His Gly Leu Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Tyr Gly Ala Arg

            20

<210>398

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>398

Gly Thr Trp Gln Gly Leu Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Trp Gln

            20

<210>399

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>399

Val Ala Thr Gln Gly Gln Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Gly Trp Gly

            20

<210>400

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>400

Val Ala Thr Gln Gly Gln Cys Thr Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro

1               5                   10                  15

Gln Arg Trp Gly

            20

<210>401

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>401

Gln Arg Glu Trp Tyr Pro Cys Tyr Gly Gly His Leu Trp Cys Tyr Asp

1               5                   10                  15

Leu His Lys Ala

            20

<210>402

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>402

Ile Ser Ala Trp Tyr Ser Cys Tyr Ala Gly His Phe Trp Cys Trp Asp

1               5                   10                  15

Leu Lys Gln Lys

            20

<210>403

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>403

Trp Thr Gly Trp Tyr Gln Cys Tyr Gly Gly His Leu Trp Cys Tyr Asp

1               5                   10                  15

Leu Arg Arg Lys

            20

<210>404

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>404

Lys Thr Phe Trp Tyr Pro Cys Tyr Asp Gly His Phe Trp Cys Tyr Asn

1               5                   10                  15

Leu Lys Ser Ser

            20

<210>405

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>405

Glu Ser Arg Trp Tyr Pro Cys Tyr Glu Gly His Leu Trp Cys Phe Asp

1               5                   10                  15

Leu Thr Glu Thr

            20

<210>406

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>406

Met Glu Met Leu Asp Ser Leu Phe Glu Leu Leu Lys Asp Met Val Pro

1               5                   10                  15

Ile Ser Lys Ala

            20

<210>407

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>407

Arg Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Lys Ala Gly

            20

<210>408

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>408

Arg Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Lys Ala Arg

            20

<210>409

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>409

Arg Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Asp Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Lys Pro Ser

            20

<210>410

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>410

Gly Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Phe Glu Leu Leu Gln Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Lys Ala Pro

            20

<210>411

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>411

Arg Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Asp Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Ile Ser Asn Pro Pro

            20

<210>412

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>412

Arg Ile Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Leu Leu Gln Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Ile Ser Lys Ala Glu

            20

<210>413

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>413

Arg Met Glu Met Leu Gln Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Asp Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Asn Ala Arg

            20

<210>414

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>414

Arg Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Thr Ser Asn Gly Thr

            20

<210>415

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>415

Arg Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Phe Glu Leu Leu Lys Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Lys Ala Gly

            20

<210>416

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>416

Arg Met Glu Met Leu Gly Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Lys Ala Arg

            20

<210>417

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>417

Gln Met Glu Leu Leu Asp Ser Leu Phe Glu Leu Leu Lys Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Lys Ser Gln Pro Ala

            20

<210>418

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>418

Arg Met Glu Met Leu Asp Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Asn Ala Arg

            20

<210>419

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>419

Arg Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Leu Leu His Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Gln Ala Gly

            20

<210>420

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>420

Gln Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Gln Leu Leu Lys Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Lys Ala Ser

            20

<210>421

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>421

Arg Met Glu Met Leu Asp Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Asp Met Val

1               5                   10                  15

Pro Met Thr Thr Gly Ala

            20

<210>422

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>422

Arg Ile Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Asp Met Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ala Asn Ala Ser

            20

<210>423

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>423

Arg Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Gln Leu Leu Asn Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Arg Ala Arg

            20

<210>424

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>424

Arg Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Phe Asp Leu Leu Lys Glu Leu Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Lys Gly Val

            20

<210>425

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>425

Arg Ile Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Asp Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Ile Gln Lys Ala Arg

            20

<210>426

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合肽

<400>426

Arg Met Glu Leu Leu Glu Ser Leu Phe Glu Leu Leu Lys Asp Met Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Asp Ser Ser

            20

<210>427

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合肽

<400>427

Arg Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Val Leu Gln Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Arg Ala Lys Gly Ala

            20

<210>428

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合肽

<400>428

Arg Met Glu Met Leu Asp Ser Leu Leu Gln Leu Leu Asn Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser His Ala Arg

            20

<210>429

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合肽

<400>429

Arg Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Asp Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Asn Ala Gly

            20

<210>430

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合肽

<400>430

Arg Met Glu Met Leu Gln Ser Leu Phe Glu Leu Leu Lys Gly Met Val

1               5                   10                  15

Pro Ile Ser Lys Ala Gly

            20

<210>431

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合肽

<400>431

Arg Met Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Asn Ser Thr Ala Ala

            20

<210>432

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合肽

<400>432

Arg Met Glu Met Leu Gln Ser Leu Leu Glu Leu Leu Lys Glu Ile Val

1               5                   10                  15

Pro Ile Ser Lys Ala Gly

            20

<210>433

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合肽

<400>433

Arg Ile Glu Met Leu Asp Ser Leu Leu Glu Leu Leu Asn Glu Leu Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Lys Ala Arg

            20

<210>434

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合肽

<400>434

His His Gly Trp Asn Tyr Leu Arg Lys Gly Ser Ala Pro Gln Trp Phe

1               5                   10                  15

Glu Ala Trp Val

            20

<210>435

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合肽

<400>435

Gln Val Glu Ser Leu Gln Gln Leu Leu Met Trp Leu Asp Gln Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Gln Gly

            20

<210>436

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>436

Arg Met Glu Leu Leu Glu Ser Leu Phe Glu Leu Leu Lys Glu Met Val

1               5                   10                  15

Pro Arg Ser Lys Ala Val

            20

<210>437

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>437

Gln Ala Val Ser Leu Gln His Leu Leu Met Trp Leu Asp Gln Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Gln His

            20

<210>438

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>438

Asp Glu Asp Ser Leu Gln Gln Leu Leu Met Trp Leu Asp Gln Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Gln Leu

            20

<210>439

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>439

Pro Val Ala Ser Leu Gln Gln Leu Leu Ile Trp Leu Asp Gln Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Gln Gly Pro His Ala

            20

<210>440

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>440

Glu Val Asp Glu Leu Gln Gln Leu Leu Asn Trp Leu Asp His Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Leu Gln

            20

<210>441

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>441

Asp Val Glu Ser Leu Glu Gln Leu Leu Met Trp Leu Asp His Gln Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro His Gly

            20

<210>442

<211>22

<212>PRT

<2t3>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>442

Gln Val Asp Ser Leu Gln Gln Val Leu Leu Trp Leu Glu His Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Leu Gly Pro Gln Val

            20

<210>443

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>443

Gly Asp Glu Ser Leu Gln His Leu Leu Met Trp Leu Glu Gln Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Leu Gly Pro His Gly

            20

<210>444

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>444

Gln Ile Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Asp Leu Leu Arg Asp Met Val

1               5                   10                  15

Pro Met Ser Asn Ala Phe

            20

<210>445

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>445

Glu Val Asp Ser Leu Gln Gln Leu Leu Met Trp Leu Asp Gln Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Gln Ala

            20

<210>446

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>446

Glu Asp Glu Ser Leu Gln Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Asp Lys Met Leu

1               5                   10                  15

Ser Ser Gly Pro Gln Val

            20

<210>447

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>447

Ala Met Asp Gln Leu His Gln Leu Leu Ile Trp Leu Asp His Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Gln Ala

            20

<210>448

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列e

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>448

Arg Ile Glu Met Leu Glu Ser Leu Leu Glu Leu Leu Asp Glu Ile Ala

1               5                   10                  15

Leu Ile Pro Lys Ala Trp

            20

<210>449

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>449

Glu Val Val Ser Leu Gln His Leu Leu Met Trp Leu Glu His Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Asp Gly

            20

<210>450

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>450

Gly Gly Glu Ser Leu Gln Gln Leu Leu Met Trp Leu Asp Gln Gln Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Gln Arg

            20

<210>451

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>451

Gly Val Glu Ser Leu Gln Gln Leu Leu Ile Phe Leu Asp His Met Leu

1               5                   10                  15

Val Ser Gly Pro His Asp

            20

<210>452

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>452

Asn Val Glu Ser Leu Glu His Leu Met Met Trp Leu Glu Arg Leu Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Tyr Ala

           20

<210>453

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>453

Gln Val Asp Ser Leu Gln Gln Leu Leu Ile Trp Leu Asp His Gln Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Lys Arg

            20

<210>454

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>454

Glu Val Glu Ser Leu Gln Gln Leu Leu Met Trp Leu Glu His Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Gln Gly Pro Gln Gly

            20

<210>455

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>455

Glu Val Asp Ser Leu Gln Gln Leu Leu Met Trp Leu Asp Gln Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro His Ala

            20

<210>456

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>456

Glu Val Asp Ser Leu Gln Gln Leu Leu Met Trp Leu Asp Gln Gln Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Gln Lys

            20

<210>457

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>457

Gly Val Glu Gln Leu Pro Gln Leu Leu Met Trp Leu Glu Gln Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Gln Arg

            20

<210>458

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>458

Gly Glu Asp Ser Leu Gln Gln Leu Leu Met Trp Leu Asp Gln Gln Leu

1               5                   10                  15

Ala Ala Gly Pro Gln Val

            20

<210>459

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>459

Ala Asp Asp Ser Leu Gln Gln Leu Leu Met Trp Leu Asp Arg Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro His Val

            20

<210>460

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>460

Pro Val Asp Ser Leu Gln Gln Leu Leu Ile Trp Leu Asp Gln Lys Leu

1               5                   10                  15

Ala Ser Gly Pro Gln Gly

            20

<210>461

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>461

Arg Ala Thr Leu Leu Lys Asp Phe Trp Gln Leu Val Glu Gly Tyr Gly

1               5                   10                  15

Asp Asn

<210>462

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>462

Asp Trp Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Gln Leu Val Glu Gly

1               5                   10                  15

Leu Gly Asp Asn Leu Val

            20

<210>463

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>463

Gln Ser Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Gln Leu Val Glu Gly

1               5                   10                  15

Leu Gly Asp Lys Gln Ala

            20

<210>464

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>464

Asp Gly Arg Ala Thr Leu Leu Thr Glu Phe Trp Gln Leu Val Gln Gly

1               5                   10                  15

Leu Gly Gln Lys Glu Ala

            20

<210>465

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>465

Leu Ala Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Gln Leu Val Glu Gly

1               5                   10                  15

Leu Gly Glu Lys Val Val

            20

<210>466

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>466

Gly Ser Arg Asp Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Gln Leu Val Val Gly

1               5                   10                  15

Leu Gly Asp Met Gln Thr

            20

<210>467

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>467

Asp Ala Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Gln Leu Val Asp Ala

1               5                   10                  15

Tyr Gly Asp Arg Met Val

            20

<210>468

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>468

Asn Asp Arg Ala Gln Leu Leu Arg Asp Phe Trp Gln Leu Val Asp Gly

1               5                   10                  15

Leu Gly Val Lys Ser Trp

            20

<210>469

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>469

Gly Val Arg Glu Thr Leu Leu Tyr Glu Leu Trp Tyr Leu Leu Lys Gly

1               5                   10                  15

Leu Gly Ala Asn Gln Gly

            20

<210>470

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>470

Gln Ala Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Cys Gln Leu Val Gly Cys

1               5                   10                  15

Gln Gly Asp Lys Leu Ser

            20

<210>471

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>471

Gln Glu Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Gln Leu Val Ala Gly

1               5                   10                  15

Leu Gly Gln Asn Met Arg

            20

<210>472

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>472

Ser Gly Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Gln Leu Val Gln Gly

1               5                   10                  15

Leu Gly Glu Tyr Arg Trp

            20

<210>473

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>473

Thr Met Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Leu Phe Val Asp Gly

1               5                   10                  15

Gln Arg Glu Met Gln Trp

            20

<210>474

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>474

Gly Glu Arg Ala Thr Leu Leu Asn Asp Phe Trp Gln Leu Val Asp Gly

1               5                   10                  15

Gln Gly Asp Asn Thr Gly

            20

<210>475

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>475

Asp Glu Arg Glu Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Gln Leu Val His Gly

1               5                   10                  15

Trp Gly Asp Asn Val Ala

            20

<210>476

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>476

Gly Gly Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Leu Trp Gln Leu Leu Glu Gly

1               5                   10                  15

Gln Gly Ala Asn Leu Val

            20

<210>477

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>477

Thr Ala Arg Ala Thr Leu Leu Asn Glu Leu Val Gln Leu Val Lys Gly

1               5                   10                  15

Tyr Gly Asp Lys Leu Val

            20

<210>478

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>478

Gly Met Arg Ala Thr Leu Leu Gln Glu Phe Trp Gln Leu Val Gly Gly

1               5                   10                  15

Gln Gly Asp Asn Trp Met

            20

<210>479

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>479

Ser Thr Arg Ala Thr Leu Leu Asn Asp Leu Trp Gln Leu Met Lys Gly

1               5                   10                  15

Trp Ala Glu Asp Arg Gly

            20

<210>480

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>480

Ser Glu Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Leu Trp Gln Leu Val Gly Gly

1               5                   10                  15

Trp Gly Asp Asn Phe Gly

            20

<210>481

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>481

Val Gly Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Gln Leu Val Glu Gly

1               5                   10                  15

Leu Val Gly Gln Ser Arg

            20

<210>482

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>482

Glu Ile Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Gln Leu Val Asp Glu

1               5                   10                  15

Trp Arg Glu Gln Pro Asn

            20

<210>483

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>483

Gln Leu Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Leu Gln Leu Val His Gly

1               5                   10                  15

Leu Gly Glu Thr Asp Ser

            20

<210>484

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>484

Thr Gln Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Gln Leu Ile Glu Gly

1               5                   10                  15

Leu Gly Gly Lys His Val

            20

<210>485

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>485

His Tyr Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Gln Leu Val Asp Gly

1               5                 10                  15

Leu Arg Glu Gln Gly Val

        20

<210>486

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>486

Gln Ser Arg Val Thr Leu Leu Arg Glu Phe Trp Gln Leu Val Glu Ser

1               5                   10                  15

Tyr Arg Pro Ile Val Asn

            20

<210>487

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>487

Leu Ser Arg Ala Thr Leu Leu Asn Glu Phe Trp Gln Phe Val Asp Gly

1               5                   10                  15

Gln Arg Asp Lys Arg Met

            20

<210>488

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>488

Trp Asp Arg Ala Thr Leu Leu Asn Asp Phe Trp His Leu Met Glu Glu

1               5                   10                  15

Leu Ser Gln Lys Pro Gly

            20

<210>489

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>489

Gln Glu Arg Ala Thr Leu Leu Lys Glu Phe Trp Arg Met Val Glu Gly

1               5                   10                  15

Leu Gly Lys Asn Arg Gly

            20

<210>490

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>490

Asn Glu Arg Ala Thr Leu Leu Arg Glu Phe Trp Gln Leu Val Gly Gly

1               5                   10                  15

Tyr Gly Val Asn Gln Arg

            20

<210>491

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>491

Tyr Arg Glu Met Ser Met Leu Glu Gly Leu Leu Asp Val Leu Glu Arg

1               5                   10                  15

Leu Gln His Tyr

            20

<210>492

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>492

His Gln Arg Asp Met Ser Met Leu Trp Glu Leu Leu Asp Val Leu Asp

1               5                   10                  15

Gly Leu Arg Gln Tyr Ser

            20

<210>493

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>493

Thr Gln Arg Asp Met Ser Met Leu Asp Gly Leu Leu Glu Val Leu Asp

1               5                   10                  15

Gln Leu Arg Gln Gln Arg

            20

<210>494

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>494

Thr Ser Arg Asp Met Ser Leu Leu Trp Glu Leu Leu Glu Glu Leu Asp

1               5                   10                  15

Arg Leu Gly His Gln Arg

            20

<210>495

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>495

Met Gln His Asp Met Ser Met Leu Tyr Gly Leu Val Glu Leu Leu Glu

1               5                   10                  15

Ser Leu Gly His Gln Ile

            20

<210>496

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>496

Trp Asn Arg Asp Met Arg Met Leu Glu Ser Leu Phe Glu Val Leu Asp

1               5                   10                  15

Gly Leu Arg Gln Gln Val

            20

<210>497

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>497

Gly Tyr Arg Asp Met Ser Met Leu Glu Gly Leu Leu Ala Val Leu Asp

1               5                   10                  15

Arg Leu Gly Pro Gln Leu

            20

<210>498

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>498

Thr Gln Arg Asp Met Ser Met Leu Glu Gly Leu Leu Glu Val Leu Asp

1               5                   10                  15

Arg Leu Gly Gln Gln Arg

            20

<210>499

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>499

Trp Tyr Arg Asp Met Ser Met Leu Glu Gly Leu Leu Glu Val Leu Asp

1               5                   10                  15

Arg Leu Gly Gln Gln Arg

            20

<210>500

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>500

His Asn Ser Ser Gln Met Leu Leu Ser Glu Leu Ile Met Leu Val Gly

1               5                   10                  15

Ser Met Met Gln

            20

<210>501

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>501

Thr Gln Asn Ser Arg Gln Met Leu Leu Ser Asp Phe Met Met Leu Val

1               5                   10                  15

Gly Ser Met Ile Gln Gly

            20

<210>502

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>502

Met Gln Thr Ser Arg His Ile Leu Leu Ser Glu Phe Met Met Leu Val

1               5                   10                  15

Gly Ser Ile Met His Gly

            20

<210>503

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>503

His Asp Asn Ser Arg Gln Met Leu Leu Ser Asp Leu Leu His Leu Val

1               5                   10                  15

Gly Thr Met Ile Gln Gly

            20

<210>504

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>504

Met Glu Asn Ser Arg Gln Asn Leu Leu Arg Glu Leu Ile Met Leu Val

1               5                   10                  15

Gly Asn Met Ser His Gln

            20

<210>505

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>505

Gln Asp Thr Ser Arg His Met Leu Leu Arg Glu Phe Met Met Leu Val

1               5                   10                  15

Gly Glu Met Ile Gln Gly

            20

<210>506

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>506

Asp Gln Asn Ser Arg Gln Met Leu Leu Ser Asp Leu Met Ile Leu Val

1               5                   10                  15

Gly Ser Met Ile Gln Gly

            20

<210>507

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>507

Glu Phe Phe His Trp Leu His Asn His Arg Ser Glu Val Asn His Trp

1               5                   10                  15

Leu Asp Met Asn

            20

<210>508

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>508

Asn Val Phe Phe Gln Trp Val Gln Lys His Gly Arg Val Val Tyr Gln

1               5                   10                  15

Trp Leu Asp Ile Asn Val

            20

<210>509

<211>22

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合多肽

<400>509

Phe Asp Phe Leu Gln Trp Leu Gln Asn His Arg Ser Glu Val Glu His

1               5                   10                  15

Trp Leu Val Met Asp Val

            20

<210>510

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>510

Pro Gly Thr Cys Phe Pro Phe Pro Trp Glu Cys Thr His Ala

1               5                   10

<210>511

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>511

Trp Gly Ala Cys Trp Pro Phe Pro Trp Glu Cys Phe Lys Glu

1               5                   10

<210>512

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>512

Val Pro Phe Cys Asp Leu Leu Thr Lys His Cys Phe Glu Ala

1               5                   10

<210>513

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>513

Gly Ser Arg Cys Lys Tyr Lys Trp Asp Val Leu Thr Lys Gln Cys Phe

1               5                   10                  15

His His

<210>514

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>514

Leu Pro Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Ile Lys Gln Trp Val Cys Asp

1               5                   10                  15

Pro Leu

<210>515

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>515

Ser Ala Asp Cys Tyr Phe Asp Ile Leu Thr Lys Ser Asp Val Cys Thr

1               5                   10                  15

Ser Ser

<210>516

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>516

Ser Asp Asp Cys Met Tyr Asp Gln Leu Thr Arg Met Phe Ile Cys Ser

1               5                   10                  15

Asn Leu

<210>517

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>517

Asp Leu Asn Cys Lys Tyr Asp Glu Leu Thr Tyr Lys Glu Trp Cys Gln

1               5                   10                  15

Phe Asn

<210>518

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>518

Phe His Asp Cys Lys Tyr Asp Leu Leu Thr Arg Gln Met Val Cys His

1               5                   10                  15

Gly Leu

<210>519

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>519

Arg Asn His Cys Phe Trp Asp His Leu Leu Lys Gln Asp Ile Cys Pro

1               5                   10                  15

Ser Pro

<210>520

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>520

Ala Asn Gln Cys Trp Trp Asp Ser Leu Thr Lys Lys Asn Val Cys Glu

1               5                   10                  15

Phe Phe

<210>521

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>521

Tyr Lys Gly Arg Gln Gln Met Trp Asp Ile Leu Thr Arg Ser Trp Val

1               5                   10                  15

Val Ser Leu

<210>522

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>522

Gln Gln Asp Val Gly Leu Trp Trp Asp Ile Leu Thr Arg Ala Trp Met

1               5                   10                  15

Pro Asn Ile

<210>523

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>523

Gln Gln Asn Ala Gln Arg Val Trp Asp Leu Leu Ile Arg Thr Trp Val

1               5                   10                  15

Tyr Pro Gln

<210>524

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>524

Gly Trp Asn Glu Ala Trp Trp Asp Glu Leu Thr Lys Ile Trp Val Leu

1               5                   10                  15

Glu Gln Gln

<210>525

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>525

Arg Ile Thr Cys Asp Thr Trp Asp Ser Leu Ile Lys Lys Cys Val Pro

1                 5                     10              15

Gln Gln Ser

<210>526

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>526

Gly Ala Ile Met Gln Gln Phe Trp Asp Ser Leu Thr Lys Thr Trp Leu

1               5                   10                  15

Arg Gln Ser

<210>527

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>527

Trp Leu His Ser Gly Trp Trp Asp Pro Leu Thr Lys His Trp Leu Gln

1               5                   10                  15

Gln Lys Val

<210>528

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>528

Ser Glu Trp Phe Phe Trp Phe Asp Pro Leu Thr Arg Ala Gln Gln Leu

1               5                   10                  15

Lys Phe Arg

<210>529

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>529

Gly Val Trp Phe Trp Trp Phe Asp Pro Leu Thr Lys Gln Trp Thr Gln

1               5                   10                  15

Gln Ala Gly

<210>530

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>530

Met Gln Gln Cys Lys Gly Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Lys Trp Cys Val

1               5                   10                  15

Thr Asn Gly

<210>531

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>531

Leu Trp Ser Lys Glu Val Trp Asp Ile Leu Thr Lys Ser Trp Val Ser

1               5                   10                  15

Gln Gln Ala

<210>532

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>532

Lys Ala Ala Gly Trp Trp Phe Asp Trp Leu Thr Lys Val Trp Val Pro

1               5                   10                  15

Ala Pro

<210>533

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>533

Ala Tyr Gln Gln Thr Trp Phe Trp Asp Ser Leu Thr Arg Leu Trp Leu

1               5                   10                  15

Ser Thr Thr

<210>534

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>534

Ser Gly Gln Gln His Phe Trp Trp Asp Leu Leu Thr Arg Ser Trp Thr

1               5                   10                  15

Pro Ser Thr

<210>535

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>535

Leu Gly Val Gly Gln Gln Lys Trp Asp Pro Leu Thr Lys Gln Trp Val

1               5                   10                  15

Ser Arg Gly

<210>536

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>536

Val Gly Lys Met Cys Gln Gln Trp Asp Pro Leu Ile Lys Arg Thr Val

1               5                   10                  15

Cys Val Gly

<210>537

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>537

Cys Arg Gln Gly Ala Lys Phe Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Arg

<210>538

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>538

Gly Gln Ala Ile Arg His Trp Asp Val Leu Thr Lys Gln Trp Val Asp

1               5                   10                  15

Ser Gln Gln

<210>539

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>539

Arg Gly Pro Cys Gly Ser Trp Asp Leu Leu Thr Lys His Cys Leu Asp

1               5                   10                  15

Ser Gln Gln

<210>540

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>540

Trp Gln Trp Lys Gln Gln Gln Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Met Val

1               5                   10                  15

Trp Val Gly

<210>541

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>541

Pro Ile Thr Ile Cys Arg Lys Asp Leu Leu Thr Lys Gln Val Val Cys

1               5                   10                  15

Leu Asp

<210>542

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>542

Lys Thr Cys Asn Gly Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Leu Gln

1               5                   10                  15

Gln Gln Ala

<210>543

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>543

Lys Cys Leu Lys Gly Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Val Thr

1               5                   10                  15

Glu Val

<210>544

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>544

Arg Cys Trp Asn Gly Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Ile His

1               5                   10                  15

Pro Trp

<210>545

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>545

Asn Arg Asp Met Arg Lys Trp Asp Pro Leu Ile Lys Gln Trp Ile Val

1               5                   10                  15

Arg Pro

<210>546

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>546

Gln Gln Ala Ala Ala Ala Thr Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Leu

1               5                   10                  15

Val Pro Pro

<210>547

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>547

Pro Glu Gly Gly Pro Lys Trp Asp Pro Leu Thr Lys Gln Gln Phe Leu

1               5                   10                  15

Pro Pro Val

<210>548

<211>20

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>548

Gln Gln Thr Pro Gln Gln Lys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp

1               5                   10                  15

Phe Thr Arg Asn

            20

<210>549

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>549

Ile Gly Ser Pro Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Met Ile Cys

1               5                   10                  15

Gln Gln Thr

<210>550

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>550

Cys Thr Ala Ala Gly Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Ile Gln

1               5                   10                  15

Gln Glu Lys

<210>551

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>551

Val Ser Gln Cys Met Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Leu Gln

1               5                   10                  15

Gln Gly Trp

<210>552

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>552

Val Trp Gly Thr Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Tyr Leu Pro

1               5                   10                  15

Pro Gln Gln

<210>553

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>553

Gly Trp Trp Glu Met Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Tyr Arg

1               5                   10                  15

Pro Gln Gln

<210>554

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>554

Thr Ala Gln Gln Val Ser Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Leu

1               5                   10                  15

Pro Leu Ala

<210>555

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>555

Gln Leu Trp Gly Thr Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Tyr Ile Gln

1               5                   10                  15

Gln Ile Met

<210>556

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>556

Trp Ala Thr Ser Gln Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Gln

1               5                   10                  15

Gln Asn Met

<210>557

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>557

Gln Gln Arg Gln Cys Ala Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Val

1               5                   10                  15

Leu Phe Tyr

<210>558

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>558

Lys Thr Thr Asp Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Arg Ile Cys

1               5                   10                  15

Gln Gln Val

<210>559

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>559

Leu Leu Cys Gln Gln Gly Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Leu

1               5                   10                  15

Lys Leu Arg

<210>560

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>560

Leu Met Trp Phe Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Leu Val Pro

1               5                   10                  15

Thr Phe

<210>561

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>561

Gln Gln Thr Trp Ala Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Ile

1               5                   10                  15

Gly Pro Met

<210>562

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>562

Asn Lys Glu Leu Leu Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Arg Gly

1               5                   10                  15

Arg Ser

<210>563

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>563

Gly Gln Gln Lys Asp Leu Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Tyr Val

1               5                   10                  15

Arg Gln Ser

<210>564

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>564

Pro Lys Pro Cys Gln Gln Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Leu

1               5                   10                  15

Gly Ser Val

<210>565

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>565

Gly Gln Ile Gly Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Ile Gln

1               5                   10                  15

Gln Thr Arg

<210>566

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>566

Val Trp Leu Asp Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Ile His

1               5                   10                  15

Pro Gln Gln

<210>567

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>567

Gln Gln Glu Trp Glu Tyr Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Gly

1               5                   10                  15

Trp Leu Arg

<210>568

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>568

His Trp Asp Ser Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Val

1               5                   10                  15

Gln Gln Ala

<210>569

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>569

Thr Arg Pro Leu Gln Gln Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Leu

1               5                   10                  15

Arg Val Gly

<210>570

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>570

Ser Asp Gln Trp Gln Gln Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Phe

1               5                   10                  15

Trp Asp Val

<210>571

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>571

Gln Gln Gln Thr Phe Met Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Ile

1               5                   10                  15

Arg Arg His

<210>572

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>572

Gln Gln Gly Glu Cys Arg Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Phe

1               5                   10                  15

Pro Gly Gln

<210>573

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>573

Gly Gln Gln Met Gly Trp Arg Trp Asp Pro Leu Ile Lys Met Cys Leu

1               5                   10                  15

Gly Pro Ser

<210>574

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>574

Gln Gln Leu Asp Gly Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Lys Val

1               5                   10                  15

Cys Ile Pro

<210>575

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>575

His Gly Tyr Trp Gln Gln Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val

1               5                   10                  15

Ser Ser Glu

<210>576

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>576

His Gln Gln Gly Gln Cys Gly Trp Asp Leu Leu Thr Arg Ile Tyr Leu

1               5                   10                  15

Pro Cys His

<210>577

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>577

Leu His Lys Ala Cys Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Cys Trp Pro

1               5                   10                  15

Met Gln Gln

<210>578

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>578

Gly Pro Pro Gly Ser Val Trp Asp Leu Leu Thr Lys Ile Trp Ile Gln

1               5                   10                  15

Gln Thr Gly

<210>579

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>579

Ile Thr Gln Gln Asp Trp Arg Phe Asp Thr Leu Thr Arg Leu Trp Leu

1               5                   10                  15

Pro Leu Arg

<210>580

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>580

Gln Gln Gly Gly Phe Ala Ala Trp Asp Val Leu Thr Lys Met Trp Ile

1               5                   10                  15

Thr Val Pro

<210>581

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>581

Gly His Gly Thr Pro Trp Trp Asp Ala Leu Thr Arg Ile Trp Ile Leu

1               5                   10                  15

Gly Val

<210>582

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>582

Val Trp Pro Trp Gln Gln Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Phe Val

1               5                   10                  15

Phe Gln Asp

<210>583

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>583

Trp Gln Gln Trp Ser Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Arg Gln Tyr Ile

1               5                   10                  15

Ser Ser Ser

<210>584

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>584

Asn Gln Gln Thr Leu Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Phe Ile

1             5               10             15

Thr Tyr Met

<210>585

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>585

Pro Val Tyr Gln Gln Gly Trp Trp Asp Thr Leu Thr Lys Leu Tyr Ile

1               5                   10                  15

Trp Asp Gly

<210>586

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>586

Trp Leu Asp Gly Gly Trp Arg Asp Pro Leu Ile Lys Arg Ser Val Gln

1               5                   10                  15

Gln Leu Gly

<210>587

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>587

Gly His Gln Gln Gln Phe Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val

1               5                   10                  15

Gln Ser Asn

<210>588

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>588

Gln Gln Arg Val Gly Gln Phe Trp Asp Val Leu Thr Lys Met Phe Ile

1               5                   10                  15

Thr Gly Ser

<210>589

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>589

Gln Gln Ala Gln Gly Trp Ser Tyr Asp Ala Leu Ile Lys Thr Trp Ile

1               5                   10                  15

Arg Trp Pro

<210>590

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>590

Gly Trp Met His Trp Lys Trp Asp Pro Leu Thr Lys Gln Gln Ala Leu

1               5                   10                  15

Pro Trp Met

<210>591

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>591

Gly His Pro Thr Tyr Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Ile Leu

1               5                   10                  15

Gln Gln Met

<210>592

<211>19

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>592

Trp Asn Asn Trp Ser Leu Trp Asp Pro Leu Thr Lys Leu Trp Leu Gln

1               5                   10                  15

Gln Gln Asn

<210>593

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>593

Trp Gln Trp Gly Trp Lys Trp Asp Leu Leu Thr Lys Gln Trp Val Gln

1               5                   10                  15

Gln Gln

<210>594

<211>18

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的TALL-1调解结构域

<400>594

Gly Gln Met Gly Trp Arg Trp Asp Pro Leu Thr Lys Met Trp Leu Gly

1               5                   10                  15

Thr Ser

<210>595

<211>8

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的接头

<400>595

Gly Gly Gly Lys Gly Gly Gly Gly

1               5

<210>596

<211>8

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的接头

<400>596

Gly Gly Gly Asn Gly Ser Gly Gly

1               5

<210>597

<211>8

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的接头

<400>597

Gly Gly Gly Cys Gly Gly Gly Gly

1               5

<210>598

<211>5

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的接头

<400>598

Gly Pro Asn Gly Gly

1               5

<210>599

<211>228

<212>PRT

<213>人类

<400>599

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

    130                 135                 140

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

145                 150                 155                 160

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

                165                 170                 175

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

            180                 185                 190

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

        195                 200                 205

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

    210                 215                 220

Ser Pro Gly Lys

225

<210>600

<211>275

<212>PRT

<213>人类

<400>600

Ala Gly Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser

1               5                   10                  15

Gln Asp Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro

            20                  25                  30

Ser Pro Ser Thr Pro Pro Thr Pro Ser Pro Ser Cys Cys His Pro Arg

        35                  40                  45

Leu Ser Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu Gly Ser Glu

    50                  55                  60

Ala Asn Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala Ser Gly Val

65                  70                  75                  80

Thr Phe Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val Gln Gly Pro

                85                  90                  95

Pro Glu Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser Val Leu Pro

            100                 105                 110

Gly Cys Ala Glu Pro Trp Asn His Gly Lys Thr Phe Thr Cys Thr Ala

        115                 120                 125

Ala Tyr Pro Glu Ser Lys Thr Pro Leu Thr Ala Thr Leu Ser Lys Ser

    130                 135                 140

Gly Asn Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro Pro Ser Glu

145                 150                 155                 160

Glu Leu Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu Ala Arg Gly

                165                 170                 175

Phe Ser Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly Ser Gln Glu

            180                 185                 190

Leu Pro Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln Glu Pro Ser

        195                 200                 205

Gln Gly Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg Val Ala Ala

    210                 215                 220

Glu Asp Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val Gly His Glu

225                 230                 235                 240

Ala Leu Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg Leu Ala Gly

                245                 250                 255

Lys Pro Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu Val Asp Gly

            260                 265                 270

Thr Cys Tyr

        275

<210>601

<211>262

<212>PRT

<213>人类

<400>601

Asp Gly Lys Ser Val Thr Cys His Val Lys His Tyr Thr Asn Pro Ser

1               5                   10                  15

Gln Asp Val Thr Val Pro Cys Pro Val Pro Pro Pro Pro Pro Cys Cys

            20                  25                  30

His Pro Arg Leu Ser Leu His Arg Pro Ala Leu Glu Asp Leu Leu Leu

        35                  40                  45

Gly Ser Glu Ala Asn Leu Thr Cys Thr Leu Thr Gly Leu Arg Asp Ala

    50                  55                  60

Ser Gly Ala Thr Phe Thr Trp Thr Pro Ser Ser Gly Lys Ser Ala Val

65                  70                  75                  80

Gln Gly Pro Pro Glu Arg Asp Leu Cys Gly Cys Tyr Ser Val Ser Ser

                85                  90                  95

Val Leu Pro Gly Cys Ala Gln Pro Trp Asn His Gly Glu Thr Phe Thr

            100                 105                 110

Cys Thr Ala Ala His Pro Glu Leu Lys Thr Pro Leu Thr Ala Asn Ile

        115                 120                 125

Thr Lys Ser Gly Asn Thr Phe Arg Pro Glu Val His Leu Leu Pro Pro

    130                 135                 140

Pro Ser Glu Glu Leu Ala Leu Asn Glu Leu Val Thr Leu Thr Cys Leu

145                 150                 155                 160

Ala Arg Gly Phe Ser Pro Lys Asp Val Leu Val Arg Trp Leu Gln Gly

                165                 170                 175

Ser Gln Glu Leu Pro Arg Glu Lys Tyr Leu Thr Trp Ala Ser Arg Gln

            180                 185                 190

Glu Pro Ser Gln Gly Thr Thr Thr Phe Ala Val Thr Ser Ile Leu Arg

        195                 200                 205

Val Ala Ala Glu Asp Trp Lys Lys Gly Asp Thr Phe Ser Cys Met Val

    210                 215                 220

Gly His Glu Ala Leu Pro Leu Ala Phe Thr Gln Lys Thr Ile Asp Arg

225                 230                 235                 240

Leu Ala Gly Lys Pro Thr His Val Asn Val Ser Val Val Met Ala Glu

                245                 250                 255

Val Asp Gly Thr Cys Tyr

            260

<210>602

<211>253

<212>PRT

<213>人类

<400>602

Glu Gly Lys Gln Val Gly Ser Gly Val Thr Thr Asp Gln Val Gln Ala

1               5                   10                  15

Glu Ala Lys Glu Ser Gly Pro Thr Thr Tyr Lys Val Thr Ser Thr Leu

            20                  25                  30

Thr Ile Lys Glu Asp His Arg Gly Leu Thr Phe Gln Gln Asn Ala Ser

        35                  40                  45

Ser Met Cys Val Pro Asp Gln Asp Thr Ala Ile Arg Val Phe Ala Ile

    50                  55                  60

Pro Pro Ser Phe Ala Ser Ile Phe Leu Thr Lys Ser Thr Lys Leu Thr

65                  70                  75                  80

Cys Leu Val Thr Asp Leu Thr Thr Tyr Asp Ser Val Thr Ile Ser Trp

                85                  90                  95

Asn Ser Gly Glu Arg Phe Thr Cys Thr Val Thr His Thr Asp Leu Pro

            100                 105                 110

Ser Pro Leu Lys Gln Thr Ile Ser Arg Pro Lys Gly Val Ala Leu His

        115                 120                 125

Arg Pro Asp Val Tyr Leu Leu Pro Pro Ala Arg Glu Gln Leu Asn Leu

    130                 135                 140

Arg Glu Ser Ala Thr Ile Thr Cys Leu Val Thr Gly Phe Ser Pro Ala

145                 150                 155                 160

Asp Val Phe Val Gln Trp Met Gln Arg Gly Gln Pro Leu Ser Pro Glu

                165                 170                 175

Lys Tyr Val Thr Ser Ala Pro Met Pro Glu Pro Gln Ala Pro Gly Arg

            180                 185                 190

Tyr Phe Ala His Ser Ile Leu Thr Val Ser Glu Glu Glu Trp Asn Thr

        195                 200                 205

Gly Glu Thr Tyr Thr Cys Val Ala His Asp Ala Leu Pro Asn Arg Val

    210                 215                 220

Thr Glu Arg Thr Val Asp Lys Ser Thr Gly Lys Pro Thr Leu Tyr Asn

225                 230                 235                 240

Val Ser Leu Val Met Ser Asp Thr Ala Gly Thr Cys Tyr

                245                 250

<210>603

<211>232

<212>PRT

<213>人类

<400>603

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1               5                   10                  15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

            20                  25                  30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

        35                  40                  45

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

    50                  55                  60

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65                  70                  75                  80

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

                85                  90                  95

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

            100                 105                 110

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

        115                 120                 125

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr

    130                 135                 140

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

145                 150                 155                 160

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

                165                 170                 175

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

            180                 185                 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

        195                 200                 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

    210                 215                 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

225                 230

<210>604

<211>232

<212>PRT

<213>人类

<400>604

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala

1               5                   10                  15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro

            20                  25                  30

Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val

        35                  40                  45

Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val

    50                  55                  60

Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln

65                  70                  75                  80

Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln

                85                  90                  95

Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala

            100                 105                 110

Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro

        115                 120                 125

Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr

    130                 135                 140

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

145                 150                 155                 160

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

                165                 170                 175

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

            180                 185                 190

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

        195                 200                 205

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

    210                 215                 220

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

225                 230

<210>605

<211>279

<212>PRT

<213>人类

<400>605

Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys

1               5                   10                  15

Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro

            20                  25                  30

Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu

        35                  40                  45

Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro

    50                  55                  60

Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys

65                  70                  75                  80

Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val

                85                  90                  95

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp

            100                 105                 110

Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe

        115                 120                 125

Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp

    130                 135                 140

Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu

145                 150                 155                 160

Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg

                165                 170                 175

Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys

            180                 185                 190

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

        195                 200                 205

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn

    210                 215                 220

Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

225                 230                 235                 240

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser

                245                 250                 255

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser

            260                 265                 270

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

        275

<210>606

<211>228

<212>PRT

<213>人类

<400>606

Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val

1               5                   10                  15

Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

    130                 135                 140

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

145                 150                 155                 160

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

                165                 170                 175

Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

            180                 185                 190

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

        195                 200                 205

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

    210                 215                 220

Ser Pro Gly Lys

225

<210>607

<211>229

<212>PRT

<213>人类

<400>607

Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe

1               5                   10                  15

Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr

            20                  25                  30

Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val

        35                  40                  45

Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val

    50                  55                  60

Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser

65                  70                  75                  80

Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu

                85                  90                  95

Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser

            100                 105                 110

Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

        115                 120                 125

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln

    130                 135                 140

Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala

145                 150                 155                 160

Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr

                165                 170                 175

Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu

            180                 185                 190

Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser

        195                 200                 205

Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser

    210                 215                 220

Leu Ser Leu Gly Lys

225

<210>608

<211>253

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>共有序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(2，5，7，13，23-34，71，138，152，186-187，204-206，and)..(252-253)

<223>在2，5，7，13，23-34，71，138，152，186-187，204-206，

     和252-253位，Xaa是任何氨基酸或缺失.

<220>

<221>misc_feature

<222>(253)..(253)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<400>608

Glu Xaa Lys Ser Xaa Asp Xaa Thr Val Pro Cys Pro Xaa Cys Pro Ala

1               5                   10                  15

Pro Glu Leu Leu Gly Gly Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa

            20                  25                  30

Xaa Xaa Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

        35                  40                  45

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

    50                  55                  60

His Glu Asp Pro Glu Val Xaa Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

65                  70                  75                  80

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

                85                  90                  95

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

            100                 105                 110

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

        115                 120                 125

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Xaa Gly Gln Pro Arg Glu Pro

    130                 135                 140

Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Xaa Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn

145                 150                 155                 160

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

                165                 170                 175

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Xaa Xaa Pro Glu Asn Asn Tyr

            180                 185                 190

Lys Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Xaa Xaa Xaa Ser Phe

        195                 200                 205

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

    210                 215                 220

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

225                 230                 235                 240

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys Xaa Xaa

                245                 250

<210>609

<211>183

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>Amgen Fc序列

<400>609

Glu Gly Gly Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

1               5                   10                  15

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

            20                  25                  30

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

        35                  40                  45

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

    50                  55                  60

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

65                  70                  75                  80

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

                85                  90                  95

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

            100                 105                 110

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

        115                 120                 125

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu

    130                 135                 140

Thr Lys Asn Gln Val Ser Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

145                 150                 155                 160

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

                165                 170                 175

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            180

<210>610

<211>205

<212>PRT

<213>Rattus rattus

<400>610

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Thr Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr

1               5                   10                  15

Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Gln Asn Asp

            20                  25                  30

Pro Glu Val Arg Phe Ser Trp Phe Ile Asp Asp Val Glu Val His Thr

        35                  40                  45

Ala Gln Thr His Ala Pro Glu Lys Gln Ser Asn Ser Thr Leu Arg Ser

    50                  55                  60

Val Ser Glu Leu Pro Ile Val His Arg Asp Trp Leu Asn Gly Lys Thr

65                  70                  75                  80

Phe Lys Cys Lys Val Asn Ser Gly Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys

                85                  90                  95

Ser Ile Ser Lys Pro Glu Gly Thr Pro Arg Gly Pro Gln Val Tyr Thr

            100                 105                 110

Met Ala Pro Pro Lys Glu Glu Met Thr Gln Ser Gln Val Ser Ile Thr

        115                 120                 125

Cys Met Val Lys Gly Phe Tyr Pro Pro Asp Ile Tyr Thr Glu Trp Lys

    130                 135                 140

Met Asn Gly Gln Pro Gln Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Pro Pro Thr Met

145                 150                 155                 160

Asp Thr Asp Gly Ser Tyr Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Asn Val Lys Lys

                165                 170                 175

Glu Thr Trp Gln Gln Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu

            180                 185                 190

Gly Leu His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His

        195                 200                 205

<210>611

<211>204

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>共有序列

<220>

<221>misc_feature

<222>(9)..(9)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(12)..(12)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(14)..(14)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(17)..(17)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(20)..(20)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(30)..(31)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(38)..(38)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(43)..(43)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(48)..(48)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(50)..(50)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(52)..(54)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(56)..(56)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(58)..(58)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(62)..(62)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(64)..(64)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(67)..(67)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(72)..(72)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(79)..(79)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(85)..(87)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(89)..(89)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(100)..(101)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(103)..(103)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(106)..(106)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(113)..(113)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(115)..(115)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(121)..(122)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(136)..(136)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(139)..(140)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(143)..(144)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(149)..(150)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(154)..(154)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(158)..(158)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(172)..(172)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(174)..(174)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(176)..(177)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(183)..(183)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(199)..(199)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<220>

<221>misc_feature

<222>(204)..(204)

<223>Xaa可为任何天然氨基酸

<400>611

Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys Xaa Lys Asp Xaa Leu Xaa Ile Ser

1               5                   10                  15

Xaa Thr Pro Xaa Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Xaa Xaa Asp

            20                  25                  30

Pro Glu Val Lys Phe Xaa Trp Phe Ile Asp Xaa Val Glu Val His Xaa

        35                  40                  45

Ala Xaa Thr Xaa Xaa Xaa Glu Xaa Gln Xaa Asn Ser Thr Xaa Arg Xaa

    50                  55                  60

Val Ser Xaa Leu Ile Leu His Xaa Asp Trp Leu Asn Gly Lys Xaa Phe

65                  70                  75                  80

Lys Cys Lys Val Xaa Xaa Xaa Ala Xaa Pro Ala Pro Ile Glu Lys Ser

                85                  90                  95

Ile Ser Lys Xaa Xaa Gly Xaa Pro Arg Xaa Pro Gln Val Tyr Thr Leu

            100                 105                 110

Xaa Pro Xaa Lys Asp Glu Leu Thr Xaa Xaa Gln Val Ser Ile Thr Cys

        115                 120                 125

Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Xaa Asp Ile Xaa Xaa Glu Trp Xaa Xaa

    130                 135                 140

Asn Gly Gln Pro Xaa Xaa Asn Tyr Lys Xaa Thr Pro Pro Xaa Leu Asp

145                 150                 155                 160

Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Xaa Val Xaa Lys Xaa

                165                 170                 175

Xaa Trp Gln Gln Gly Asn Xaa Phe Ser Cys Ser Val Leu His Glu Ala

            180                 185                 190

Leu His Asn His His Thr Xaa Lys Ser Leu Ser Xaa

        195                 200

<210>612

<211>252

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合肽序列.

<400>612

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Leu Ala Asp

    130                 135                 140

His Gly Gln Cys Ile Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro Glu Gly Trp

145                 150                 155                 160

Glu Gly Gly Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

                165                 170                 175

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

            180                 185                 190

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

195                         200                 205

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln

    210                 215                 220

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

225                 230                 235                 240

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245                 250

<210>613

<211>255

<212>PRT

<213>人工序列

<223>肽体融合系列

<400>613

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

         115                120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

    130                 135                 140

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

145                 150                 155                 160

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

                165                 170                 175

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

            180                 185                 190

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

        195                 200                 205

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

    210                 215                 220

Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gln Leu Ala Asp His Gly

225                 230                 235                 240

Gln Cys Ile Arg Trp Pro Trp Met Cys Pro Pro Glu Gly Trp Glu

                245                 250                 255

<210>614

<211>9

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肽体融合序列

<400>614

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile

1               5

<210>615

<211>252

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>EPO-模拟肽

<400>615

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Gly Gly Thr

    130                 135                 140

Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly

145                 150                 155                 160

Gly Gly Gly Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

                165                 170                 175

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

            180                 185                 190

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

        195                 200                 205

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln

    210                 215                 220

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

225                 230                 235                 240

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245                 250

<210>616

<211>246

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽序列

<400>616

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Ile Glu Gly

    130                 135                 140

Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Thr Lys Asn

145                 150                 155                 160

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

                165                 170                 175

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

            180                 185                 190

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

        195                 200                 205

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

    210                 215                 220

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

225                 230                 235                 240

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245

<210>617

<211>269

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>TPO-模拟肽序列

<400>617

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

    130                 135                 140

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

145                 150                 155                 160

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

                165                 170                 175

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

            180                 185                 190

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

        195                 200                 205

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

    210                 215                 220

Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ile Glu Gly Pro Thr Leu Arg

225                 230                 235                 240

Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ile

                245                 250                 255

Glu Gly Pro Thr Leu Arg Gln Trp Leu Ala Ala Arg Ala

            260                 265

<210>618

<211>246

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>Ang-2结合肽序列

<400>618

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Gln Glu Glu

    130                 135                 140

Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His Met Gly Gly Thr Lys Asn

145                 150                 155                 160

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

                165                 170                 175

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

            180                 185                 190

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

        195                 200                 205

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

    210                 215                 220

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

225                 230                 235                 240

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245

<210>619

<211>251

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>能结合至Ang-2的多肽

<400>619

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val

    130                 135                 140

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

145                 150                 155                 160

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

                165                 170                 175

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr

            180                 185                 190

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

        195                 200                 205

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

    210                 215                 220

Ser Pro Gly Lys Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gln Gln Glu Glu Cys Glu

225                 230                 235                 240

Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His Met Leu Glu

                245                 250

<210>620

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>620

Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val

1               5

<210>621

<211>2

<212>PRT

<213>人类

<400>621

Pro Pro

1

<210>622

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>622

Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu

1               5

<210>623

<211>3

<212>PRT

<213>人类

<400>623

Ser His Glu

1

<210>624

<211>4

<212>PRT

<213>人类

<400>624

Val His Asn Ala

1

<210>625

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>625

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

1               5

<210>626

<211>3

<212>PRT

<213>人类

<400>626

Tyr Asn Ser

1

<210>627

<211>11

<212>PRT

<213>人类

<400>627

Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

1               5                   10

<210>628

<211>22

<212>PRT

<213>人类

<400>628

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys

1               5                   10                  15

Gly Gln Pro Arg Glu Pro

            20

<210>629

<211>3

<212>PRT

<213>人类

<400>629

Asn Lys Ala

1

<210>630

<211>5

<212>PRT

<213>人类

<400>630

Asp Glu Leu Thr Lys

1               5

<210>631

<211>3

<212>PRT

<213>人类

<400>631

Leu Thr Lys

1

<210>632

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>632

Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

1               5

<210>633

<211>3

<212>PRT

<213>人类

<400>633

Glu Asn Asn

1

<210>634

<211>11

<212>PRT

<213>人类

<400>634

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

1               5                   10

<210>635

<211>5

<212>PRT

<213>人类

<400>635

Val Leu Asp Ser Asp

1               5

<210>636

<211>9

<212>PRT

<213>人类

<400>636

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

1               5

<210>637

<211>3

<212>PRT

<213>人类

<400>637

Gln Gly Asn

1

<210>638

<211>8

<212>PRT

<213>人类

<400>638

Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu

1               5

<210>639

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>639

Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

1               5

<210>640

<211>11

<212>PRT

<213>人类

<400>640

Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu

1               5                   10

<210>641

<211>22

<212>PRT

<213>人类

<400>641

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys

1               5                   10                  15

Gly Gln Pro Arg Glu Pro

            20

<210>642

<211>22

<212>PRT

<213>人类

<400>642

Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys

1               5                   10                  15

Gly Gln Pro Arg Glu Pro

            20

<210>643

<211>18

<212>PRT

<213>人类

<400>643

Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg

1               5                   10                  15

Glu Pro

<210>644

<211>5

<212>PRT

<213>人类

<400>644

Glu Glu Met Thr Lys

1               5

<210>645

<211>7

<212>PRT

<213>人类

<400>645

Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn

1               5

<210>646

<211>11

<212>PRT

<213>人类

<400>646

Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser

1               5                   10

<210>647

<211>14

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>肌肉生长抑制素结合肽序列

<400>647

Lys Asp Lys Cys Lys Met Trp His Trp Met Cys Lys Pro Pro

1               5                   10

<210>648

<211>246

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的实施方式

<400>648

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Thr Tyr Ser Cys

    130                 135                 140

His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Thr Lys Asn

145                 150                 155                 160

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

                165                 170                 175

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

            180                 185                 190

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

        195                 200                 205

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

    210                 215                 220

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

225                 230                 235                 240

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245

<210>649

<211>248

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的实施方式

<400>649

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Thr Tyr Ser

    130                 135                 140

Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly Thr

145                 150                 155                 160

Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser

                165                 170                 175

Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr

            180                 185                 190

Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr

        195                 200                 205

Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe

    210                 215                 220

Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys

225                 230                 235                 240

Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245

<210>650

<211>250

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的实施方式

<400>650

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Gly Thr Tyr

    130                 135                 140

Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly Gly

145                 150                 155                 160

Gly Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr

                165                 170                 175

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn

            180                 185                 190

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe

        195                 200                 205

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn

    210                 215                 220

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr

225                 230                 235                 240

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245                 250

<210>651

<211>252

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的实施方式

<400>651

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Gly Gly Thr

    130                 135                 140

Tyr Ser Cys His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Cys Lys Pro Gln Gly

145                 150                 155                 160

Gly Gly Gly Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

                165                 170                 175

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

            180                 185                 190

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

        195                 200                 205

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln

    210                 215                 220

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Ash His

225                 230                 235                 240

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245                 250

<210>652

<211>252

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的实施方式

<400>652

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Gly Gly Thr

    130                 135                 140

Tyr Ser Ala His Phe Gly Pro Leu Thr Trp Val Ala Lys Pro Gln Gly

145                 150                 155                 160

Gly Gly Gly Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly

                165                 170                 175

Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro

            180                 185                 190

Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser

        195                 200                 205

Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln

    210                 215                 220

Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His

225                 230                 235                 240

Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245                 250

<210>653

<211>254

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的实施方式

<400>653

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Gln Gly Tyr

    130                 135                 140

Cys Asp Glu Gly Pro Thr Leu Lys Gln Trp Leu Val Cys Leu Gly Leu

145                 150                 155                 160

Gln His Ser Gly Gly Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

                165                 170                 175

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

            180                 185                 190

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

        195                 200                 205

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

    210                 215                 220

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

225                 230                 235                 240

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245                 250

<210>654

<211>254

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的实施方式

<400>654

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Gln Gly Tyr

    130                 135                 140

Ala Asp Glu Gly Pro Thr Leu Lys Gln Trp Leu Val Ala Leu Gly Leu

145                 150                 155                 160

Gln His Ser Gly Gly Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val

                165                 170                 175

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly

            180                 185                 190

Gln pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp

        195                 200                 205

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp

    210                 215                 220

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His

225                 230                 235                 240

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245                 250

<210>655

<211>263

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的实施方式

<400>655

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly His Ala Glu

    130                 135                 140

Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln Ala Ala

145                 150                 155                 160

Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly Gly Thr Lys

Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp

            180                 185                 190

Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys

        195                 200                 205

Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser

    210                 215                 220

Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser

225                 230                 235                 240

Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser

                245                 250                 255

Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            260

<210>656

<211>267

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的实施方式

<400>656

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Gly Gly His

    130                 135                 140

Ala Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Gly Gln

145                 150                 155                 160

Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Arg Gly Gly Gly

                165                 170                 175

Gly Gly Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

            180                 185                 190

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

        195                 200                 205

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

    210                 215                 220

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

225                 230                 235                 240

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

                245                 250                 255

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

            260                 265

<210>657

<211>246

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的实施方式

<400>657

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Gln Glu Glu

    130                 135                 140

Cys Glu Trp Asp Pro Trp Thr Cys Glu His Met Gly Gly Thr Lys Asn

145                 150                 155                 160

Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile

                165                 170                 175

Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr

            180                 185                 190

Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys

        195                 200                 205

Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys

    210                 215                 220

Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu

225                 230                 235                 240

Ser Leu Ser Pro Gly Lys

                245

<210>658

<211>258

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的实施方式

<400>658

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Gly Gly Gly

    130                 135                 140

Asp Trp Thr Gly Asp Met Gln Val Lys Phe Asp Ala Met Met Phe Gly

145                 150                 155                 160

Pro Arg Lys Glu Gly Gly Gly Gly Gly Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu

                165                 170                 175

Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp

            180                 185                 190

Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val

        195                 200                 205

Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp

    210                 215                 220

Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His

225                 230                 235                 240

Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro

                245                 250                 255

Gly Lys

<210>659

<211>281

<212>PRT

<213>人工序列

<220>

<223>优选的实施方式

<400>659

Met Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu

1               5                   10                  15

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

            20                  25                  30

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

        35                  40                  45

His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

    50                  55                  60

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr

65                  70                  75                  80

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

                85                  90                  95

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro

            100                 105                 110

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

        115                 120                 125

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Gly Gly Gly Gly Gly

    130                 135                 140

Asp Trp Thr Gly Asp Met Gln Val Lys Phe Asp Ala Met Met Phe Gly

145                 150                 155                 160

Pro Arg Lys Glu Gly Gly Gly Asp Trp Thr Gly Asp Met Gln Val Lys

                165                 170                 175

Phe Asp Ala Met Met Phe Gly Pro Arg Lys Glu Gly Gly Gly Gly Gly

            180                 185                 190

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

        195                 200                 205

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

    210                 215                 220

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

225                 230                 235                 240

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

                245                 250                 255

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

            260                 265                 270

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

        275                 280

Claims (62)

1、一种下式的组合物

(X¹)_a-F¹-(X²)_b

和其多聚体，其中：

F¹是被修饰的Fc结构域，以使其在环区包括至少一个X³；

X¹和X²分别独立地选自-(L¹)_c-P¹、-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²、-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²-(L³)_e-P³，和-(L¹)_c-P¹-(L²)_d-P²-(L³)_e-P³-(L⁴)_f-P⁴；

X³独立地选自-(L⁵)_c-P⁵、-(L⁵)_c-P⁵-(L⁶)_d-P⁶，-(L⁵)_c-P⁵-(L⁶)_d-P⁶-(L⁷)_e-P⁷，和-(L⁵)_c-P⁵-(L⁶)_d-P⁶-(L⁷)_e-P⁷-(L⁸)_f-P⁸；

P¹、P²、P³和P⁴分别独立地为药理学活性多肽或药理学活性肽的序列；

P⁵、P⁶、P⁷和P⁸分别独立地为药理学活性肽的序列；

L¹、L²、L³、L⁴、L⁵、L⁶、L⁷和L⁸分别独立地为接头；且

a、b、c、d、e和f分别独立地为0或1。

2、权利要求1所述的组合物，其中a和b都是0。

3、权利要求1所述的组合物，其中所述Fc结构域含有IgG Fc结构域。

4、权利要求3所述的组合物，其中所述Fc结构域含有选自SEQ ID NO：599和603至607的序列。

5、权利要求1所述的组合物，其中所述Fc结构域含有IgG1 Fc结构域。

6、权利要求5所述的组合物，其中所述IgG1 Fc结构域含有SEQ IDNO：599且X³插入或者取代选自SEQ ID NO：621，622，624，625，627，628，630，632，634，和636中的一种序列的全部或部分序列。

7、权利要求6所述的组合物，其中X³插入或者取代选自SEQ ID NO：623，626，629，631，633，635和637中的一种序列的全部或部分序列。

8、权利要求7所述的组合物，其中X³插入在Leu₁₃₉/Thr₁₄₀。

9、权利要求5所述的组合物，其中所述IgG1 Fc结构域含有SEQ IDNO：603且X³插入或者取代选自SEQ ID NO：621，622，624，625，627，628，630，632，634，和636中的一种序列的全部或部分序列。

10、权利要求9所述的组合物，其中X³插入在H₅₃/E₅₄，Y₈₁/N₈₂，N₁₁₀/K₁₁₁，L₁₄₃/T₁₄₄，Q₁₇₁/P₁₇₂，E₁₇₃/N₁₇₄，S₁₈₆/D₁₈₇，G₁₈₈/S₁₈₉，或G₂₀₅/N₂₀₆。

11、权利要求5所述的组合物，其中所述IgG1 Fc结构域含有SEQ IDNO：604且X³插入或者取代选自SEQ ID NO：621，622，624，625，627，628，632，634，636，和644中的一种序列的全部或部分序列。

12、权利要求11所述的组合物，其中X³插入在H₅₃/E₅₄，Y₈₁/N₈₂，N₁₁₀/K₁₁₁，L₁₄₃/T₁₄₄，Q₁₇₁/P₁₇₂，E₁₇₃/N₁₇₄，S₁₈₆/D₁₈₇，G₁₈₈/S₁₈₉，或G₂₀₅/N₂₀₆。

13、权利要求1所述的组合物，其中所述Fc结构域含有IgG3 Fc结构域。

14、权利要求13所述的组合物，其中所述IgG3 Fc结构域含有SEQ IDNO：605且X³插入或者取代选自SEQID NO：614，621，622，624，627，639，641，644，645，和646中的一种序列的全部或部分序列。

15、权利要求14所述的组合物，其中X³插入在H₁₀₀/E₁₀₁，F₁₂₈/N₁₂₉，N₁₅₇/K₁₅₈，M₁₉₀/T₁₉₁，Q₂₁₈/P₂₁₉，E₂₂₀/N₂₂₁，S₂₃₂/D₂₃₃，G₂₃₄/S₂₃₅，或G₂₅₂/N₂₅₃。

16、权利要求1所述的组合物，其中所述Fc结构域含有IgG2 Fc结构域。

17、权利要求16所述的组合物，其中所述Fc结构域含有SEQ ID NO：606且X³插入或者取代选自SEQ ID NO：621，622，624，632，636，639，640，642，644，和646中的一种序列的全部或部分序列。

18、权利要求17所述的组合物，其中X³插入在H₄₉/E₅₀，F₇₇/N₇₈，N₁₀₆/K₁₀₇，M₁₃₉/T₁₄₀，Q₁₆₇/P₁₆₈，E₁₆₉/N₁₇₀，S₁₈₁/D₁₈₂，G₁₈₃/S₁₈₄，或G₂₀₁/N₂₀₂。

19、权利要求1所述的组合物，其中所述Fc结构域含有IgG4 Fc结构域。

20、权利要求19所述的组合物，其中所述Fc结构域含有SEQ ID NO：607且X³插入或者取代选自SEQ ID NO：620，621，624，627，632，634，638，639，643，和644中的一种序列的全部或部分序列。

21、权利要求20所述的组合物，其中X³插入在Q₅₀/E₅₁，F₇₈/N₇₉，N₁₀₇/K₁₀₈，M₁₄0/T₁₄₁，Q₁₆₈/P₁₆₉，E₁₇₀/N₁₇₁，S₁₈₂/D₁₈₃，G₁₈₄/S₁₈₅，或G₂₀₂/N₂₀₃。

22、权利要求1所述的组合物，其中所述Fc结构域含有SEQ ID NO：608且X³插入或者取代选自SEQ ID NO：621，622，628，624，627，632，636，639，644，和646中的一种序列的全部或部分序列。

23、权利要求22所述的组合物，其中X³插入在H₁₁₂/E₁₁₃，F₁₄₀/N₁₄₁，N₁₆₉/K₁₇₀，M₂₀₄/T₂₀₅，Q₂₃₂/P₂₃₃，E₂₃₄/N₂₃₅，S₂₄₆/D₂₄₇，G₂₄₈/S₂₄₉，或G₂₆₈/N₂₆₉。

24、权利要求1所述的组合物，其中所述X³含有血管紧张素-2(ang-2)结合肽序列。

25、权利要求24所述的组合物，其中所述ang-2结合肽序列选自SEQID NO：100至189。

26、权利要求25所述的组合物，其中所述ang-2结合肽序列是SEQID NO：147。

27、权利要求26所述的组合物，其中F¹含有IgG1 Fc结构域。

28、权利要求27所述的组合物，其具有序列SEQ ID NO：618。

29、权利要求1所述的组合物，其中X³含有肌肉生长抑制素结合肽序列。

30、权利要求29所述的组合物，其中所述肌肉生长抑制素结合肽序列选自SEQ ID NO：218至509。

31、权利要求30所述的组合物，其中所述肌肉生长抑制素结合肽序列是SEQ ID NO：365。

32、权利要求31所述的组合物，其中F¹含有IgG1 Fc结构域。

33、权利要求32所述的组合物，其具有序列SEQ ID NO：612。

34、权利要求1所述的组合物，其中X³含有促红细胞生成素-模拟(EPO-模拟)肽序列。

35、权利要求34所述的组合物，其中所述EPO-模拟肽序列选自SEQID NO：1至27。

36、权利要求35所述的组合物，其中EPO-模拟肽序列是SEQ ID NO：2。

37、权利要求36所述的组合物，其中F¹含有IgG1 Fc结构域。

38、权利要求37所述的组合物，其具有序列SEQ ID NO：615。

39、权利要求1所述的组合物，其中X³含有血小板生成素-模拟(TPO-模拟)肽序列。

40、权利要求39所述的组合物，其中所述TPO-模拟肽序列选自SEQID NO：28至99。

41、权利要求40所述的组合物，其中TPO-模拟肽序列是SEQ ID NO：28。

42、权利要求41所述的组合物，其中F¹含有IgG1 Fc结构域。

43、权利要求42所述的组合物，其具有序列SEQ ID NO：616。

44、权利要求1所述的组合物，其中X³含有神经生长因子(NGF)结合肽序列。

45、权利要求44所述的组合物，其中所述NGF结合肽序列选自SEQID NO：190至218。

46、权利要求1所述的组合物，其中X³含有B细胞活化因子(BAFF)结合肽序列。

47、权利要求46所述的组合物，其中所述BAFF结合肽序列选自SEQID NO：510至594。

48、一种DNA，其编码权利要求1所述的组合物。

49、含有权利要求46所述DNA的表达载体。

50、含有权利要求47所述表达载体的宿主细胞。

51、权利要求48所述的细胞，其中所述细胞是大肠杆菌细胞。

52、药理学活性化合物的制备方法，其包括：

a.选择调节目的蛋白活性的至少一种随机化肽；和

b.制备一种药物，其包含所选择的肽的氨基酸序列作为Fc结构域内部的、非末端序列。

53、权利要求50所述的方法，其中所述Fc结构域的内部区域是环区。

54、权利要求50所述的方法，其中所述肽是包括一种或多种选自下述技术的方法选出的：基于酵母的筛选，合理设计，蛋白结构分析，或噬菌体展示文库、大肠杆菌展示文库、核糖体文库、或者化学肽文库的筛选。

55、权利要求50所述的方法，其中所述药物的制备是通过下述步骤实现的：

a.制备含有编码Fc结构域的核酸序列的基因构建体，其中

所选择的肽的氨基酸序列被插入到Fc结构域内，或置换了Fc结构域内的一个或多个氨基酸；和

b.表达该基因构建体。

56、权利要求53所述的方法，其中所述基因构建体在大肠杆菌细胞中表达。

57、权利要求50所述的方法，其中所述目的蛋白是细胞表面受体。

58、权利要求50所述的方法，其中所述目的蛋白具有线性表位。

59、权利要求50所述的方法，其中所述目的蛋白是细胞因子受体。

60、权利要求50所述的方法，其中所述Fc结构域是IgG Fc结构域。

61、一种修饰的抗体，其含有修饰的Fc结构域，以使其在环区中包括至少一个X³，其中：

X³独立地选自-(L⁵)_c-P⁵、-(L⁵)_c-P⁵-(L⁶)_d-P⁶，-(L⁵)_c-P⁵-(L⁶)_d-P⁶-(L⁷)_e-P⁷，和-(L⁵)_c-P⁵-(L⁶)_d-P⁶-(L⁷)_e-P⁷-(L⁸)_f-P⁸；

P⁵、P⁶、P⁷和P⁸分别独立地为药理学活性肽的序列；

L⁵、L⁶、L⁷和L⁸分别独立地为接头；且

c、d、e和f分别独立地为0或1。

62、一种制备修饰抗体的方法，其包括：

a)选择调节目的蛋白活性的至少一种肽；和

b)制备抗体，所述抗体在该抗体的Fc结构域环区内含有所选择的肽的氨基酸序列，所述环区处于Fc结构域的非末端结构域内。

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