CN101065358A - 3－芳基氨基吡啶衍生物 - Google Patents

3－芳基氨基吡啶衍生物 Download PDF

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Abstract

本发明提供新颖的取代的3－芳基氨基吡啶化合物(I)，其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药化合物，其中W、R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13、R14如说明书中所定义。这些化合物是MEK抑制剂，可用于治疗过度增殖性疾病如癌症、心瓣再狭窄和炎症等。本发明还公开了这些化合物在治疗哺乳动物特别是人中过度增殖性疾病的用途及含有这些化合物的药物组合物。

Description

3-芳基氨基吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及可用于治疗哺乳动物中过度增殖性疾病如癌症和炎症的一系列取代的3-芳基氨基吡啶衍生物。本发明还公开了这些化合物在治疗哺乳动物特别是人中过度增殖性疾病的用途及含有这些化合物的药物组合物。
发明背景
Ras/Raf/MEK/ERK途径是中央信号传导途径，将信号从多细胞表面受体传送到核内调节基因表达的转录因子。该途径常常被称作MAP激酶途径，这是因为MAPK代表有丝分裂原活化蛋白激酶，显示该途径可由有丝分裂原、细胞因子和生长因子刺激(Steelman等，Leukemia 2004，18，189-218)。该途径能够基于刺激物和细胞类型传送信号，籍此防止或诱导细胞凋亡或细胞周期进程。已知Ras/Raf/MEK/ERK途径在细胞增殖和预防细胞凋亡中发挥重要作用。在恶性转化的细胞中经常可以看到该途径发生异常活化。在所有人癌症中约30％可观察到ras原癌基因扩增和导致组成型活性Ras蛋白质表达的活化突变(Stirewalt等，Blood 2001，97，3589-95)。在50％大肠癌、超过90％胰腺癌以及很多其它类型的癌症都发现了突变的原癌基因形式Ras(Kohl等，Science 1993，260，1834-1837)。Ras对增生和肿瘤生成的作用已经记录在永久细胞系中(McCubrey等，Int J Oncol 1995，7，295-310)。在超过60％的恶性黑色素瘤中已经鉴定到bRaf突变(Davies，H等，Nature 2002，417，949-954)。假如在Ras中检测到高水平突变，则该途径会是治疗性介入的关键目标(Chang等，Leukemia 2003，17，1263-93)。
Ras/Raf/MEK/ERK信号传导途径能够通过下游转录因子靶，包括NF-κB、CREB、Ets-1、AP-1和c-Myc，发挥增殖或抗增殖作用。ERKs可直接使Ets-1、AP-1和c-Myc磷酸化，以此导致它们活化。另外，ERK也可使下游激酶靶RSK磷酸化和活化，而RSK再使转录因子如CREB磷酸化和活化。这些转录因子诱导对细胞周期进程十分重要的基因表达，例如Cdks、细胞周期蛋白、生长因子，也可诱导对阻止细胞凋亡十分重要的基因表达，例如抗细胞凋亡Bcl-2和细胞因子。总之，用生长因子治疗细胞导致ERK活化，后者再引发增殖并且在某些情况下引发分化(Lewis等，Adv.Cancer Res，1998，74，49-139)。
MEK蛋白质是Raf的主要下游靶。MEK基因家族由5种基因组成：MEK1、MEK2、MEK3、MEK4和MEK5。该双重特异性激酶家族具有丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶活性。MEK的结构由由一个氨基酸末端负调节结构域和一个羧基末端MAP激酶结合域组成，所述结合域对与ERK结合和活化ERK是必要的。缺失调节性MEK1结构域得到的是组成型MEK1和使ERK活化(Steelman等，Leukemia 2004，18，189-218)。
MEK1是一个长393氨基酸的蛋白质，分子量为44kDa(Crews等，Science 1992，258，478-80)。MEK1在胚胎发育中中度表达，在成人组织中表达上升，检测到其最高表达水平在脑组织。MEK1需要S218和S222磷酸化来被激活，用D或谷氨酸(E)置换这些残基的结果是NIH3T3细胞内活性增大并且形成foci(Huang等，Mol Biol Cell，1995，6，237-45)。MEK1在原代细胞培养基中的固有活性促进衰退并诱导p53和p16INK4a，而在永久细胞或缺少p53或p16INK4a的细胞中却观察到相反现象(Lin等，Genes Dev，1998，12，3008-3019)。MEK1的固有活性通过负调节p38MAPK活性来抑制NF-κB转录(Carter等，J Biol Chem 2000，275，27858-64)。MEK的主要生理基质是基因ERK家族成员(由胞外信号调节的激酶)或基因MAPK家族成员(由有丝分裂原激活的蛋白质激酶)。在很多不同种类癌细胞中已经检测到MEK1发生异常表达，MEK1的突变形式将转化纤维原细胞、造血细胞和其它类型细胞。
MEK1的固有活化导致细胞转化。因此，它代表对增殖性和炎性疾病进行药物介入的一个潜在目标(Lee等，Nature 1994，372，739-746；Dudley等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.1995，92，7686-7689)。
已经研究出MEK的有用抑制剂，它们在多项研究中均显示出潜在的治疗效果。例如，小分子MEK抑制剂可抑制裸小鼠异种移植内人肿瘤生长(Yeh，T.等，Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004，45，Abs3889 and Lee，P.等，Proceedings of the American Association of Cancer Research2004，45，Abs 3890)。MEK抑制剂已经进入了临床试验，即ARRY142886(Wallace，E.等，Proceedings of the American Association of Cancer Research2004，45，Abs 3891)、PD-0325901(Swanton C，Johnston S IDDB MEETINGREPORT 2003，February 13-1)和PD-184352(Waterhouse等，Proceedings of theAmerican Society for Clinical Oncology 2003，22，Abs 816)。
如下文献揭示了适合作为MEK抑制剂的化合物：US 5,525,625、WO98/43960、WO 99/01421、WO 99/01426、WO 00/41505、WO 00/42002、WO00/42003、WO 00/41994、WO 00/42022、WO 00/42029、WO 00/68201、WO01/68619、WO 02/06213、WO 03/077855、WO 03/077914、WO 2004/005284、WO 2004/056789。
不过，PD-184352在临床第II期试验中缺乏功效。肿瘤的反应很差，有部分没有反应，只有少数病人的疾病趋向稳定。所以，该分子的临床试验被中止了(McInnes C IDDB MEETING REPORT 2003)。PD-184352由于溶解度低、代谢清除率高和生物利用度低而受到限制。这证明有需要寻求具有更好药物性能的新颖MEK抑制剂。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的是提供新颖的MEK抑制剂，它们可用于治疗哺乳动物中与MEK过度活性相关的过度增殖性疾病以及由MEK级联调节的疾病，例如癌症和炎症疾病，所述的MEK抑制剂在活性、溶解度、代谢清除率和生物利用度等方面的药理性能更超越。
所以，本发明提供新颖的取代的3-芳基氨基吡啶衍生物及其药学上可接受的盐、溶剂化物和前体药，它们是MEK抑制剂，可用来治疗上述提到的疾病。
这些化合物以通式(I)表示，其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药：
Figure A20058004068800201
                          通式(I)
式中：
R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4和C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m、杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和以1至5个氟原子取代的-S(C1-C2烷基)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R3选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R4选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R3和R4可与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；
R5选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R4和R5可与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；
R6选自三氟甲基、以及C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
W选自含有1至4个杂原子的杂芳基或者含有1至4个杂原子的杂环基，它们中每个都是未取代的或被1至5个取代基ZR15取代；或者W是-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C2-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、S(O)jNR4R15、S(O)jNR4OR15、-S(O)jNR4C(O)R15、-C(O)NR4S(O)jR6、-C(O)NR4NR4R15、-C(O)C(O)R15、-C(O)CR′R″C(O)R15、-NR′R″、-NR’C(O)R′、-NR’S(O)jR′、-NRC(O)NR′R″、NR’S(O)jNR′R″、或-C(O)NR4NR4C(O)R15；
Z是键、NR16、O、NR16SO2或S；
R15独立地选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R16选自氢或C1-C10烷基；或者R15和R16一起与1或2个N原子并且任选地氧原子形成4至10元环，所述环是取代或未取代的；
X是N或N→O；
m是0、1、2、3、4或5；以及
j是1或2。
优选的是通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药，
Figure A20058004068800221
                        通式(II)
式中：
R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4和C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m、杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和以1至5个氟原子取代的-S(C1-C2烷基)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R3选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；或者是未取代的或被1至5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氧、卤素、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、NR’SO2R”“、SO2NR”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR”“、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR”“、S(O)R““、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”‘、NR’C(NCN)NR”R”‘、OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或者
R3和R4可与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；
R5选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R4和R5可与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；
R6选自三氟甲基、以及C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R’、R”和R”’独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
R””选自C1-C4烷基、C1-C4烯基、芳基和芳基烷基；
W选自含有1至4个杂原子的杂芳基或者含有1至4个杂原子的杂环基，它们中每个都是未取代的或被1至5个取代基ZR15取代；或者W是-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(杂环基)、S(O)jNR4R15、S(O)jNR4OR15、-S(O)jNR4C(O)R15、-C(O)NR4S(O)jR6、-C(O)NR4NR4R15、-C(O)C(O)R15、-C(O)CR′R″C(O)R15、-NR′R″、-NR’C(O)R′、-NR’S(O)jR′、-NRC(O)NR′R″、NR’S(O)jNR′R″或-C(O)NR4NR4C(O)R15；
并且当W是C(O)OH时，R1、R2、R12、R13和R14独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、被1至5个氟原子取代的-S-C1-C2烷基、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4和C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m、杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基和-NR4(CR4R5)m-杂环基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；-NR33R44、C(O)NR3R44、或者OR33，其中R33选自氢、CF3、CHF2、CH2F、C2-C10烷基、C2-10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的，R44选自氢、CF3、CHF2、CH2F和C2-C6烷基；
Z是键、NR16、O、NR16SO2或S；
R15独立地选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R16选自氢或C1-C10烷基；或者R15和R16一起与1或2个N原子并且任选地氧原子形成4至10元环，所述环是取代或未取代的；
X是N或N→O；
m是0、1、2、3、4或5；以及
j是1或2。
在一实施例中，以通式(II)所示的化合物不包括下列化合物：
Figure A20058004068800241
3-(4-甲氧基-苯基氨基)-异烟酸，
该化合物是合成作为抗疟疾药物的苯并萘啶衍生物的中间体；
Figure A20058004068800242
3-苯基氨基-异烟酸甲酯，
该化合物是抗过敏药物(Sherlock等，J.Med.Chem 1988，31，2108-21)；
Figure A20058004068800243
2，3，6-三氟-5-苯基氨基-异烟酸，
该化合物的合成已被公开了(Orlova等，Izvestiya Sibirskogo OtdeleniyaAkademii Nauk SSSR，Seriya Khimicheskikh Nauk 1994，6，93-7)；以及
Figure A20058004068800251
3-氧-3-(3-苯基氨基-吡啶-4-基)-丙酸甲酯，
该化合物是合成用于治疗糖尿病和糖尿病相关性障碍的苯基二氢-萘啶衍生物的中间体。
在优选实施例中，各变量具有下列含义：
R1如上所定义，较佳为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、硝基、OR3或NR3R4；比较好为氢、卤素或C1-C4烷基，更好为氢或卤素，最好为氢或氟。在一实施例中，R1是氢。
R2如上所定义，较佳为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、硝基、OR3或NR3R4；比较好为氢、卤素或C1-C2烷基，更好为卤素或甲基，最好为Cl、F或甲基。在一实施例中，R2是甲基。在另一实施例中，甲基较好地被1、2或3个氟原子取代，更好被3个氟原子取代。最好地，R2是F。
R9如上所定义，较佳为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、硝基、OR3或NR3R4；比较好为氢、卤素或C1-C4烷基，更好为氢、甲基或卤素，最好为氢、甲基、Cl或F。在一实施例中，R9是氢。
R10如上所定义，较佳为氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、氰基、硝基、叠氮基；NR4SO2R6；SO2NR3R4；SO2R6；C(O)NR3R4；C(O)OR3；-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、OR3或NR3R4，比较好为氢、卤素、硝基、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、SO2NR3R4或C(O)NR3R4，更好为氢、F、Cl、Br、硝基、甲基、O-甲基、SO2NR3R4或C(O)NR3R4，最好为氢、F、Cl、Br、甲基或O-甲基。在一实施例中，R10是氢。在另一实施例中，R10是甲基。在又一实施例中，甲基较好地被1、2或3个氟原子取代，更好被3个氟原子取代。较好地，R10、R3和R4都独立地是C1-C6烷基，更好为C1-C4烷基，任选地被1或2个烷基氨基、二烷基氨基、氨基、O-烷基、羟基取代；或者R3和R4一起与1或2个N原子并且任选地氧原子形成环，所述环任选地被1或2个烷基氨基、氨基、羟基或O-烷基取代。
R11如上所定义，较佳为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、硝基、OR3或NR3R4；比较好为氢、卤素或C1-C4烷基或O-C1-C4烷基，更好为氢、甲基、O-甲基或卤素，最好为氢、甲基、Cl、Br或F。在一实施例中，R11是氢。在另一实施例中，R11是甲基。在又一实施例中，甲基较好地被1、2或3个氟原子取代，更好被3个氟原子取代。
R12如上所定义，较佳为氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、氰基、硝基、叠氮基；NR4SO2R6；SO2NR3R4；SO2R6；C(O)NR3R4；C(O)OR3；OR3、NR3R4或被1至5个氟原子取代的-S(C1-C2烷基)；比较好为氢、卤素、硝基、C1-C4烷基、O-C1-C4烷基、SCF3、SCHF2、SCH2F、SO2NR3R4或C(O)NR3R4，更好为氢、F、Cl、Br、硝基、甲基、O-甲基、SCF3、SCHF2、SCH2F、SO2NR3R4或C(O)NR3R4，最好为氢、I、Cl、Br、SCF3、SCHF2、SCH2F、甲基或O-甲基。在一实施例中，R12是氢。在另一实施例中，R12是甲基、SCF3、SCHF2、SCH2F或O-甲基，其中甲基或O-甲基较好地是未取代或被1、2或3个氟原子进一步取代，更好被2或3个氟原子取代。较好地，R12、R3和R4都独立地是C1-C6烷基，更好是C1-C4烷基，任选地被1或2个烷基氨基、二烷基氨基、氨基、O-烷基、羟基取代；或者R3和R4一起与1或2个N原子并且任选地氧原子形成环，所述环任选地被1或2个烷基氨基、氨基、羟基或O-烷基取代。R2最好是Br或I。
R13如上所定义，较佳为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，更好为氢、F、Cl或甲基，最好为氢或F。在一实施例中，R13是氢。
R14如上所定义，较佳为氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基，更好为氢、F、Cl或甲基，最好为氢或F。在一实施例中，R14是氢。
如上所述，R1、R2和R9至R14各自的变量可以是取代的。在此情况下，它们可被1至5个，优选1至3个，更好地1或2个基团取代，所述基团独立地选自：氧、卤素、氰基、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、SCF3、SCHF2、SCH2F、叠氮基、NR4SO2R6、SO2NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、OC(O)R3、NR4C(O)OR6、NR4C(O)R3、C(O)NR3R4、NR3R4、NR5C(O)NR3R4、NR5C(NCN)NR3R4、OR3、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，优选地为氧、卤素、氰基、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、SCF3、SCHF2、SCH2F、叠氮基、NR4SO2R6、SO2NR3R4、C(O)R3、C(O)OR3、OC(O)R3、OR3，更好地为氧、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基或叠氮基，最好地为卤素、氰基、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、SCF3、SCHF2、SCH2F、OH、O-甲基、NH2或N(甲基)2。
R3如上所定义，较佳为氢、三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基，更好地为氢或C1-C4烷基，最好为氢、甲基或乙基。
R4如上所定义，较佳为氢或C1-C4烷基，更好地为氢、甲基或乙基。
在一优选实施例中，R3和R4可与它们所连接的原子一起形成4至7元，优选5或6元，杂芳环或杂环。
R5如上所定义，较佳为氢或C1-C4烷基，更好地为氢、甲基或乙基。
在一优选实施例中，R4和R5可与它们所连接的原子一起形成4至7元，优选5或6元，碳环、杂芳环或杂环。
R6如上所定义，较佳地为三氟甲基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基烷基，更好地为C1-C4烷基，最好为甲基或乙基。
如上所述，R3、R4、R5、R6的变量或者由R3和R4以及R5和R6形成的环可以是取代的。在此情况下，它们可被1至5个，优选1至3个，更好地1或2个基团取代，所述基团独立地选自：氧、卤素、氰基、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、NR’SO2R”“、SO2NR”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR”“、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR”“、S(O)R““、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”‘、NR’C(NCN)NR”R”‘、OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，优选地为氧、卤素、氰基、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、NR’SO2R”“、SO2NR”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR”“、NR’C(O)R”、C(O)NR ’R”、SR”“、S(O)R““、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”‘、NR’C(NCN)NR”R”‘或OR’，更好地为氧、卤素、氰基、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、SR”“、S(O)R““、SO2R’、NR’R”或OR’，最好地在一实施例中，R3是氧、卤素、硝基、三氟甲基、OH、O-甲基、NH2或N(甲基)2。
R’选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基，优选地为氢或C1-C4烷基，更好地为氢或甲基。
R”选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基，优选地为氢或C1-C4烷基，更好地为氢或甲基。
R”’选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基，优选地为氢或C1-C4烷基，更好地为氢或甲基。
R””选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基，优选地为C1-C4烷基，更好地为甲基。
或者，R’、R”、R”’或R””中任两个可与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳环或杂环，它们分别可任选地被1至3个基团取代，所述基团独立地选自卤素、氰基、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，优选地为卤素、氰基、硝基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和叠氮基。
W如上所定义，较佳地是含有1、2或3个杂原子的杂芳基或者含有1、2或3个杂原子的杂环基，更好地是杂芳基，它们中每个都是未取代的或被1至5个，优选1至3个，更好地1个，取代基ZR15取代；或者W是C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C2-C10烷基)、-S(O)jNR4C(O)R15、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jNR4R15或S(O)jNR4OR15，更好地W是含有1、2或3个N原子，特别是2或3个N原子的杂芳基、C(O)NR4OR15或S(O)2NR4OR15。
当W是杂芳基时，它优选是
Figure A20058004068800281
式中，Z和R15如上所定义，较佳地Z是键、NR16、NR16SO2或O，更好地为NR16，其中R16如上所定义，较佳地为氢或C1-C4烷基，更好地为氢；R15较佳地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C4-C8环烷基烷基，它们分别可含有1个N原子任选地含有O原子，其中烷基、烯基或环烷基烷基可进一步被1或2个OH、O-C1-C4烷基或NR’R”取代，R’和R”独立地是氢或C1-C4烷基，或者R′和R”可与1或2个N原子并且任选地与O原子形成3至7元环；或者R16和R15可与1或2个N原子并且任选地与O原子形成4至10元环，所述环可任选地被1或2个烷基氨基、氨基、羟基或O-烷基取代。更好地，R15是C1-C4烷基或C1-C4烯基，任选地被1个取代基OH、O-甲基、NH2、N(甲基)2或N(乙基)2取代。
Y是O或NR’，优选O。
或者，W优选地是-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、S(O)jNR4R15或S(O)jNR4OR15，更好地是-C(O)NR4OR15或S(O)2NR4OR15。在此情况下，R15最好如下文所定义。
根据通式(II)，当W是C(O)OH时，R1、R2、R12、R13和R14独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6，-NR4C(O)R3、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4和C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m，杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和被1至5个氟原子取代的-S(C1-C2烷基)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是未取代的或者如上文所述被取代；-NR33R44、C(O)NR3R44或OR33，其中R33选自氢、CF3、CHF2、CH2F、C2-C10烷基、C2-10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基中每个都是未取代的或取代的，R44选自氢、CF3、CHF2、CH2F和C2-C6烷基。在此情况下，优选的R1、R2、R12、R13和R14如上所述，R33优选地选自氢、CF3、CHF2、CH2F、C2-C4烷基和C2-10烯基，R44选自氢、CF3，、CHF2、CH2F和C2-C4烷基。
Z如上所定义，较佳地是NR16、NR16SO2或O，更好地是NR16。
R15如上所定义，较佳地是氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C4-C6环烷基烷基，比较好地是C1-C4烷基或C1-C4烯基，更好地是C1-C4烷基。烷基或烯基可进一步地被1至5个，优选1、2或3个，更好地1或2个取代基取代，所述取代基选自OR3或NR’R”，其中R3选自氢、C1-C4烷基或C1-C4烯基、C4-C6环烷基烷基，更好是氢、甲基或乙基，以及R’和R”独立地是氢或C1-C4烷基，较好是氢、甲基或乙基，更好地R’和R”都是甲基。又优选地，R15可被1或2个OH、O-C1-C4烷基或NR’R”取代。
最好地，R15是C1-C4烷基或C1-C4烯基，任选地被1个取代基OH、O-甲基、NH2、N(甲基)2或N(乙基)2取代。
R16如上所定义，较佳地为氢或C1-C4烷基，更好地是氢。
或者R16和R15可与1或2个N原子并且任选地与O原子形成4至10元环，优选5或6元环，所述环可任选地被1或2个烷基氨基、氨基、羟基或O-烷基取代。
X如上所定义。在一实施例中，X是N，在另一实施例中，X是N→O。
m如上所定义，较佳地为0、1、2或3，更好地为0、1或2，最好为1。
j如上所定义，较佳地为2。
上文中每个变量的任一优选定义可与其它变量的优选定义结合。
在权利要求书中所限定的组合是特别优选的。
在上下文中，所采用的术语各自具有以下含义：
芳基指具有单环或多稠环的6-20个碳原子的芳香族基团，较佳地选自苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、芴基、茚基或菲基，更好是苯基或萘基。
杂芳基指具有至少一个含有O、N和/或S杂原子的环的6-20个碳原子的芳香族基团，或者杂芳基指含有至少一个O、N和/或S杂原子和1-6个碳原子的芳香族环。优选的杂芳基含有1-4个，更好1、2或3个O和/或N杂原子，较好地选自吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异唑基、噻唑基、唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、中氮茚基(indolizinyl)、二氮杂萘基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、喋啶基、嘌呤基、二唑基、三唑基、噻二唑基、呋咕基(furazanyl)、苯并呋咕基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并唑基，喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋吡啶基。螺环基团也包括在本定案的范围之内。优选的杂芳基包括吡啶基、咪唑基、嘧啶基、  吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、异唑基、唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基。杂芳基可任选地是被例如卤素、低级烷基、低级烷氧基、卤代烷基、芳基、杂芳基和羟基单取代、双取代或三取代。
杂环基指含有至少一个O、N和/或S杂原子和1-6个碳原子的饱和或不饱和环。优选的杂环基含有1-4个，更好1、2或3个O和/或N杂原子，较好地选自吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、哌啶子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、噻烷基、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基(oxetanyl)、硫杂环丁基(thietanyl)、高哌啶基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氮杂基、二氮杂基，硫氮杂基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二烷基、1，3-二氧环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫环戊基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑啉基、氮杂环丁-2酮-1-基、吡咯烷-2-酮-1-基、哌啶-2-酮1-基、氮杂环庚-2-酮-1-基、3-氮杂二环[3.1.0]己基、1，3-氮杂二环[4.1.0]庚基、氮杂二环[2.2.2]庚基、3H-吲哚基和喹嗪基。螺环基团也包括在本定义的范围之内。
碳环基指具有3-20个碳原子的饱和、不饱和或芳香族的单环或多环系统。
烷基指饱和烃基，即含有1-10个，优选1-8个，最好1-4个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基或庚基。
环烷基具有3-10个，优选3-8个，最好3-6个碳原子的烷基环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
烯基指具有一或多个双键，优选1个双键的不饱和烃基，即具有1-10个，优选2-8个，更好2-4个，碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、烯丙基、甲代烯丙基、丁烯-2-基、丁烯-3-基、戊烯-2-基、戊烯-3-基、戊烯-4-基、3-甲基-丁-3-烯基、2-甲基-丁-3-烯基、1-甲基-丁-3-烯基、己烯基或庚烯基。
炔基指具有一或多个三键，优选1个三键的不饱和烃基，即具有1-10个，优选2-8个，更好2-4个，碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、戊炔-2-基、戊炔-3-基、戊炔-4-基、2-甲基-丁-3-炔基、1-甲基-丁-3-炔基、己炔基或庚炔基。
卤素指选自氟、氯、溴和碘的卤素原子，优选氟、氯和溴。
在环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基和杂环基烷基的定义中，预期环烷基、芳基、杂芳基和杂环基都是通过亚烷基键合的。该亚烷基可以是直链或支链基团。所述亚烷基优选具有1-6个碳原子。其例子包括亚甲基、亚乙基、正亚丙基、正亚丁基、正亚戊基、正亚己基、异亚丙基、仲亚丁基、叔亚丁基、1，1-二甲基亚丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基亚丙基、1，1-二甲基亚丁基、1，2-二甲基亚丁基、1，3-二甲基亚丁基、2，2-二甲基亚丁基、2，3-二甲基亚丁基、3，3-二甲基亚丁基、1-乙基亚丁基、2-乙基亚丁基、3-乙基亚丁基、1-正丙基亚丙基、2-正丙基亚丙基、1-异丙基亚丙基、2-异丙基亚丙基、1-甲基亚戊基、2-甲基亚戊基、3-甲基亚戊基和4-甲基亚戊基。更好地，所述亚烷基具有1-3个碳原子，例如亚甲基、亚乙基、正亚丙基和异亚丙基。最好是亚甲基。
羧基指基团-C(O)OR，其中R包括氢或“C1-C6-烷基”.
“酰基”指基团-C(O)R，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C3-C8-环烷基”、“C3-C8-杂环烷基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“酰氧基”指基团-OC(O)R，其中R包括“C1-C6-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”。
“芳基酰基”指具有酰基取代基的芳基，包括2-乙酰基苯基等。
“杂芳基酰基”指具有酰基取代基的杂芳基，包括2-乙酰基吡啶基等。
“烷氧基”指基团-O-R，其中R包括“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、苯氧基等等。
“烷氧基羰基”指基团-C(O)OR，其中R包括“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“烷氧基羰基氨基”指基团-NR’C(O)OR，其中R包括“C1-C6-烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6-烷基芳基”或“C1-C6-烷基杂芳基”，R’包括氢或“C1-C6-烷基。
“氨基羰基”指基团-C(O)NRR’，其中R、R’各自独立地包括氢、“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“酰基氨基”指基团-NRC(O)R’，其中R、R’各自独立地为氢、“C1-C6烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”或“C1-C6烷基杂芳基”。
“磺酰氧基″指基团-OSO2-R，其中R选自H、“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”如-OSO2-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“磺酰基”指基团“-SO2-R”，其中R选自H、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”例如-SO2-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“亚磺酰基”指基团“-S(O)-R”，其中R选自H、“C1-C6烷基”、被卤素取代的“C1-C6烷基”如-SO-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“硫烷基(sulfanyl)”指基团-S-R，其中R包括H、“C1-C6烷基”、任选被卤素取代的“C1-C6烷基”如-S-CF3基团、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。优选的硫烷基包括甲基硫烷基、乙基硫烷基等。
“磺酰基氨基”指基团-NRSO2-R’，其中R、R’各自独立地包括氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“氨基磺酰基”指基团-SO2-NRR’，其中R、R’各自独立地包括氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”。
“氨基”指基团-NRR’，其中R、R’各自独立地为氢、“C1-C6烷基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、“C3-C8环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”、“杂芳基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基芳基”、“C2-C6烯基杂芳基”、“C2-C6炔基芳基”、“C2-C6炔基杂芳基”、“C1-C6烷基环烷基”、“C1-C6烷基杂环烷基”，且其中R和R’与它们所连接的氮原子一起，可任选地形成3-8元杂环烷基环。
“取代或未取代的”：除非由个别取代基的定义另加约束，上述提到的基团，如“烷基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”和“杂芳基”等基团可任选地被1-5个选自下组的取代基所取代：“C1-C6烷基”、“C1-C6烷基芳基”、“C1-C6烷基杂芳基”、“C2-C6烯基”、“C2-C6炔基”、伯、仲或叔氨基或季铵盐基团、“酰基”、“酰氧基”、“酰基氨基”、“氨基羰基”、“烷氧基羰基氨基”、“烷氧基羰基”、“芳基”、“芳氧基”、“杂芳基”、“杂芳氧基”、羧基、氰基、卤素、羟基、硝基、硫烷基、磺酸氧基、、磺酰基、磺酰基、烷氧基、硫代烷氧基、三卤甲基等等。在本发明的框架内，所述“取代的”还可包括相邻取代基已经历闭环的情况，尤其是当涉及到邻近的官能取代基时，于是形成例如内酰胺、内酯、环酐，还有通过闭环形成缩醛类、硫代缩醛类、缩醛胺类等，例如在努力获得保护基时。
通式(I)所示的化合物特别包括以下组内的化合物：
本发明的优选化合物如流程1所示。
Figure A20058004068800351
                        流程1
本发明的化合物可以是前体药化合物形式。“前体药化合物”指这样的衍生物，它们在体内生理条件下通过与酶、胃酸等反应，例如通过酶解进行的氧化反应、还原反应、水解反应等，可以转化为本发明化合物。前体药的例子是如下化合物：本发明的化合物中氨基被酰化、烷基化或磷酸化可形成例如二十酰基氨基、丙氨酰基氨基、新戊酰基甲基氨基，或者本发明的化合物中羟基被酰基化、烷基化、或磷酸化或者转化为硼酸盐，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙氨酰氧基，或者本发明的化合中羧基被酯化或酰胺化。按照公知的方法就可从本发明的化合物制备这些化合物。前体药的其它例子是如下化合物：本发明的化合物中羧酸酯例如被转化为烷基-、芳基-、胆碱、氨基、乙酰氧甲酯、亚麻酯。
本发明的化合物的代谢物也包括在本发明的范围之内。
当本发明的化合物或它们的前体药发生互变现象例如酮-烯醇互变现象时，申请人要求分别保护各种形式如酮和烯醇形式，或者要求保护它们以任何比例混合的混合物。这一原则同样适用于立体异构体，例如对映体、顺式/反式异构体、构象体等等。
有需要时，异构体可采用本领域公知的方法进行分离，例如液相层析法。这同样适用于对映体，例如用手性固定相法来分离对映体。对映体也可被转化为非对映异构体而获得分离，即与对映体纯的辅助化合物偶合，再分离得到的非对映异构体并裂解辅助残基。另外，采用立体选择合成法以光学纯的起始材料可得到本发明化合物的任一对映体。
本发明的化合物可以是药学上可接受的盐或溶剂化物形式。术语“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的非毒性碱或酸制成的盐，包括无机碱或酸以及有机碱或酸。对于本发明的化合物含有一或多个酸性或碱性基团的情形，本发明也包括它们相应的药学上或毒理学上可接受的盐，特别是它们可药用的盐。所以，本发明含有酸性基团的化合物属于这些组别，可用于本发明，例如碱金属盐、碱土金属盐或者铵盐。更具体地，这些盐包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或者氨或胺(如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的盐。本发明含有一或多个碱性基团(即可被质子化的基团)的化合物也属于这些组别，它们与无机酸或有机酸形成的加成盐形式可用于本发明。合适的酸例如包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、氨基磺酸、苯基丙酸、葡萄酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、脂肪酸以及本领域技术人员公知的其它酸。如果本发明的化合物在一个分子内同时含有酸性和碱性基团，除了提到的盐形式之外，本发明还包括内盐或内铵盐(两性离子)。按照本领域技术人员惯用的方法就可以获得不同的盐类，例如将它们与无机或有机酸或碱在溶剂或分散剂中接触，或者与其它盐进行阳离子交换或阴离子交换。本发明包括本发明化合物的全部盐形式，所述的盐形式由于具有低的生理兼容性，所以不适合直接用在药物上，但可作为例如化学反应或者制备药学上可接受的盐的中间体。
本发明还提供药物组合物，所述药物组合物包括作为活性成分的本发明的化合物或其前体药化合物或药学上可接受的盐或溶剂化合物，并掺有药学上可接受的载体。
“药物组合物”指一或多种活性成分和组成载体的一或多种惰性成分，以及从任何两种或以上成分组合、复合或聚合、或者从一或多种成分分解、或者从一或多种成分其它反应或相互作用而直接或间接获得的任何产品。所以本发明的药物组合物包含将本发明的化合物和药学上可接受的载体混合而得到的任何组合物。
本发明的药物组合物还包括作为活性成分的一或多种其它化合物，如本发明的一或多种附加化合或前体药或其它MEK抑制剂。
本发明的组合物包括适合口服、直肠、表面、肠胃外(包括皮下、肌内和静脉)、眼睛(眼内)、肺部(鼻或口腔吸入)、或鼻内给药，但是任一给定情况下最适当的途径取决于要治疗的病情性质和严重程度以及活性成分的性质。它们可以单位剂量形式提供，可通过药物领域上任一公知的方法制备。
在一实施例中，所述化合物和药物组合物用于治疗癌症，如脑癌、肺癌、扁平细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、头部癌症、颈部癌症、肾脏癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌或甲状腺癌。在另一实施例中，所述药物组合物用于治疗非癌症类过度增殖性疾病，例如良性皮肤增生(如牛皮癣)、心瓣再狭窄或前列腺疾病(如良性前列腺肥大(BPH))。
本发明还涉及通式(I)或通式(II)在制备治疗如下疾病的药物中的用途：哺乳动物中与MEK过度活性相关的过度增殖性疾病以及由MEK级联调节的疾病或者由异常增殖介导的疾病如癌症。
本发明还涉及用于治疗哺乳动物中胰腺炎或肾病(包括增殖性血管球性肾炎和糖尿病诱导的肾病)或疼痛的化合物或药物组合物，它包括治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药或水合物，以及药学上可接受的载体。本发明也涉及用于预防哺乳动物中胚细胞植入的化合物或药物组合物，它包括治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药或水合物，以及药学上可接受的载体。本发明还涉及用于治疗哺乳动物中与脉管生成或血管新生相关的疾病的化合物或药物组合物，它包括治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药或水合物，以及药学上可接受的载体。
在一实施例中，所述化合物或药物组合物用于治疗如下疾病：肿瘤血管新生、慢性炎症(如风湿性关节炎、炎性肠病、动脉硬化症)、皮肤疾病(如牛皮癣、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑点退化、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波氏肉瘤以及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮癌。
本发明还涉及治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的用途，包括将治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药或水合物给予所述哺乳动物。在一实施例中，所述用途涉及治疗癌症，如脑癌、肺癌、扁平细胞癌、膀胱癌、胃癌、胰腺癌、乳癌、头部癌症、颈部癌症、肾脏癌、肾癌、卵巢癌、前列腺癌、结肠直肠癌、食管癌、睾丸癌、妇科癌或甲状腺癌。在另一实施例中，所述用途涉及治疗非癌症类过度增殖性疾病，例如良性皮肤增生(如牛皮癣)、心瓣再狭窄或前列腺疾病(如良性前列腺肥大(BPH))。
本发明还涉及治疗哺乳动物中过度增殖性疾病的用途，包括将治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药或水合物，并结合抗肿瘤药物给予所述哺乳动物，所述抗肿瘤药物选自：有丝分裂原抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗荷尔蒙、血管生成抑制剂以及抗雄激素。
本发明还涉及治疗哺乳动物中胰腺炎或肾病或疼痛的用途，包括将治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药或水合物给予所述哺乳动物。本发明进一步涉及预防哺乳动物中胚细胞植入的用途，包括将治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药或水合物给予所述哺乳动物。
本发明还涉及治疗哺乳动物中与脉管生成或血管新生相关的疾病的用途，包括将治疗上有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药或水合物给予所述哺乳动物。在一实施例中，所述方法用于治疗以下疾病：肿瘤血管新生、慢性炎症(如风湿性关节炎、炎性肠病、动脉硬化症)、皮肤疾病(如牛皮癣、湿疹和硬皮病)、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑点退化、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤、卡波氏肉瘤以及卵巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌和表皮癌。根据本发明的方法，可用本发明的化合物或其药学上可接受的盐、前体药或水合物进行治疗的病人包括例如已经被诊断为患有如牛皮癣、心瓣再狭窄、动脉硬化症、BPH、肺癌、骨癌、慢性骨髓单核细胞性白血病(CMML)、胰腺癌、皮肤癌、头部和颈部癌症、皮肤或眼内黑素瘤、子宫癌、卵巢癌、直肠癌、肛门部位的癌症、胃癌、结肠癌、乳癌、睾丸癌、妇科癌(例如，子宫肉瘤、输卵管肿瘤、子宫内膜肿瘤、子宫颈肿瘤、阴道肿瘤或阴户肿瘤)、何杰金氏病、食道癌、小肠癌、内分泌系统癌症(例如，甲状腺癌、副甲状腺癌或肾上腺癌)、软组织肉瘤、尿道癌、阴茎癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、小孩实质性肿瘤、淋巴细胞淋巴瘤、膀胱癌、肾癌或输尿管癌(例如，肾细胞肿瘤、肾盆骨肿瘤)、或者中枢神经系统肿瘤(例如原发性中枢神经系统淋巴瘤、脊髓轴肿瘤、脑干神经胶质瘤或垂体腺瘤)。
本发明还涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长的的化合物或药物组合物，它包括一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药并结合一定量的化疗药物，其中本发明的化合物、盐、溶剂化物、或前体药的数量与化疗药物的数量共同有效地抑制异常细胞生长。目前已经知道了很多化疗药物。在一实施例中，所述化疗药物选自：有丝分裂原抑制剂、烷基化剂、抗代谢物、嵌入抗生素、生长因子抑制剂、细胞周期抑制剂、酶抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、生物反应调节剂、抗荷尔蒙、血管生成抑制剂以及抗雄激素。本发明进一步涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长或者治疗过度增殖性疾病的方法，所述方法包括将一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药并结合放射性治疗给予所述哺乳动物，其中所述化合物、盐、溶剂化物、或前体药的数量与放射性治疗结合有效地抑制哺乳动物中异常细胞生长或治疗过度增殖性疾病。施加放射性治疗的技术是已知的，这些技术可用于在此处所描写的结合治疗。可按照本文所描写的方法，确定所述结合治疗中本发明化合物的结药方法。本发明的化合物相信可以使异常细胞对放射性治疗更加敏感，以便杀死和/或抑制这些细胞生长。所以，本发明进一步涉及使哺乳动物的异常细胞对放射性治疗敏感的方法，包括将一定数量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药给予所述哺乳动物，其中所述数量有效地使异常细胞对放射性治疗敏感。在此方法中，化合物、盐或溶剂化物的数量可按照此处所述确定这些化合物有效量的方式确定。本发明也涉及抑制哺乳动物中异常细胞生长的方法和药物组合物，包括一定量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、前体药、或者其同位素标记的衍生物，以及一定量的一或多种选自抗脉管生成药物、信号转导抑制剂和抗增殖药物的物质。
实际使用时，可以按照常规药物化合技术，将本发明的化合物作为活性成分与药学载体紧密地掺合。依据所希望的给药制剂形式(如口服或肠胃外包括静脉内)，载体有很多种形式。制备口服剂量形式的组合物时，可选用任一常用药物介质，例如对于口服液制剂(如混悬液、酏剂和溶剂)，可采用水、乙二醇、油、乙醇、调味剂、防腐剂、色料等等；对于口服固体制剂(如粉剂、硬胶囊和软胶囊、片剂)，可选用淀粉、糖类、微晶纤维素、稀释剂、粒化剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等载体，固体口服制剂比液体制剂好。
片剂和胶囊由于容易给药，所以是最适宜的口服剂量单位形式，显然，片剂和胶囊中包含固体药物载体。有需要的话，可以用标准水性或非水性技术给片剂包衣。这些组合物和制剂应该含有至少0.1％活性化合物。当然，在这些组合物中活性化合物的百分比可以是变化的，通常占剂量单位重量的约2％至约60％。在这些治疗上有用的组合物中活性化合物的含量要使得剂量是有效的。活性化合物也可通过鼻内给予，例如液滴或喷剂。
片剂、丸剂、胶囊等等还可含有粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯树胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、褐藻酸；润滑剂如硬脂酸镁；和甜味剂如蔗糖、乳糖或糖精。当剂量单位形式是胶囊时，它除了含有上述类型的材料之外，还可含有液体载体如脂肪油。
各种其它材料也可以作为包衣或者用于改变剂量单位的物理形式。例如，片剂可用虫胶、糖或二者包衣。糖剂或酏剂除了含有活性成分之外，也可含有蔗糖作为甜味剂；甲基和丙基羟基苯甲酸酯类作为防腐剂；樱桃味或橙味作为色料和调味剂。
本发明的化合物可经肠胃外给药。在水中与表面活性剂如羟基-丙基纤维素适当地混合，可制成这些活性化合物的溶液或混悬液。在甘油、液体乙二醇及其油性混合物中，可制成分散液。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物生长。
适合注射用的药物形式包括无菌水溶液或分散液以及即时制作无菌水溶液或分散液的无菌粉末。所有情况下的形式都必须是消毒灭菌而且必须具有一定的流动性以方便注射。它在制造和储存条件下必须是稳定的，并且防止细胞和真菌等微生物的污染。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、液体乙二醇)、其适当的混合物以及植物油的溶剂或分散介质。
可采用任何合适的给药途径将有效量的本发明化合物给予哺乳动物特别是人。例如，口服、直肠、表面、肠胃外、眼内、肺部、鼻内等等给药途径。剂量形式包括片剂、锭剂、分散剂、混悬液、溶液、胶囊、霜剂、药膏、气雾剂等等。较佳地，本发明的化合物以口服途径给药。
活性成分的有效使用剂量可以依据选用的具体化合物、给药方式、要治疗的疾病、疾病的严重程度等而改变。本领域技术人员很容易就可以确定这样的剂量。
要用本发明的化合物治疗或预防癌症、炎症或其它增殖性疾病时，当本发明的化合物的给药量是如下时一般可获得满意效果：每日剂量为每千克动物体重的约0.1毫克至约100毫克，较佳地每日单剂量给予或者每日分成2至6剂给予，或者缓释形式。对较大型的哺乳动物，每日剂量的总量约1.0毫克至约1000毫克，较好为约1毫克至约50毫克。对于体重70千克的成人，每日剂量的总量大致约7毫克至约350毫克。剂量方案可调整至获得最佳治疗反应。
本申请中使用的缩写如下：
缩写
缩写名称
b        宽峰
CDI      N，N-羰基二咪唑
d        双峰
DCM      氯甲烷
dd       双重双峰
DIPEA    N-乙基二异丙胺
DMF      N，N-二甲基甲酰胺
EDC      1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基乙基碳二亚胺盐酸盐
HPLC     高效液相色谱
LiHMDS.  六甲基二硅基胺基锂
MCPBA    3-氯过氧苯甲酸
NMR      核磁共振
PG       保护基
PyBOP    苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷子基(pyrrolidino)-六
         氟磷酸膦)
q        四峰
rt       停留时间
s        单峰
tert     叔丁基
TFA      三氟乙酸
THF      四氫呋喃
TLC      薄层色谱
本发明的化合物可采用合适的材料按照以下方案和实施例的步骤制备，下面的具体实施例将作进一步阐述。但是，采用本文所描述的方法步骤并结合本领域的常规技术，可轻易制备本发明要求保护的其它化合物。实施例列出的化合物不能解释为本发明要考虑的唯一种类。实施例进一步阐述了制备本发明化合物的详细情况。本领域技术人员应该容易理解，以下制备步骤的条件和过程可作出各种已知的变换，同样可制备这些化合物。本发明的化合物一般地以它们的药学上可接受的盐(如上文所述的那些)形式分离出来。与合适的碱(如碳酸氢钠水溶液、碳酸钠水溶液、氢氧化钠水溶液和氢氧化钾水溶液)中和，在有机溶剂中萃取自由的不含有胺的碱再蒸发，可得到对应这些分离的盐的不含有胺的碱。将以此方式分离的不含胺的碱溶解在有机溶剂中，再加入适当的酸，然后蒸发、沉淀或结晶，它们可被进一步转化为另一药学上可接受的盐。
流程2和3示出了制备本发明化合物的示例。除非在流程中另外指出，否则各变量的定义与上文相同。
以下实施例目的在于给出本发明的具体实施方案。
                          流程2
                          流程3
流程2所示为本发明化合物的合成。在步骤1中，胺1与3-氟异烟酸在惰性溶剂优选THF中并加入碱优选但不限于LiHMDS条件下反应。在步骤2中，3-苯胺基异烟酸2与O-烷基羟胺在合适的有机溶剂和合适的偶合剂下进行偶合得到异羟肟酸盐3，所述有机溶剂例如是DMF、THF或DCM，所述偶合剂包括但不限于PyBOP、EDC或DCC。然后，在合适的溶剂如THF或DCM中用氧化剂如MCPBA或过氧乙酸将化合物3转化为相应的N-氧化物。
合适的苯胺和异烟酸衍生物可向Sigma-Aldrich Chemie GmbH(德国慕尼黑)或Acros Organics(比利时)或Fisher Scientific GmbH(德国施维尔特58239)购买，或者根据″March′s Advanced Organic Chemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure″，5th Edition；John Wiley & Sons)描述的方法常规地制备。流程3所示为制备本发明的化合物，其中W是杂环基。在步骤1中，3-苯胺基异烟酸衍生物5与三氟乙酸五氟苯基酯和碱例如吡啶反应，生成活性酯6，它在步骤2中与肼或水合肼在惰性溶剂如DCM、DMF或THF中反应而转化为酰肼7。化合物7与CDI或任何合适的碳酸盐等同物在优选溶剂如DMF或DCM中反应，得到二唑酮8，当在乙醇中用取代的胺处理二唑酮8时，就形成N-取代的肼甲酰胺9。在惰性溶剂如四氯甲烷中加入三苯基膦和碱如二乙胺或DIPEA进行环化反应，得到化合物10。
W位置上为其它变量的化合物，可通过本领域技术人员已知的在文献(Theophil Eicher，Siegfried Hauptmann″The Chemistry of杂cycles；Structures，Reactions，Synthesis and Application″，2nd edition，Wiley-VCH 2003)描述的方法，对基团COOH作出变换而得到。WO 03/077855和WO 01/05391列举了引入其它替换杂环基或杂芳基。
除非另外标明，所有非水性反应都是在氩气或氮气气氛下和购买的干溶剂中进行。化合物的提纯采用快速柱色谱法，使用Merck硅胶60(230-400mesh)，或者采用反相制备HPLC，使用Reprosil-Pur ODS3，5μm，20×125mm柱，Shimadzu LC8A-泵和SPD-10Avp UV/Vis二极管阵列检测器。以Varian公司的VXR-S(300MHz for 1H-NMR)记录1H-NMR光谱，使用d6-二甲亚砜或d4-甲醇为溶剂，化学位移以相对于四甲基硅烷的ppm表示。分析性LC/MS采用Reprosil-Pur ODS3，5μM，1×60mm柱，流速为250μl/min，定量环2.5μl，停留时间以分钟表示。方法是：(I)流经ESI+modus中配置有SPD-M10AvpUV/Vis二极管阵列检测器和QP2010 MS-检测器的LC10Advp-泵(Shimadzu)，用UV检测214、254和275nm处，采用15-95％乙腈(B)在水(A)的溶液梯度(0.1％甲酸)，5分钟，线性梯度；(II)同上，但换成线性梯度8分钟，1-30％B；(III)同上，但换成线性梯度8分钟，10-60％B；(IV)同上，但换成线性梯度8分钟，15-99％B；(V)同上，但换成线性梯度5分钟，10-90％B；(VI)同上，但换成线性梯度5分钟，5-95％B。
具体实施方式
以下实施例只起举例说明本发明具体实施方案的作用，不能以任何方式限制本说明书或权利要求书的范围。
实施例1  3-[(2，4-二氯苯基)氨基]异烟酸(2a)
Figure A20058004068800451
在氩气存在下将2，4-二氯苯胺(162mg，1.00mmol)和3-氟吡啶-4-羧酸(141mg，1.00mmol)溶解在干THF(6.0ml)中，混合物冷却至-78℃。加入LiHMDS(溶于THF中，1.0M，3.5ml)溶液，将反应混合物上升至室温。18小时后，加入HCl在二烷中的溶液(4.0M，2.0ml)使反应淬火。真空除去挥发物，通过快速硅胶色谱法纯化粗的材料，以0-10％甲醇在DCM中的溶液梯度为洗脱剂，得到204mg(721μmol；得率72％)纯的标题化合物。
LC-MS(方法I)：rt＝2.98min；m/z[M+H]+282.9；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝7.72(1H，dd，J＝2.2Hz，J＝8.8Hz)；7.48(1H，d，J＝8.8Hz)；7.53(1H，d，J＝2.9Hz)；7.71(1H，d，J＝4.4Hz)；7.99(1H，d，J＝5.1Hz)；8.46(1H，s)；11.3(1H，b)。
实施例2  3-[(4-溴-2-甲基苯基)氨基]异烟酸(2b)
Figure A20058004068800452
在氩气存在下将4-溴-2-甲基苯胺(186mg，1.00mmol)和3-氟吡啶-4-羧酸(141mg，1.00mmol)溶解在干THF(6.0ml)中，混合物冷却至-78℃。加入LiHMDS(溶于THF中，1.0M，3.5ml)溶液，将反应混合物上升至室温。24小时后，加入HCl在二烷中的溶液(4.0M，2.0ml)使反应淬火。真空除去挥发物，通过快速硅胶色谱法纯化粗的材料，以0-10％甲醇在DCM中的溶液梯度为洗脱剂，得到215mg(701μmol；得率70％)纯的标题化合物。
LC-MS(方法I)：rt 1.57min；m/z[M+H]+306.7；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.23(3H，s)；3.62(1H，b)；7.27(2H，s)；7.38(1H，s)；7.65(1H，d，J＝4.1Hz)；7.91(1H，d，J＝7.9Hz)；8.45(1H，s)。
实施例3  3-[(4-碘-2-甲基苯基)氨基]异烟酸(2c)
Figure A20058004068800461
在氩气存在下将4-碘-2-甲基苯胺(233mg，1.00mmol)和3-氟吡啶-4-羧酸(141mg，1.00mmol)溶解在干THF(6.0ml)中，混合物冷却至-78℃。加入LiHMDS(溶于THF中，1.0M，3.5ml)溶液，将反应混合物上升至室温。36小时后，加入固体氯化铵使反应淬火。过滤后，真空除去挥发物，通过快速硅胶色谱法纯化粗的材料，以0-10％甲醇在DCM中的溶液梯度为洗脱剂，得到208mg(588μmol；得率59％)纯的标题化合物。
LC-MS(方法I)：rt 1.69min；m/z[M+H]+395.8；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝2.20(3H，s)；3.80(1H，b)；7.15(1H，d，J＝8.8Hz)；7.20(1H，b)；7.48(1H，dd，J＝8.1Hz，J＝2.2Hz)；7.61(1H，d，J＝1.5Hz)；7.66(1H，d，J＝5.1Hz)；7.97(1H，d，J＝4.4Hz)；8.30(1H，s)。
实施例4  3-[(4-溴-2-甲基苯基)氨基]-N-乙氧基异烟酰胺(3b)
Figure A20058004068800471
将3-[(4-溴-2-甲基苯基)氨基]异烟酸2b(320mg，1.04mmol)溶解在15ml干DMF中，再加入DIPEA(2.08mmol，373μl)、ByBOP(1.25mmol，651mg)和O-乙基羟胺盐酸盐(2.08mmol，203mg)。混合物搅拌2小时，真空除去挥发物。通过快速硅胶色谱法纯化粗的材料，以0-5％甲醇在DCM中的溶液梯度为洗脱剂，得到280mg(800μmol；得率77％)纯的标题化合物。
LC-MS(方法I)：rt 1.90min；m/z[M+H]+351.9；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20(3H，t，J＝6.6Hz)；2.21(3H，s)；3.91(2H，q，J＝6.6Hz)；7.20(1H，d，J＝8.8Hz)；7.34(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)；7.42(1H，d，J＝5.1Hz)；7.47(1H，d，J＝2.2Hz)；8.08(1H，d，J＝5.1Hz)；8.35(1H，s)；8.70(1H，b)。
实施例5  N-乙氧基-3-[(4-碘-2-甲基苯基)氨基]异烟酰胺(3c)
Figure A20058004068800472
将3-[(4-碘-2-甲基苯基)氨基]异烟酸2c(60mg，0.17mmol)溶解在6ml干DMF中，再加入DIPEA(0.20mmol，37μl)、ByBOP(0.20mmol，107mg)和O-乙基羟胺盐酸盐(0.34mmol，34mg)。混合物搅拌4小时，真空除去挥发物。通过制备性反相HPLC纯化粗的材料，得到36mg(91μmol；得率53％)纯的标题化合物。
LC-MS(方法I)：rt 2.14min；m/z[M+H]+397.9；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.20(3H，t，J＝7.3Hz)；2.19(3H，s)；3.40(b)；3.90(2H，q，J＝7.3Hz)；7.07(1H，d，J＝8.8Hz)；7.42(1H，d，J＝5.1Hz)；7.48(1H，2，J＝7.3Hz)；8.08(1H，d，J＝4.4Hz)；8.37(1H，s)；8.71(1H，b)。
实施例6  3-[(4-溴-2-甲基苯基)氨基]-N-乙氧基异烟酰胺1-氧化物(4b)
Figure A20058004068800481
将3-[(4-溴-2-甲基苯基)氨基]-N-乙氧基异烟酰胺3b(80.0mg，0.228mmol)溶解在4ml干DCM中，室温下加入3-氯过苯甲酸(纯度：73％，60mg)。经过2小时后，真空除去溶剂。通过快速硅胶色谱法纯化粗的材料，以0-10％甲醇在DCM中的溶液梯度为洗脱剂，得到37mg(101μmol；得率44％)纯的标题化合物。
LC-MS(方法III)：rt 4.47min；m/z[M+H]+366.0；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ＝1.22(3H，t，J＝7.3Hz)；2.21(3H，s)；3.94(2H，q，J＝7.3Hz)；7.27(1H，d，J＝8.8Hz)；7.41(1H，dd，J＝8.8Hz，J＝2.2Hz)；7.51(1H，d，J＝6.6Hz)；7.55(1H，dd，J＝10.3Hz，J＝2.2Hz)；7.68(1H，dd，J＝6.6Hz，J＝2.2Hz)；9.31(1H，b)。
通用方法1：
Figure A20058004068800482
通用方法1：在碱存在下将各种3-卤代异烟酸与取代的苯胺反应，得到的酸与1，1-羰基二咪唑在DMSO中进行反应，再加入所希望的亲核试剂，可得到各种变换。
Figure A20058004068800491
中间体1：R＝F
中间体2：R＝Cl
中间体3：R＝CH3
中间体1  3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(R＝氟)
在氮气存在下，将2-氟-4-碘苯胺(20.0g，84.38mmol)与干THF(80mL)的混合物冷却至-67℃(干冰/IPA浴)，然后通过漏斗缓慢加入1.0M双(三甲基甲硅烷基)酰胺(255mL，255mmol)，加入的速度使得温度保持在-59℃以下(约2小时)。加完之后，黄绿色浆搅拌30分钟，再用2-氟异烟酸(8.0g，56.69mmol)处理。不移走浴槽，但让物质缓慢上升至室温。4天后，将深色浆液倒入2.0N氢氧化钠水溶液(1000mL)和乙酸乙酯(150mL)的两相混合物中。分离水层，有机物再次用碱(1000mL)萃取。两个水层的pH值都用浓盐酸调到约2。沉淀黄色固体，过滤。得到的黄色滤饼用水(2×400mL)洗涤，40℃高真空干燥(17-19g)。LC/MS[(5.2min；359(M+1)]。
中间体2  3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(R＝氯)：
合成方法参照中间体1，但改用15.7mmol 2-氯-4-碘苯胺與23.55mmol2-氟异烟酸反應。LC/MS[(5.9min；376(M+1)]。
中间体3  3-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]异烟酸(R＝甲基)：
合成方法参照中间体1，但改用4.7mmol 2-甲基-4-碘苯胺與7.0mmol 2-氟异烟酸反應。LC/MS[(5.3min；355(M+1)]。見实施例3的详细步骤。MEK抑制剂的合成；3-苯基氨基-异烟酸的羧酸衍生化通用步骤
室温下搅拌在干DMSO(10-20体积)中的羧酸(见中间体1-3)(0.2-8mmol)和CDI(1，1-羰基二咪唑)(1.3eq)13至18小时。深黄色溶液用取代的胺、取代的肼或O-取代的羟胺(1-2eq)处理。室温下搅拌物质4至18小时，将得到的深黄色溶液倒入乙酸乙酯中，用盐水洗涤，浓缩。
3-苯基氨基-1-氧基-异烟酸衍生物的合成方法
通用方法2：
Figure A20058004068800501
以类似方法合成1-氧基衍生物。该合成方法的第一步是3-氟异烟酸的N-氧化。接着几步按照通用方法1。该合成方法详细步骤如下：
3-氟异烟酸1-氧化物：
Figure A20058004068800502
向3-氟异烟酸(5.0g，35.33mmol)在乙酸(25ml)中的溶液加入过氧化氢(6ml)。反应混合物在70-80℃搅拌过夜。除去溶剂，得到5.5g 3-氟异烟酸1-氧化物，为定量得率。
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-氧基-异烟酸：
Figure A20058004068800503
-78℃将1，1，1，3，3，3-六甲基二硅基胺基-2-锂(62ml，62.0mmol)加入到2-氟-4-碘苯胺(7.24g，30.55mmol)在THF中的溶液中。混合物在-78℃搅拌90分钟，另外加入1.2当量1，1，1，3，3，3-六甲基二硅基胺基-2-锂(31ml，31.0mmol)，再加入3-氟异烟酸1-氧化物(4.0g，25.46mmol)。使反应混合物上升至室温并搅拌过夜。蒸发除去溶剂，加入水(50ml)。水层的pH值调至＜3，并用醚洗涤(20ml×2)。沉淀得到产物，为黄色固体。经过滤、干燥后得到3.50g(36％)3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-氧基-异烟酸。LC/MS：[7.32min；374(M+1)]。
3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺1-氧化物
Figure A20058004068800511
按照上面所述的通用方法1的步骤，以110mg(0.29mmol)3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸1-氧化物和56mg(0.74mmol)乙酸铵为起始材料合成3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-氧基-异烟酰胺。LC/MS：[7.32min；375(M+1)]。
2-溴-3-苯基氨基-异烟酸衍生物的合成方法
通用方法3：
Figure A20058004068800512
以类似方法合成2-溴-3-苯基氨基-异烟酸衍生物。合成这些类似物的典型步骤如下：
2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸：
Figure A20058004068800521
-78℃将1，1，1，3，3，3-六甲基二硅基胺基-2-锂(11.9ml，1.00M，11.82mmol)溶解在2-氟-4-碘苯胺(1.40g，5.91mmol)溶液中。浅绿色溶液在-78℃搅拌1.5小时。再加入1，1，1，3，3，3-六甲基二硅基胺基-2-锂(5.45ml，1.00M，5.45mmol)，然后加入2-溴-5-氟异烟酸(1.00g，4.55mmol)在THF(5ml)中的溶液。使深色均相混合物上升至室温并搅拌过夜。粗产物用乙酸乙酯(300ml)稀释。用再盐酸溶液(20ml)和水(20ml)稀释，干燥和经Flashmaster II(100g药筒)纯化，得到1.18g(59％)2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸。LC/MS：7.43min，438(M+1)。
2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800522
向2-溴-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(145.0mg，0.33mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1.50ml)中的溶液加入1，1′-羰基二(1H-咪唑)(60mg，0.36mmol)，混合物在室温下搅拌7小时，得到均相溶液。加入乙酸铵(65mg，0.83mmol)，搅拌2小时。加入水(10ml)，过滤出沉淀的固体，用热甲醇洗涤，得到2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，为黄色固体(85mg，58％)。LC/MS：[9.59min；436，438]。
2-烷基-3-苯基氨基-异烟酸衍生物的合成方法
通用方法4：
Figure A20058004068800531
合成2-烷基-3-苯基氨基-异烟酸衍生物的典型步骤如下：
2-溴-5-氟异烟酸甲酯：
Figure A20058004068800532
向2-溴-5-氟异烟酸(1.5g，6.82mmol)在甲醇(75ml)中的溶液滴入亚硫酰氯(2.5ml，34.09mmol)。反应混合物搅拌过夜。真空条件下除去溶剂。残留的固体在90℃真空蒸馏，得到1.3g(81％)纯2-溴-5-氟异烟酸甲酯。
5-氟-2-甲基异烟酸甲酯
向2-溴-5-氟异烟酸甲酯(1.0g，4.27mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液加入四(三苯基膦)钯(495.0mg，0.43mmol)。反应混合物搅拌10分钟，再加入三甲基铝(5.13ml，1.00M，溶于庚烷，5.13mmol)。混合物回流4小时，以TLC(10％乙酸乙酯-己烷)监测。用乙酸乙酯(75ml)稀释，加入数滴饱和氯化铵。以小硅胶垫过滤混合物，再除去溶剂。粗产物重溶于5N氢氧化钠水溶液中，室温搅拌2小时。经Flashmaster II纯化粗产物，得到250mg 5-氟-2-甲基异烟酸。
5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-甲基异烟酸：
Figure A20058004068800541
按照上面所述的通用方法1的步骤，以200mg(1.29mmol)5-氟-2-甲基异烟酸、370mg(1.55mmol)2-氟-4-碘苯胺和两部份lithium二(三甲基甲硅烷基)酰胺(3.35ml，3.35mmol)和(1.55ml，1.55mmol)为起始材料合成5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-甲基异烟酸。得率：30mg，6％，LC/MS[5.5min；473(M+1)]。
2-芳基-3-苯基氨基-异烟酸衍生物的合成方法
通用方法5：
Figure A20058004068800542
合成2-烷基-3-苯基氨基-异烟酸衍生物的典型步骤如下：
5-氟-2-苯基吡啶：
Figure A20058004068800543
向2-溴-5-氟吡啶(10.0g，56.82mmol，Aldrich)在四氢呋喃(100ml)中的溶液加入四(三苯基膦)钯复合物并搅拌10分钟。再在0℃加入苯基溴化镁(68.2ml，1.00M，溶于THF，68.19mmol)。混合物搅拌过夜。用乙酸乙酯(600ml)稀释，过滤。滤液浓缩，并以快速色谱法纯化，采用2％乙酸乙酯/己烷为洗脱剂，得到6.8g(69％)5-氟-2-苯基吡啶。
5-氟-2-苯基异烟酸：
Figure A20058004068800551
-45℃下向5-氟-2-苯基吡啶(760.0mg，4.39mmol)在四氢呋喃(15.0ml)中的溶液加入正丁基锂(2.11ml，2.50M，溶于THF，5.27mmol)。混合物在-45℃搅拌1小时，再倒入含有干冰的THF中。搅拌1小时，然后加入甲醇(2ml)。溶液浓缩，经Flashmaster II纯化，得到560mg(58％)5-氟-2-苯基异烟酸。
5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-苯基异烟酸：
Figure A20058004068800552
-78℃下，将二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(2.8ml，1.0M，溶于THF，2.76mmol)加入5-氟-2-苯基异烟酸(500mg，2.30mmol)在THF(10ml)中的悬液中。深色悬液搅拌30分钟。在另一个烧瓶中，将2-氟-4-碘苯胺(709.30mg，2.99mmol，1.30eq)溶解在(15ml)THF中，冷却至-78℃。在此溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(5ml，1.00M，5.06mmol，2.20eq)，混合物搅拌1小时。该反应混合物变得很粘。用注射器在该溶液中加入酸-LiHMDS混合物的均相溶液。混合物上升至室温，搅拌过夜。用乙酸乙酯(300ml)稀释，稀盐酸(20ml)、水(20ml)洗涤，然后干燥，浓缩。用Flashmaster(100g药筒)纯化，得到565mg 5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-苯基异烟酸。LC/MS：[8.59min；435(M+1)]。
实施例7：N-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3-[(2-氟-4-碘苯基)-氨基]异烟酰胺
用三氟乙酸(20mL)处理N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环4-基]甲氧基}-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺(合成方法见上文(3.0g，6.16mmol)在二氯甲烷(20mL)中的悬液，澄清黄色室温下搅拌。搅拌8小时后，浓缩为黄色油，将它溶解在乙酸乙酯(100mL)中，倒入水(150mL)。用2.90N氢氧化钠水溶液调两相混合物的pH值在6至7之间，并分离两相。有机相用硫酸钠干燥，浓缩至黄色油，40℃置于真空中。干燥18小时后得到的黄色固体泡沫重2.39g(5.34mmol，87％)。LC/MS[5.22min；448(M+1)]。
N-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3-[(2-氟-4-碘苯基)-氨基]异烟酰胺盐酸盐：
将上一步得到的二醇(2.09g，4.67mmol)悬于水(20mL)中，加入1.0N HCl(4.7mL)水溶液处理。待完全溶解后，将溶液置于冷冻机上。18小时后，黄色固体重2.23g(4.61mmol，99％)。LC/MS[5.22min；448(M+1)]。
实施例7a：N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800562
将羧酸中间体1(3.00g，8.38mmol)和CDI(1.70g，10.48mmol)的混合物悬于干DMSO(40mL)中，室温搅拌15小时。那时，用胺(2.05g，13.93mmol)处理深色溶液，室温搅拌5小时，再倒入盐水(250mL)中，用乙酸乙酯(250mL)萃取。有机物用盐水(2×250mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至固体(3.06g，75％)。LC/MS[6.03min；488(M+1)]。
3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸：
Figure A20058004068800571
-78℃在3-氟异烟酸(2.00g，14.17mmol，悬于四氢呋喃(50ml))悬液中加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(14.3ml，17.01mmol)。深色悬液搅拌15分钟。在另一烧瓶中，将2-氟-4-碘苯胺(4.7g，18.43mmol)溶解在(50ml)THF中，冷却至-78℃并在氮气存在下加入二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(24.9ml，29.77mmol)。得到的绿色溶液搅拌15分钟。向该绿色溶液加入锂化酸溶液。移走冷浴，该其升至室温，搅拌过夜。混合物过滤，粗产物用乙酸乙酯(400ml)稀释，稀盐酸(25ml)、水(25ml)洗涤，然后干燥。浓缩溶剂过程中，分离得到3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸，为黄色固体1.3g，24％)。
实施例7b：3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}异烟酰胺：
Figure A20058004068800572
将上一反应产物3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(120.00mg，0.32mmol)悬于二氯甲烷(5ml)中。加入吡啶(50.68mg，0.64mmol)和N，N-二异丙乙胺(82.81mg，0.64mmol)(DIEA有助获得均相溶液)。在该混合物中加入草酰氯(121.99mg，0.96mmol)，室温搅拌1小时。混合物浓缩，真空干燥残留物。将粗产物溶解在DCM(5ml)中，加入DIEA(83mg，0.64mmol)，然后加入O-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}羟胺(142mg，0.96mmol)。反应混合物搅拌3小时，浓缩，经Flashmaster II纯化，得到125mg 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}异烟酰胺，得率为77％。
实施例8：3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-异烟酰胺：
Figure A20058004068800581
将从上述反应得到的3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}异烟酰胺(100.00mg，0.198mmol.)溶解在乙醇(1ml)中，90℃加热2小时。反应由HPLC监测。反应完成后，除去乙酸，粗产物经Flashmaster II纯化，得到40mg(43％)3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}异烟酰胺。LC/MS：[7.97min；464，466(M+1)]。
实施例9：3-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]-N-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-异烟酰胺：
Figure A20058004068800582
以中间体3替换中间体2，将3-[(2-甲基-4-碘苯基)氨基]-N-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}异烟酰胺合成为3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}异烟酰胺。LC/MS：[7.36min；464，445(M+1)]。
实施例10：3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸甲酯：
将羧酸中间体2(0.200g，0.534mmol)和CDI(0.095g，0.586mmol)在干DMSO(5mL)中室温搅拌18小时。用干甲醇(0.5mL)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.090g.0.591mmol)处理澄清黄色溶液，加热升至50℃。2天后，将深黄色溶液倒入水和乙酸乙酯中。分离两层，有机物用盐水洗涤，浓缩至固体(0.207g，100％)。LC/MS[8.20min；389(M+1)]。
实施例11：3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800591
按照上面所述的通用方法1的步骤，以6mmol 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体2)和12mmol乙酸铵为起始材料合成3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[8.29min；374(M+1)]。
3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺盐酸盐：
将上一步得到的酰胺(4.5mmol)悬于水(10mL)中，加入1.0N HCl(9mL)水溶液处理。搅拌15分钟，冷却至3℃，过滤。40℃真空干燥黄绿色固体。LC/MS[8.29min；374(游离碱，M+1)]。
实施例12：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800592
按照上面所述的通用方法1的步骤，以8mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和16mmol乙酸铵为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[7.27min；358(M+1)]。
3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺盐酸盐：
将上一步得到的酰胺(4mmol)悬于水(12mL)中，加入1.0N HCl(8mL)水溶液处理。搅拌15分钟，冷却至3℃，过滤。40℃真空干燥黄绿色固体。LC/MS[7.26min；358(游离碱，M+1)]。
实施例13：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-异烟酰胺
Figure A20058004068800601
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.35mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.50mmol 2-吗啉-4-基-乙胺为起始材料合成3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-异烟酰胺。LC/MS[1.74min；471(M+1)]。
实施例14：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基丙基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800602
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.45mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.62mmol 2-氨基-异丙醇为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基丙基)异烟酰胺。LC/MS[5.11min；416(M+1)]。
实施例15：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800603
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.39mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.50mmol乙醇胺为起始材料合成3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-异烟酰胺。LC/MS[3.42min；402(M+1)]。
实施例16：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙基)-异烟酰胺
Figure A20058004068800611
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.45mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.60mmol 2-甲氧基-乙胺为起始材料合成3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-异烟酰胺。LC/MS[3.42min；402(M+1)]。
实施例17：[3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吗啉-4-基-甲酮
Figure A20058004068800612
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.36mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.47mmol吗啉为起始材料合成3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吗啉-4-基-甲酮。LC/MS[7.67min；428(M+1)]。
实施例18：N-乙基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.34mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.48mmol一乙胺为起始材料合成N-乙基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[5.96min；386(M+1)]。
实施例19：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-哌啶-1-基异烟酰胺：
Figure A20058004068800621
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.30mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.47mmol哌啶-1-基胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-哌啶-1-基异烟酰胺。LC/MS[8.81min；441(M+1)]。
实施例20：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]-异烟酰胺：
Figure A20058004068800622
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.40mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.60mmol 3-咪唑-1-基-丙胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[3-(1H-咪唑-1-基)丙基]异烟酰胺。LC/MS[4.82min；466(M+1)]。
实施例21：N-苄基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800623
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.3mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.45mmol苄胺为起始材料合成N-苄基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[7.55min；448(M+1)]。
实施例22：3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-甲基异烟酰胺：
Figure A20058004068800631
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.32mmol 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体2)和0.43mmol一甲胺为起始材料合成3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-甲基异烟酰胺。LC/MS[9.23min；389(M+1)]。
实施例23：3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-二甲基异烟酰胺
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.30mmol 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体2)和0.40mmol二甲胺为起始材料合成3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-二甲基异烟酰胺。LC/MS[8.38min；402.7(M+1)]。
实施例24：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-异烟酰胺：
Figure A20058004068800633
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.42mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.57mmol(2-甲氧基-乙基)-二甲基-胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基异烟酰胺。LC/MS[7.84min；430(M+1)]。
实施例25：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-吗啉-4-基异烟酰胺：
Figure A20058004068800641
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.5mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.81mmol吗啉-4-基胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-吗啉-4-基异烟酰胺。LC/MS[8.25min；443(M+1)]。
实施例26：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-苯氧基乙基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800642
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.32mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.45mmol 2-苯氧基乙胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-苯氧基乙基)异烟酰胺。LC/MS[10.10min；478(M+1)]。
实施例27：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)-乙基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800643
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.54mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.81mmol 2-(2-甲氧基-苯基)-乙胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[2-(2-甲氧基苯基)乙基]异烟酰胺。LC/MS[10.19min；492(M+1)]。
实施例28：N′-{3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}-1H-吲唑-3-碳酰肼：
Figure A20058004068800651
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.32mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.47mmol 1H-吲唑-3-羧酸肼为起始材料合成N′-{3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}-1H-吲唑-3-碳酰肼。LC/MS[9.14min；517(M+1)]。
实施例29：N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)-氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800652
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.5mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.75mmol 2-(3-氯苯基)乙胺为起始材料合成N-[2-(3-氯苯基)乙基]-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[10.47min；496(M+1)]。
实施例30：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基]异烟酰胺：
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.6mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.85mmol 1-(3-氨基-丙基)-吡咯烷-2-酮为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[3-(2-氧吡咯烷-1-基)丙基]异烟酰胺。LC/MS[8.70min；483(M+1)]。
实施例31：2-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺
Figure A20058004068800661
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.2mmol 2-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸和0.5mmol乙酸铵为起始材料合成2-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[8.61min；392(M+1)]。
实施例32：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N′-苯基异烟酰肼：
Figure A20058004068800662
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.45mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.7mmol苯基肼为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N′-苯基异烟酰肼。LC/MS[9.52min；449(M+1)]。
实施例33：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800663
按照上面所述的通用方法1的步骤，以2.5mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和4.0mmol 2-哌啶-1-基乙胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-哌啶-1-基乙基)异烟酰胺。LC/MS[5.40min；469(M+1)]。
实施例34：(1-{3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}-哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯：
按照上面所述的通用方法1的步骤，以2.4mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和4.0mmol哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯为起始材料合成(1-{3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。LC/MS[9.47min；541(M+1)]。
实施例35：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800672
按照上面所述的通用方法1的步骤，以1.0mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和1.6mmol 3-吗啉-4-基-丙胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(3-吗啉-4-基丙基)异烟酰胺。LC/MS[4.66min；485(M+1)]。
实施例36：3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(5-羟基-戊基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800673
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.30mmol 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体2)和0.40mmol 5-氨基-戊-1-醇为起始材料合成3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(5-羟基-戊基)-异烟酰胺。LC/MS[9.33min；461(M+1)]。
实施例37：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基乙基甲基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800681
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.4mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.6mmol 2-甲基氨基-乙醇为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基乙基甲基)-异烟酰胺。LC/MS[6.47min；416(M+1)]。
实施例38：2-氯-N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺
Figure A20058004068800682
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.2mmol 2-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸和0.3mmol O-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲基}-羟胺为起始材料合成2-氯-N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[9.19min；522(M+1)]。
实施例39：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(4-羟基丁基)-异烟酰胺：
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.5mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.63mmol 4-羟基-丁胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(4-羟基丁基)异烟酰胺。LC/MS[8.42min；430(M+1)]。
实施例40：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(吡啶-2-基甲基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800691
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.46mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.78mmol吡啶-2-甲胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(吡啶-2-基甲基)异烟酰胺。LC/MS[8.33min；449(M+1)]。
实施例41：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[(2S)-2-羟基丙基]-异烟酰胺：
Figure A20058004068800692
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.3mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.4mmol 2-(R)-羟基丙胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[(2S)-2-羟基丙基]异烟酰胺。LC/MS[8.40min；416(M+1)]。
实施例42：N-氮杂环庚烷-1-基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800693
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.45mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和6.2mmol氮杂环庚烷-1-基胺为起始材料合成N-氮杂环庚烷-1-基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[8.99min；455(M+1)]。
实施例43：2-氯-N-[(2R)-2，3-二羟基-丙氧基]-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺
Figure A20058004068800701
2-氯-N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺与TFA/二氯甲烷50∶50混合物在室温下进行脱保护反应30分钟，得到所希望的标题化合物。纯化采用反相LC/MS[7.94min；482(M+1)]。
实施例44：4-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]-N-(2-氟-4-碘苯基)吡啶-3-胺盐酸盐：
Figure A20058004068800702
用TFA/DCM脱去(1-{3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的基团Boc，可合成4-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]-N-(2-氟-4-碘苯基)吡啶-3-胺：将0.33mmol(1-{3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯溶解在4ml TFA/二氯甲烷50∶50混合物中。室温搅拌2小时后，除去挥发性物质，将残留物重溶于2ml甲醇中，加入1.0N HCl在二乙醚中溶液，沉淀出产物。LC/MS[2.01min；441(游离碱，M+1)]。
实施例45：2-{3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-异烟酰基}肼-羧酸叔丁酯：
Figure A20058004068800703
按照上面所述的通用方法1的步骤，以3mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和5mmol肼羧酸叔丁酯为起始材料合成2-{3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}肼-羧酸叔丁酯。LC/MS[9.37min；473(M+1)]。
实施例46：4-[({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}-氨基)甲基]苯甲酸：
Figure A20058004068800711
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.3mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.45mmol 4-氨基甲基苯甲酸为起始材料合成4-[({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}氨基)甲基]苯甲酸。LC/MS[9.25min；492(M+1)]。
实施例47：N-环丙基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.2mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.23mmol环丙胺为起始材料合成N-环丙基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[8.78min；398(M+1)]。
实施例48：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[(2R)-2-羟基丙基]-异烟酰胺：
Figure A20058004068800713
按照上面所述的通用方法1的步骤，以2mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和3mmol 2-(R)-羟基丙胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[(2R)-2-羟基丙基]异烟酰胺。LC/MS[8.33min；416(M+1)]。
实施例49：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N′-吡啶-2-基异烟-酰肼：
Figure A20058004068800721
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.5mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.8mmol吡啶-2-基-肼为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N′-吡啶-2-基异烟酰肼。LC/MS[6.90min；450(M+1)]。
实施例50：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N′-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异烟酰肼：
Figure A20058004068800722
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.4mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.6mmol 4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-肼为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N′-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]异烟酰肼。LC/MS[9.38min；519(M+1)]。
实施例51：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰肼：
Figure A20058004068800723
在酸性条件下(50∶50 TFA/DCM)，从2-{3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}肼-羧酸叔丁酯脱去基团Boc(参照上文)，可合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰肼盐酸盐。LC/MS[7.11min；373(游离碱，M+1)]。
实施例52：5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)异烟酸：
Figure A20058004068800731
按照上面所述的通用方法5的步骤，可合成5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)异烟酸。首先，在0.66g(0.57mmol)四(三苯基膦)钯复合物存在下，以1.0g(5.68mmol)2-溴-5-氟吡啶和对甲氧基苯基溴化镁(13.7ml，0.5M，溶于THF，6.82mmol)合成5-氟-2-(4-甲氧基苯基)吡啶，得率：766mg，66％。然后，从765mg(3.76mmol)5-氟-2-(4-甲氧基苯基)吡啶、丁基锂(1.8ml，2.50M，溶于THF，4.52mmol)和干冰合成5-氟-2-(4-甲氧基苯基)异烟酸，得率：450mg，48％。最后，按照通用方法5的步骤，用2.37mmol 2-氟-4-碘苯胺和1.82mmol 5-氟-2-(4-甲氧基苯基)异烟酸合成5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)异烟酸。LC/MS.[9.52min，465(M+1)]。
实施例53：N-(环丙基甲基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-异烟酰胺：
Figure A20058004068800732
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.2mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.23mmol环丙基甲胺为起始材料合成N-(环丙基甲基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[9.79min；412(M+1)]。
实施例54：3-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-异烟酰胺
Figure A20058004068800733
将0.43mmol 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}异烟酰胺(合成方法见上文)、0.02mmol二氯二(三苯基膦)钯(II)和0.03mmol碘化亚铜(I)溶解在DMF和TEA中。在搅拌溶液中加入0.93mmol三甲基甲硅烷基乙炔，并将得到的橙色混合物室温强烈搅拌18小时。在减压条件下除去溶剂，残留物用乙酸乙酯稀释，用水(2X)和饱和盐水(2X)洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到褐色固体。然后，将该褐色固体溶解在甲醇中。加入3.10mmol CsF，混合物在室温下搅拌。搅拌16小时后，溶液浓缩，溶解在乙酸乙酯中，有机相用水和盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。残留物经硅胶柱色谱法(Flashmaster)纯化，以乙酸乙酯/甲醇(0-100％)为洗脱液，得到所希望的标题产物。LC/MS[5.29min；362(M+1)]。
实施例55：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N′-(3-甲氧基苄氧基)-异烟酰肼：
Figure A20058004068800741
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.4mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.55mmol 3-甲氧基-苯并酰肼为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N′-(3-甲氧基苄氧基)异烟酰肼。LC/MS[9.23min；507(M+1)]。
实施例56：N′-(7-氯喹啉-4-基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-异烟酰肼：
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.33mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.50mmol 7-氯喹啉-4-基-肼为起始材料合成N′-(7-氯喹啉-4-基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰肼。LC/MS[7.69min；534(M+1)]。
实施例57：2-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-异烟酸
Figure A20058004068800751
按照上面所述的通用方法5的步骤，可合成2-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸。首先，在0.66g(0.57mmol)四(三苯基膦)钯复合物存在下，以5.68mmol 2-溴-5-氟吡啶和4-(N，N-二甲基)苯胺溴化镁(6.82mmol)合成4-(5-氟吡啶-2-基)-N，N-二甲基苯胺，得率：650mg，59％。然后，从2.66mmol 4-(5-氟吡啶-2-基)-N，N-二甲基苯胺、丁基锂(17.3mmol)和干冰合成2-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-氟异烟酸，得率：460mg，66％。最后，按照通用方法5的步骤，用1.25mmol 2-氟-4-碘苯胺和0.96mmol 2-[4-(二甲基氨基)苯基]-5-氟异烟酸合成5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-(4-甲氧基苯基)异烟酸。LC/MS：[8.86min，478(M+1)]。
实施例58：N-环丁基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.34mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.42mmol环丁胺为起始材料合成N-(环丁基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[9.86min；412(M+1)]。
实施例59：N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-异烟酰胺：
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.43mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.57mmol 2，3-二氢化茚基胺为起始材料合成N-(2，3-二氢-1H-茚-1-基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[10.69min；474(M+1)]。
实施例60：N-环戊基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800761
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.45mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.57mmol环戊胺为起始材料合成N-环戊基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[9.55min；426(M+1)]。
实施例61：N-环己基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800762
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.33mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.42mmol环己基胺为起始材料合成N-环己基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[10.52min；440(M+1)]。
实施例62：N-(1，2-二甲基丙基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-异烟酰胺：
Figure A20058004068800763
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.4mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.6mmol 2，3-二甲基丁胺为起始材料合成N-(1，2-二甲基丙基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[10.32min；428(M+1)]。
实施例63：N-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800771
将N-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺合成为它的异构体N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS.[8.94min；488(M+1)]。
实施例64：N-(2-乙酰基氨基-乙基)-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺
Figure A20058004068800772
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.32mmol 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体2和0.44mmol N-(2-氨基-乙基)-乙酰胺为起始材料合成N-(2-乙酰基氨基-乙基)-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[8.38min；4.59(M+1)]。
实施例65：3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-羰基]-氨基甲酸叔丁酯：
Figure A20058004068800773
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.6mmol 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体2)和0.8mmol氨基甲酸叔丁酯为起始材料合成3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-羰基]-氨基甲酸叔丁酯。LC/MS[9.69min；445.8(M+1)]。
实施例66：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-羟基异烟酰胺：
Figure A20058004068800781
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.31mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.6mmol羟胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-羟基异烟酰胺。LC/MS[7.37min；374(M+1)]。
实施例67：3-(4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800782
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.2mmol 3-(4-碘苯基)氨基-异烟酸和0.4mmol乙酸铵为起始材料合成3-(4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[5.03min；340(M+1)]。
实施例68：2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800783
按照通用方法3的步骤合成2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。
实施例69：2-溴-N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800784
按照通用方法3的步骤合成2-溴-N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-[(2-氟-4-碘苯基)-氨基]异烟酰胺：向2-溴-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(145.0mg，0.33mmol)在DMF(1.5ml)中的溶液加入1，1′-羰基二(1H-咪唑)(60mg，0.36mmol)。反应混合物在氩气存在下室温搅拌6小时。然后，加入O-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]羟胺(125mg，0.83mmol)，搅拌，过夜。将反应混合物倒入水(10ml)中。用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，合并后的有机层用盐水(2×15ml)洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残留物用硅胶柱纯化(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，得到104mg(55％)2-溴-N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-[(2-氟-4-碘苯基)-氨基]异烟酰胺。LC/MS：10.43min，566，568。
实施例70：2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-羟基-丙基)-异烟酰胺
Figure A20058004068800791
按照上面所述的通用方法3的步骤，以145mg(0.33mmol)2-溴-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸和62mg(0.82mmol)3-氨基-丙-1-醇为起始材料合成2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-羟基-丙基)-异烟酰胺。LC/MS：[9.15min，494，496]。
实施例71：2-溴-N-(2，4-二羟基-丁氧基)-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800792
按照通用方法3的步骤合成2-溴-N-(2，4-二羟基-丁氧基)-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：向2-溴-N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-异烟酰胺(100.0mg，0.18mmol)在二氯甲烷(1ml)中的溶液室温加入三氟乙酸(1ml)。反应混合物室温搅拌30分钟，用TLC(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1并含有TEA)监测。完成后，蒸发挥发性物质，残留物溶解在二氯甲烷中，用5％碳酸氢钠水溶液洗涤，产生沉淀。过滤出沉淀，用水洗涤，干燥，得到53mg(56％)2-溴-N-(2，4-二羟基-丁氧基)-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS：[8.76min，541(M+1)]。
实施例72：2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800801
按照通用方法3的步骤，以145mg(0.33mmol)2-溴-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸和103mg(0.83mmol)3-咪唑-1-基-丙胺为起始材料合成2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-异烟酰胺，得率：55mg，30％。LC/MS：[7.31min，545(M+1)]。
实施例73：3-(4-碘-苯基氨基)-异烟酸
Figure A20058004068800802
按照上面所述的通用方法1的步骤合成3-(4-碘-苯基氨基)-异烟酸，中间体为1.4mmol 4-碘苯胺与2.8mmol 2-氟-异烟酸反应的产物。LC/MS[6.29min；341(M+1)]。
实施例74：2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-异烟酰胺：
按照通用方法3的步骤，以145mg(0.33mmol)2-溴-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸和51mg(0.83mmol)2-氨基-乙醇为起始材料合成2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-异烟酰胺。LC/MS：[8.98min，480，482]。
实施例75：N-{[(2S)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3-[(2-氟-4-碘苯基)-氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800811
将N-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-[(2-氟-4-碘苯基)-氨基]异烟酰胺(0.162g，0.332mmol)悬于二氯甲烷(4mL)中，再用三氟乙酸(4mL)处理。深黄色溶液室温搅拌24小时，浓缩，重溶于甲醇(10mL)中，再次浓缩。残留物放在乙酸乙酯(15mL)和盐水(20mL)中，用2N氢氧化钠水溶液调pH值在6和7之间。分离两层，有机物用盐水(25mL)洗涤，浓缩至黄色油，真空放置3小时，得到二醇，为黄色半固体(0.118g，80％)。LC/MS[7.11min；448(M+1)]。
实施例76：N-乙氧基-3-(4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800812
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.30mmol 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体2)和0.40mmol O-乙基-羟胺为起始材料合成N-乙氧基-3-(4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[9.14min；418(M+1)]。
实施例77：N-烯丙基氧基-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800813
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.20mmol 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体2)和0.36mmol O-烯丙基-羟胺为起始材料合成N-烯丙基氧基-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[9.30min；430(M+1)]。
实施例78：N-异丙氧基-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800821
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.30mmol 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体2)和0.42mmol O-异丁基-羟胺为起始材料合成N-异丙氧基-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[10.06min；446(M+1)]。
实施例79：N-(3-氯丙基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)-氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800822
按照上面所述的通用方法1的步骤，以1mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和1.3mmol 3-氯丙胺为起始材料合成N-(3-氯丙基)-3-[(2-氟4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[9.24min；434(M+1)]。
实施例80：N-甲氧基-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800823
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.30mmol 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体2)和0.42mmol O-甲基-羟胺为起始材料合成N-甲氧基-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[8.75min；404(M+1)]。
实施例81：N-苄氧基-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800831
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.25mmol 3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体2)和0.36mmol O-甲基-羟胺为起始材料合成N-苄氧基-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[10.01min；480(M+1)]。
实施例82：N-二环[2.2.1]庚-2-基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-异烟酰胺：
Figure A20058004068800832
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.31mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.45mmol二环[2.2.1]庚-2-基胺为起始材料合成N-二环[2.2.1]庚-2-基-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[10.01min；452(M+1)]。
实施例83：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基苯氧基丙基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800833
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.34mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.45mmol 2-羟基苯氧基丙胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基苯氧基丙基)异烟酰胺。LC/MS[9.53min；508(M+1)]。
实施例84：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800841
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.4mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.52mmol O-(四氢-吡喃-2-基)-羟胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)异烟酰胺。LC/MS[9.07min；458(M+1)]。
实施例85：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[2-(4-甲基苯基)-乙基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800842
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.54mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.62mmol 2-(4-甲基苯基)乙胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[2-(4-甲基苯基)乙基]异烟酰胺。LC/MS[10.25min；476(M+1)]  。
实施例86：N-(1-{3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}哌啶-4-基)-2-(4-甲基苯基)乙酰胺：
将对甲苯基乙酸(0.027g，0.180mmol)和CDI(0.036g，0.222mmol)以及干DMSO(2mL)的混合物加热至50℃，保持2小时，然后加入4-[(4-氨基哌啶-1-基)羰基]-N-(2-氟-4-碘苯基)吡啶-3-胺盐酸盐(见上文)(0.052g，0.109mmol)。混合物室温搅拌，6小时后，HPLC显示反应接近完成。将混合物倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL)萃取。有机物用盐水(2×30mL)洗涤，硫酸钠干燥，浓缩至黄色油。在40℃真空下进一步干燥黄色油2小时，得到所希望的标题产物，为黄色半固体(0.068g，0.119mmol，66％)。LC/MS[8.92min；573(M+1)]。
实施例87：2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800851
按照通用方法3的步骤，以145mg(0.33mmol)2-溴-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸和51mg(0.83mmol)2-氨基-乙醇为起始材料合成2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙基)-异烟酰胺，得率：88mg，55％。LC/MS：[9.55min，m/z：495(M+1)]。
实施例88：2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800852
按照通用方法3的步骤，以145mg(0.33mmol)2-溴-5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸和108mg(0.83mmol)2-吗啉-4-基-乙胺为起始材料合成2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-异烟酰胺，得率：95mg，52％。LC/MS：[7.08min，550，552(M+1)]。
实施例89：N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-氧基-异烟酰胺：
Figure A20058004068800861
按照通用方法2的步骤合成N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-氧基-异烟酰胺：向3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-氧基-异烟酸(110mg，0.29mmol)在DMF(1.2ml)中的溶液室温加入1，1′-羰基二(1H-咪唑)(52.45mg，0.32mmol)。反应混合物在氩气存在下室温搅拌6小时，然后加入O-[(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲基]羟胺(109mg，0.74mmol)。混合物搅拌过夜。将它倒入水(10ml)中，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。合并后的有机层用盐水(2×15ml)洗涤，硫酸镁干燥。蒸发溶剂，残留物经硅胶柱纯化，得到75mg(51％)N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-氧基-异烟酰胺。LC/MS：[8.54min，504(M+1)]。
实施例90：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N′-(3-甲基苯基)异烟酰肼：
Figure A20058004068800862
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.44mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.63mmol 3-甲基-苯基肼为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N′-(3-甲基苯基)异烟酰肼。LC/MS[6.05min；463(M+1)]。
实施例91：N-(苄氧基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800863
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.5mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.72mmol O-苄基-羟胺为起始材料合成N-(苄氧基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[9.50min；464(M+1)]。
实施例92：[({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}氨基)氧基]乙酸：
Figure A20058004068800871
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.3mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.51mmol氨氧基-乙酸为起始材料合成[({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}氨基)氧基]乙酸。LC/MS[5.21min；432(M+1)]。
实施例93：N-(2，4-二氟苄基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-异烟酰胺：
Figure A20058004068800872
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.33mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.49mmol 2，4-二氟苄胺为起始材料合成N-(2，4-二氟苄基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[6.28min；484(M+1)]。
实施例94：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(3-碘苄基)异烟酰胺：
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.23mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.43mmol 3-碘苄胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(3-碘苄基)异烟酰胺。LC/MS[6.37min；574(M+1)]。
实施例95：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-异烟酸
Figure A20058004068800881
按照上面所述的通用方法1的步骤合成3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-异烟酸，中间体为2mmol 2-氟-4-碘苯胺与3.4mmol 2-氟-3-甲基-异烟酸反应的产物。LC/MS[4.63min；373(M+1)]。
实施例96：N-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3-(4-碘苯基氨基)-异烟酰胺
Figure A20058004068800882
N-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3-(4-碘苯基氨基)-异烟酰胺的合成方法与N-{[(2R)-2，3-二羟基丙基]氧基}-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺的合成方法一样(见上文)。LC/MS[7.17min；430(M+1)]。
实施例97：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-氧基-异烟酰胺
按照通用方法2的步骤合成3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-氧基-异烟酰胺。
实施例98：N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-异烟酰胺：
Figure A20058004068800891
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.33mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.5mmol 2，2-二乙氧基-乙胺为起始材料合成N-(2，2-二乙氧基乙基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[5.51min；474(M+1)]。
实施例99：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N′-(4-甲基苯基)异烟酰肼：
Figure A20058004068800892
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.4mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.6mmol 4-甲基-苯基肼为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N′-(4-甲基苯基)异烟酰肼。LC/MS[5.07min；463(M+1)]。
实施例100：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-异烟酰胺
Figure A20058004068800893
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.2mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-甲基-异烟酸和0.4mmol乙酸铵为起始材料合成3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-异烟酰胺。LC/MS[1.85min；372(M+1)]。
实施例101：N′-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-3-[(2-氟碘苯基)氨基]-异烟酰肼：
Figure A20058004068800894
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.37mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.53mmol 3，5-二三氟甲基苄基肼为起始材料合成N′-[3，5-bis(三氟甲基)苯基]-3-[(2-氟碘苯基)氨基]异烟酰肼。LC/MS[6.47min；585(M+1)]。
实施例102：4-[2-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}-氨基)乙基]苯甲酸：
Figure A20058004068800901
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.66mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.83mmol 4(2-乙胺)苯甲酸为起始材料合成4-[2-({3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰基}氨基)乙基]苯甲酸。LC/MS[6.10min；506(M+1)]。
实施例103：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[(戊氟苄基)氧基]-异烟酰胺：
Figure A20058004068800902
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.32mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.43mmol O-戊氟苯基甲基-羟胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[(戊氟苄基)氧基]异烟酰胺。LC/MS[6.50min；554(M+1)]。
实施例104：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(3-甲氧基苯基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800911
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.31mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.46mmol 3-甲氧基苯胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(3-甲氧基苯基)异烟酰胺。LC/MS[6.40min；464(M+1)]。
实施例105：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[3-氟-5-(三氟甲基)-苄基]异烟酰胺：
Figure A20058004068800912
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.25mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.37mmol 3-氟-5-三氟甲基-苄胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-[3-氟-5-(三氟甲基)苄基]异烟酰胺。LC/MS[6.51min；534(M+1)]。
实施例106：3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(3-羟基苄基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800913
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.22mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.35mmol 3-羟基苄基胺为起始材料合成3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(3-羟基苄基)异烟酰胺。LC/MS[6.01min；464(M+1)]。
实施例107：N-(4，4-二乙氧基丁基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-异烟酰胺：
Figure A20058004068800921
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.30mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.45mmol 2，2-二丁基氧基-乙胺为起始材料合成N-(2，2-二乙氧基丁基)-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺。LC/MS[6.33min；502(M+1)]。
实施例108：N-(4-氟-苄基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.25mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.33mmol 4-氟-苄基胺为起始材料合成N-(4-氟-苄基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[6.99min；466(M+1)]。
实施例109：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800923
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.30mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.45mmol 2，2，2-三氟-乙胺为起始材料合成3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-异烟酰胺。LC/MS[6.73min；440(M+1)]。
实施例110：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(1-羟基甲基-环-戊基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800931
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.25mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.42mmol 1-氨基-(环戊基)-甲醇为起始材料合成3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(1-羟基甲基-环戊基)-异烟酰胺。LC/MS[6.04min；456(M+1)]。
实施例111：5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-甲基异烟酸：
Figure A20058004068800932
按照通用方法4的步骤合成5-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-2-甲基异烟酸。
实施例112：N-(1-(S)-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800933
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.30mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.45mmol L-丝酰胺为起始材料合成N-(1-(S)-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[5.09min；445(M+1)]。
实施例113：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(顺式-2-羟基-环己基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800941
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.27mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.40mmol顺式-2-氨基环己醇为起始材料合成3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(顺式-2-羟基-环己基)-异烟酰胺。LC/MS[6.40(10min)min；640(M+1)]。
实施例114：N-(1，1-二羟基甲基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基-氨基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800942
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.33mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.47mmol 2-氨基-2-乙基-丙烷-1，3-二醇为起始材料合成N-(1，1-二羟基甲基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[5.93min；460(M+1)]。
实施例115：N-(2，3-二羟基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800943
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.56mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.84mmol 2-氨基-2-乙基-丙烷-1，3-二醇为起始材料合成N-(2，3-二羟基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺。LC/MS[5.41min；432(M+1)]。
实施例116：3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-哌嗪-1-基-丙基)-异烟酰胺：
Figure A20058004068800951
按照上面所述的通用方法1的步骤，以0.32mmol 3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酸(中间体1)和0.47mmol 2-哌嗪-1-基-乙胺为起始材料合成3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-哌嗪-1-基-丙基)-异烟酰胺。LC/MS[5.02min；484(M+1)]。
实施例117：2-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸
Figure A20058004068800952
按照上面所述的通用方法1并根据中间体1的合成步骤，将4mmol 2-甲基-4-碘苯胺与6mmol 2-氟-3氯-异烟酸反应，可合成2-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸。LC/MS[10.25min；390.9(M-1)-ESI-]。
实施例118：3-(4-甲氧基-苯基氨基)-异烟酸
Figure A20058004068800953
将3-氟-异烟酸(50mg，0.354mmol)和对氨基苯甲醚(44mg，0.354mmol)加入到2ml干THF中，混合物冷却至-78℃。加入LiHMDS(1M，溶于THF，1.24ml)，让混合物升至室温，过夜。加入盐酸(1M，溶于甲醇，5ml)，真空除去挥发性物质。粗产物经制备性RP色谱法纯化，得到11mg(45μmol；得率：13％)纯的标题产物。LC-MS(方法V)：rt＝1.82min；m/z[M+H]+245。
实施例119：3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基氨基)-异烟酸
Figure A20058004068800961
将3-氟-异烟酸(50mg，0.354mmol)和4-(三氟甲基硫代)苯胺(68.5mg，0.354mmol)加入到2ml干THF中，混合物冷却至-78℃。加入LiHMDS(1M，溶于THF，1.24ml)，让混合物升至室温，过夜。加入盐酸(1M，溶于甲醇，5ml)，真空除去挥发性物质。粗产物经制备性HPLC色谱法纯化，得到11.4mg(45μmol；得率：10％)纯的标题产物。LC-MS(方法V)：rt＝3.09min；m/z[M+H]+315。
实施例120：3-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-异烟酸
Figure A20058004068800962
将3-氟-异烟酸(50mg，0.354mmol)和4-(三氟甲氧基)苯胺(62.8mg，0.354mmol)加入到2ml干THF中，混合物冷却至-78℃。加入LiHMDS(1M，溶于THF，1.24ml)，让混合物升至室温，过夜。加入盐酸(1M，溶于甲醇，5ml)，真空除去挥发性物质。粗产物经制备性HPLC色谱法纯化，得到9.5mg(32μmol；得率：9％)纯的标题产物。LC-MS(方法V)：rt＝2.69min；m/z[M+H]+299。
实施例121：3-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-N-乙氧基异烟酰胺
Figure A20058004068800963
步骤1：3-[(4-溴-2-氟)氨基]异烟酸的合成
将3-氟-异烟酸(1g，7.09mmol)和4-溴-2-氟苯胺(1.35g，7.09mmol)加入到10ml干THF中，混合物冷却至-78℃。加入LiHMDS(1M，溶于THF，24.8ml)，让混合物升至室温，过夜。加入固体盐酸铵(2g)，1小时后，过滤，真空除去挥发性物质。粗产物经C2改性硅胶快速色谱法纯化，以0-12％甲醇在DCM中的溶液梯度为洗脱剂，得到1.21g(3.89mmol；得率：55％)纯的所希望的羧酸产物。
步骤2：将第1步骤得到的3-[(4-溴-2-氟)氨基]异烟酸(300mg，0.964mmol)溶解在6ml干DMF中，再加入DIPEA(1.16mmol，208μl)、PyBOP(1.16mmol，602mg)和O-乙基羟胺盐酸盐(1.93mmol，188mg)。混合物室温搅拌过夜，真空除去挥发性物质。粗产物经硅胶快速色谱法纯化，以0-5％甲醇在DCM中的溶液梯度为洗脱剂，得到822mg所希望的产物和PyBop衍生的磷酰胺副产物的混合物。取215mg样品经制备性RP-HPLC进一步纯化，得到23.3mg(65.5mmol)纯的标题化合物。LC-MS(方法III)：rt＝6.46min；m/z[M+H]+354/356。
实施例122：3-[(4-碘-2-氟苯基)氨基]-N-乙氧基异烟酰胺
步骤1：3-[(4-碘-2-氟)氨基]异烟酸的合成
将3-氟-异烟酸(1g，7.09mmol)和4-碘-2-氟苯胺(1.68g，7.09mmol)加入到10ml干THF中，混合物冷却至-78℃。加入LiHMDS(1M，溶于THF，24.8ml)，让混合物升至室温，过夜。加入固体盐酸铵(2g)，1小时后，过滤，真空除去挥发性物质。粗产物经C2改性硅胶快速色谱法纯化，以0-12％甲醇在DCM中的溶液梯度为洗脱剂，得到932mg(2.32mmol；得率33％)纯的所希望的羧酸产物。
步骤2：将第1步骤得到的3-[(4-碘-2-氟)氨基]异烟酸(200mg，0.559mmol)溶解在4ml干DMF中，再加入DIPEA(0.671mmol，121μl)、PyBOP(0.371mmol，350mg)和O-乙基羟胺盐酸盐(1.12mmol，110mg)。混合物室温搅拌过夜，真空除去挥发性物质。粗产物经制备性RP-HPLC纯化，得到113mg(282mmol；得率：50％)纯的标题化合物。LC-MS(方法III)：rt＝7.03min；m/z[M+H]+402。
实施例123：N-[3-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-吡啶-4-羰基]-甲烷磺酰胺
Figure A20058004068800981
将3-[(4-碘-2-甲基苯基)氨基]异烟酸(实施例3)(50mg，0.141mmol)溶解在4ml干THF中，加入1，1′-羰基二咪唑(CDI)(0.311mmol，50mg)、甲烷磺酰胺(0.169mmol，16.1mg)和DBU(0.169mmol，26mg)。混合物在40℃搅拌16小时，真空除去挥发性物质。粗产物经制备性HPLC纯化，得到20.3mg(47μmol；得率：33％)纯的标题化合物。LC-MS(方法III)：rt＝2.74min；m/z[M+H]+432。
实施例124：N-((S)-2，3-二羥基-丙氧基)-3-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-异烟酰胺
Figure A20058004068800982
按照实施例119所述的步骤合成标题化合物，它以O-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-羟胺为结构单元。LC-MS(方法III)：rt＝3.22min；m/z[M+H]+444。
实施例125：3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2-氯-异烟酸
Figure A20058004068800983
将2-氯-3-氟-异烟酸(200mg，1.14mmol)和4-溴-2-氟苯胺(217mg，1.14mmol)加入到5ml干THF中，混合物冷却至-78℃。加入LiHMDS(1M，溶于THF，4.0ml)，让混合物升至室温，过夜。加入固体盐酸铵(1g)，1小时后，过滤，真空除去挥发性物质。粗产物经快速色谱法纯化，以0-12％甲醇(含有0.5％甲酸)在DCM中的溶液梯度为洗脱剂，得到213mg(0.617mmol；得率54％)纯的所希望的羧酸产物。LC-MS(方法III)：rt＝4.42min；m/z[M+H]+386/388。
实施例126：5-[3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-3H-[1，3，4]二唑-2-酮
Figure A20058004068800991
步骤1：3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-异烟酸酰肼的合成
将3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-异烟酸(合成方法见实施例121的步骤1)(1.5g，4.82mmol)溶解在干DMF(30ml)中，加入N-叔丁氧基羰基酰肼(1.27g，9.64mmol)、ByBOP(3.26g，6.27mmol)和DIPEA(2.52ml，14.5mmol)，混合物在60℃搅拌14小时。蒸发去掉挥发性物质，残留物重溶于乙酸乙酯中，依次用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，硫酸钠干燥。蒸发掉挥发性物质，粗产物经快速色谱法纯化，以0-10％甲醇在DCM中的溶液梯度为洗脱剂。受Boc保护的酰肼室温下用4N HCl在二烷中的溶液(40ml)处理14小时，减压除去挥发性物质，得到1.51g(4.66mmol)粗酰肼。
步骤2：将第1步得到的产物溶解在DMF中，加入DIPEA(1.14ml，6.52mmol)和1，1′-羰基二咪唑(CDI，945mg，5.83mmol)，混合物室温搅拌14小时。蒸发去掉挥发性物质，粗产物经快速色谱法纯化，以30-80％乙酸乙酯在环己烷中的溶液梯度为洗脱剂，得到888mg(2.53mmol，二步的总得率：52％)标题化合物。LC-MS(方法V)：rt＝3.27min；m/z[M+H]+351/353。
实施例127：2-{5-[3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基氨基}-乙醇
步骤1：将5-[3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-3H-[1，3，4]二唑-2-酮(实施例19，100mg，0.277mmol)溶解在乙醇(4ml)中，加入乙醇胺(85mg，1.38mmol)。混合物在160℃的微波炉中搅拌20分钟。除去挥发性物质，得到粗化合物，用于下一步骤中。
步骤2：将干二氯甲烷(10ml)加入到步骤1中得到的产物中，并加入三苯基膦(113mg，0.429mmol)、三乙胺(58μl，0.416mmol)和四氯化碳(107μl，1.11mmol)。混合物在100℃的微波炉中加热10分钟，除去挥发性物质，粗的产物经制备性HPLC纯化，得到43mg(得率：40％)标题化合物。LC-MS(方法III)：rt＝4.92min；m/z[M+H]+394/396。
实施例128：N-{5-[3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-N′-甲基-乙烷-1，2-二胺
Figure A20058004068801001
步骤1：将5-[3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-3H-[1，3，4]二唑-2-酮(实施例19，100mg，0.277mmol)溶解在乙醇(3ml)中，加入N-(2-氨基乙基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(96mg，0.554mmol)。，混合物在150℃的微波炉中搅拌20分钟。除去挥发性物质，得到粗化合物，用于下一步骤中。
步骤2：将干二氯甲烷(5ml)加入到步骤1中得到的产物中，并加入三苯基膦(113mg，0.429mmol)、三乙胺(58μl，0.416mmol)和四氯化碳(107μl，1.11mmol)。混合物在100℃的微波炉中加热10分钟，除去挥发性物质，粗的产物经制备性HPLC纯化，得到87mg(得率：62％)受Boc保护的标题化合物。将该化合物室温下用4N HCl在二烷(4ml)中的溶液(4ml)处理1小时，除去挥发性物质，得到纯的标题化合物。LC-MS(方法III)：rt＝4.92min；m/z[M+H]+394/396。
实施例129：[4-(5-烯丙基氨基-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶-3-基]-(4-溴-2-甲基-苯基)-胺
步骤1：按照实施例126的步骤1，从3-[(4-溴-2-甲基苯基)氨基]异烟酸(实施例2)制备3-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-异烟酸酰肼。
步骤2：将3-(4-溴-2-甲基-苯基氨基)-异烟酸酰肼(0.426mmol)溶解在5mlTHF中，用异氰酸烯丙酯(110mg，0.852mmol)和DIPEA(110mg，0.852mmol)先后处理，混合物室温搅拌2小时。除去挥发性物质，得到粗标题化合物，用于下一步骤中。
步骤3：按照实施例127的步骤2，使步骤2得到的产物进行环化。LC-MS(方法III)：rt＝6.99min；m/z[M+H]+386/388。
检测试验1：MEK-1酶检测试验(LANCE-HTRF)
本发明化合物的活性通过以下程序确定：采用均相荧光测定法监测人MEK1激酶活性被抑制的情况。该测定法使用时间分辨荧光共振能量转移(time resolved fluorescence resonance energy transfer)来研究MEK1对ERK1磷酸化产生的作用。该测定法在低容量96孔微滴板上进行。总体积为15μl，将化合物与100nM MEK1、15μM ATP、300nM ERK2一起培养，所用的缓冲液含有20mM TRIS/HCl、10mM MgCl2、100μM NaVO4、1mM DTT和0.005％Tween 20(pH 7.4)。2小时后，加入在缓冲液中的5nM铕-抗-PY20(PerkinElmer)和50nM抗-GST-别藻蓝蛋白(CisBio)，所述缓冲液含有50mM EDTA和0.05％BSA，反应在黑暗条件下培育1小时。用LJL-分析仪(MolecularDevices)测量时间分辨荧光量，激发波长为340nm，发射波长为665nm。DMSO的最终浓度为2％。为了评价化合物的抑制能力，测定IC50值。
在此测定法中，本发明的化合物的IC50值在一定范围内。以下化合物证明了这样的活性，″+″表示1μM＜IC50≤10μM，″++″表示IC50≤1μM。所有结果列于表1。
检测试验2：肿瘤细胞增殖检测试验(ATP Lite)
将小鼠结肠C26、人黑素瘤A375和Mel5或者人胰腺MiaPaCa-2细胞铺在96孔Corning白板上(C26：1500个细胞/孔，A375和MiaPaCa-2：2000个细胞/孔)，在37℃和5％CO2条件下培养过夜。用100％DMSO依次稀释抑制剂，然后加入到细胞中至DMSO终浓度为0.25％。细胞在测试化合物存在下在细胞生长培养基(C26和MiaPaCa-2：培养基为含有10％胎牛血清、2mM谷酰胺的DMEM，A375：培养基为含有10％胎牛血清、2mM谷酰胺的RPMI)中培育4天。利用ATP lite细胞增殖试验盒(Packard)定量测定细胞的增殖。细胞增殖被抑制的情况见表1。第4-6栏是化合物需要诱导人子宫内膜细胞中一半细胞死亡的浓度(IC50，以μM表示)。″+″表示3μM＜IC50≤10μM，″++″表示IC50≤3μM，“n.d.”表示未测定。只用很少化合物对人黑素瘤细胞Mel5进行测试。实施例124的化合物的IC50为“++”，实施例4的化合物的IC50为“+”，而实施例5的化合物的IC50为“++”。
检测试验3：微粒体稳定性检测试验
测试化合物对人、大鼠和小鼠肝脏微粒体制剂(中每个都是HLM、RLM和MLM)的稳定性。化合物的终浓度配至3μM，37℃与0.5mg/ml人、大鼠和小鼠肝脏微粒体在含有50Mm磷酸盐、pH 7.4和2mM NADPH的缓冲液中一起培养。用NatuTec(德国，法兰克福)获得了混合的人肝微粒体或混合的雄大鼠肝微粒体(Sprague Dawley)。以不含有NADPH的培养液作为负对照。在0、15、30、45或60分钟时加入乙腈中止反应，离心沉淀出微粒体(离心10分钟，速度6200xg)。用HPLC分析上清液中母体化合物的浓度。最后，计算微粒体制剂中化合物的半衰期t1/2。结果列于表2中。“+”表示t1/2为1-30min，“++”表示t1/2为31-120min，“+++”表示t1/2为＞120min。
检测试验4：Caco-2渗透性检测试验
本试验采用来自ATCC中传代数为27的Caco-2细胞。将细胞(传代数为40-60)以1×105细胞/cm2在Millipore Multiscreen Caco-2板上或者FalconHTS插入片段上育种。细胞在DMEM中培养20天，每2天或每3天改变培养液。在第20天，进行渗透性研究。
研究渗透性时，将化合物施加在细胞单层的顶表面上并测量化合物渗透进入基底外侧小室的量。也以反向(B-A)进行实验以便研究活性传输。以37℃含有25mM HEPES和10Mm葡萄糖的Hanks平衡盐溶液(HBSS)pH 7.4缓冲液作为渗透性研究的介质。培养条件：5％CO2和相对湿度为95％的大气。
37℃用HBSS洗涤基底外侧表面和顶表面两次，由此制成单层。然后，将细胞与HBSS在基底外侧小室和顶部小室一起培育40分钟，使生理参数稳定。
然后，将顶部小室的HBSS除去并用测试化合物配量溶液代替。用HBSS稀释10mM DMSO浓度制成各种配量溶液，测试化合物的终浓度为10μM(DMSO终浓度调至1％)。配量溶液中也包括荧光完整性标记物(fluorescentintegrity marker)荧光黄。分析标准来自配量溶液。测试化合物的渗透性评价两次。具有已知渗透性特性的化合物流过每板作为对照。
将顶部小室的插入片段放入含有新鲜HBSS的“配对(companion)”板内。对于从基底外侧至顶部流向(B-A)的实验，实验开始时更换插入片段的缓冲液再将它们放在含有配量溶液的配对板内。在120分钟时，取出配对板并稀释顶部和基底外侧样品以便作LC-MS/MS分析(也对供体小室进行取样也确定非特异性结合发生之后的起始浓度)。
分析
在整个实验过程中，通过荧光测定分析法监测荧光黄的渗透来检查各单层的完整性。如果单层未受到破坏，则荧光黄的渗透量是低的。用LC-MS/MS盒分析法来定量测定测试化合物和对照化合物，该分析法采用5点标定适当的样品稀释液。若每种测试化合物超过一个孔的荧光黄的表观渗透系数Papp在QC极限值以上，则重新测试该化合物。
按以下公式计算每种化合物的渗透系数(Papp)：
                Papp＝[dQ/dt]/[C0×A]
其中，dQ/dt是药物穿过细胞的渗透率，C0是时间0点时供体小室的浓度，A是细胞单层的面积。C0的数值是在培育期结束时分析供体小室获得的。
已经知道了对照化合物被人体吸收的情况，根据测试化合物与所述对照化合物对比的结果，将这些测试化合物分为不容易吸收、中等程度容易吸收或很容易吸收(low，medium or high absorption potential)三种。
另外，还研究了双向穿过细胞的渗透率，从A-B平均值和B-A平均值得出不对称指数。这是从以下公式计算得到的：
                Papp(B-A)/Papp(A-B)
结果列于表2。其中“+”表示caco A-B和caco B-A值为1-10，“++”表示caco A-B和caco B-A值为11-100。
表1：MEK酶检测试验和肿瘤细胞增殖检测试验的结果
实施例#     MEK抑制   IC50[μM]C26     IC50[μM]A375     IC50 [μM]Miapaca
1     ++
2     ++
3     ++
4     ++     ++     n.d.
5     ++   +     ++     n.d.
6     +
7     ++   ++     ++     ++
8     ++   ++     ++     ++
9     ++   +     ++     n.d.
10     ++   +     ++     ++
11     ++   ++     ++     ++
12     ++   ++     ++     ++
13     ++   ++     ++     ++
14     ++   ++     ++     ++
15     ++   ++     ++     ++
16     ++   ++     ++     ++
17     ++   ++     ++     ++
18     ++   ++     ++     ++
19     ++     +     ++     ++
20     ++     ++     ++     ++
21     ++     +     ++     +
22     ++     ++     ++     ++
23     ++     ++     ++     ++
24     ++     ++     ++     ++
25     ++     ++     ++     ++
26     ++     +     ++     +
27     ++     +     +     +
28     ++     +     ++     +
29     ++     +     ++     +
30     ++     ++     ++     ++
31     ++     ++     ++     ++
32     ++     ++     ++     ++
33     ++     ++     ++     ++
34     ++     +     ++     +
35     ++     ++     ++     ++
36     ++     ++     ++     ++
37     ++     n.d.     n.d.     n.d.
38     +     n.d.     n.d.     n.d.
39     ++     ++     ++     ++
40     ++     +     ++     +
41     ++     ++     ++     ++
42     ++     +     ++     +
43     ++     +     ++     +
44     ++     +     ++     +
45     ++     +     ++     +
46     ++     +     ++     +
47     ++     ++     ++     ++
48     ++     ++     ++     ++
49     ++     ++     ++     ++
50     ++     +     ++     +
51     ++     +     ++     ++
52     +     n.d.     n.d.     n.d.
53     ++     ++     ++     ++
54     +     +
55     ++     +     ++     +
56     +     +     ++     +
57     +     n.d.     n.d.     n.d.
58     ++     ++     ++     ++
59     +     n.d.     n.d.     n.d.
60     ++     ++     ++     ++
61     ++     +
62     ++     +     ++
63     ++     ++
64     ++     +     ++     +
65     ++     +     ++     +
66     ++     ++
67     ++     ++     ++     ++
68     ++     ++     ++     ++
69     ++     +     ++
70     ++     ++     ++     ++
71     ++     +     ++     +
72     ++     +     ++     +
73     ++
74     ++     +     ++     +
75     ++     ++     ++     ++
76     ++     +     ++     +
77     ++     +     ++     +
78     ++     +     ++
79     ++     ++     ++     ++
80     ++     ++     +
81     ++     +     ++     +
82     ++     +     ++     +
83     ++     ++     ++     ++
84     ++     +     ++
85     ++     +     ++     +
86     ++     +     ++     +
87     ++     ++     +
88     ++     +     +     +
89     +     n.d.     n.d.     n.d.
90     ++     ++     ++     ++
91     ++     +     ++     +
92     ++     +     ++     +
93     ++     +     ++     +
94     ++     +
95     ++
96     ++     ++     ++     ++
97     ++     ++     ++     ++
98     ++     +     ++     +
99     ++     +     ++     +
100     ++     +     ++     +
101     ++     +     ++     +
102     ++     +     ++     +
103     ++     n.d.     n.d.     n.d.
104     ++     n.d.     n.d.     n.d.
105     ++     n.d.     n.d.     n.d.
106     ++     n.d.     n.d.     n.d.
107     ++     n.d.     n.d.     n.d.
108     ++     n.d.     n.d.     n.d.
109     ++     n.d.     n.d.     n.d.
110     ++     n.d.     n.d.     n.d.
111     ++     n.d.     n.d.     n.d.
112     ++     n.d.     n.d.     n.d.
113     ++     n.d.     n.d.     n.d.
114     ++     n.d.     n.d.     n.d.
115     ++     n.d.     n.d.     n.d.
116     ++     n.d.     n.d.     n.d.
117     n.d.     n.d.     n.d.     n.d.
118     +     n.d.     n.d.     n.d.
119     +     n.d.     n.d.     n.d.
120     n.d.     n.d.     n.d.
121     ++     n.d.     n.d.     n.d.
122     n.d.     n.d.     n.d.
123     ++     n.d.     n.d.     n.d.
124     ++     +     n.d.     n.d.
125     ++     n.d.     n.d.     n.d.
126     +     n.d.     n.d.     n.d.
127     n.d.     n.d.     n.d.
128     ++     n.d.     n.d.     n.d.
129     ++     n.d.     n.d.     n.d.
表2：caco-2渗透性检测试验和微粒体稳定性检测试验的结果
实施例# HLMt1/2[min] RLMt1/2[min] MLMt1/2[min] Caco A-B Caco B-A
4 ++ ++ n.d. n.d. n.d.
9 +++ +++ +++ + ++
123 ++ + n.d. n.d. n.d.
127 +++ +++ + ++ ++
128 +++ ++ n.d. ++ ++
129 +++ ++ +++ ++ ++

Claims (14)

1.通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药，
Figure A2005800406880002C1
                    通式(II)
式中：
R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4和C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m、杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和以1至5个氟原子取代的-S(C1-C2烷基)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R3选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；或者是未取代的或被1至5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氧、卤素、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、NR’SO2R”“、SO2NR”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR”“、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR”“、S(O)R““、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”‘、NR’C(NCN)NR”R”‘、OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或者
R3和R4可与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；
R5选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R4和R5可与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；
R6选自三氟甲基、以及C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R’、R”和R独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
R””选自C1-C4烷基、C1-C4烯基、芳基和芳基烷基；
W选自含有1至4个杂原子的杂芳基或者含有1至4个杂原子的杂环基，它们中每个都是未取代的或被1至5个取代基ZR15取代；或者W是-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(杂环基)、S(O)jNR4R15、S(O)jNR4OR15、-S(O)jNR4C(O)R15、-C(O)NR4S(O)jR6、-C(O)NR4NR4R15、-C(O)C(O)R15、-C(O)CR′R″C(O)R15、-NR′R″、-NR’C(O)R′、-NR’S(O)jR′、-NRC(O)NR′R″、NR’S(O)jNR′R″或-C(O)NR4NR4C(O)R15；
并且当W是C(O)OH时，R1、R2、R12、R13和R14独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4和C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m、杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基和-NR4(CR4R5)m-杂环基和被1至5个氟原子取代的-S-C1-C2烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；-NR33R44、C(O)NR3R44、或者OR33，其中R33选自氢、CF3、CHF2、CH2F、C2-C10烷基、C2-10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的，R44选自氢、CF3、CHF2、CH2F和C2-C6烷基；
Z是键、NR16、O、NR16SO2或S；
R15独立地选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R16选自氢或C1-C10烷基；或者R15和R16一起与1或2个N原子并且任选地氧原子形成4至10元环，所述环是取代或未取代的；
X是N或N→O；
m是0、1、2、3、4或5；以及
j是1或2；
条件是不包括3-(4-甲氧基-苯基氨基)-异烟酸、3-苯基氨基-异烟酸甲酯、2，3，6-三氟-5-苯基氨基-异烟酸和3-氧-3-(3-苯基氨基-吡啶-4-基)-丙酸甲酯。
2.如权利要求1所述的通式(II)所示的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药，
Figure A2005800406880004C1
                      通式(II)
式中：
R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6，-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4和C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m、杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和以1至5个氟原子取代的-S(C1-C2烷基)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R3选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；或者是未取代的或被1至5个取代基取代的芳基，所述取代基独立地选自氧、卤素、硝基、CF3、CHF2、CH2F、OCF3、OCHF2、OCH2F、叠氮基、NR’SO2R”“、SO2NR”、C(O)R’、C(O)OR’、OC(O)R’、NR’C(O)OR”“、NR’C(O)R”、C(O)NR’R”、SR”“、S(O)R““、SO2R’、NR’R”、NR’C(O)NR”R”‘、NR’C(NCN)NR”R”‘、OR’、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基；
R4选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或者
R3和R4可与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；
R5选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R4和R5可与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；
R6选自三氟甲基、以及C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R’、R”和R独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基和芳基烷基；
R””选自C1-C4烷基、C1-C4烯基、芳基和芳基烷基；
W选自含有1至4个杂原子的杂芳基或者含有1至4个杂原子的杂环基，它们中每个都是未取代的或被1至5个取代基ZR15取代；或者W是-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(杂环基)、S(O)jNR4R15、S(O)jNR4OR15、-S(O)jNR4C(O)R15或-C(O)NR4S(O)jR6；
并且当W是C(O)OH时，R1、R2、R12、R13和R14独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6，-NR4C(O)R3、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4和C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m、杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和被1至5个氟原子取代的-S(C1-C2烷基)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；-NR33R44、C(O)NR3R44、或者OR33，其中R33选自氢、CF3、CHF2、CH2F、C2-C10烷基、C2-10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的，R44选自氢、CF3、CHF2、CH2F和C2-C6烷基；
Z是键、NR16、O、NR16SO2或S；
R15独立地选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R16选自氢或C1-C10烷基；或者R15和R16一起与1或2个N原子并且任选地氧原子形成4至10元环，所述环是取代或未取代的；
X是N或N→O；
m是0、1、2、3、4或5；以及
j是1或2。
3.如权利要求1或2所述的通式(II)化合物，其特征在于，
R1、R2、R9、R11各自独立地选自氢、卤素、C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、氰基、硝基、OR3或NR3R4，其中烷基、烯基、炔基、环烷基中每个均可任选地被1至5个卤素原子取代；
R10和R12各自独立地选自氢、卤素、C1-C10烷基、C3-C10环烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、氰基、硝基、叠氮基、NR4SO2R6、SO2NR3R4、SO2R6、C(O)NR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、OR3、NR3R4或以1至5个氟原子取代的-S(C1-C2烷基)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R13和R14各自独立地选自H、F、Cl和C1-C4烷基、C3-C4环烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基，其中烷基、烯基、环烷基、炔基中每个均可任选地被1至5个卤素原子进一步取代；
W选自含有1至4个杂原子的杂芳基或者含有1至4个杂原子的杂环基，它们中每个都是未取代的或被1至3个取代基ZR15取代；或者W是-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C2-C10烷基)、-S(O)jNR4C(O)R15、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jN、NR4R15或S(O)jNR4OR15；
Z选自NR16、NR16SO2或O；
R15选自氢、C1-C4烷基、C1-C4烯基、C4-C6环烷基烷基，其中烷基或烯基可被1或2个OH、O-C1-C4烷基或NR’R”进一步取代；
R16选自氢or C1-C4烷基；
R’和R”各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C2-C4烯基、芳基或芳基烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的通式(II)化合物，其特征在于，
R1独立地选自H和F；
R2独立地选自氢、F、Cl、甲基，其中甲基可任选地被1至3个氟原子取代；
R9独立地选自H、F、Cl；
R10独立地选自H、F、Cl、Br、硝基、甲基、O-甲基，其中甲基可任选地被1至3个氟原子取代；SO2NR3R4或C(O)NR3R4，其中R3和R4独立地是可任选地被1或2个烷基氨基或O-烷基取代的C1-C6烷基，或者R3和R4一起与1或2个N原子并且任选地O原子形成环，所述环可任选地被1或2个烷基氨基或O-烷基取代；
R11独立地选自H、F、Cl、Br、甲基、O-甲基，其中甲基可任选地被1至3个氟原子取代；
R12独立地选自H、F、Cl、Br、硝基、甲基、SCF3、SCHF2、SCH2F、SO2NR3R4、C(O)NR3R4或O-甲基，其中甲基可任选地被1至3个氟原子取代，R3和R4独立地是可任选地被1或2个烷基氨基或O-烷基取代的C1-C6烷基，或者R3和R4一起与1或2个N原子并且任选地O原子形成环，所述环可任选地被1或2个烷基氨基或O-烷基取代；
R13独立地选自H和F；
R14独立地选自H和F；
W选自-C(O)NR4OR15或SO2NR4OR15；或者W是
Figure A2005800406880008C1
其中，Z是NR16
R15是C1-C4烷基或C1-C4烯基，可任选地被1至3个取代基OH、O-甲基、NH2、N(甲基)2或N(乙基)2取代；
R16是氢或C1-C4烷基，或者R16和R15一起与1或2个N原子并且任选地O原子形成4至10元环，所述环可任选地被1或2个烷基氨基、氨基、羟基或O-烷基取代；
Y是O、S或NR’。
5.如权利要求1至4中任一项所述的通式(II)化合物，其特征在于，
W选自-C(O)NR4OR15或SO2NR4OR15，或者W是
Figure A2005800406880008C2
其中，R4是氢；
Z是NH，
R15选自C1-C4烷基、C1-C4烯基，它们可被1或2个OH、O-C1-C4烷基或NR’R”进一步取代；
R’和R”独立地是氢、甲基或乙基；以及
Y是O。
6.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，选自以下组内：
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]异烟酰胺，
3-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基]甲氧基}异烟酰胺，
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酸甲酯，
3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丙基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-异烟酰胺，
[3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-基]-吗啉-4-基-甲酮，
N-乙基-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-哌啶-1-基-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-异烟酰胺，
N-苄基-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-甲基-异烟酰胺，
3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N，N-二甲基-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙基)-N-甲基-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-吗啉-4-基-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-苯氧基-乙基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-[2-(2-甲氧基-苯基)-乙基]-异烟酰胺，
N-[2-(3-氯-苯基)-乙基]-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-[3-(2-氧基-吡咯烷-1-基)-丙基]-异烟酰胺，
2-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸N′-苯基-酰肼，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-哌啶-1-基-乙基)-异烟酰胺，
{1-[3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-吗啉-4-基-丙基)-异烟酰胺，
3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-(5-羟基-戊基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-N-甲基-异烟酰胺，
2-氯-N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(4-羟基-丁基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-吡啶-2-基甲基-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丙基)-异烟酰胺，
N-氮杂环庚烷-1-基-3-(2-氟4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
2-氯-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
(4-氨基-哌啶-1-基)-[3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-基]-甲酮，
N′-[3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-羰基]-肼羧酸叔丁酯，
4-({[3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-羰基]-氨基}-甲基)-苯甲酸，
N-环丙基-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-丙基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸N′-吡啶-2-基-酰肼，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸N′-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基)-酰肼，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸酰肼，
5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-(4-甲氧基-苯基)-异烟酸，
N-环丙基甲基-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氯-4-乙炔基-苯基氨基)-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-异烟酰胺，
3-甲氧基-苯甲酸N′-[3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-羰基]-酰肼，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸N′-(7-氯-喹啉-4-基)-酰肼，
2-(4-二甲基氨基-苯基)-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸，
N-环丁基-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-2，3-二氢化茚-1-基-异烟酰胺，
N-环戊基-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
N-环己基-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
N-(1，2-二甲基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
N-(2-乙酰基氨基-乙基)-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
N-叔丁氧基-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-羟基-异烟酰胺，
3-(4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
2-溴-N-([1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-羟基-丙基)-异烟酰胺，
2-溴-N-(2，3-二羟基-丙氧基)-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-咪唑-1-基-丙基)-异烟酰胺，
3-(4-碘-苯基氨基)-异烟酸，
2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-乙基)-异烟酰胺，
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-乙氧基-异烟酰胺，
N-烯丙基氧基-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-异丁氧基-异烟酰胺，
N-(3-氯-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-甲氧基-异烟酰胺，
N-苄基氧基-3-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
N-二环[2.2.1]庚-2-基-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-N-(2-羟基苯氧基丙基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(四氢-吡喃-2-基氧基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-对甲苯基-乙基)-异烟酰胺，
N-{1-[3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-羰基]-哌啶-4-基}-2-对甲苯基-乙酰胺，
2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-甲氧基-乙基)-异烟酰胺，
2-溴-5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-吗啉-4-基-乙基)-异烟酰胺，
N-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲氧基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-氧基-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸N′-间甲苯基-酰肼，
N-苄基氧基-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
{[3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-羰基]-氨基氧基}-乙酸，
N-(2，4-二氟-苄基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-碘-苄基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-异烟酸，
N-(2，3-二羟基-丙氧基)-3-(4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-1-氧基-异烟酰胺，
N-(2，2-二乙氧基-乙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸N′-对甲苯基-酰肼，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸N′-(3，5-二-三氟甲基-苯基)-酰肼，
4-(2-{[3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-吡啶-4-羰基]-氨基}-乙基)-苯甲酸，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-戊氟苯基甲氧基-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-甲氧基-苯基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-羟基-苄基)-异烟酰胺，
N-(4，4-二乙氧基-丁基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
N-(4-氟-苄基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2，2，2-三氟-乙基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(1-羟基甲基-环戊基)-异烟酰胺，
5-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-2-甲基-异烟酸，
N-(1-氨基甲酰基-2-羟基-乙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(2-羟基-环己基)-异烟酰胺，
N-(1，1-二-羟基甲基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
N-(2，3-二羟基-丙基)-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-哌嗪-1-基-丙基)-异烟酰胺，
3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-N-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)-异烟酰胺，
2-氯-3-(2-氟-4-碘-苯基氨基)-异烟酸，
3-(4-甲氧基-苯基氨基)-异烟酸，
3-(4-三氟甲基硫烷基-苯基氨基)-异烟酸，
3-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-异烟酸，
3-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-N-乙氧基异烟酰胺，
3-[(4-碘-2-氟苯基)氨基]-N-乙氧基异烟酰胺，
N-[3-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-吡啶-4-羰基]-甲烷磺酰胺，
N-((S)-2，3-二羟基-丙氧基)-3-(4-碘-2-甲基-苯基氨基)-异烟酰胺，
3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-2-氯-异烟酸，
5-[3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-3H-[1，3，4]二唑-2-酮，
2-{5-[3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基氨基}-乙醇，
N-{5-[3-(4-溴-2-氟-苯基氨基)-吡啶-4-基]-[1，3，4]二唑-2-基}-N′-甲基-乙烷-1，2-二胺，以及
[4-(5-烯丙基氨基-[1，3，4]二唑-2-基)-吡啶-3-基]-(4-溴-2-甲基-苯基)-胺。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，用作药物。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或者通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药在制备用于治疗哺乳动物中与MEK过度活性相关的过度增殖性疾病以及由MEK级联介导的疾病的药物中的用途，
Figure A2005800406880013C1
                       通式(I)
式中：
R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4和C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m、杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和以1至5个氟原子取代的-S(C1-C2烷基)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R3选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R4选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R3和R4可与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；
R5选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R4和R5可与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；
R6选自三氟甲基、以及C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
W选自含有1至4个杂原子的杂芳基或者含有1至4个杂原子的杂环基，它们中每个都是未取代的或被1至5个取代基ZR15取代；或者W是-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C2-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、S(O)jNR4R15、S(O)jNR4OR15、-S(O)jNR4C(O)R15、-C(O)NR4S(O)jR6、-C(O)NR4NR4R15、-C(O)C(O)R15、-C(O)CR′R″C(O)R15、-NR′R″、-NR’C(O)R′、-NR’S(O)jR′、-NRC(O)NR′R″、NR’S(O)jNR′R″、或-C(O)NR4NR4C(O)R15；
Z是键、NR16、O、NR16SO2或S；
R15独立地选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R16选自氢或C1-C10烷基；或者R15和R16一起与1或2个N原子并且任选地氧原子形成4至10元环，所述环是取代或未取代的；
X是N或N→O；
m是0、1、2、3、4或5；以及
j是1或2。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述疾病选自癌症、炎症、胰腺炎或肾病、疼痛、良性皮肤增生、心瓣再狭窄、前列腺疾病、与脉管生成或血管新生相关的疾病、肿瘤血管新生、选自牛皮癣、湿疹和硬皮病的皮肤疾病、糖尿病、糖尿病性视网膜病、早产儿视网膜病、年龄相关性黄斑点退化、血管瘤、神经胶质瘤、黑素瘤和卡波氏肉瘤。
10.如权利要求8或9所述的用途，用于治疗癌症或炎症。
11.如权利要求8至10中任一项所述的用途，所述癌症选自卵巢癌、乳癌、肺癌、胰腺癌、、前列腺癌、结肠和表皮癌；或者所述炎症选自风湿性关节炎、炎性肠病、动脉硬化症。
12.如权利要求1至7中任一项所述的化合物或者通式(I)所示的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物或前体药在制备用于治疗过度增殖性疾病或由异常增殖介导的疾病包括癌症的药物中的用途，
Figure A2005800406880015C1
                             通式(I)
式中：
R1、R2、R9、R10、R11、R12、R13和R14各自独立地选自：氢、卤素、氰基、硝基、叠氮基、-OR3、-C(O)R3、-C(O)OR3、-NR4C(O)OR6、-OC(O)R3、-NR4S(O)jR6、-S(O)jNR3R4、-S(O)jNR4C(O)R3、-C(O)NR4S(O)jR6、S(O)jR6、-NR4C(O)R3、-C(O)NR3R4、-NR5C(O)NR3R4、-NR5C(NCN)NR3R4、-NR3R4和C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、-S(O)j(C1-C6烷基)、-S(O)j(CR4R5)m-芳基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、-O(CR4R5)m-芳基、-NR4(CR4R5)m-芳基、-O(CR4R5)m-杂芳基、-NR4(CR4R5)m、杂芳基、-O(CR4R5)m-杂环基、-NR4(CR4R5)m-杂环基和以1至5个氟原子取代的-S(C1-C2烷基)，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R3选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R4选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R3和R4可与它们所连接的原子一起形成4至10元杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；
R5选自氢或C1-C6烷基，其中烷基可以是取代或未取代的；或
R4和R5可与它们所连接的原子一起形成4至10元碳环、杂芳环或杂环，它们中每个都是取代或未取代的；
R6选自三氟甲基、以及C1-C10烷基、C3-C10环烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
W选自含有1至4个杂原子的杂芳基或者含有1至4个杂原子的杂环基，它们中每个都是未取代的或被1至5个取代基ZR15取代；或者W是-C(O)OR15、-C(O)NR4R15、-C(O)NR4OR15、-C(O)(C3-C10环烷基)、-C(O)(C2-C10烷基)、-C(O)(芳基)、-C(O)(杂芳基)、-C(O)(杂环基)、S(O)jNR4R15、S(O)jNR4OR15、-S(O)jNR4C(O)R15、-C(O)NR4S(O)jR6、-C(O)NR4NR4R15、-C(O)C(O)R15、-C(O)CR′R″C(O)R15、-NR′R″、-NR’C(O)R′、-NR’S(O)jR′、-NRC(O)NR′R″、NR’S(O)jNR′R″、或-C(O)NR4NR4C(O)R15；
Z是键、NR16、O、NR16SO2或S；
R15独立地选自氢、三氟甲基、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、C3-C10环烷基、C3-C10环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基，其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基中每个都是取代或未取代的；
R16选自氢或C1-C10烷基；或者R15和R16一起与1或2个N原子并且任选地氧原子形成4至10元环，所述环是取代或未取代的；
X是N或N→O；
m是0、1、2、3、4或5；以及
j是1或2。
13.含有如权利要求1至7中任一项所述的化合物及其药学上可接受的载体的药物组合物。
14.通式(I)所示化合物的制备方法，其特征在于所述方法包括使中间体化合物进行偶合反应的步骤：
Figure A2005800406880017C1
CN200580040688.5A 2004-10-20 2005-10-19 3-芳基氨基吡啶衍生物 Active CN101065358B (zh)

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