CN101065014A - 通过诱导逆适应调节神经递质系统的方法 - Google Patents

通过诱导逆适应调节神经递质系统的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过诱导逆适应反应来调节神经递质系统的方法。根据本发明的一个实施方案，调节神经递质的方法包括重复给药神经递质系统中的受体的配体的步骤，其中给药半寿期与给药间期的比例不超过1/2。本发明的方法可用于治疗不良精神和神经疾病的所有宿主(host)。

Description

通过诱导逆适应调节神经递质系统的方法
相关申请的交叉参考
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2004年9月23日提交的、题为“COUNTER-ADAPTATION THERAPY FOR TREATMENT OF DEPRESSIONAND OTHER MENTAL CONDITIONS，”的美国临时申请60/612,155。上述参考的临时申请由此全文包含在此作为参考。
背景技术
1.发明背景
本发明总体涉及与不良精神或神经疾病相关的神经递质系统。本发明更具体地涉及通过诱导逆适应反应调节这些神经递质系统的方法。
2.背景技术
情绪，情绪障碍以及相关疾病是中枢神经系统事件的复杂网络的结果，其与许多神经递质系统相互关联。大多数情绪障碍是抑郁。抑郁是具有多种机体和精神症状的临床诊断，其是由于多种神经递质系统的改变造成的。虽然最经常与抑郁相关的神经递质系统是去甲肾上腺素和5羟色胺系统，目前的研究表明其它系统，诸如P物质系统，强啡肽(dynorphin)系统(kappa受体)，以及内源性内啡肽(endophin)系统(mu和delta阿片受体)也与抑郁有关。此外，这些神经递质系统也与其它不良精神和神经状况的所有宿主有关，包括双相型障碍(bipolar disorders)，强迫性神经失调(obsessive-compulsive disorders)，焦虑，恐怖症，应激障碍(stress disorders)，药物滥用(substance abuse)，性障碍，进食障碍疾患(eating disorders)，动机障碍(motivational disorders)和疼痛疾病。
治疗神经递质相关疾病的常规策略集中在改善异常高或低水平的突触神经递质。常规治疗剂直接调节神经递质系统的功能。所述药剂可为抗焦虑药，催眠药或选择性重吸收抑制剂，并包括苯二氮卓类药物(例如地西泮(diazepam)，劳拉西泮(lorazepam)，阿普唑仑(alprazolam)，替马西泮(temazepam)，氟西泮(flurazepam)，和chlodiazepoxide)，TCAs，MAOIs，SSRIs(例如，盐酸氟西汀(fluoxetine hydrochloride))，NRI，SNRI，CRF调节剂，5羟色胺突触前自身受体拮抗剂，5HT1激动剂，GABA-A调节剂，5羟色胺5H2C和/或5H2B调节剂，beta-3肾上腺素受体激动剂，NMDA拮抗剂，V1B拮抗剂，GPCR调节剂，强啡肽拮抗剂，和P物质拮抗剂。
常规治疗剂和方法，虽然有些效果，但是有一些缺点。例如，许多常规治疗剂的使用伴有副作用，诸如性功能障碍，恶心，神经质，疲劳，口感，视物模糊以及体重增加。此外，患者可对重复使用的常规治疗剂产生或建立抵抗性，使得它们的效力随时间而丧失。
发明内容
本发明的一个实施方案涉及通过诱导患者中的逆适应调节神经递质系统的方法，所述神经递质系统包括包括与不良精神或神经疾病相关的受体类型。所述方法包括以下步骤：重复给药患者所述受体类型的配体，每次给药具有给药半寿期，由此导致在与每次给药相关的第一时间期中所述配体结合该类型的受体，由此诱导逆适应，其中逆适应造成对神经递质系统的调节，和其中给药半寿期与给药间期的比值不超过1/2。
本发明另一实施方案中，提供了在患者中诱导对神经递质系统的调节的方法，所述神经递质系统包括与不良精神或神经疾病相关的受体类型，所述方法包括以下步骤：通过给药患者所述类型受体的配体诱导逆适应；然后重复给药患者所述受体类型的配体，每次给药具有给药半寿期，由此导致在与每次给药相关的第一时间期中配体结合所述类型的受体，由此维持或改善逆适应，其中逆适应造成对神经递质系统的调节，且其中给药半寿期与给药间期的比值不超过1/2。
本发明的一方面中，神经递质系统是SP系统；受体类型是SP受体；所述配体是SP受体激动剂；所述不良精神或神经疾病与受体正相关；并且所述逆适应导致下调SP系统。
本发明的另一方面中，神经递质系统是内源内啡肽系统；受体类型是mu和/或delta阿片受体；配体是mu和/或delta阿片受体激动剂；所述不良精神或神经疾病与受体负相关；并且所述逆适应导致内源内啡肽系统的上调。
本发明的另一方面中，神经递质系统是强啡肽系统；受体类型是kappa受体；配体是kappa受体激动剂；所述不良精神或神经疾病与受体正相关；并且所述逆适应导致强啡肽系统下调。
本发明的另一方面中，神经递质系统是5羟色胺系统；并且所述逆适应导致5羟色胺系统的上调。因此，本发明该方面的一个实施方案中，受体类型是5羟色胺突触前自身受体；配体是5羟色胺突触前自身受体激动剂；所述不良精神或神经疾病与受体正相关。本发明该方面的另一实施方案中，受体类型是5羟色胺突触后受体；配体是5羟色胺突触后自身受体拮抗剂；所述不良精神或神经疾病与5羟色胺突触后自身受体负相关。
本发明的另一方面中，神经递质系统是去甲肾上腺素系统；并且所述逆适应导致去甲肾上腺素系统的上调。因此，本发明该方面的一个实施方案中，受体类型是去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体；配体是去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂；and所述不良精神或神经疾病与受体正相关。本发明该方面的另一实施方案中受体类型是去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体；配体是去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂；所述不良精神或神经疾病与去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体负相关。
本发明的另一实施方案中，提供诱导神经递质系统的调节的方法，所述神经递质系统包括与不良精神或神经疾病相关的受体类型，所述方法包括以下步骤：重复给药患者所述受体类型的配体，每次给药具有给药半寿期，由此导致在与每次给药相关的第一时间期中配体结合所述受体类型的大部分受体，由此诱导逆适应，其中逆适应导致在与每次给药相关的第二时间期中对神经递质系统的调节，所述第二时间期在第一时间期之后。
本发明的方法导致多种优于现有技术方法的优势。例如，本发明的方法可用于治疗(address)不良精神和神经疾病的所有宿主并且具有降低的副作用。本发明的一些实施方案中，所需治疗益处的时间安排可与每天或患者所进行任务的理想时间相同。
本发明的其它特征和优势将在下文详细说明，并且其中有些部分是本领域技术人员从说明书可容易理解或通过实施本发明说明书和权利要求以及附图所描述的发明所认识到的。
应理解前述全部说明和以下的描述是本发明的举例说明，并且意图提供一个综述或框架用于理解所要求的发明的性质和特征。
附图也包含在内用于进一步理解本发明，并且包含在说明书中作为其一部分。所述附图无需进行按比例放大，并且各种元素的大小为了清楚起见可进行改变。附图说明了本发明的一或多个实施方案，并且与说明书在一起解释了本发明的原则和操作。
附图简述
图1是根据本发明一个实施方案的体内配体浓度(a部分)和情绪(b部分)的图；
图2是根据本发明的另一实施方案，数次给药配体的情况下情绪相对于时间的图；
图3是通过化合物半寿期相对较长的配体的单次注射来给药的情况下，体内配体浓度相对于时间的图；
图4是通过化合物半寿期相对较短的配体的时间-释放透皮贴剂来给药的情况下，体内配体浓度相对于时间的图；
图5是通过化合物半寿期相对较短的配体的时间-释放透皮贴剂来给药的情况下，体内配体浓度相对于时间的图，其中所述贴剂在给药过程中去除；和
图6是根据本发明另一实施方案，体内配体浓度(a部分)和情绪(b部分)相对于时间的图。
发明详述
本发明总体涉及通过开发患者对药剂的反应(“逆适应”)来调节神经递质系统，而不是依赖药剂的直接效应来获得改善的临床效果。总而言之，选择药剂使得逆适应对于患者有益并且最终提供所需的长期效应。本发明的方法与常规方法的区别在于所述药剂的直接效应是调节通常与症状恶化相关的神经递质受体。但是应答于所述药剂的直接受体，脑通过逆适应产生应答，导致在所述药剂的任何直接作用被消耗时神经递质系统的所需调节。所述调节可以是神经递质功能的任何改变，例如，上调或下调。直接诱导特异性急性反应以间接产生所需的长期效应。在简单的类比中，仅仅欣快刺激型药剂诸如吗啡和可卡因导致在撤药时的抑郁，烦躁刺激型药剂在撤药时导致“抗抑郁作用”。
本发明的一个实施方案涉及诱导神经递质系统的调节的方法。通常，神经递质系统是天然神经递质化合物以及突触受体的系统，其参与中枢神经系统信号传递。神经递质系统包括与不良精神或神经疾病相关的受体类型。图1包括根据本发明实施方案的方法的体内配体浓度相对于时间的图。如图1所示，所述方法包括重复给药患者所述受体类型的配体，由此导致在与每次给药相关的第一时间期中所述配体与该类型的受体结合的步骤。如本文所用的，配体是结合所述受体类型的受体(例如以共价或非共价方式与其反应)的化合物，并且可为例如所述受体的激动剂或所述受体的拮抗剂。配体与受体的结合诱导逆适应，其导致对神经递质系统的调节。图1显示在所述方法中间出现的两次配体给药，并且不是头两次给药。每次给药是单个循环，其中配体的体内浓度在基线开始，达到最高水平，然后下降回到基线。图1图示了两次所述的给药，根据剂量方案，可例如通过给予患者单个单位剂量(例如药丸，胶囊)或注射；多个单位剂量或注射；或连续(例如静脉内或缓释贴)的方式进行配体的每次给药。
可实施所述方法的神经递质系统的类型以及受体类型的实例包括P物质系统，其受体类型可为NK-1，NK-2和/或NK-3受体；内源性内啡肽系统，其受体类型可为mu和/或delta阿片受体；强啡肽系统，其受体类型可为kappa受体；5羟色胺系统，其受体类型可为抑制性5羟色胺突触前自身受体(例如，5HT1A和/或5HT1B自身受体)和/或5羟色胺突触后受体(例如5HT1，5HT2，5HT3，5HT4，5HT5，5HT6和/或5HT7受体)；去甲肾上腺素系统，其受体类型可为抑制性去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体和/或去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体。这些神经递质系统和受体类型与多种不良精神和神经疾病相关，这是本领域技术人员可理解的。
所述不良精神或神经疾病与神经递质系统中的受体类型相关。如果所述不良精神或神经系统疾病由于受体与其天然神经递质的结合而加重，那么称其与所述类型的受体“正相关”。反之，如果所述不良精神或神经疾病通过受体与其天然神经递质的结合而改善，那么其与所述受体类型“负相关”。例如，抑郁这种不良精神或神经疾病与5羟色胺突触后受体负相关，这是由于这些受体与它们的天然神经递质5羟色胺的结合导致抑郁的减轻。抑郁的不良精神或神经疾病与kappa受体正相关，这是由于这些受体与它们天然递质强啡肽的结合导致抑郁的加重。
除了有赖于配体-受体结合对调节神经递质系统的直接作用，本发明的方法开发间接逆适应效应以增强或抑制与不良精神或神经疾病相关的神经递质系统。所述逆适应是脑对配体结合的天然反应。配体结合的最初效应可为所述不良精神或神经疾病的恶化。然而，由于所述逆适应的影响在将配体从系统中除去后仍持续较长时间，并可随着配体的重复给药建立，逆适应导致对神经递质系统的总体理想调控。神经递质系统的调控可反过来提供所述不良精神或神经疾病的治疗益处。神经递质的调控可为例如，逆适应反应增强(图2所示，见下文所述)，或维持已经诱导的逆适应反应(图6所示，见下文所述)。
逆适应是中枢神经系统保持动态平衡的方式。逆适应是机体试图调节神经递质系统到其初始稳定状态水平以防止其过度刺激或刺激不足。天然神经递质与其受体结合仅仅较短的时间，并几乎从突触立即去除，并且由此不导致逆适应反应。然而，当配体与受体作用较长的时间(例如由于配体具有较长的结合时间并且持续给药)，细胞机制逐渐出现在受体/神经递质水平，其作用为抵消配体-受体结合的直接效应(即逆适应)。逆适应可为，例如，结合所述受体类型的天然神经递质的生物合成或释放改变，结合所述受体类型的天然神经递质的重吸收改变，所述受体类型的受体的数目和/或结合位点改变，所述受体类型的受体与天然神经递质和/或受体激动剂的结合的敏感性改变，或其组合。配体的长期使用由此通过刺激过程诱导(即导致)逆适应，所述刺激过程与配体的初始效应相反，其随时间导致配体-受体结合的效应减小。
如果配体是受体激动剂，逆适应起作用使得神经递质的功能减弱(即，“下调”)。所述下调可表现为例如结合所述受体类型的天然神经递质的生物合成或释放的减少，结合所述受体类型的天然神经递质的重吸收增加，所述受体类型数目减少和/或所述受体类型的受体上的结合位点的数目减少，所述受体类型的受体对与天然神经递质和/或受体激动剂的结合的敏感性降低，或其组合。任何上述逆适应反应将起作用以降低神经递质系统的功能性，并由此可提供就与所述神经递质系统正相关的不良精神和神经疾病而言的治疗益处。
反之，如果配体是受体拮抗剂，逆适应起作用使得神经递质的功能减弱(即，“下调”)。所述下调可表现为例如结合所述受体类型的天然神经递质的生物合成或释放的增加，结合所述受体类型的天然神经递质的重吸收减少，所述受体类型数目增加和/或所述受体类型的受体上的结合位点的数目增加，所述受体类型的受体与天然神经递质和/或受体激动剂的结合的敏感性提高，或其组合。任何上述逆适应反应将起作用以提高神经递质系统的功能性，并由此可提供就与所述神经递质系统正相关的不良精神和神经疾病而言的治疗益处。
脑内的受体通常受突触前负抑制控制环的调节。因此，对于提高情绪型突触后受体(即，与不良精神或神经疾病负相关的受体)，合意地在相关的抑制性突触前受体重复使用激动剂疗法。在突触前抑制性受体重复给药激动剂导致该受体的下调，减轻其抑制效应并由此增加在该提高情绪型突触后受体的神经发放(firing)，并提高情绪。
相反的策略合意地用于利用抑制情绪型突触后受体(即，与不良精神或神经疾病正相关的受体)。对于所述受体，合意地在相关抑制性突触前受体使用重复拮抗剂治疗。在突触前抑制性受体的重复拮抗剂给药导致该受体的上调，减小其抑制性反应并由此减轻情绪抑制性突触后受体的神经发放并提高情绪。
在第一时间期中配体结合的直接效应通常为所述不良精神或神经疾病的初始恶化。例如，给药的配体是与所述不良精神或神经疾病负相关的拮抗剂时，结合的短期效应是阻断受体并防止受体与天然神经递质的结合和发放。类似地，当给药的配体是与所述不良精神或神经疾病正相关的所述受体类型的激动剂时，结合的短期效应是导致所述配体发放。与不良精神或神经疾病正相关的受体的发放以及与不良精神或神经疾病负相关的受体的发放的阻止可导致症状开始恶化。当配体-受体结合的短期效应逐渐消耗(例如由于从所述系统去除配体)，逆适应仍提供对神经递质系统的调节。重复给药可导致对神经递质系统的调节逐渐加强。下文所述的本发明的一些实施方案中，采取措施限制配体-受体结合的的直接效应对患者的影响。
图1也包括给药与情绪相关受体的适宜配体的情况下，情绪相对于时间的部分图(b)。如图1的实例所示，配体给药的直接效应可为每个第一时间期中的情绪变坏。这种情绪变化随着配体的体内浓度降低到其稳定状态水平而逐渐消失。配体浓度重新回到其低稳态水平时，逆适应仍存在以在与每次给药相关的第二时间期中以及第一时间期之后提供情绪的总体改善。图2是在根据本发明的方法中给药配体的情绪相对于时间的图。如图2中不断提高的情绪(即总体上随时间倾斜抬高的图)所示，逆适应的强度随时间增加，每次给药导致另外的逆适应反应。由此，增加的治疗益处可利用配体的重复间断给药来实现。
配体的每次给药具有给药半寿期。如图1(a)部分的图所示，配体的体内浓度在给药开始时(例如吞咽药丸，施用透皮贴剂，或静脉内给药的开始)处于相对低的基线水平，然后升高到一些最大水平。达到最大之后，配体的体内浓度将降低回基线(例如由于配体的代谢/分泌)，期在此保持直到下一次给药。如图1所示，给药半寿期测定为为给药开始到体内浓度最大值的一半的时间期，这是由于浓度从其最大水平降低到基线水平。
给药半寿期将是化合物半寿期(即配体化合物本身的体内半寿期)以及给药途径的函数。例如，图3是通过注射化合物半寿期相对较长的配体的单次给药的体内浓度相对于时间的图。由于注射使得配体非常迅速地进入血流，给药半寿期大约等于化合物半寿期。在图4的实例中，化合物半寿期短得多的配体(例如肽)利用时间-释放透皮贴剂来给药。在此，浓度更加缓慢地增加到稳态最大浓度，然后随着贴剂的消耗慢慢降低。耗尽之前去除贴剂的情况中，体内浓度将迅速降低到基线水平，如图5所示。给药半寿期可为例如少于约一周，少于约三天，或少于约一天。更合意地，给药半寿期少于约16小时；少于约12小时，少于约8小时；或少于约4小时。本发明的一些实施方案中，具体是利用化合物半寿期相对较长的配体的那些，所述给药半寿期可为高于约4小时；高于约12小时；高于约16小时；或高于约30小时。
所述配体具有化合物半寿期，其定义为配体及其活性代谢物(即对于所述受体类型的受体有活性的代谢物)的体内半寿期，由于给药途径而与任何效应脱离。在本发明的一些实施方案中，合意地使用化合物半寿期相对较短的化合物。例如，本发明的一些实施方案中，所述化合物半寿期少于约一周，少于约3天，或少于约1天。更合意地，所述化合物半寿期少于约16小时；少于约12小时，少于约8小时；或少于约4小时；或少于1小时。但是一些配体具有相对较长的化合物半寿期。例如，本发明的一些实施方案中，配体的化合物半寿期高于约4小时；高于约12小时；高于约16小时；或高于约30小时。
合意地选择周期给药以最大化对配体的逆适应同时保持可接受的低且可耐受的配体-受体结合的直接效应。例如，配体给药可每天进行。其它实施方案中，周期性给药是2天或更长时间；3天或更长时间；5天或更长时间；1周或更长时间；2周或更长时间；或一个月或更长时间。类似地，每次给药的配体剂量被选择为足以激发逆适应反应，但是足够低使得配体-受体结合的直接效应对于患者而言是低且可耐受的。
利用化合物半寿期高于约12小时的配体时，为了增强逆适应，合意地重复给药所述受体类型的第二配体，所述第二配体的每次给药的给药半寿期少于约8小时。在根据本发明的方法的实例中，每3天给药化合物半寿期为24小时、给药半寿期24小时的配体，并且每天以6小时的给药半寿期给药第二配体。在所述情况中，如果配体是受体激动剂，所述第二配体合意地是受体激动剂；如果配体是受体拮抗剂，所述第二配体合意地是受体拮抗剂。
给药半寿期与周期给药的比例合意地选择为使得逆适应最大化同时保持第一时间期中配体结合的任何直接效应处于低且可耐受的水平。根据本发明的一个实施方案，给药半寿期与周期给药的比例不高于1/2。合意地，给药半寿期与周期给药的比例不高于1/3。本发明的一些实施方案中，给药半寿期与周期给药的比例不高于1/5；不高于1/8；或不高于1/12。然而，合意地也可能是相对经常地给药配体，以维持所需水平的逆适应。例如，本发明的一些合意的实施方案中，给药半寿期与给药间期的比例高于1/100；高于1/50；高于1/24；高于1/12；高于1/8；高于1/5；高于1/4；或高于1/3。
所述受体类型的受体的大部分在与每次给药相关的第一时间期中与配体结合，从而导致对配体结合的逆适应。例如，受体类型的受体的至少约30％，至少约50％，至少约75％，或至少约90％在每个第一时间期中与配体结合。
类似地，与每次给药相关的第一时间期合意地足够长以产生实质性的逆适应。例如，每个第一时间期合意地为持续至少约5分钟，持续至少约30分钟，持续至少约1小时；持续至少约2小时；持续至少约4小时。本发明的一些合意的实施方案中，每个第一时间期持续约8小时。然而，在配体结合的直接效应导致不良疾病明显恶化的情况中，合意地将第一时间期维持在不超过获得可接受水平的逆适应所需的长度。例如，本发明的一些实施方案中，第一时间期合意地持续少于约24小时；少于约16小时的持续时间；少于约12小时的持续时间；少于约8小时的持续时间；或少于约six小时的持续时间。
本发明合意的实施方案中，大部分受体在与每次给药相关的第二时间期以及在第一时间期之后保持不与配体结合。配体-受体结合的的水平允许患者享受逆适应的效果(例如治疗益处)而不受到任何直接配体结合的不良效应的影响。例如，合意地，不超过约50％，不超过约25％，不超过约10％的受体在每个第二时间期中结合于配体。
所述与每次给药相关的第二时间期是其中大部分所述受体类型的受体不与配体结合的时间。在每个第二时间期中，所述患者可享受逆适应的任何治疗益处，这是由于没有直接配体-受体结合效应将持续。由此，每个第二时间期合意地尽可能长。例如，每个第二时间期合意地至少约2小时的持续时间；至少约10小时的持续时间；或至少约15小时的持续时间。然而，合意地可将每个第二时间期保持相对较短，以增加给药间期由此增强逆适应。例如，本发明的一些实施方案中，每个第二时间期合意地不超过约20小时的持续时间；不超过约30小时的持续时间；或不超过约15小时的持续时间。
为了随时间建立逆适应并最小化所述不良精神或神经疾病的任何初始恶化，含意地在每次给药开始利用相对低剂量的配体进行治疗，并随时间增加剂量。增加的剂量也可造成患者建立的任何对配体的耐受。为了方便，合意地随时间间歇性地增加剂量(即以间期长于周期性给药的方式增加剂量)。例如，本发明的一些实施方案中，所述剂量以以下间期进行加量：不少于一周；不少于2周；不少于3周；不少于一个月；不少于2个月；不少于3个月；不少于6个月，或不少于1年。每次剂量增加时，所述剂量合意地增加初始剂量的至少约5％；至少约10％；至少约25％；至少约50％；或至少约100％。然而，合意地可将最大剂量保持在一定的限度内。例如，本发明的一些实施方案中，最大剂量可为初始剂量的300倍以内，初始剂量的100倍以内，初始剂量的50倍以内，或初始剂量的20倍以内。
剂量方案的一个实例中，给药剂量的配体1，2或3周。这些初始剂量足够高以诱导逆适应反应，但是足够低以导致仅仅最小的配体-受体结合导致的直接效应。随后所述剂量可增加。所述增加可少至10％；但是为了更快地诱导逆适应反应，合意地将初始剂量至少加倍。4-6周之后，所述剂量再次增加。该模式每1，2，4，或6周进行重复。最大剂量的终点将有赖于个体对配体的耐受性以及大剂量的副作用和直接作用的出现。
为了减轻配体-受体结合的任何直接效应，合意地安排配体给药的时间使得第一时间期出现在对患者的副作用将被最小化的时间中。患者如果睡着不会注意到情绪的下降。例如，合意地安排配体的给药时间使得大部分第一时间期出现于患者睡着的时候，从而配体-受体结合的任何直接效应不会被注意。例如，至少40％；至少60％；或至少85％的第一时间期合意地出现在患者睡着的时候。为了实现所述时间安排，合意地在患者上床睡觉之前的一个小时之内进行大部分给药。例如，合意地至少50％；至少75％；至少90％；或至少95％的配体给药在患者上床睡觉之前的一个小时之中进行。
白天给药没有矛盾，但是，并且在本发明的其它实施方案中，配体的每次给药在患者上床睡觉之前的一个小时以前进行。根据本发明的方法的一个实例中，每天给药患者所述配体，持续2或3个月，出现逆适应以及一些相关的情绪改善。如果患者想要在白天的特定时间提高白天的情绪，配体给药的时间可改变从而合意的时间落入给药相关的第二时间期中。如果患者希望在下午6点提高情绪，可在下午2点给药他适宜的配体(例如纳洛酮，化合物半寿期为1小时的mu和/或delta阿片受体拮抗剂)。纳洛酮-受体结合的直接效果(不良情绪)将持续仅仅几个小时，到下午6点只剩下逆适应导致的好情绪。
配体的给药合意地重复足够的次数以建立适宜大的逆适应效果。由此，本发明的方法中，所述给药合意地进行至少5分钟，至少10分钟，至少25分钟或至少50分钟。
配体的每次给药可经口服、透皮、通过吸入、经皮下、静脉内、肌内、脊髓内、鞘内、透粘膜或利用渗透泵，微胶囊，植入物或混悬液来进行。本领域技术人员可基于配体的情况(identity)，其化合物半寿期，所需的剂量和所需的给药半寿期来选择给药途径。
配体的给药合意地利用快速吸收的负荷剂量(以实现快速配体-受体结合)，以及逐渐吸收的剂量(以保持所需的配体-受体结合水平相对于合意的第一时间期长度)。具有快速吸收型外套层和较慢吸收型中心的直肠栓剂可用于所述给药。可选，负荷剂量可经舌下给药，逐渐吸收的剂量可经由贴剂透皮给药。
血液中的载体可用于增加循环中的配体的给药半寿期。例如，美国专利6,610,825和6,602,981(其全文内容包含在此作为参考)，描述了配体与血细胞和蛋白结合由此延长它们的给药半寿期的方法。Adessi et al(Curr MedChem，9(9)；May，2002；963-978)描述了稳定肽配体的方法。
所述不良精神或神经疾病可为任何与神经递质系统相关的疾病。所述疾病的实例包括慢性疼痛(chronic pain)，情绪障碍(mood disorder)，进食障碍疾患(eating disorder)，焦虑症(anxiety disorders)，动机和表现问题(motivational and performance problems)，炎性疾病，恶心，呕吐，尿失禁，皮疹，红斑或出疹。不良精神或神经疾病的更多实例在下文描述。
合意地也可给药抗焦虑药物与配体的组合，以减轻配体-受体结合的任何直接影响。抗焦虑药物尤其可辅助缓解配体-受体结合对患者睡眠的影响。所述抗焦虑药物可例如影响GABA途径。所述抗交了药物可为例如苯二氮卓类(benzodiazepine)诸如安定，劳拉西泮(lorazepam)，阿普唑仑(alprazolam)，替马西泮(temazepam)，氟西泮(flurazepam)，和chlodiazepoxide。类似地，合意地给药催眠药或选择性5羟色胺重吸收抑制剂与配体的组合，以减轻配体-受体结合的任何直接影响。这些药剂的每一种可与配体同时或在不同时间给药。合意地也可将色氨酸加入患者的饮食，如美国专利4,377,595和5,958,429所述，每篇文献都以全文包含在此作为参考。
合意地可联合(例如同时或依次)给药常规药物与配体。所述药剂的给药尤其合意的情况是其为通过逆适应其数目和/或敏感性增加的受体类型的激动剂，或是通过逆适应其数目和/或敏感性已经减少的所述受体类型的拮抗剂。可与配体联合给药的常规药剂的实例包括TCA，MAOI，SSRI，NRI，SNRI，CRF调节剂，5羟色胺突触前自身受体拮抗剂，5HT1激动剂，强啡肽拮抗剂，GABA-A调节剂，5羟色胺5H2C和/或5H2B调节剂，beta-3肾上腺素受体激动剂，NMDA拮抗剂，V1B拮抗剂，GPCR调节剂，或P物质拮抗剂。合意地，其它药剂具有相对较短的给药半寿期，使得其可在第二时间期中给药，其效应到配体的下一次给药基本上消失。所述给药方案保持高水平逆适应，同时使得药剂在第二时间期中的效力最大化。
合意地也可可利用受体的直接结合提供所需的临床效果。例如配体是受体激动剂的情况，合意地可在一或多个与每次给药相关的第二时间期中以及第一时间期之后给药所述受体类型的拮抗剂。类似地，如果所述配体是受体拮抗剂，合意地可在一或多个与每次给药相关的第二时间期中以及第一时间期之后给药所述受体类型的激动剂。但是，所述受体类型的激动剂合意地不再与每次给药相关的第一时间期中给药。优选拮抗剂的体内半寿期小于12小时，小于8小时，或小于6小时，从而其不干扰激动剂的随后给药。
本发明的另一实施方案通过图6的体内配体浓度(a部分)和情绪相对于时间(b部分)的图来例证。在该方法中，逆适应首先通过给药患者一或多个剂量的所述受体类型的配体来诱导。如图6所示，这可通过重复或连续给药高剂量配体进行。剂量相对高、长期给药的配体将诱导强逆适应效应，但可导致患者受到配体-受体结合的明显直接效应的影响，图6的情绪相对于时间的图所示。在所述情况中，合意地可在逆适应反应的初始诱导中维持患者住院。逆适应反应诱导之后，重复将配体给药患者，给药半寿期与给药间期的比例不超过1/2。重复给药可基本如上所述进行。
通过调节神经递质系统的功能，本发明的方法可用于改善不良精神和神经疾病，即使它们不能治愈患者。本发明的方法可使得不良精神和神经疾病对于常规疗法更加顺从。例如，如果临床抑郁没有被治愈，使用本发明的方法导致的情绪改善将有助于改善抑郁。如上所述，常规抗抑郁药物的使用也使得其更为有效。另一实例中，如果癌症没有治愈，神经递质的调节其作用抑制肿瘤生长和/或转移，并可使得常规癌症疗法和/或免疫系统能更好地清除癌性生长物。神经递质的调节导致的治疗益处可为例如，与精神和神经疾病相关的症状的严重度减轻；与精神或神经疾病相关症状消除；或掩盖与精神和神经疾病相关症状的情绪提高。
本发明的方法可在用于治疗患者中的不良精神或神经疾病。例如，本发明的方法可用于治疗患者中预先存在的不良精神或神经疾病。所述方法也可用于减轻预期将来出现的任何不良精神或神经疾病，例如由于将来的体力劳动，物理外伤，精神创伤或医疗手段造成的。
P物质系统
根据本发明的一个实施方案，神经递质系统是P物质(“SP”)系统，其包括作为神经递质的神经激肽P物质，NKA和NKB。SP是多肽，并且已知其作为神经递质以及疼痛感觉的介导物起作用。其为缓激肽家族成员，所述家族是一些列具有相似的C末端和不同的N末端以及不同的SP样活性的多肽。SP受体包括NK-1，NK-2和NK-3受体。SP优先结合NK-1受体，NKA优先结合NK-2受体，NKB优先结合NK-3受体。
SP及其受体主要见于脑和脊髓组织中。在脊髓中，SP受体见于称为背角的区域，其是疼痛信号传导到脑的主要位点。在脑中，SP及其受体以高浓度见于下丘脑和杏仁核，与情感行为、焦虑、应激反应和疼痛相关的区域。此外，SP也与恶心和呕吐，防御性行为，心血管紧张性，唾液分泌，炎症，平滑肌收缩和血管舒张，以及多种精神疾病诸如精神分裂症(schizophrenia)，躁郁症(manic depressive psychosis)，性功能障碍(sexualdysfunction)，药瘾(drug addiction)，认知障碍(cognitive disorders)，运动障碍(locomotive disorders)和抑郁有关。
如果神经递质系统是SP系统，受体类型是SP受体，其与不良精神和神经疾病正相关，并且所述配体是SP受体激动剂。逆适应导致SP系统的下调，并且是以下情况中的至少一种：SP，NKA和/或NKB在受体末端或由垂体腺的生物合成或释放减少；受体数目和/或受体上的结合位点减少；和受体与SP受体激动剂和/或SP，NKA和/或NKB的结合的敏感性降低。
SP受体激动剂可为例如基于肽的。本发明的一些实施方案中，SP受体激动剂是SP，NKA，和/或NKB类似物，或其可药用的盐或衍生物。例如，SP受体激动剂可为P物质；P物质，游离酸；生物素-P物质；[Cys3，6，Tyr8，Pro9]-P物质；(二硫桥：3-6)，[Cys3，6，Tyr8，Pro10]-P物质；(二硫桥：3-6)，[4-氯-Phe7，8]-P物质；[4-苯甲酰-Phe8]-P物质；[琥珀酰-Asp6，N-Me-Phe8]-P物质(6-11)(Senktide)；[Tyr8]-P物质；[Tyr9]-P物质；Shark P物质Peptide；GR73632[D-Ala-[L-Pro9，Me-Leu8]P物质(7-11)]；[Sar9，Met(O2)11]SP；GR 73,632[delta-氨基戊酰(Aminovaleryl)[Pro9，N-Me-Leu10]-P物质(7-11)]，[Glu(OBzl)11]P物质和血细胞激肽(hemokinin)1(HK-1)(P物质同系物)；或其可药用的盐或载体。
本发明的另一实施方案中，SP受体激动剂可为NKA或NKB类似物，其具有类似于NKA(4-10)或NKB(4-10)的C末端七肽，或其可药用的盐或载体例如，SP受体激动剂可为[Gln4]-NKA，[Gln4]-NKA(4-10)，[Phe7]-NKA，[Phe7]-NKA(4-10)，[Ile7]-NKA，[Ile7]-NKA(4-10)，[Lys5，MeLeu9，Nle10]-NKA(4-10)，[Nle10]-NKA(4-10)，[Ala8]-NKA(4-10)，[Ala5]-NKA(4-10)，*[Gln4]-NKB，[Gln4]-NKB(4-10)，[Phe7]-NKB，[Phe7]-NKB(4-10)，[Ile7]-NKB，[Ile7]-NKB(4-10)，[Lys5，MeLeu9，Nle10]-NKB(4-10)，[Nle10]-NKB(4-10)，[Ala8]-NKB(4-10)，[Ala5]-NKB(4-10)，或其可药用的盐或载体。类似地，SP受体激动剂可为[Arg]-NKB，其中的Val7被MePhe置换的NKA或NKB类似物，或其可药用的盐或载体。
其它可用于本发明的SP受体激动剂是SR 48968，NK2受体拮抗剂((S)-N-甲基-N[4-(4-乙酰氨基-4-[苯基哌啶基(piperidino))-2-(3，4-二氯苯基)-丁基]苯甲酰胺])以及美国专利4,839,465；4,472,305；5,137,873；4,638,046；4,680,283；5,166,136；5,410,019；和6,642,233中描述的那些，每篇文献都全文包含在此作为参考。
SP受体的初始剂量(即，第一次给药的剂量)合意地足够高以诱导逆适应效应，但不告知导致来自配体-受体结合的不可耐受的直接效应。例如，SP受体激动剂的初始剂量可为约0.5pmol/kg/min-约20pmol/kg/min在第一时间周期中连续给药。本发明的一些合意的实施方案中，SP受体激动剂的初始剂量是3pmol/kg/min-10pmol/kg/min，在第一时间期中连续给药。
本发明不限于基于肽的SP受体激动剂的使用。SP受体激动剂，包括基本上或全部非-肽SP受体激动剂(例如，Chorev et al.，Biopolymers，May1991；31(6)：725-33)中描述的那些，全文包含在此作为参考)可用于本发明的方法中。
SP受体激动剂可利用任何适宜途径给药。透粘膜给药是给药SP受体激动剂的尤其合意的方法。例如，给药可为舌下给药或经由直肠栓剂。合意地利用快速吸收的负荷剂量(以获得SP受体的快速结合)和逐渐吸收的剂量(以使得激动剂-受体结合在第一时间期的所需长度中保持所需的水平)。具有快速吸收性外套层和更慢吸收型中心的直肠栓剂可用于所述给药。可选，负荷剂量可经舌下给药，并且逐渐吸收的剂量可经由贴剂透皮给药，其它途径包括经脊髓内或鞘内给药用于治疗疼痛。
合意地，SP受体拮抗剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。本发明的一些实施方案中，然而，SP受体拮抗剂在一或多个第二时间期中给药。SP受体拮抗剂的非限制性实例以及建议的剂量如下：SR 48968((S)-N-甲基-N[4-(4-乙酰氨基-4-[苯基哌啶基)-2-(3，4-二氯苯基)-丁基]苯甲酰胺])；奥沙奈坦和US 5,972,938；6,576,638；6,596,692；6,509,014；6,642,240；6,841,551；6,177,450；6,518,295；US 6,369,074；AND US 6,586,432；AND WO95/16679；95/18124；95/23798中描述的化合物。
其它SP(NK1)受体拮抗剂包括：L-760735([1-(5-{[(2R，3S)-2-({(1R)-1-[3，5-双(三氟甲基1)苯基]乙基}氧)-3-(4-苯基)吗啉-4-基]甲基}-2H-1，2，3-三唑-4-基)-N，N-二甲基甲胺(dimethylmethanamine)])(见Boyce，S，et al.Neuropharmacology.2001 Jul；41(1)：130-7)；CP-96,345[(2S，3S)-顺式-2-(二苯甲基)-N-[(2-甲氧基-苯基)-甲基]-1-氮杂双环[2.2.2]-辛烷-3-胺](见Snider，et al，Science，1991 Jan 25；251(4992)：435-7)；SSR240600([(R)-2-(1-{2-[4-{2-[3，5-双(三氟甲基)苯基]乙酰基}-2-(3，4-二氯苯基)-2-吗啉基]以及}-4-哌啶基(piperidinyl))-2-甲基丙胺(methylpropanamide)](见Steinberg，R.et al.，Steinberg，R，et al，J Pharm ExperTher，303(3)，1180-1188，December 2002，“SSR240600[(R)-2-(1-{2-[4-{2-[3，5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]acetyl}-2-(3，4-dichlorophenyl)-2-morpholinyl]ethyl}-4-piperidinyl)-2-methylpropanamide]，a CentrallyActive Nonpeptide Antagonist of the Tachykinin Neurokinin 1 Receptor)：II.Neurochemical and Behavioral Characterization”)；NKP608[喹啉-4-羧酸[反式-(2R，4S)-1-(3，5-双-三氟甲基-苯甲酰)-2-(4-氯-苯甲基)-哌啶-4-基]-胺)](见Spooren WP，et al.，Eur J Pharmacol.2002 Jan 25；435(2-3)：161-70和File，SE，Psychopharmacology(Berl).2000 Sep；152(1)：105-9，标题为“NKP608，anNK1 receptor antagonist，has an anxiolytic action in the social interaction testin rats.”)；L-AT(N-乙酰-L-色氨酸3，5-双苯甲基酯)(见Crissman，A，et al.，Vol.302，Issue 2，606-611，August 2002，entitled“Effects of Antidepressants in RatsTrained to Discriminate Centrally Administered Isoproterenol”)；MK-869[Aprepitant](见Varty，GB，et al.，Neuropsychopharmacology(2002)27 371-379，“The Gerbil Elevated Plus-maze II：Anxiolytic-like Effects of SelectiveNeurokinin NK1 receptor antagonist”)；L-742,694[2(S)-((3，5-双(三氟甲基)苯甲基)-氧)-3(S)苯基-4-((3-氧杂-1，2，4-三唑-5-基)甲基)吗啉](见Varty，et al.)；L-733060[(2S，3S)3-([3，5-双(三氟甲基)苯基]甲氧基)-2-苯基哌啶](见Varty，etal.)；CP-99,994[(+)-(2S，3S)-3-(2-甲氧基苯甲基氨基)-2-苯基哌啶](见McLean，et al，J Pharm Exp Ther，Volume 267，Issue 1，pp.472-479 and Varty，etal.)；CP-122,721[(+)-(2S，3S)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲氧基苯甲基)氨基-2-苯基哌啶](见McLean，et al.，J Pharm ExpTher，Volume 277，Issue 2，pp.900-908 and Varty，et al)；CP-96,345[(2S，3S)-顺式-2-(二苯甲基)-N-((2-甲氧基苯基)-甲基)-1-氮杂环(azabicyclo)(2.2.2.)-辛烷-3-胺](见Bang，et al.，JPharmacol Exp Ther.2003 Apr；305(1)：31-9)；GSK 597599[Vestipitant]；GSK679769(见Hunter et al.美国专利公开20050186245)；GSK 823296(见Hunteret al.美国专利公开20050186245)；沙瑞度坦(见Van Schoor，et al.，EurRespir J 1998；12：17-23；他奈坦；奥沙奈坦(见Kamali，F，Curr OpinInvestig Drugs.2001 Jul；2(7)：950-6)；SR-489686(苯甲酰胺，N-[4-[4-(乙酰氨基)-4-苯基-1-哌啶基(piperidinyl)]-2-(3，4-二氯-苯基)丁基]-N-甲基-(S)-)；SB-223412(见Hunter et al.美国专利公开20050186245)；SB-235375(4-喹啉氨甲酰-，3-羟基-2-苯基-N-[(1S)-1-苯丙基]-)，UK-226471(见Hunter et al.美国专利公开20050186245)。
SP受体拮抗剂的适宜但非限制性初始剂量包括约12mg/kg/小时/给药的L-760735、持续8小时(经由iv)；约30ug/kg/小时/给药的CP-96,345、持续8小时(经由iv)；约0.1-10mg/kg/给药的SSR240600(经由ip或po)；约0.01-0.1mg/kg/给药的NKP608(经由po)；约1-10mg/kg/给药的L-AT；约0.01-3mg/kg/给药的MK-869；约1-30mg/kg的L-742,694；约1-10mg/kg/给药的L-733,060；约3-30mg/kg/给药的CP-99,994或CP-122,721；以及约100mg/给药的沙瑞度坦(经由po)。
SP神经递质系统与多种不良精神和神经疾病正相关。所述疾病的实例包括慢性疼痛(chronic pain)，情绪障碍(mood disorder)，进食障碍疾患(eating disorder)，焦虑症(anxiety disorder)，激发性问题(motivationalproblems)，药物滥用(substance abuse disorder)，炎性疾病，恶心或呕吐(例如，由化疗导致)，尿失禁，皮疹，红斑，出疹，纤维肌痛，慢性疲乏综合征，长期背部疼痛，久头痛(chronic headach)，长期癌性疼痛，带状疱疹，交感反射性营养不良，神经病，炎性疼痛，预期将来出现的疼痛(例如，由于医疗措施或强体力活动)，严重的抑郁性障碍(major depressive disorders)，外伤后抑郁症，短期的抑郁情绪，躁郁症(manic-depressive disorder)，情绪恶劣性障碍(dysthymic disorder)，泛发型情绪障碍(generalized modd disorder)，快感缺乏(anhedonia)或非器官性性功能障碍，暴食(overeating)，肥胖症，厌食症或贪食症，泛发的焦虑状态(generalized anxiety state)，惊恐性障碍(panic disorder)，恐怖症，强迫性神经失调(obsessive-compulsive disorder)，注意力缺陷(attention deficit)，多动症(hyperactivity disorder)，Tourette综合征，癔病性睡眠疾病(hysteria sleep disorder)，或呼吸相关性睡眠疾病(breathing-relatedsleep disorder)，由于学习或记忆问题出现动机缺乏(a lack of motivation dueto learning or memory problems)，药物滥用诸如麻醉剂(narcotics)，酒精，尼古丁，中枢兴奋剂(stimulant)，抗焦虑药，CNS抑制药，迷幻剂和大麻，哮喘，关节炎，鼻炎，结膜炎，炎性肠病，皮肤或粘膜的炎症，急性胰腺炎。SP系统的下调合意地导致对不良精神或神经疾病的治疗益处。
几乎所有类型的疼痛，除了急性剧痛，都与SP系统相关。SP与刺伤导致的原始疼痛无关。拖到后来才出现的疼痛是由于SP途径造成的。在相似的方式中，外科手术后推延一段时间的疼痛是由SP途径介导的。
情绪是SP系统介导的。SP水平增加见于临床抑郁的患者。药物滥用者的SP水平增加，在他们不滥用药物的时间，总体上具有抑郁的和/或烦躁的情绪。临床抑郁和药物滥用由此与SP系统上调有关。吗啡的欣快体验在缺乏SP受体的小鼠中缺无。所述小鼠没有对吗啡成瘾(Murtra，et al.，Nature405，180-183，May 11，2000)。由于单独的阿片类物质不诱导欣快，Murtra研究提示SP系统是阿片欣快被介导的最终途径。SP拮抗剂可迅速改善情绪的事实与该发现一致。焦虑，应激反应，性功能障碍和进食障碍疾患很大程度上与情绪相关并且由此受到SP系统的影响。
SP系统也与哮喘(Kudlacz E.M.，“Combined tachykinin receptorantagonist for the treatment of respiratory diseases”， Expert Opinion on Investigational Drugs，Vol.7，No.7，July 1998，pp.1055-1062)恶心/呕吐，癌性肿瘤生长和转移(Palma，C，et al.，Br.J.癌症，1999 Jan；Vol.79(2)：236-43 andFriess，et al.，Lab.Invest.2003 May；Vol.83(5)：731-42)，以及尿失禁(AnderssonKE，Experimental Physiology，Vol.84(1)，195-213)有关。
SP受体激动剂作为配体可用于治疗(address)患者中的不良精神或神经疾病。例如，本发明实施方案的方法可用于说明任何上文列出的疾病。本发明实施方案的方法也可用作癌症的辅助治疗(例如减慢肿瘤生长和转移)。
本发明的方法也可在长期复发性疼痛情形诸如偏头痛的情况下与SP激动剂一起使用。类似地，由于SP系统在长期疼痛综合征中上调，它们也可利用SP激动剂用本发明的方法治疗。所述长期疼痛综合征包括由于神经损伤、长期下背部疼痛、交感反射性营养不良、癌症疼痛、带状疱疹和关节炎导致的疼痛。
本发明的方法可利用SP激动剂在与疼痛相关的事件之前预防疼痛。可使用本发明的方法以减轻术后疼痛并增加对麻醉剂镇痛药物的术后反应，其使得可利用低剂量的麻醉剂获得镇痛效应。类似地，SP激动剂可在所述疼痛诱导型竞赛时间诸如足球，曲棍球以及拳击之前用于本发明的方法中。SP激动剂可在任何竞赛时间诸如长跑前使用以减轻疼痛感受，其对于所述肌肉和腿过度使用活动而言是不可避免的。减轻的疼痛反应最终允许运动员将其自身推向更高的程度，导致成绩改善。
本发明的方法也可使用SP激动剂以治疗焦虑，应激反应，性功能障碍以及进食障碍疾患，可用SP激动剂CAT方案得以改善。这些疾病很大程度上与情绪相关，因此诸如这些疾病的改善与总体情绪间接相关，这与直接效应相反。
本发明的方法也可用SP激动剂来治疗任何或所有成瘾性疾病。例如，本发明的方法可用于治疗药物滥用，所述药物诸如麻醉剂，酒精，尼古丁/香烟，刺激物，抗焦虑药物，CNS抑制剂，致幻剂和大麻。此外，赌博和电子游戏成瘾的脑部异常与药物滥用问题的也相似，也可利用本发明的方法治疗。
本发明的方法也可利用SP激动剂以通过减轻哮喘攻击的严重度来治疗哮喘。给药的吸入途径可使用以浓缩肺(在该处最需要逆适应)内的逆适应效应。本发明的方法也可利用SP激动剂来减轻炎性疾病成员之一中的炎性反应，所述炎性疾病诸如关节炎，关节炎，鼻炎，结膜炎，炎性肠病，皮肤或粘膜的炎症，和急性胰腺炎。本发明的方法也可利用SP激动剂来治疗恶心/呕吐，尤其是与癌症化疗相关的那些，以及尿失禁。
内源内啡肽系统
根据本发明的另一实施方案，神经递质系统是内源内啡肽系统，其包括作为神经递质的内啡肽，其优先结合mu和/或delta阿片受体。内啡肽是内源性阿片样化合物，其通过它们对阿片受体的结合的影响来起作用。Mu和delta阿片受体的作用一致，并且受到阿片和阿片样化合物的刺激。Mu受体主要调节疼痛，但也调节情绪。Delta受体具有相反的焦点，主要调节情绪，但也调节疼痛。
如果神经递质是内源内啡肽系统，受体类型是mu和/或delta阿片受体，其与不良精神和神经疾病负相关。Mu阿片受体受到刺激时主要与低水平疼痛相关，delta阿片受体受到刺激时主要与欣快相关。配体是mu和/或delta阿片受体拮抗剂，并且逆适应导致内源内啡肽系统的上调。逆适应可为例如，内啡肽在受体末端和/或通过垂体腺的生物合成或释放增加；受体和/或受体上的内啡肽结合位点数目增加；受体与mu和/或delta受体激动剂和/或内啡肽结合的敏感性增加；或其组合。
本发明实施方案的方法可利用特异性mu受体拮抗剂或特异性delta受体拮抗剂实施。例如，所述方法可利用特异性mu受体拮抗剂实施，所述拮抗剂诸如clocinnamox mesylate，CTAP，CTOP，乙氧硝唑异硫氰酸酯，β-funaltrexamine hydrochloride，纳洛肼二氢氯化物(naloxonazinedihydrochloride)，Cyprodime，以及其可药用的盐，类似物和衍生物。所述方法也可利用特异性delta受体拮抗剂实施，所述拮抗剂诸如naltrindole，N-benzylnaltrindole HCl，BNTX马来酸酯，BNTX，ICI-154,129，ICI-174,864(N，N-二烯丙基-Tyr-Aib-Aib-Phe-Leu-OH，其中Aib是alpha-氨基-异丁酸)，naltriben mesylate，SDM25N HCl，7-苯亚甲基纳曲酮，以及其可药用的盐，类似物和衍生物。本领域技术人员也可在本发明实施方案的方法中利用非-特异性mu和/或阿片拮抗剂，诸如纳洛酮(naloxone)和纳曲酮(natrexone)。非特异性阿片拮抗剂的非-限制性代表性实例包括烯丙吗啡(Nalorphine)，纳布啡(nalbuphine)，levallorphin，环唑辛(cyclazocine)，二丙诺啡(diprenorphine)。
其它可用于本发明的方法的mu和/或delta阿片受体拮抗剂包括美国专利5,922,887；4,518,711；5,332,818；6,790,854；6,770,654；6,696,457；6,552,036；6,514,975；6,436,959；6,306,876；6,271,239；6,262,104；5,552,404；5,574,159；5,658,908；5,681,830；5,464,841；5,631,263；5,602.099；5,411,965；5,352,680；5,332,818；4,910,152；4,816,586；4,518,711；5,872,097；5,821,219；5,326,751；4,421,744；4,464,358；4,474,767；4,476,117；4,468,383；6,825,205；6,455,536；6,740,659；6,713,488；6,838,580；6,337,319；5,965,701；6,303,578；和4,684,620中描述的那些，每篇文献都全文包含在本文中作为参考。
本发明的一些合意的实施方案中，mu和/或delta阿片受体拮抗剂是纳洛酮，纳曲酮，纳美芬，或纳布啡，或其可药用的盐或衍生物。纳曲酮是理想的mu和/或delta受体拮抗剂，但由于其长化合物半寿期(48-72小时)不能用于所有情况中；而纳曲酮本身的半寿期为9-10小时，其活性代谢物(例如6-beta-纳曲醇(naltrexol)和2-羟基-3-甲氧基纳曲醇)的半寿期长得多。纳洛酮是可用于本发明实施方案中的尤其合意的mu和/或delta受体拮抗剂。纳洛酮的化合物半寿期约1小时，但是不能口服给药。纳洛酮可经静脉内给药或通过透皮贴剂给药，合意地可使用时间-释放配制剂。适宜的透皮贴剂描述于美国专利4,573,995，其全文包含在本文中作为参考。
mu和/或delta阿片受体的初始剂量足够高以诱导逆适应效应，但是没有高到导致患者出现不可耐受的直接作用。例如，mu和/或delta阿片受体拮抗剂的初始剂量可等同于约2mg/给药-约200mg/给药的纳洛酮。本发明的一些合意的实施方案中，mu和/或delta阿片受体拮抗剂的初始剂量等同于约10mg/给药-约100mg/给药的纳洛酮。
如果使用纳洛酮作为mu和/或delta阿片受体拮抗剂，初始剂量可为5-500mg/给药。合意地，所述初始剂量为10-50mg/给药。本发明的一些实施方案中，纳洛酮的每个剂量高于10mg/给药；高于10.5mg/给药；高于11mg/给药；或高于15mg/给药。合意地，纳洛酮的初始剂量为至少约30mg/给药(在8小时的期间中)，由于该量导致阿片受体的完全阻断。合意地，纳洛酮的最大剂量不高于3000mg/给药。
纳洛酮日剂量方案的一个实例中，纳洛酮的初始剂量为在8小时的期间中30mg/给药。2周之后，将剂量加倍。再过两周，所述剂量增加到120-160mg/给药。再过一个月，所述剂量增加到300mg/给药，再过两周增加到500-600mg/给药。再过两周，所述剂量增加到1000mg/给药，再过两周增加到1500-2000mg/给药。可选，可使用高得多的初始剂量(例如，100-500mg/给药)以更为迅速地建立逆适应。低剂量的纳曲酮(例如，10-25mg/给药)可与纳洛酮一起使用以实现额外的逆适应效果。
纳曲酮的剂量方案的一个实例中，纳曲酮的初始剂量10-25mg每天给药。可选，较大的剂量(例如，25-200mg/给药)可每周给药一次、两次或三次。对于较大剂量的纳曲酮，第一时间期相对较长，并且有些情况下可与患者的清醒时间重叠。
mu和/或delta阿片受体拮抗剂可口服、透皮、经脊髓、经鞘内、经由吸入、经皮下、经静脉内、肌内或透粘膜，或经由渗透泵、微胶囊、植入物或混悬液给药。本发明的一些实施方案中(例如，mu和/或delta阿片受体拮抗剂的化合物半寿期相对较短的情况下)，合意地利用时间-释放或缓慢-释放形式给药，或透皮(例如使用贴剂)给药以提供长度足够的给药半寿期。如果mu和/或delta阿片受体拮抗剂是透皮给药或利用时间-释放或缓慢-释放配制剂给药的，合意地其在2-12个小时的持续期中释放。为了在短时间内提供高配体体内半寿期，合意地利用快速吸收负荷剂量给药mu和/或delta阿片受体拮抗剂。为了快速提供配体的高体内浓度以及合意地长给药半寿期，合意地使用快速吸收的负荷剂量以及透皮给药或时间-释放或缓慢释放配制剂。纳洛酮，纳曲酮和纳布啡的透皮贴剂描述于美国专利4,573,995，其全文包含在此作为参考。
本发明的一些实施方案中，合意地给药特异性mu和/或delta受体拮抗剂以及非-特异性mu和/或delta阿片受体拮抗剂。两种类型的拮抗剂也可基本上同时或依次给药。由于非-特异性拮抗剂通常提供较特异性mu或delta阿片拮抗剂而言更大的逆适应效果，合意地在所述方法早期阶段给药非-特异性拮抗剂。
由于机体对抗阿片药物在第一次给药约8天后产生抗性，合意地随时间增加mu和/或delta阿片受体拮抗剂的剂量。例如，合意地在一周到两周的期间中增加剂量。
合意地，内啡肽受体激动剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。本发明的一些实施方案中，然而，内啡肽受体激动剂在一或多个第二时间期中给药。内啡肽激动剂的适宜但非限制性实例包括阿片类诸如吗啡，可待因，氢可酮，芬太尼，和氧可酮。吗啡可以剂量1-20-50mg i.v.或1-50mg/小时持续释放、经由任何适宜方法诸如透皮，i.v.，SQ，IM，或泵给药；芬太尼可以剂量0.1-0.5mg、经由任何适宜手段在8小时中逐渐释放，所述适宜手段诸如透皮，SQ，IM，或泵；可待因可以剂量10-100mg p.o.每4-6小时给药；氢可酮可以剂量5-25mg p.o.每4-6小时给药；氧可酮可以剂量5-100mg p.o.每4小时通过任何适宜手段诸如缓慢释放透皮，i.m.，或SQ在4-8小时中给药)。
脑啡肽的氨基酸序列为H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH或H-Tyr-Gly-Gly-PheLeu-OH或具有可药用的载体的这些氨基酸序列的任何活性类似物。脑啡肽可以剂量1.0μg/hr连续释放(透皮，i.v.，SQ，i.p.i.m.输注泵)给药。
Beta内啡肽(31个氨基酸的肽)或任何和所有活性类似物，例如，beta-内啡肽-(1-26)，[D-Ala2]beta-内啡肽或[Leu5]beta-内啡肽具有可药用载体。Beta内啡肽可以剂量1.0μg/hr连续释放(例如透皮，i.v.，SQ，i.p.i.m.输注泵)。
Mu选择性激动剂诸如卡芬太尼可以剂量1-25μg/kg给药；[D-Ala2，NMe-Phe4，Gly-ol5]脑啡肽以及具有可药用载体的任何活性类似物。脑啡肽可以建议的剂量1.0μg/hr连续释放(例如i.v.，i.m.，SQ，泵，或透皮)给药。
Delta选择性激动剂诸如DPDPE([D-Pen2，D-Pen5]脑啡肽)；SB-235863；和SNC 80。DPDPE可以建议的剂量1.0-5.0μg/hr连续释放(例如，i.v.，i.m.，SQ，泵，或透皮)给药。SB-235863，([8R-(4bS*，8aα，8aβ，12bβ)]7，10-二甲基-1-甲氧基-11-(2-甲基丙基)氧羰基5，6，7，8，12，12b-六氢-(9H)-4，8-亚甲基苯并呋喃基[3，2-e]吡咯并[2，3-g]异喹啉氢氯化物)可以剂量70mg/kg p.o给药。见PaolaPetrillo，et al.J.Pharmacology and Experimental Therapeutics，第一publishedon October 9，2003；DOI：10.1124/jpet.103.055590.SNC 80可以剂量50-75mg/kg在数小时内缓慢释放，透皮，i.p.SQ，泵，等)给药。见EJ Bilsky，et al.，Pharmacology and Experimental Therapeutics，Volume 273，Issue 1，pp.359-366，04/01/1995。
内源内啡肽系统及其mu和/或delta阿片受体与多种不良精神和神经疾病负相关。所述疾病的实例包括疼痛，情绪障碍，进食障碍疾患，焦虑症，激发性问题(motivational problems)，药物滥用，动机或表现不足，免疫系统相关疾病，需要愈合的伤口，预期将来出现的疼痛(例如，由于将来的操作或由于将来的强体力活动)，慢性疼痛综合征，急性疼痛，纤维肌痛，慢性疲乏综合征，长期背部疼痛，久头痛，带状疱疹，交感反射性营养不良，神经病，炎性疼痛，长期癌性疼痛，严重的抑郁性障碍，外伤后抑郁症，短期的抑郁情绪，躁郁症，情绪恶劣性障碍，泛发型情绪障碍，快感缺乏或非器官性性功能障碍，暴食，肥胖症，厌食症或贪食症，泛发的焦虑状态，惊恐性障碍，Tourette综合征，癔病性睡眠疾病，或呼吸相关性睡眠疾病，由于学习或记忆问题出现动机缺乏，药物滥用诸如麻醉剂，酒精，尼古丁，中枢兴奋剂，抗焦虑药，CNS抑制药，迷幻剂和大麻，合意的精神或体力活动的动力不足(例如体格训练，体育运动，学习或试验)，免疫相关疾病诸如感染，AIDS，或癌症，以及需要愈合的伤口。内源内啡肽系统的上调合意地导致对不良精神或神经疾病的治疗益处。
内源内啡肽系统与疼痛相关，这是由于内啡肽可结合介导疼痛的阿片受体以及疼痛诱导物质SP合成的减少。内源内啡肽系统也与应激(U.S.Patents 5,922,361 and 5,175,144)，伤口愈合( Vinogradov VA， Spevak SE，et al，Bi and U.S.Patent 5,395,398)，药物滥用，进食障碍疾患(Full & fulfilled：thescience of eating to your soul′s satisfaction，by  Nan Allison；Carol Beck，Publisher：Nashville，TN：A & B Books，1998，ISBN：0965911799)，motivational problems(Tejedor-Real，P，et al，Eur J Pharmacol.1998 Jul31；354(1)：1-7)；免疫反应(Wybran，Fed Proc.1985 Jan；44(1 Pt 1)：92-4，and U.S.Patent 5,817,628)和癌症(Zagon，IS，et al.，Cancer Lett，1997；112：167-175；U.S.Patents 6,737,397；6,136,780；and 4,801,614)有关。
内源内啡肽系统也与情绪有关。欣快是阿片的最明显的情绪效应，其使得人的良好以及快乐感觉提高。欣快受到内源性内啡肽的调节。内啡肽随快乐体验释放，诸如进食，运动，获胜，浪漫的事。认为内啡肽的释放产生良好情绪作为“奖励”，其作为激励机制以使得个体充满营养和生殖需要。内源性内啡肽系统对情绪的其它功能是减轻焦虑，尤其是就应激反应而言。Rang H.P.(1995).Peptides as Mediators.In H.P.Rang & M.M.Dale，Pharmacology，Churchill Livingstone，New York.)证实了内啡肽在情绪应激的时候释放，其诱导欣快情绪以减轻焦虑。
内源内啡肽和合成阿片均可诱导欣快。差别在于内源性内啡肽在它们的突触和受体位点迅速降解，使得效应是短期的。在短期不会产生耐受性或依赖性。合成阿片类物质，诸如麻醉药，其反应时间较长。因此，它们与依赖性的产生相关。没有开发出具有强镇痛效果并且具有很小或没有产生依赖性的可能的合成阿片类物质。由于内源性内啡肽具有与阿片类物质相似的欣快诱导能力，优选使用内源性内啡肽诱导改善的情绪。然而，由于相对较大且时间延长的剂量的合成内啡肽的给药可与耐受性和依赖性的发展相关，它们不是合意的长期治疗药剂。
mu和delta阿片受体在一定程度上与情绪有关。Mu受体主要介导疼痛感受，但这些受体与内啡肽/阿片化合物结合时也诱导欣快。Delta受体在疼痛调节中的不清楚，但是它们很可能与欣快的联系更为紧密。Delta受体激动剂在强迫游泳试验中在大鼠中显示抗抑郁活性。此外，来自动物研究的证据表明delta-阿片类受体参与motivational activities。它们的优选参与时通过欣快控制的行为。Broom，et al.(Jpn J.Pharmacol.2002 Sep；90(1)：1-6)证实delta阿片受体在抑郁中起重要作用。
本发明利用mu和/或delta受体拮抗剂作为配体的方法可用于治疗患者中的不良精神或神经疾病。例如，本发明的方法也可用于治疗上述疾病中的任何疾病。根据本发明实施方案的方法也可用作癌症的辅助治疗。
本发明利用mu和/或delta受体拮抗剂的方法可用于治疗预期将来出现的疼痛。例如，患者背安排进行选择性手术，在例如一个月之内，本发明的方法可利用mu和/或delta阿片受体，采用高夜间剂量术前时间间期。手术之后，患者由于内源性内啡肽系统上调可对疼痛具有增强的反应。此外，由于mu和/或delta阿片受体的敏感性增强，患者需要的麻醉疼痛药物的总剂量降低。所述方法可能最好在手术后立刻中断，从而术后疼痛不会由于受体拮抗作用的直接效果而增加。其可在数天左右之后再次开始，一旦疼痛减轻，从而维持逆适应反应。
根据本发明的术后治疗的实例中，49岁的男性被安排在6周内接受膝部重建手术。他开始先用纳洛酮贴剂200mg治疗，其如上所述配制成在6-8小时中快速吸收，基于也见。为了减轻该药剂诱导的焦虑，在夜间给药该男性抗焦虑药物地西泮(1-5mg)以及纳洛酮贴剂。该剂量持续2周后，将夜间的纳洛酮增加到400mg。如需要可使用抗焦虑药物。再过2周，将纳洛酮的夜间剂量增加到600-800mg。手术当晚，以及围手术期的数个晚上，没有给予纳洛酮。仅仅给予患者标准术后止痛药，诸如吗啡和可待因。这些物质的剂量与经历该类型手术的个体相比大大降低，这是由于该患者的内啡肽系统受到上调。可选方法中，在纳洛酮治疗的第一个2周之后，给予相同患者特异性mu受体拮抗剂以及剂量增加的纳洛酮，以增强疼痛调节型mu受体的上调。
本发明的方法可利用mu和/或delta拮抗剂来在抑郁和相关疾病的治疗中改善患者情绪。首先，可给药非-特异性阿片受体拮抗剂(例如，纳洛酮)诱导逆适应反应。在以后的治疗中，合意地给药特异性delta阿片受体拮抗剂，这是由于delta阿片受体与情绪强烈相关。当然可使用mu阿片受体拮抗剂，尤其是当长期疼痛与抑郁情绪相关时。治疗已经抑郁的患者时，本领域技术人员将密切监测由于拮抗剂-受体结合造成的任何急性情绪恶化导致的对患者的不良效果。
利用本发明的方法治疗抑郁患者的方法的实例中，诊断为患有临床抑郁的35岁男性对利用常规抗抑郁药物的反应较差并且有副作用。他特别咨询了抑郁状态临时恶化的可能性，包括自杀倾向。住院治疗或适宜的精神病院在自杀可能性较高的患者的治疗开始时被考虑。在所述措施起效之后，他开始利用非特异性阿片拮抗剂纳洛酮进行逆适应疗法方案。透粘膜纳洛酮配制剂在睡觉之前开始，负荷剂量20mg。30mg的透粘膜剂量配成在6小时之中吸收，同时给药。该50mg每8小时的剂量给药2周。在第二周，透粘膜剂量增加到50mg。6小时透皮剂量是50mg，总量100mg。该剂量给药1个月。现在，治疗开始后6个月，负荷剂量为在6小时之中100mg透粘膜和100mg透皮。另外的4-6周后，负荷剂量增加到250mg，6小时总剂量为500mg。另外的1-2个月之后，负荷剂量增加到500mg，随后的6小时的总量为500mg。1或2或3个月之后，增加到1000mg的负荷剂量和1000mg的6小时透皮剂量。最大值在该2000mg总剂量可持续较长的时间。或其可在随后的一年或更长时间继续增加到2,500，或3,000或4,000mg。最大剂量在一旦出现好的临床反应或一旦副作用过大或如果肝功能酶对血液测试升高的情况下到达平台。最大可耐受剂量给予延长的持续时间用于维持治疗。如果治疗中止，仔细监测患者的情绪障碍复发的任何征象。
上述患者的选择是在治疗的头6周到3个月之后添加delta阿片受体拮抗剂，以及纳洛酮。纳洛酮剂量可持续增加或当与delta拮抗剂联用时其可较早地逐渐减少。非-肽delta阿片受体拮抗剂，诸如naltrindole，natriben，或以上讨论的药剂之一可被使用。肽delta拮抗剂，诸如ICI-154,129或ICI-174,864肽也可使用。Naltrindole的初始剂量高于纳洛酮的初始剂量。其可高至10mg/kg/给药。Naltrindole可作为透皮化合物或使用任何其它有效的配制剂给药。
对于有自杀可能的患有严重抑郁症的患者而言，如果初始剂量特别大，主要的考虑是剂量安排。在本发明合意的实施方案中，患有临床抑郁的人由于存在自杀可能，应当不被治疗或住院治疗或在适宜的机构治疗以更好地监测患者。这些患者的剂量在治疗开始相对较低，并且以较慢的速率增加剂量。因此，对于抑郁的患者的治疗，可能开始时仅需要负荷10mg纳洛酮，在随后的6小时中10或20mg将被吸收，总初始剂量为30mg。类似地，2周后的剂量增加与上面的实例相比程度更为渐进性。在2周时，将给药20mg作为负载剂量并在随后的6小时中给药20-40mg。这种逐渐的增加持续很多个月，这是获得最大临床反应所需的。
强啡肽系统
根据本发明的另一实施方案，神经递质系统是强啡肽系统，其包括强啡肽作为神经递质。强啡肽是内啡肽化合物类型，其优先结合kappa受体。强啡肽通常与内啡肽效应相反；其与kappa受体的结合与情绪变坏有关。
如果神经递质系统是强啡肽系统，受体类型是kappa受体，其与不良精神和神经疾病正相关。Kappa受体在受刺激时主要与烦躁有关。配体是kappa受体激动剂，逆适应导致强啡肽系统下调。逆适应可为例如，受体末端和/或垂体腺的强啡肽的生物合成或释放减少；数目减少受体和/或受体上的强啡肽结合位点；敏感性降低受体与mu和/或delta受体激动剂和/或强啡肽的结合；或其组合。逆适应也可上调D2(多巴胺)受体，其与抑郁负相关。
多种kappa受体激动剂可用于本发明中。例如，kappa受体激动剂可为基于肽的激动剂，诸如强啡肽[强啡肽[A1-17]，H-TYR-GLY-GLY-PHE-LEU-ARG-ARG-ILE8-ARG-PRO-LYS-LEU-LYS-TRP-ASP-ASN-GLN-OH]，以及其所有活性肽片段和类似物和其可药用的盐或载体。例如，kappa受体激动剂可为强啡肽A(1-8)的活性C-末端片段，或其可药用的盐或载体。
kappa受体激动剂也可为非-肽型。例如，kappa受体激动剂可为非苯并吗啡烷；依那多林；PD117302；CAM569；PD123497；GR 89,696；U69,593；TRK-820；反式-3，4-二氯-N-甲基-N-[1-(1-吡咯烷基)环己基]苯-乙酰胺；阿西马多林(EMD-61753)；苯乙酰胺；硫吗啉；哌啶；苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；反式-(+/-)-(PD-117302)；4-苯并呋喃乙酰胺(PD-129190)；2，6-亚甲基-3-苯甲(bezazocin)-8-醇(MR-1268)；吗啡喃-3-醇(KT-90)；GR-45809；1-哌嗪羧酸(GR-89696)；GR-103545；哌嗪(piperzaine)；GR-94839；佐尔啡诺；苯乙酰胺(RU-49679)；非多托嗪；苯乙酰胺(DuP-747)；HN-11608；阿帕多林(RP-60180)；螺朵林甲磺酸盐；苯乙酰胺反式-U-50488甲烷硫酸酯；3FLB；FE200665；FE200666；MPCB-GRRI或MPCB-RRI的类似物，苯并吗吩酚(benzomorphan)kappa阿片类，诸如布马佐辛(bremazocine)和乙基氯代环唑星(ethylketocyclazocine)，或其可药用的盐或载体。
kappa受体激动剂可为U50,488(反式3，4-二氯-N-[2-(1-吡咯烷基)环己基]苯乙酰胺(benzeacetamide))和螺朵林(U62,066E)。依那多林和PD117302{依那多林[(5R)-5α，7α，8β)-N-甲基-N-[7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺(oxzspiro)[4，5]萘-8-基]-4-苯并呋喃乙酰胺单氢氯化物]，PD117302[(±)-反式-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)-环己基]苯并[b]噻吩-4-乙酰胺乙酰胺]及其各自的(+)-异构体(CAM569 and PD123497)(Parke-Davis Research Unit，Cambridge，UK)}是高选择性芳基乙酰胺kappa阿片类物质。GR89,696(4-[(3，4-二氯苯基)乙酰基]-3-(1-吡咯烷基甲基)-1-哌嗪羧酸甲基延胡索酸酯(piperazine carboxylic acid methyl ester fumarate))是从U50,488H的结构发展而来的原型芳基乙酰胺。其与K1激动剂一样具有高效力。U69,593[(5 alpha，7 alpha，8 beta)-(+)-N-甲基-N-(7-(1-吡咯烷基)-1-氧杂螺(oxaspiro)(4，5)萘-8-基)苯乙酰胺]也是kappa激动剂，其具有K1选择性。TRK-820((-)-17-环丙甲基-3，14b-二氢-4，5a-环氧-6b-[N-甲基-反式-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺]吗啡喃氢氯化物)(Toray Industries，Inc.Japan)是强效kappa激动剂，其药学性质不同于K1受体激动剂。Tifluadom是苯二氮卓类kappa激动剂(Sandoz，Inc.，Princeton，N.J.)。US 4,758,562也描述了kappa激动剂：反式-3，4-二氯-N-甲基-N-[1-(1-吡咯烷基)环己基]苯乙酰胺。
Kappa受体激动剂公开于美国专利5,051,428；5,965,701；6,146,835；6,191,126；6,624,313；6,174,891；6,316,461；6,440,987；4,758,562；6,583,151，每篇文献的全文内容都包含在此作为参考。
kappa受体激动剂的初始剂量足够高以诱导逆适应效应，但是没有高到导致患者出现不可耐受的直接作用。例如，kappa受体激动剂的初始剂量可等同于0.0005-0.05mg/kg/给药的强啡肽；5-700mg/给药的依那多林；1-500μg/给药的FE 20665；0.5-100μg/给药；0.01-1mg/kg/给药的U69,593；0.05-5mg/kg/给药的TRK 820；0.01-1mg/kg/给药的U 50 488或0.01-1mg/kg/给药的PD 117302。合意地，kappa受体激动剂的初始剂量等同于0.005-0.02mg/kg/给药的强啡肽；100-500mg/给药的依那多林；3-100μg/给药的FE 20665；1-80μg/给药的FE 20666；0.1-0.7mg/kg/给药的U69,593；0.5-3mg/kg/给药的TRK 820；0.5-7mg/kg/给药的U 50488或0.1-0.7mg/kg/给药的PD 117302。
本发明另一实施方案中，kappa受体激动剂是Salvinorin A。Salvinorin A是neoclerodane diterpene化合物，其是非常强效的迷幻剂，最近发现其具有kappa激动剂活性。其不仅代表已知的非-含氮kappa激动剂化合物。其是植物S.divinorum(Diviner’s sage)，薄荷家族的罕见成员的主要活性成分。许多个世纪以来其被Oaxaca，Mexico的Mazatec人用于古老的心灵治疗(spiritual practices)。Salvinorin A的初始剂量合意地为5-50ug/给药，最大剂量合意地为5000ug/给药。Salvornin A可经粘膜给药，或作为缓释配制剂合意地在2-6小时的持续时间中给药。
本发明的一些实施方案中，合意地给药肽kappa受体激动剂和非-肽kappa受体激动剂。可同时或依次给药两种类型的激动剂。
肽性kappa受体激动剂可例如经静脉内、透皮或经粘膜内给药，如对其它肽配体所描述的那样。如对纳洛酮描述的那样，合意地使用透粘膜给药(以迅速获得高水平配体-受体结合)，以及透皮给药(以提供延长的配体-受体结合)。
由于机体在第一次给药后约8天对抗阿片产生耐受，合意地可随时间增加kappa受体激动剂的剂量。例如，合意地可在一周到两周的期间中增加剂量。
本发明使用Salvinorum A的方法的实例中，Salvinorum A的初始剂量低以减小可能的副作用。初始剂量为5μg-50μg。2-4周后，增加一定的百分比。这种增加可低至5-10％或50-100％以上。通常，建议将初始剂量加倍。因此，2-4周后，给药个体20-100μg的Salvinorum A。这种剂量增加每2，4，6或8周继续。也可继续每个季度、每半年或每年的基础上继续增加。200μg的剂量可产生烦躁效应。这见于急性给药。缓慢逐渐增加剂量则副作用逐渐消失。缓慢逐渐增加剂量的情况中Salvinorum A的最大剂量是1000μg-5000μg或更高。
在本发明使用强啡肽类似物的实施例中，使用直肠栓剂(透粘膜)配制剂。初始剂量足够高以诱导逆适应反应，但是足够低以最小化激动剂-受体结合的致烦躁效应。该栓剂是两部分的构建体。外套层是速溶性的并且允许kappa受体激动剂化合物的初始快速吸收。第二层是逐渐破坏的以便缓慢释放其它kappa受体激动剂，其逐渐被吸收。这导致肽受体激动剂化合物连续的、缓慢的吸收。设计成逐渐吸收持续6-8小时，使得存在6-8小时的kappa受体结合，在此期间诱导逆适应。该直肠栓剂基于每天(夜间)给药。2-4周后，将剂量加倍。随后在给药该剂量另外的2-4-6-8周。所述剂量间歇性增加直到副作用的出现防止进一步的增加。由于该剂量增加，增加剂量的间期也延长，从而在增加剂量之前可能经历数月。此外，一旦使用较高的剂量，增加的剧烈程度较低，使得仅有5-10％的增加，而不是开始剂量的加倍。
依那多林是非肽性kappa受体激动剂。其在以1-10mg/kg的口服剂量具有药物活性。在本发明使用依那多林的方法的实例中，在患者上床睡觉以前每天给药100-200mg的剂量。2-4后剂量增加到200-500mg。再过2-4周，所述剂量增加到500-1000mg。再过2，4，8周或更多时间，所述剂量增加到1500-2000mg。只要副作用没有变得不可控制，所述剂量就可以增加。
合意地，kappa受体拮抗剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。本发明的一些实施方案中，然而，kappa受体拮抗剂在一或多个第二时间期中给药。代表性kappa受体拮抗剂包括美国专利5,025,018；5,922,887；和6,284,769中描述的化合物。对于5,025,018中描述的化合物，适宜的剂量包括0.1-10mg/给药每天；对于美国专利6,284,769，适宜剂量包括0.1-500mg/给药。
强啡肽神经递质系统及其kappa受体与多种不良精神和神经疾病正相关。所述疾病的实例包括疼痛，情绪障碍，进食障碍疾患，焦虑症，激发性问题，药物滥用，动机或表现不足，预期将来出现的疼痛(例如，由于将来的操作或将来的强体力活动)，慢性疼痛综合征，急性疼痛，纤维肌痛，慢性疲乏综合征，长期背部疼痛，久头痛，带状疱疹，交感反射性营养不良，神经病，炎性疼痛，长期癌性疼痛，严重的抑郁性障碍，外伤后抑郁症，短期的抑郁情绪，躁郁症，情绪恶劣性障碍，泛发型情绪障碍，快感缺乏或非器官性性功能障碍，暴食，肥胖症，厌食症或贪食症，广泛性焦虑状态，惊恐性障碍，Tourette综合征，癔病性睡眠疾病，或呼吸相关性睡眠疾病，由于学习或记忆问题出现动机缺乏，药物滥用诸如麻醉剂，酒精，尼古丁，中枢兴奋剂，抗焦虑药，CNS抑制药，迷幻剂和大麻，合意的精神或体力活动的动力不足诸如体格训练，体育运动，学习或试验。强啡肽系统的下调不良地导致对不良精神或神经疾病的治疗益处。
5羟色胺系统
根据本发明的另一实施方案，神经递质系统是5羟色胺系统，其包括5羟色胺作为神经递质。5羟色胺是单胺类神经递质。低5羟色胺水平与抑郁相关。逆适应导致5羟色胺系统的上调。
已经鉴定了多种5羟色胺受体(至少14种)。5羟色胺的最大浓度(90％)位于胃肠道中。机体剩余的大部分5羟色胺见于血小板和中枢神经系统(CNS)。5羟色胺的作用在心血管系统、呼吸系统和肠中明显。血管收缩是对5羟色胺的常见反应。
5羟色胺的功能通过其与特异性受体的相互作用显示。5羟色胺受体已经被克隆并鉴定为5HT1，5HT2，5HT3，5HT4，5HT5，5HT6，和5HT7。在5HT1的组中，存在亚型5HT1A，5HT1B，5HT1D，5HT1E，和5HT1F。存在三种5HT2亚型，5HT2A，5HT2B，and 5HT2C以及两种5HT5亚型，5HT5A和5HT5B。这些受体的大部分偶联于影响腺苷酸环化酶和磷脂酶Cg的活性的G蛋白。受体的5HT3类型是离子通道。
一些5羟色胺受体是突触前型的另一些是突触后型的。5HT2A受体介导血小板聚集和平滑肌收缩。怀疑5HT2C受体控制摄食，因为缺乏该基因的小鼠由于摄食增多而肥胖并且也发生致命性癫痫。5HT3受体存在于胃肠道中并且与呕吐相关。同样存在胃肠道中的还有5HT4受体，它们在此在分泌和蠕动中起作用5HT6 and 5HT7受体分布在脑的整个边缘系统，5HT6受体对抗抑郁药物具有高亲合力。
与情绪和抑郁相关的最常见的5羟色胺受体是第一和第二种，尤其是5HT1A受体。
当5羟色胺神经元经刺激发放时，5羟色胺被释放进入突触。一些5羟色胺分子跨过突触并结合突触后受体，其随后导致突触后5羟色胺神经元的发放。5羟色胺与突触后5羟色胺神经元的结合导致其活化，其导致一系列与总体好情绪相关的神经事件。
当5羟色胺释放进入突触间隙时，仅仅部分5羟色胺实际上结合突触后受体。大部分5羟色胺分子通过重吸收机制从突触去除。其中部分5羟色胺通过单胺氧化酶降解，所述酶既降解5羟色胺也降解去甲肾上腺素。
5羟色胺分子的第三靶是突触前自身受体。所述突触前自身受体是抑制性受体。突触前自身受体在反馈抑制环中起作用，其功能是神经递质释放的对照机制。反馈抑制环是机体控制神经元活化的常见方式。当它们与5羟色胺或激动剂结合时，它们抑制5羟色胺进一步释放进入突触。突触前自身受体称为5HT1A和5HT1B突触前自身受体。5HT1A自身受体抑制5羟色胺的紧张性释放(tonic release)。5HT1B自身受体被认为抑制5羟色胺的受激发的释放和合成。
如果神经递质系统是5羟色胺系统，受体类型可为例如，5羟色胺突触前自身受体诸如5HT1A自身受体或5HT1B自身受体。在所述情况中，配体是5羟色胺突触前自身受体激动剂，所述不良精神或神经疾病与受体正相关.逆适应可为例如，5羟色胺在突触间隙的生物合成和/或释放增加；5羟色胺重吸收增加；5羟色胺突触前自身受体数目减少；5羟色胺突触前自身受体对5羟色胺和/或5羟色胺突触前自身受体激动剂敏感性降低；数目增加5羟色胺突触后受体；5羟色胺突触后受体对5羟色胺或5羟色胺突触后受体激动剂的敏感性增加；或其组合。
多种5羟色胺突触前自身受体激动剂可用于本发明的方法中。例如，5羟色胺突触前自身受体激动剂可为EMD-68843，丁螺环酮(buspirone)，吉吡隆，伊沙匹降，坦度螺酮，来索吡琼，扎螺酮，MDL-73005EF，或BP-554。
合意地，5羟色胺突触前自身受体激动剂的初始剂量足够高以诱导逆适应效应，但是没有高到导致患者出现不可耐受的直接作用。例如，5羟色胺突触前自身受体激动剂的初始剂量可等同于1-400mg/给药的EMD-68843，1-500mg/给药的丁螺环酮，1-500mg/给药的来索吡琼，1-500mg/给药的吉吡隆，5-500mg的坦度螺酮，或1-200mg的扎螺酮。合意地，5羟色胺突触前自身受体激动剂的初始剂量等同于10-100mg/给药的EMD-68843，10-100mg/给药的丁螺环酮，10-200mg/给药的来索吡琼，10-100mg/给药的吉吡隆，20-200mg的坦度螺酮，或10-100mg的扎螺酮。
合意地，5羟色胺突触前自身受体拮抗剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。然而，本发明的一些实施方案中，5羟色胺突触前自身受体拮抗剂在一或多个第二时间期中给药。代表性5羟色胺突触前自身受体5HT1A激动剂和拮抗剂包括Elazonan，AR-A2(AstraZeneca，London，UK)；AZD-1134[AstraZeneca，London，UK)；Pindolol，以及US 6,462,048；6,451,803；6,627,627；6,602,874；6,277,852；和6,166,020中描述的化合物，其全文包含在此作为参考。
本发明另一实施方案中，受体类型是5羟色胺突触后受体，诸如是5HT1受体；5HT2受体；5HT3受体；5HT4受体；5HT5受体；5HT6受体；5HT7受体；或其亚类型的受体。配体是5羟色胺突触后受体拮抗剂，并且所述不良精神或神经疾病与受体负相关。逆适应可为5羟色胺在突触间隙的生物合成和/或释放增加；5羟色胺重吸收增加；5羟色胺突触后受体数目增加；5羟色胺突触后受体对5羟色胺和/或5羟色胺突触后受体激动剂敏感性增加；5羟色胺突触前自身受体数目减少；5羟色胺突触前自身受体对5羟色胺和/或5羟色胺突触前自身受体激动剂敏感性降低；或其组合。
多种化合物可用作本发明中的5羟色胺突触后受体拮抗剂。例如，5羟色胺突触后受体拮抗剂可为(S)-WAY-100135，WAY-100635，丁螺环酮，吉吡隆，伊沙匹降，坦度螺酮，来索吡琼，扎螺酮，MDL-73005EF，或BP-554。如果合意，SSRI可同时或依次地与前述5羟色胺调节剂一起给药。这有一定的优点，因为SSRI和激动剂突触前逆适应疗法导致突触前受体的下调。由此SSRI效应通过所述逆适应效应放大。其次，随SSRI疗法出现的突触后5羟色胺受体的下调可通过突触后拮抗剂逆适应疗法来弥补。
5羟色胺突触后拮抗剂的初始剂量合意地足够高以诱导逆适应效应，但是不高到导致患者出现不可耐受的直接效应。例如，5羟色胺突触后受体拮抗剂的初始剂量等同于约0.01-5mg/kg/给药的WAY-100635。合意地，5羟色胺突触后受体拮抗剂的初始剂量等同于约0.025-1mg/kg/给药的WAY-100635。
5羟色胺突触后受体拮抗剂可与5羟色胺突触前自身受体激动剂组合给药，诸如上文所述的那些。此外，当结合5羟色胺突触后受体的常规抗抑郁药剂与5羟色胺突触前自身受体激动剂联合给药时，其效力可大大增加，这是由于5羟色胺突触后受体通过逆适应的数量和敏感性增加。
本发明的一些合意的实施方案中，5羟色胺突触后拮抗剂本身也是5羟色胺突触前自身受体激动剂。给药去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂和/或去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂(如下文所述)与5羟色胺突触后拮抗剂或5羟色胺突触前自身受体激动剂的组合也是合意的。
合意地，5羟色胺突触后受体激动剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。但在本发明的一些实施方案中，5羟色胺突触后受体激动剂在一或多个第二时间期中给药。代表性5羟色胺突触后受体激动剂包括BIMT 17(1-[2-[4-(3-三氟甲基苯基)哌嗪-1-基]乙基]苯并咪唑-[1H]-2-酮)，剂量：1-10mg/kg(i.v.或透皮，SQ，等)。见Borsini，F，et al.，Archives of Pharmacology，352(3)；Sept，1995：283-290.]。适宜的剂量范围包括1-10mg/kg/给药的BIMT17(经由iv，透皮，或SQ)。
5羟色胺突触后受体负相关于，5羟色胺突触前自身受体正相关于多种不良精神和神经疾病。所述疾病的实例包括疼痛，情绪障碍，进食障碍疾患，焦虑症，强迫性神经失调，激发性问题，药物滥用，动机或表现不足，预期将来出现的疼痛(例如，由于将来的操作或将来的强体力活动)，慢性疼痛综合征，急性疼痛，纤维肌痛，慢性疲乏综合征，长期背部疼痛，久头痛，带状疱疹，交感反射性营养不良，神经病，炎性疼痛，长期癌性疼痛，严重的抑郁性障碍，外伤后抑郁症，短期的抑郁情绪，躁郁症，情绪恶劣性障碍，泛发型情绪障碍，快感缺乏或非器官性性功能障碍，暴食，肥胖症，厌食症或贪食症，广泛性焦虑状态，惊恐性障碍，Tourette综合征，癔病性睡眠疾病，或呼吸相关性睡眠疾病，由于学习或记忆问题出现动机缺乏，药物滥用诸如麻醉剂，酒精，尼古丁，中枢兴奋剂，抗焦虑药，CNS抑制药，迷幻剂和大麻，合意的精神或体力活动的动力不足诸如体格训练，体育运动，学习或试验。5羟色胺系统的上调合意地导致对不良精神或神经疾病的治疗益处。
去甲肾上腺素系统
本发明另一实施方案中，神经递质系统是去甲肾上腺素系统，其包括去甲肾上腺素作为神经递质，并且逆适应导致去甲肾上腺素系统的上调。
去甲肾上腺素是儿茶酚胺，其与肾上腺素一起在中枢神经系统中起神经递质的作用。存在两种类型的肾上腺素受体，alpha和beta。至少还有10种不同亚类型的肾上腺素受体。一般来说去甲肾上腺素在交感神经递质为兴奋性的并由alpha受体介导的位点更为有效。Alpha受体有两种亚类型，alpha1和alpha2。
去甲肾上腺素在中枢神经系统中起神经调节物的作用。NE的中枢神经系统作用在其调节激动性或抑制性输入时最为显著，而不是其作用于突触后靶的活性，在缺乏其它输入时。去甲肾上腺素传递和控制类似于5羟色胺的情况。存在重吸收机制，其在其释放进入肾上腺素能突触之后去除大部分去甲肾上腺素。已知的突触前抑制性自身受体为alpha-2肾上腺素能受体。
如果神经递质系统是去甲肾上腺素系统，受体类型可为例如去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体。在所述情况中，配体是去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂，所述不良精神或神经疾病与受体正相关。逆适应可为去甲肾上腺素在突触间隙的生物合成和/或释放增加；去甲肾上腺素重吸收减少；去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体数目减少；去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体对去甲肾上腺素和/或去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂敏感性降低；去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体数目增加；去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体对去甲肾上腺素和/或去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂敏感性增加；或其组合。
多种化合物可用作本发明方法中的去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂。例如，去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂可为可乐定，胍法辛，洛非西定，地托咪定，右旋美托咪啶，米伐西醇，或alpha-甲基去甲肾上腺素。
去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂的初始剂量合意地足够高以诱导逆适应效应，但是没有高到导致患者出现不可耐受的直接效应。例如，所述初始剂量可等同于0.1-10μg/kg/给药的可乐定，0.01-10mg/给药的胍法辛，0.01-1mg/给药的洛非西定，1-100μg/kg/给药的地托咪定，0.05-5μg/kg/给药的右旋美托咪啶，0.05-10μg/kg/给药的米伐西醇，或5-500ng/kg/给药的alpha-甲基去甲肾上腺素。合意地，所述初始剂量等同于0.1-0.5mg/给药的可乐定，0.1-5mg/给药的胍法辛，0.05-0.5mg/给药的洛非西定，10-80μg/kg/给药的地托咪定，0.1-3μg/kg/给药的右旋美托咪啶，0.5-5μg/kg/给药的米伐西醇，或10-100ng/kg/给药的alpha-甲基去甲肾上腺素。
合意地，去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体拮抗剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。但在本发明的一些实施方案中，去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体拮抗剂在一或多个第二时间期中给药。突触前和后A2AR拮抗剂的适宜非限制性实例包括米氮平(mirtazapine)。
根据本发明的另一实施方案，受体类型是去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体，诸如alpha受体，beta受体，或其亚类型的受体。在所述情况中，配体是去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂，所述不良精神或神经疾病与负相关去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体。逆适应可为去甲肾上腺素在突触间隙的生物合成或释放增加；去甲肾上腺素重吸收增加；去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体数目增加；去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体对去甲肾上腺素和/或去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂敏感性增加；去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体数目减少；去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体对去甲肾上腺素和/或去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂敏感性降低；或其组合。
多种化合物可用作本发明中的去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂。例如，所述去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂可为咪唑克生，SKF 104078，或SKF 104856。去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂的初始剂量有利地足够高以诱导逆适应效应，但是不高到导致对患者产生不可耐受的直接效果。例如，初始剂量可等同于0.5-100mg/给药的咪唑克生。合意地，所述初始剂量等同于5-50mg/给药的咪唑克生(idazoxan)。
合意地，去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。但是，本发明的一些实施方案中，去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂在一或多个第二时间期中给药。
去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂可与去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂诸如上文所述那些组合在一起给药。此外，当结合去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体的常规抗抑郁药剂可与去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂组合给药时，其效力可大大提高由于去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体通过逆适应其数目和/敏感性增加。
本发明一些合意的实施方案中，去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂本身也是去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂。给药5羟色胺突触后拮抗剂和/或5羟色胺突触前自身受体激动剂(如上所述)与去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂或去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂的组合也是合意的。
去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体负相关于、去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体正相关于多种不良精神和神经疾病。所述疾病的实例包括疼痛，情绪障碍，进食障碍疾患，焦虑症，强迫性神经失调，激发性问题，药物滥用，动机或表现不足，预期将来出现的疼痛(例如，由于将来的操作或将来的强体力活动)，慢性疼痛综合征，急性疼痛，纤维肌痛，慢性疲乏综合征，长期背部疼痛，久头痛，带状疱疹，交感反射性营养不良，神经病，炎性疼痛，长期癌性疼痛，严重的抑郁性障碍，外伤后抑郁症，短期的抑郁情绪，躁郁症，情绪恶劣性障碍，泛发型情绪障碍，快感缺乏或非器官性性功能障碍，暴食，肥胖症，厌食症或贪食症，广泛性焦虑状态，惊恐性障碍，Tourette综合征，癔病性睡眠疾病，或呼吸相关性睡眠疾病，由于学习或记忆问题出现动机缺乏，药物滥用诸如麻醉剂，酒精，尼古丁，中枢兴奋剂，抗焦虑药，CNS抑制药，迷幻剂和大麻，合意的精神或体力活动的动力不足诸如体格训练，体育运动，学习或试验。去甲肾上腺素系统的上调合意地导致对不良精神或神经疾病的治疗益处。
本领域技术人员将理解，不同受体的不同配体可依次或同时组合给药。例如，mu和/或delta阿片拮抗剂的重复给药可在SP受体拮抗剂的重复给药之后进行(或同时进行)。如果需要，NRI可与前述NE调节剂同时或依次给药。同时或依次的共给药是合意的因为阿片和SP系统与5羟色胺和NE系统有重叠。阿片和/或SP系统任何增加的敏感性以对5羟色胺和NE系统有所影响。5羟色胺或NE系统的敏感性增强是逆适应疗法的结果，导致对SSRI或NRI疗法的反应增强。
本领域技术人员显而易见可对本发明进行各种修饰和变化而不偏离本发明的精神和范围。因此，本发明意图涵盖本发明的修饰和改变，条件是它们在所附权利要求及其等同物的范围内。本发明所述的所有参考文献都以全文包含在此作为参考。
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Claims (195)

1.通过在患者中诱导逆适应调节神经递质系统的方法，所述神经递质系统包括与不良精神或神经疾病相关的受体类型，所述方法包括以下步骤：
重复给药患者所述类型受体的配体，每次给药具有给药半寿期，由此导致在与每次给药相关的第一时间期中所述配体结合该类型的受体，由此诱导逆适应，
其中逆适应造成对神经递质系统的调节，和
其中给药半寿期与给药间期的比值不超过1/2。
2.在患者中诱导神经递质系统的调节的方法，所述神经递质系统包括与不良精神或神经疾病相关的受体类型，所述方法包括以下步骤：
通过给药患者所述类型受体的配体诱导逆适应；然后
重复给药患者所述受体类型的配体，每次给药具有给药半寿期，由此导致在与每次给药相关的第一时间期中所述配体结合该类型的受体，由此维持或改善逆适应，
其中逆适应造成对神经递质系统的调节，和
其中给药半寿期与给药间期的比值不超过1/2。
3.权利要求1或2的方法，其中对所述神经递质系统的调节导致对不良精神或神经疾病的治疗益处。
4.权利要求1-3之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病与所述受体类型正相关，所述配体是受体激动剂并且所述调节是神经递质系统的下调。
5.权利要求4的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种：
与所述受体类型的受体结合的神经递质的生物合成或释放减少；
与所述受体类型受体结合的神经递质的重吸收增加；
所述受体类型的受体的数目和/或所述受体类型的受体上的结合位点减少；和
所述受体类型的受体对与天然神经递质和/或受体激动剂的结合的敏感性降低。
6.权利要求4-5之一的方法，其中在与每次给药相关的第一时间期中不给药所述受体类型的拮抗剂。
7.权利要求4-6之一的方法，其中所述给药具有与其相关的第二时间期，所述第二时间期在与给药相关的第一时间期之后，并且其中在一或多个所述第二时间期中给药所述受体类型的拮抗剂。
8.权利要求1-3之一的方法，其中如果不良精神或神经疾病与所述受体类型负相关，所述配体是拮抗剂并且所述调节是神经递质系统的上调。
9.权利要求8的方法，其中所述逆适应是以下情况的至少一种：
与所述受体类型的受体结合的神经递质的生物合成或释放增加；
与所述受体类型受体结合的神经递质的重吸收减少；
所述受体类型的受体的数目和/或所述受体类型的受体上的结合位点增加；和
所述受体类型的受体对与配体和/或受体激动剂的结合的敏感性提高。
10.权利要求8或9的方法，其中在与每次给药相关的第一时间期中不给药所述受体类型的激动剂。
11.权利要求8-10之一的方法，其中每次给药具有与其相关的第二时间期，所述第二时间期紧接在与给药相关的第一时间期之后，并且其中在一或多个所述第二时间期中给药所述受体类型的激动剂。
12.权利要求1-11之一的方法，其中所述受体类型的大部分受体在每个第一时间期中与所述配体结合。
13.权利要求12的方法，其中在每个第一时间期中至少约30％，至少约50％，至少约75％或至少约90％的受体与配体结合。
14.权利要求1-13之一的方法，其中每个第一时间期持续至少约5分钟；持续至少约30分钟；持续至少约1小时；持续至少约2小时；或持续至少约4小时。
15.权利要求1-14之一的方法，其中每个第一时间期持续少于约24小时；持续少于约16小时；持续少于约12小时；持续少于约8小时；或持续少于约6小时。
16.权利要求1-16之一的方法，其中每次给药具有与其相关的第二时间期，所述第二时间期在与给药相关的第一时间期之后，并且其中在每个第二时间期之中大部分受体保持不与配体结合。
17.权利要求16的方法，其中在每个第二时间期中不超过约50％，不超过约25％，或不超过约10％的受体与配体结合。
18.权利要求7，11以及16-17之一的方法，其中每个第二时间期持续至少约2小时；持续至少约10小时；或持续至少约15小时。
19.权利要求7，11以及16-17之一的方法，其中每个第二时间期持续不超过约20小时；持续不超过约30小时；或持续不超过约50小时。
20.权利要求1-19之一的方法，其中给药半寿期与给药间期的比例不超过1/3。
21.权利要求1-20之一的方法，其中配体的给药半寿期与给药间期的比例不超过1/5；不超过1/8；或不超过1/12。
22.权利要求1-21之一的方法，其中配体的给药半寿期与给药间期的比例高于1/24；高于1/12；高于1/8；高于1/5；高于1/4；或高于1/3。
23.权利要求1-22之一的方法，其中每次给药的配体剂量随时间增加。
24.权利要求1-23之一的方法，其中每次给药的配体剂量随时间间断性增加。
25.权利要求1-24之一的方法，其中所述剂量增加的间期不少于一周；不少于两周；不少于三周；不少于一个月；不少于两个月；不少于三个月；不少于六个月，或不少于一年。
26.权利要求1-25之一的方法，其中在剂量的每次增加中，所述剂量相对于初始剂量增加至少5％；至少10％；至少25％；至少50％；或至少100％。
27.权利要求1-26之一的方法，其中所述最大剂量在初始剂量的300倍以内，在初始剂量的100倍以内，在初始剂量的50倍以内，在或初始剂量的20倍以内。
28.权利要求1-27之一的方法，其中配体的给药每天进行。
29.权利要求1-28之一的方法，其中给药间期是2天以上；3天以上；5天以上；1周以上；2周以上；或1个月以上。
30.权利要求1-29之一的方法，其中给药半寿期少于约16小时；少于约12小时；少于约8小时；或少于约4小时。
31.权利要求1-30之一的方法，其中所述给药半寿期高于约4小时；高于约12小时；高于约16小时；或高于约30小时。
32.权利要求1-31之一的方法，其中所述配体的化合物半寿期少于约16小时；少于约12小时；少于约8小时；或少于约4小时。
33.权利要求1-32之一的方法，其中所述配体的化合物半寿期高于约4小时；高于约12小时；高于约16小时；或高于约30小时。
34.权利要求33的方法，其中所述配体的化合物半寿期高于约12小时，并且其中所述方法还包括以下步骤
重复并以小于每隔一天的间隔给药所述受体类型的第二配体，每次给药第二配体的给药半寿期少于约8小时。
35.权利要求34的方法，其中化合物半寿期高于约12小时的配体是激动剂，并且所述第二配体是激动剂。
36.权利要求34的方法，其中化合物半寿期高于约12小时的配体是拮抗剂，并且第二配体是拮抗剂。
37.权利要求1-36之一的方法，其中所述给药重复至少5次，至少10次，至少25次，或至少50次。
38.权利要求1-37之一的方法，
其中配体的剂量足以激发逆适应反应，但足够低使得配体-受体结合的直接效应对于患者而言是低且可耐受的。
39.权利要求1-38之一的方法，其中第一时间期的大部分在患者处于睡眠状态中出现。
40.权利要求1-39之一的方法，其中第一时间期的至少40％；至少60％；或至少85％在患者处于睡眠状态中时出现。
41.权利要求1-40之一的方法，其中配体的每次给药在患者上床睡觉之前的一小时内进行。
42.权利要求1-40之一的方法，其中配体的每次给药在患者上床睡觉前一小时以前给药。
43.权利要求1-42之一的方法，其中配体的每次给药经口服、透皮、通过吸入、经皮下、静脉内、肌内、脊髓内、鞘内、粘膜内或利用渗透泵、微胶囊、植入物或混悬液来进行。
44.权利要求1-43之一的方法，还包括以下步骤：
给药抗焦虑药与所述配体的组合。
45.权利要求44的方法，其中所述抗焦虑药影响GABA途径。
46.权利要求44的方法，其中所述抗焦虑药是苯二氮卓类药物。
47.权利要求46的方法，其中苯二氮卓类药物选自下组：地西泮，劳拉西泮，阿普唑仑，替马西泮，氟西泮，和chlodiazepoxide。
48.权利要求1-47之一的方法，还包括以下步骤：
给药催眠药与所述配体的组合。
49.权利要求1-48之一的方法，还包括以下步骤：
给药所述配体与TCA，MAOI，SSRI，NRI，SNRI，CRF调节剂，5羟色胺突触前自身受体拮抗剂，5HT1激动剂，强啡肽拮抗剂，GABA-A调节剂，5羟色胺5H2C和/或5H2B调节剂，beta-3肾上腺素受体激动剂，NMDA拮抗剂，V1B拮抗剂，GPCR调节剂，或P物质拮抗剂的组合。
50.权利要求49的方法，其中SSRI选自氟西汀(Prozac)，帕罗西丁(Paxil)，舍曲林(Zoloft)，氟伏沙明(Luvox)，西酞普兰(Celexa)，依他普仑(Lexapro)组成的组；SNRI选自文拉法辛(Effexor)和mefazodone(Serzone)组成的组；NRI包括瑞波西汀(edronax)。
51.权利要求1-49之一的方法，其中所述方法用于治疗患者中的精神或神经疾病。
52.权利要求1-51之一的方法，其中
所述神经递质系统是SP系统；
所述受体类型是SP受体；
所述配体是SP受体激动剂；
所述不良精神或神经疾病与所述受体正相关；且
所述逆适应导致SP系统的下调。
53.权利要求52的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种：
SP，NKA和/或NKB在受体末端或由垂体腺的生物合成或释放减少；
受体数目和/或受体上的结合位点减少；和
受体对与SP受体激动剂和/或SP，NKA和/或NKB的结合的敏感性降低。
54.权利要求52-53之一的方法，其中SP受体激动剂是基于肽的。
55.权利要求52-53之一的方法，其中所述SP受体激动剂是SP、NKA、和/或NKB的类似物，或其可药用的盐或衍生物。
56.权利要求52-53之一的方法，其中所述SP受体激动剂是P物质；P物质，游离酸；生物素-P物质；[Cys3，6，Tyr8，Pro9]-P物质；(二硫桥：3-6)，[Cys3，6，Tyr8，Pro10]-P物质；(二硫桥：3-6)，[4-氯-Phe7，8]-P物质；[4-苯甲酰-Phe8]-P物质；[琥珀酰-Asp6，N-Me-Phe8]-P物质(6-11)(Senktide)；[Tyr8]-P物质；[Tyr9]-P物质；或鲨鱼P物质肽。
57.权利要求52-53之一的方法，其中所述SP受体激动剂是具有与NKA(4-10)或NKB(4-10)相似的C末端七肽的NKA或NKB类似物，或其可药用的盐或载体。
58.权利要求52-53之一的方法，其中所述SP受体激动剂是[Gln4]-NKA，[GlN4]-NKA(4-10)，[Phe7]-NKA，[Phe7]-NKA(4-10)，[Ile7]-NKA，[Ile7]-NKA(4-10)，[Lys5，MeLeu9，Nle10]-NKA(4-10)，[Nle10]-NKA(4-10)，-Ala8]-NKA(4-10)，[Ala5]-NKA(4-10)，[Gln4]-NKB，[GlN4]-NKB(4-10)，[Phe7]-NKB，[Phe7]-NKB(4-10)，[Ile7]-NKB，[Ile7]-NKB(4-10)，[Lys5，MeLeu9，Nle10]-NKB(4-10)，[Nle10]-NKB(4-10)，-Ala8]-NKB(4-10)，[Ala5]-NKB(4-10)，GR 73，632[delta-氨基戊酰[Pro9，N-Me-Leu10]-P物质(7-11)]，[Glu(OBzl)11]P物质和血细胞激肽1(HK-1)(P物质同系物)或其可药用的盐或载体。
59.权利要求52-53之一的方法，其中所述SP受体激动剂是[Arg]-NKB或其可药用的盐或载体。
60.权利要求52-53之一的方法，其中所述SP受体激动剂是Val7被MePhe取代的NKA或NKB类似物，或其可药用的盐或载体。
61.权利要求52-60之一的方法，其中SP受体激动剂的初始剂量为约0.1-100ug/kg/天的初始剂量以及100-1000ug/kg/天的8小时缓慢释放。
62.权利要求52-60之一的方法，其中SP受体激动剂的初始剂量为约1-50ug/kg/天的初始剂量以及20-50ug/kg/天的8小时缓慢释放。
63.权利要求52-62之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是慢性疼痛，情绪障碍，进食障碍疾患，焦虑症，激发性问题，药物滥用，炎性疾病，恶心或呕吐，尿失禁，皮疹，红斑或出疹。
64.权利要求52-62之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是纤维肌痛，慢性疲劳综合征，慢性背部疼痛，慢性头痛，慢性癌性疼痛，带状疱疹，交感反射性营养不良，神经病或炎性疼痛。
65.权利要求52-62之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是预期将来出现的疼痛。
66.权利要求65的方法，其中所述预期将来出现的疼痛是医疗程序导致的疼痛或由于强体力活动导致的疼痛。
67.权利要求52-62之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是严重的抑郁性障碍，外伤后抑郁症，短期的抑郁情绪，躁郁症，情绪恶劣性障碍，泛发型情绪障碍，快感缺乏或非器官性性功能障碍。
68.权利要求52-62之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是暴食，肥胖症，厌食症或贪食症。
69.权利要求52-62之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是泛发的焦虑状态，惊恐性障碍，恐怖症，强迫性神经失调，注意力缺陷，多动症，Tourette综合征，癔病性睡眠疾病，或呼吸相关性睡眠疾病。
70.权利要求52-62之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是由于学习或记忆问题而缺乏动机。
71.权利要求52-62之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是选自以下物质组成的组的物质的滥用：麻醉剂，酒精，尼古丁，中枢兴奋剂，抗焦虑药，CNS抑制药，迷幻剂和大麻。
72.权利要求52-62之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是哮喘，关节炎，鼻炎，结膜炎，炎性肠病，皮肤或粘膜的炎症，或急性胰腺炎。
73.权利要求52-62之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是化疗导致的恶心或呕吐。
74.权利要求52-73之一的方法，其中所述方法用于治疗(address)患者中的不良精神或神经疾病。
75.权利要求52-74之一的方法，其中所述方法用作癌症的辅助治疗。
76.权利要求52-75之一的方法，其中SP受体拮抗剂不在每次给药相关的第一时间期中给药。
77.权利要求52-76之一的方法，其中SP受体拮抗剂在一或多个第二时间期中给药。
78.权利要求52-76之一的方法，其中SP受体拮抗剂是L-760735，CP-96,345，NKP608，L-AT，MK-869，L-742,694，L-733060，CP-99,994，P-122,721，CP 122,171，GSK 597599，GSK 679769，GSK 823296，沙瑞度坦，他奈坦，奥沙奈坦，或其可药用的盐，类似物或衍生物。
79.权利要求78的方法，其中SP受体拮抗剂的初始剂量等同于12mg/kg/小时、持续8小时的L-760735；约30ug/kg/小时的CP-96，345；0.1-10mg/kg/给药的SSR240600；0.01-0.1mg/kg/给药的NKP608(经由po)；1-10mg/kg/给药的L-AT；0.01-3mg/kg/给药的MK-869；1-30mg/kg of L-742,694；1-10mg/kg/给药的L-733,060；3-30mg/kg/给药的CP-99,994或CP-122,721；以及约100mg/给药的沙瑞度坦。
80.权利要求51-79之一的方法，其中SP系统的下调导致对不良精神或神经疾病的治疗益处。
81.权利要求1-51之一的方法，其中
所述神经递质系统是内源性内啡肽系统；
所述受体类型是mu和/或delta阿片受体；
所述配体是mu和/或delta阿片受体拮抗剂；
所述不良精神或神经疾病与所述受体负相关；且
所述逆适应导致内源性内啡肽系统的上调。
82.权利要求81的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种：
内啡肽在受体末端或由垂体腺的生物合成或释放减少；
受体数目和/或受体上的内啡肽结合位点减少；和
受体与mu和/或delta阿片激动剂和/或内啡肽的结合的敏感性增加。
83.权利要求81-82之一的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种：
内啡肽在受体末端或由垂体腺的生物合成或释放增加；
受体数目和/或受体上的内啡肽结合位点增加。
84.权利要求81-83之一的方法，其中所述mu和/或delta阿片受体拮抗剂是特异性mu受体拮抗剂或特异性delta受体拮抗剂。
85.权利要求81-84之一的方法，其中mu和/或delta阿片受体拮抗剂是特异性mu阿片受体拮抗剂，其选自clocinnamox mesylate，CTAP，CTOP，乙氧硝唑异硫氰酸酯，β-funaltrexamine hydrochloride，纳洛肼二氢氯化物，Cyprodime，以及其可药用的盐，类似物和衍生物组成的组。
86.权利要求81-84之一的方法，其中所述mu和/或delta阿片受体拮抗剂是特异性delta阿片受体拮抗剂，其选自naltrindole，N-benzylnaltrindoleHCl，BNTX马来酸酯，ICI-154,129，ICI-174,864，naltriben mesylate，SDM25NHCl，7-苯亚甲基纳曲酮，以及其可药用的盐，类似物和衍生物组成的组。
87.权利要求81-83之一的方法，其中所述mu和/或delta阿片受体拮抗剂是非特异性阿片拮抗剂。
88.权利要求81-83之一的方法，其中所述mu和/或delta阿片受体拮抗剂是纳洛酮，纳曲酮，纳美芬，或纳布啡，或其可药用的盐或衍生物。
89.权利要求81-88之一的方法，其中mu和/或delta阿片受体拮抗剂的初始剂量等同于约2mg/给药-约200mg/给药的纳洛酮。
90.权利要求81-88之一的方法，其中mu和/或delta阿片受体拮抗剂的初始剂量等同于约10mg/给药-约100mg/给药的纳洛酮。
91.权利要求81-90之一的方法，其中所述mu和/或delta阿片受体拮抗剂是纳洛酮。
92.权利要求91的方法，其中纳洛酮的每次剂量高于10mg/给药；高于10.5mg/给药；高于11mg/给药；或高于15mg/给药。
93.权利要求之一91-92的方法，其中纳洛酮的初始剂量为10-50mg/给药。
94.权利要求91-92之一的方法，其中纳洛酮的初始剂量为5-500mg/给药。
95.权利要求91-94之一的方法，其中纳洛酮的最大剂量不高于3000mg/给药。
96.权利要求81-95之一的方法，其中mu和/或delta阿片受体拮抗剂利用时间-释放或缓慢释放配制剂给药。
97.权利要求之一的方法81-95，其中所述mu和/或delta阿片受体拮抗剂经口服、透皮、经脊髓内、鞘内、通过吸入、经皮下、静脉内、肌内、透粘膜或利用渗透泵，微胶囊，植入物或混悬液给药。
98.权利要求81-95之一的方法，其中mu和/或delta阿片受体拮抗剂以透皮的方式给药。
99.权利要求96-98之一的方法，其中mu和/或delta阿片受体拮抗剂在持续时间为2-12小时、2-6小时或6-12小时的时间期中释放。
100.权利要求81-95之一的方法，其中mu和/或delta阿片受体拮抗剂作为快速吸收的负荷剂量给药。
101.权利要求81-95之一的方法，其中mu和/或delta阿片受体拮抗剂利用快速吸收的负荷剂量以及透皮给药或时间-释放配制剂或缓慢-释放的配制剂给药。
102.权利要求81-101之一的方法，其中特异性mu和/或delta受体拮抗剂以及非特异性mu和/或delta受体拮抗剂基本同时给药。
103.权利要求81-101之一的方法，其中特异性mu和/或delta受体拮抗剂以及非特异性mu和/或delta受体拮抗剂依次给药。
104.权利要求81-103之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是慢性疼痛，情绪障碍，进食障碍疾患，焦虑症，激发性问题，药物滥用，动机或表现不足，免疫系统相关疾病以及需要愈合的伤口。
105.权利要求81-103之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是预期将来出现的疼痛，慢性疼痛综合征或急性疼痛。
106.权利要求81-103之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是预期由于将来的操作出现的疼痛，预期由于将来的强体力活动出现的疼痛，纤维肌痛，慢性疲劳综合征，慢性背部疼痛，慢性头痛，带状疱疹，交感反射性营养不良，神经病，炎性疼痛或慢性癌性疼痛。
107.权利要求81-103之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是严重的抑郁性障碍，外伤后抑郁症，短期的抑郁情绪，躁郁症，情绪恶劣性障碍，泛发型情绪障碍，快感缺乏或非器官性性功能障碍。
108.权利要求81-103之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是暴食，肥胖症，厌食症或贪食症。
109.权利要求81-103之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是泛发的焦虑状态，惊恐性障碍，恐怖症，强迫性神经失调，注意力缺陷，多动症，Tourette综合征，癔病性睡眠疾病，或呼吸相关性睡眠疾病。
110.权利要求81-103之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是由于学习或记忆问题造成的动机缺乏。
111.权利要求81-103之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是选自以下物质组成的组的物质的滥用：麻醉剂，酒精，尼古丁，中枢兴奋剂，抗焦虑药，CNS抑制药，迷幻剂和大麻。
112.权利要求81-103之一的方法，其中所述不良精神或神经疾病是所需精神或体力活动的动机缺乏。
113.权利要求的112方法，其中所需活动是体格训练，体育运动，学习或试验。
114.权利要求81-113之一的方法，其中所述方法用于治疗患者中的不良精神或神经疾病。
115.权利要求81-114之一的方法，其中所述方法用作癌症、感染、AIDS或外伤的辅助治疗。
116.权利要求81-114之一的方法，其中mu和/或delta阿片受体激动剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。
117.权利要求81-116之一的方法，其中mu和/或delta阿片受体激动剂在一或多个第二时间期中给药。
118.权利要求81-116之一的方法，其中内源性内啡肽系统的上调导致对不良精神或神经疾病的治疗益处。
119.权利要求1-51之一的方法，其中
所述神经递质系统是强啡肽系统；
所述受体的类型是kappa受体；
所述配体是kappa受体激动剂；
所述不良精神或神经疾病与受体正相关；和
所述逆适应导致强啡肽系统的下调。
120.权利要求119的方法，其中逆适应是以下情况中的至少一种：
强啡肽在受体末端或由垂体腺的生物合成或释放减少；
受体数目和/或kappa受体上的结合位点减少；和
delta受体对与kappa受体激动剂和/或强啡肽的结合敏感性降低。
121.权利要求119-120之一的方法，其中kappa受体激动剂是基于肽的。
122.权利要求119-120之一的方法，其中kappa受体激动剂是强啡肽或其可药用的盐、载体或类似物。
123.权利要求119-120之一的方法，其中kappa受体激动剂是非苯并吗啡烷；依那多林；PD117302；CAM569；PD123497；GR 89,696；U69,593；TRK-820；反式-3，4-二氯-N-甲基-N-[1-(1-吡咯烷基)环己基]苯-乙酰胺；阿西马多林(EMD-61753)；苯乙酰胺；硫吗啉；哌啶；苯并[b]噻吩-4-乙酰胺；反式-(+/-)-(PD-117302)；4-苯并呋喃乙酰胺(PD-129190)；2，6-亚甲基-3-苯甲(bezazocin)-8-醇(MR-1268)；吗啡喃-3-ol(KT-90)；GR-45809；1-哌嗪羧酸(GR-89696)；GR-103545；哌嗪(piperzaine)；GR-94839；佐尔啡诺；苯乙酰胺(RU-49679)；非多托嗪；苯乙酰胺(DuP-747)；HN-11608；阿帕多林(RP-60180)；螺朵林甲磺酸盐；苯乙酰胺反式-U-50488甲烷硫酸酯；3FLB；FE200665；FE200666；MPCB-GRRI或MPCB-RRI的类似物，强啡肽A(1-8)的C末端片段的类似物，或其可药用的盐或载体。
124.权利要求119-123之一的方法，其中kappa受体激动剂的初始剂量等同于0.0005-0.05mg/kg/给药的强啡肽；5-700mg/给药的依那多林；1-500μg/给药的FE 20665；0.5-100μg/给药；0.01-1mg/kg/给药的U69,593；0.05-5mg/kg/给药的TRK 820；0.01-1mg/kg/给药的U 50 488；或0.01-1mg/kg/给药的PD 117302。
125.权利要求119-123之一的方法，其中kappa受体激动剂的初始剂量等同于0.005-0.02mg/kg/给药的强啡肽；100-500mg/给药的依那多林；3-100μg/给药的FE 20665；1-80μg/给药的FE 20666；0.1-0.7mg/kg/给药的U69,593；0.5-3mg/kg/给药的TRK 820；0.5-7mg/kg/给药U 50 488或0.1-0.7mg/kg/给药的PD 117302。
126.权利要求119-123之一的方法，其中kappa受体激动剂是Salvinorin A。
127.权利要求126的方法，其中Salvinorin A的初始剂量是5-200ug/给药。
128.权利要求126-127之一的方法，其中Salvinorum A的最大剂量是5000ug/给药。
129.权利要求之126-128一的方法，其中Salvinorin A通过透粘膜的方式给药。
130.权利要求126-129之一的方法，其中Salvinorum A作为缓慢-释放配制剂给药。
131.权利要求130的方法，其中Salvinorum A在2-6小时的持续时间中给药。
132.权利要求119-131之一的方法，其中基于肽的kappa受体激动剂和非基于肽的kappa受体激动剂同时经皮下给药。
133.权利要求119-131之一的方法，其中基于肽的kappa受体激动剂和非基于肽的kappa受体激动剂依次给药。
134.权利要求119-133之一的方法，其中所述疾病是疼痛，情绪障碍，进食障碍疾患，焦虑障碍，激发性问题，药物滥用，或动机或表现缺乏。
135.权利要求119-133之一的方法，其中所述疾病是预期将来出现的疼痛；慢性疼痛综合征；或急性疼痛。
136.权利要求119-133之一的方法，其中所述疾病是预期由于将来的操作出现的疼痛，预期由于将来的强体力活动出现的疼痛，纤维肌痛，慢性疲劳综合征，慢性背部疼痛，慢性头痛，带状疱疹，交感反射性营养不良，神经病，炎性疼痛或慢性癌性疼痛。
137.权利要求119-133之一的方法，其中所述疾病是严重的抑郁性障碍，外伤后抑郁症，短期的抑郁情绪，躁郁症，情绪恶劣性障碍，泛发型情绪障碍，快感缺乏或非器官性性功能障碍。
138.权利要求119-133之一的方法，其中所述疾病是暴食，肥胖症，厌食症或贪食症。
139.权利要求119-133之一的方法，其中所述疾病是泛发的焦虑状态，惊恐性障碍，Tourette综合征，癔病性睡眠疾病，或呼吸相关性睡眠疾病。
140.权利要求119-133之一的方法，其中所述疾病是由于学习或记忆问题导致的动机缺乏。
141.权利要求119-133之一的方法，其中所述疾病是选自以下物质组成的组的物质的滥用：麻醉剂，酒精，尼古丁，中枢兴奋剂，抗焦虑药，CNS抑制药，迷幻剂和大麻。
142.权利要求119-133之一的方法，其中其中所述不良精神或神经疾病是所需精神或体力活动的动力不足。
143.权利要求142的方法，其中其中所需活动是体力训练，体育运动，学习或试验。
144.权利要求119-143之一的方法，其中其中所述方法用于治疗患者中的不良精神或神经疾病。
145-权利要求119-144之一的方法，其中其中所述方法用作癌症的辅助治疗。
146.权利要求119-145之一的方法，其中mu和/或delta阿片受体拮抗剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。
147.权利要求119-146之一的方法，其中kappa受体拮抗剂在一或多个第二时间期中给药。
148.权利要求119-147之一的方法，其中强啡肽系统的下调导致对不良精神或神经疾病的治疗益处。
149.权利要求1-51之一的方法，其中
所述神经递质系统是5羟色胺系统；并且
所述逆适应导致5羟色胺系统的上调。
150.权利要求149的方法，其中
所述受体类型是5羟色胺突触前自身受体；
所述配体是5羟色胺突触前自身受体激动剂；且
所述不良精神或神经疾病与5羟色胺突触前自身受体正相关。
151.权利要求150的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种：
5羟色胺在突触间隙的生物合成和/或释放增加；
5羟色胺的重吸收增加；
5羟色胺突触前自身受体数目减少；
5羟色胺突触前自身受体对5羟色胺和/或5羟色胺突触前自身受体激动剂的敏感性降低；
5羟色胺突触后受体数目增加；或
5羟色胺突触后受体对5羟色胺或5羟色胺突触后受体激动剂的敏感性增加。
152.权利要求150-151之一的方法，其中5羟色胺突触前自身受体是5HT1A自身受体和/或5HT1B自身受体。
153.权利要求150-152之一的方法，其中5羟色胺突触前自身受体激动剂是EMD-68843，丁螺环酮，吉吡隆，伊沙匹降，坦度螺酮，来索吡琼，扎螺酮，MDL-73005EF，或BP-554。
154.权利要求150-153之一的方法，其中5羟色胺突触前自身受体激动剂的初始剂量等同于1-400mg/给药的EMD-68843，1-500mg/给药的丁螺环酮，1-500mg/给药的来索吡琼，1-500mg/给药的吉吡隆，5-500mg的坦度螺酮，或1-200mg的扎螺酮。
155.权利要求150-154之一的方法，其中5羟色胺突触前自身受体激动剂的初始剂量等同于10-100mg/给药的EMD-68843，10-100mg/给药的丁螺环酮，10-200mg/给药的来索吡琼，10-100mg/给药的吉吡隆，20-200mg的坦度螺酮，或10-100mg的扎螺酮。
156.权利要求150-155之一的方法，其中5羟色胺突触前自身受体拮抗剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。
157.权利要求150-156之一的方法，其中5羟色胺突触前自身受体拮抗剂在一或多个第二时间期中给药。
158.权利要求149的方法，其中
所述受体类型是5羟色胺突触后受体；
所述配体是5羟色胺突触后自身受体拮抗剂；且
所述不良精神或神经疾病与5羟色胺突触后自身受体负相关。
159.权利要求158的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种：
5羟色胺在突触间隙的生物合成和/或释放增加；
加5羟色胺的重吸收增；
5羟色胺突触后受体的数目增加；
5羟色胺突触后受体对5羟色胺和/或5羟色胺突触后受体激动剂的敏感性增加；
5羟色胺突触前自身受体的数目减少；
5羟色胺突触前自身受体对5羟色胺和/或5羟色胺突触前自身受体激动剂的敏感性降低。
160.权利要求158-159之一的方法，其中5羟色胺突触后受体是5HT1受体；5HT2受体；5HT3受体；5HT4受体；5HT5受体；5HT6受体；5HT7受体；or其亚类型的受体。
161.权利要求158-160之一的方法，其中5羟色胺突触后受体拮抗剂is(S)-WAY-100135，WAY-100635，丁螺环酮，吉吡隆，伊沙匹降，坦度螺酮，来索吡琼，扎螺酮，MDL-73005EF，或BP-554。
162.权利要求158-161之一的方法，其中的初始剂量5羟色胺突触后受体拮抗剂等同于约0.01-5mg/kg/给药的WAY-100635。
163.权利要求158-161之一的方法，其中的初始剂量5羟色胺突触后受体拮抗剂等同于约0.025-1mg/kg/给药的WAY-100635.。
164.权利要求158-163之一的方法，还包括以下步骤
给药5羟色胺突触前自身受体激动剂与5羟色胺突触后受体拮抗剂的组合。
165.权利要求158-163之一的方法，其中5羟色胺突触后受体拮抗剂也是5羟色胺突触前自身受体激动剂。
166.权利要求158-164之一的方法，其中5羟色胺突触后受体激动剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。
167.权利要求158-161之一的方法，其中5羟色胺突触后受体激动剂在一或多个第二时间期中给药。
168.权利要求158-167之一的方法，还包括以下步骤
给药去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂和/或a去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂与配体的组合。
169.权利要求149-168之一的方法，其中的上调5羟色胺系统导致对不良精神或神经疾病的治疗益处。
170.权利要求1-51之一的方法，其中
所述神经递质系统是去甲肾上腺素系统；并且
所述逆适应导致去甲肾上腺素系统的上调。
171.权利要求170的方法，其中
所述受体类型是去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体；
所述配体是去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂；且
所述不良精神或神经疾病与去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体正相关。
172.权利要求171的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种：
去甲肾上腺素在突触间隙的生物合成和/或释放增加；
去甲肾上腺素的重吸收减少；
去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体的数目减少；
去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体对去甲肾上腺素和/或去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂的敏感性降低；
去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体的数目增加；或
去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体对去甲肾上腺素和/或去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂的敏感性增加。
173.权利要求171-172之一的方法，其中去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂是可乐定，胍法辛，洛非西定，地托咪定，右旋美托咪啶，米伐西醇，或alpha-甲基去甲肾上腺素(methylnoradreniline)。
174.权利要求171-173之一的方法，其中去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂的初始剂量等同于0.1-10μg/kg/给药的可乐定，0.01-10mg/给药的胍法辛，0.01-1mg/给药的洛非西定，1-100μg/kg/给药的地托咪定，0.05-5μg/kg/给药的右旋美托咪啶，0.05-10μg/kg/给药的米伐西醇，或5-500ng/kg/给药的alpha-甲基去甲肾上腺素。
175.权利要求171-173之一的方法，其中去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂的初始剂量等同于0.1-0.5mg/给药的可乐定，0.1-5mg/给药的胍法辛，0.05-0.5mg/给药的洛非西定，10-80μg/kg/给药的地托咪定，0.1-3μg/kg/给药的右旋美托咪啶，0.5-5μg/kg/给药的米伐西醇，或10-100ng/kg/给药的alpha-甲基去甲肾上腺素。
176.权利要求171-173之一的方法，其中去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体拮抗剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。
177.权利要求171-174之一的方法，其中去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体拮抗剂在一或多个第二时间期中给药。
178.权利要求170的方法，其中
所述受体类型是去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体；
所述配体是去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂；且
所述不良精神或神经疾病与负相关去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体。
179.权利要求178的方法，其中所述逆适应是以下情况中的至少一种：
去甲肾上腺素在突触间隙的生物合成和/或释放增加；
去甲肾上腺素的重吸收增加；
去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体的数目增加；
去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体对去甲肾上腺素和/或去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂的敏感性增加；
去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体的数目减少；或
去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体对去甲肾上腺素和/或去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂的敏感性降低。
180.权利要求178-179之一的方法，其中去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体是alpha受体；beta受体；或其亚类型的受体。
181.权利要求178-180之一的方法，其中去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂是咪唑克生，SKF 104078，或SKF 104856。
182.权利要求178-181之一的方法，其中去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂的初始剂量等同于0.5-100mg/给药的咪唑克生。
183.权利要求178-181之一的方法，其中去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂的初始剂量等同于5-50mg/给药的咪唑克生。
184.权利要求178-183之一的方法，还包括以下步骤
给药去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂与去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂的组合。
185.权利要求178-183之一的方法，其中去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体拮抗剂也是去甲肾上腺素突触前alpha-2肾上腺素能受体激动剂。
186.权利要求178-185之一的方法，其中去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂不在与每次给药相关的第一时间期中给药。
187.权利要求178-186之一的方法，其中去甲肾上腺素突触后肾上腺素能受体激动剂在一或多个第二时间期中给药。
188.权利要求170-187之一的方法，还包括以下步骤
给药5羟色胺突触前自身受体激动剂或5羟色胺突触后受体拮抗剂与配体的组合。
189.权利要求149-188之一的方法，其中所述疾病是情绪障碍，进食障碍疾患，疼痛疾病，物质滥用病症，焦虑障碍或强迫性神经失调。
190.权利要求149-188之一的方法，其中所述方法用于治疗患者中的不良精神或神经疾病。
191.权利要求149-190之一的方法，其中所述方法用作癌症的辅助治疗。
192.权利要求170-191之一的方法，其中去甲肾上腺素系统的上调导致对不良精神或神经疾病的治疗益处。
193.诱导神经递质系统的调节的方法，所述神经递质系统包括与不良精神或神经疾病相关的受体类型，所述方法包括以下步骤：
重复给药患者所述受体类型的配体，每次给药具有给药半寿期，由此导致在与每次给药相关的第一时间期中配体结合大部分所述类型的受体，由此诱导逆适应，
其中逆适应导致在与每次给药相关的第二时间期中对神经递质系统的调节，所述第二时间期在第一时间期之后。
194.权利要求193的方法，其中在每个第二时间期，所述受体类型的大部分受体保持不与所述配体结合。
195.权利要求1-194之一的方法，其中选自下组的一或多种配体可同时或依次给药：P物质，内啡肽，强啡肽，5羟色胺和去甲肾上腺素受体配体。
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