CN101048150A - 即释型膜包衣 - Google Patents

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CN101048150A CNA2005800372018A CN200580037201A CN101048150A CN 101048150 A CN101048150 A CN 101048150A CN A2005800372018 A CNA2005800372018 A CN A2005800372018A CN 200580037201 A CN200580037201 A CN 200580037201A CN 101048150 A CN101048150 A CN 101048150A
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Abstract

本发明涉及一种组合物，它包含成壳的组分，该组分含有低分子量的水溶性聚合物和至少一种能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的树胶，其中，所述水溶性聚合物在水性体系中的浊点在约20－90℃的温度范围内。该组合物特别适合于形成药用剂型上的外壳包衣。

Description

即释型膜包衣
技术领域
本发明涉及成膜组合物或成凝胶组合物的领域，具体涉及明胶的替代品，特别是用于口服药物或提供饮食补充的非明胶型膜包衣。
背景技术
角叉菜聚糖是一种由海藻得到的天然水解胶体、一种多糖水解胶体。它包括重复糖单元的碳水化合物聚合物，该聚合物是线型的，没有显著数量的支链或取代。角叉菜聚糖分子上的大多数(如果不是全部的)半乳糖单元具有硫酸酯基团。由硫酸酯基团的准确位置、硫酸酯基团上的阳离子和分子上可能存在的无水桥键(anhydrous bridge)来区分各种角叉菜聚糖。存在三种不同种类的角叉菜聚糖：κ型(kappa)、ι型(iota)和λ型(lambda)角叉菜聚糖。这些不同的类型的性能差别较大，例如，λ型角叉菜聚糖在溶液中无法缔合成结构，因此无法形成胶体，但可用作增稠剂。而κ型和ι型角叉菜聚糖能够形成胶体。已知κ型角叉菜聚糖在钾阳离子的存在下形成凝胶。这些凝胶往往是脆性的，在凝胶收缩时显示脱水收缩(即收缩并释放所带的液体)。ι型角叉菜聚糖往往会与钙阳离子强烈反应，形成比κ型角叉菜聚糖更柔软、更具韧性、不易脱水收缩的凝胶。
如公开的PCT申请WO 01/26633揭示，已知用选自刺槐豆胶、瓜耳胶、角叉菜聚糖及其混合物的水解胶体包覆片剂。该申请并未指明使用何种类型的角叉菜聚糖胶，或与其他的成膜或成凝胶的试剂混合。美国专利6,214,376揭示了一种用于胶囊的膜组合物，该组合物包含水分散性或水溶性的增塑剂和角叉菜聚糖，其中角叉菜聚糖含有占所有树胶的至少50重量％的k型角叉菜聚糖，角叉菜聚糖占形成或有助于形成热致可逆型凝胶的所有树胶的至少50重量％。该申请中所述的组合物不含有纤维素聚合物。
已知多种纤维素聚合物可用于制备剂型。它们通常与其他聚合物和增稠剂相组合，用作剂型的包衣或外壳。例如WO 01/32150揭示了一种可食用、可硬化的包衣组合物，该组合物含有微晶纤维素、角叉菜聚糖、以及强化聚合物、增塑剂、表面活性剂或其组合中的至少一种。类似地，公开的PCT申请WO00/45794揭示了一种可食用、可硬化的包衣组合物，该组合物含有微晶纤维素、角叉菜聚糖、以及强化聚合物或增塑剂或者这两者。
公开的美国专利申请2004/0129174描述了一种组合物，它包含一种高分子量的水溶性聚合物，其浊点约为20-90℃，以及至少一种角叉菜聚糖。该组合物可用作剂型的组分，如外壳，以提供其中所含活性组分的破裂释放。
美国专利3,962,482揭示了透明、弹性的水凝胶和形成凝胶的组合物，所述组合物基于钾敏性(potassium-sensitive)角叉菜聚糖，其形式为碱金属盐或铵盐，以及一种水溶性钾盐。在组合物中添加钙敏性(calcium-sensitive)角叉菜聚糖组分(也是碱金属盐或铵盐形式)可避免脱水收缩。水凝胶和凝胶形成组合物的特征是基本上完全不含多价金属阳离子。
美国专利5,089,307揭示了可热封的可食用膜，它包含至少一层含有水溶性多糖作为主要组分的膜层，或者至少包含(a)上述膜层和(b)含有酪蛋白碱金属盐、大豆蛋白或大豆蛋白和明胶的组合作为主要组分的下膜层。
美国专利5,002,934揭示了水性凝胶、形成凝胶的组合物和含有该组合物的复合物，包含角叉菜聚糖和一种阳离子，该阳离子的类型和浓度应使得凝胶的转变中点温度(transition midpoint temperature)低于45℃，5℃时的屈服应力至少为0.5kN/m2。
美国专利4,276,320揭示了一种制备水甜点凝胶的方法和κ型角叉菜聚糖组合物，该凝胶具有受控的熔融温度以使得能在食用者的口中软化或融化，并提供优良的香味释放、良好的口感，该凝胶仅含有κ型角叉菜聚糖，以及一种螯合剂的钠盐，其可电离的钾的含量足以螯合存在的所有多价阳离子。
美国专利3,956,173揭示了可在冷水中胶凝的组合物，该组合物是基于κ型角叉菜聚糖的钠盐和一种钾盐制备的。对胶凝过程进行控制，以使得通过将钾盐包封在水溶性羟丙基纤维素内而得到良好质量的凝胶。
WO 00/40223涉及一种组合物，它包含羟丙基纤维素和至少一种阴离子聚合物如纤维素羧甲基醚盐，甲基丙烯酸聚合物和共聚物，羧乙烯基聚合物和共聚物，藻酸盐，果胶酯酸盐，果胶酸盐，角叉莱聚糖，琼脂和多糖的羧酸盐。羟丙基纤维素与阴离子聚合物的比例为1∶20至20∶1。该组合物用作涂覆基材的水溶液。
美国专利6,358,525 B1揭示了一种药物组合物，它包含一药剂和两种组分的混合物。第一种组分是羟丙基纤维素，第二种组分是至少一种其他聚合物，选自角叉菜聚糖、琼脂和结冷胶。该药物组合物形成药片，可用常规包衣材料进行包衣。
美国专利6,245,356 B1涉及一种缓释口腔固体剂型，包含无定形形式的治疗活性药物、胶凝剂、可电离的凝胶强度增强剂和惰性稀释剂的团块颗粒。胶凝剂优选包含黄原胶和刺槐豆胶，但还可以包含藻酸盐、角叉菜聚糖、果胶和其它化合物。可电离的凝胶强度增强剂可以是单价或多价的金属阳离子。可以将无定形形式的活性药物、胶凝剂、可电离的凝胶强度增强剂和惰性稀释剂混合或一起进行粒化，形成片剂。
现在，申请人发现了一种包含低分子量的水溶性聚合物和至少一种能形成或有助于形成热致可逆性凝胶的树胶(gum)的组合的组合物，它可用作剂型的组分，例如用作剂型的外壳，在外壳下的芯体中含有活性组分。可以在高于所述低分子量水溶性聚合物的浊点的温度下，将该低分子量水溶性聚合物和至少一种树胶与其它组分一起分散在水中，该低分子量水溶性聚合物不溶解，分散体的粘度可控制。该分散体由于存在至少一种能形成或有助形成热致可逆性凝胶的树胶而易于流动，且在较高的温度下迅速且强烈地凝固。
发明内容
本发明针对一种组合物，该组合物具有成壳组分，它包含低分子量的水溶性聚合物和至少一种能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的树胶。所述水溶性聚合物在水性体系中的浊点在约20-90℃的温度范围内。树胶可以是能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的多种树胶的混合物，其至少50重量％是κ型角叉菜聚糖。
在另一个实施方案中，成壳组分包含20-75重量％(占干燥膜的百分数)的低分子量的水溶性聚合物和干燥膜的25-80重量％的至少一种树胶。低分子量的水溶性聚合物可选自羟内基甲基纤维素、羟内基纤维素、甲基纤维素及其混合物。或者，低分子量的水溶性聚合物可含有羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液于25℃的粘度约为3-80mPas。在另一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物可含有羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液于25℃的粘度约为3-50mPas。进一步地，所述低分子量的水溶性聚合物可含有占组合物中水溶性聚合物总重量的至少75重量％的羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液于25℃的粘度约为3-50mPas。成壳组分还可任选地包含胶凝盐(gelling salt)。
该组合物的特征是所具有的水溶性聚合物在水性体系中的浊点在约30-80℃的温度范围内。或者，该水溶性聚合物在水性体系中的浊点可以在约35-70℃的温度范围内。
本发明还涉及一种组合物，其中，在施用和干燥外壳之后，从成品剂型溶出的活性组分的百分数不少于相当的未包衣芯体的溶解速率中任何时间点溶出的活性组分百分数的90％，这是根据较佳的所述活性组分的分析方法得到的。所述分析应该在完成干燥步骤起算不超过24小时的合理时间内进行。
本发明还涉及一种组合物，其中，从在40℃和75％相对湿度的贮存条件下放置高达6个月的成品剂型溶出的活性组分的百分数不少于相当的未包衣芯体的溶解速率中任何时间点溶出的活性组分的90％，这是根据较佳的所述活性组分的分析方法得到的。
本发明还涉及一种组合物，其中，一旦施用和干燥外壳，活性组分的降解不超过1％，以活性组分的化学降解的衍生物化合物测量。这些分析应在完成干燥步骤起算不超过24小时的合理时间内进行。
本发明还涉及一种组合物，其中，在40℃和75％相对湿度的贮存条件下放置高达6个月，活性组分的降解不超过1％，以活性组分的化学降解的衍生物化合物测量。
本发明还涉及一种剂型，包含一外壳，由一种低分子量水溶性聚合物和至少一种能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的树胶形成。所述水溶性聚合物在水性体系中的浊点对于水性体系而言在约20-90℃的温度范围内。水溶性聚合物在水性体系中的浊点在约30-80℃的温度范围内。或者，水溶性聚合物在水性体系中的浊点可以在约35-70℃的温度范围内。树胶可以是能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的多种树胶的混合物，其至少50重量％是k型角叉莱聚糖。
在另一个实施方案中，所述剂型的成壳组分包含作为占干燥膜百分数的20-75重量％低分子量水溶性聚合物和作为占干燥膜的百分数的25-80重量％至少一种树胶。用于所述外壳组分的低分子量水溶性聚合物可以选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素及其混合物。该低分子量的水溶性聚合物可含有羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液的粘度约为3-80mPas。或者，低分子量的水溶性聚合物可含有羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液的粘度约为3-50mPas。进一步地，所述低分子量的水溶性聚合物可含有占组合物中水溶性聚合物总重量的至少75重量％的羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液的粘度约为3-50mPas。
本发明还涉及一种通过用任一种上述组合物包衣含药物活性组分的芯体制备剂型的方法。
本发明还涉及一种制备芯壳剂型的方法，该方法通过下述步骤进行：在压片机中形成含有至少一种药物活性组分的压制芯体，用任一种上述组合物包衣所述压制芯体。
本发明还涉及一种制备芯壳剂型的方法，该方法包括以下步骤：在制片机中形成一含有至少一种药物活性组分的实心压制芯体，将压制芯体引入到模腔中并向该模腔中注入任一种上述组合物，以包衣压制芯体的至少一部分。
本发明还涉及一种制备芯壳剂型的方法，该方法包括以下步骤：在制片机中形成一含有至少一种药物活性组分的实心压制芯体，将该压制芯体引入到模腔中并向该模腔中注入任一种上述组合物，以包衣压制芯体的至少一部分，旋转模腔，向所述模腔中注入液态的可固化组合物以包衣压制芯体的至少第二部分。
本发明还涉及一种剂型，该剂型包含一芯体，该芯体的至少一部分上具有外壳，其中，外壳的厚度约为10-80微米，由将所述芯体引入模腔并向模腔中注入任一种上述组合物来包衣芯体的至少一部分而制得。上述剂型可以在向模腔注入所述组合物之后从模腔中取出，以使得所述组合物的注入和所述剂型的排出花费6秒或更少。
本发明还涉及一种组合物，该组合物基本上由以下组分组成：(a)20-75重量％羟丙基甲基纤维素，其于2％水溶液中的粘度约为3-80mPa s；(b)25-80重量％树胶组分，含有至少50重量％κ型角叉菜聚糖。或者，本发明涉及一种水性分散体，包含：(a)1-11重量％低分子量的水溶性聚合物，该聚合物在水性体系中的浊点在对于该水性体系而言约20-80℃的温度范围内，(b)1.3-12重量％树胶组分，包含至少50重量％κ型角叉菜聚糖；和d)约85-95重量％水。
具体实施方式
本文所用的术语“剂型”适合于任何设计成含有特定预定量(剂量)的特定组分(如以下定义的活性组分)的固体或半固体。合适的剂型可以是药物学上的给药系统，包括用于口服、含服、直肠给药、局部或粘膜给药、或者皮下植入、或者其它植入的给药系统，或者用于供给矿物质、维生素和其它营养物(nutraceuticals)、口腔护理剂、食用香料等的组合物。优选是，本发明的剂型被认为是固体的，然而剂型也含有液体或半固体组分。在一个特别优选的实施方案中，该剂型是一种用于向人体胃肠道输送药物活性组分的口服给药系统。
用于本发明的合适的活性组分包括例如药物、矿物质、维生素和其它营养物(nutraceuticals)、口腔护理剂、食用香料、以及它们的混合物。合适的药物包括镇痛剂、消炎剂、治风湿药、麻醉剂、抗组胺药、止咳药、抗生素、抗感染药、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁剂、抗糖尿病药、止吐剂、抗气胀药、抗真菌剂、镇痉剂、食欲抑制药、支气管扩张药、心血管作用药、中枢神经系统作用药、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、口服避孕药、利尿剂、祛痰剂、胃肠制剂、偏头痛制剂、运动病制剂、粘液溶解药、肌肉松弛药、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸系统制剂、助眠剂、泌尿道制剂，以及上述药物的混合物。
合适的口腔护理剂包括口气清新剂、牙齿增白剂、抗菌剂、牙齿矿化剂、牙齿防蛀剂、局部麻醉剂、粘膜防护剂(mucoprotectants)等。
合适的食用香料包括薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、甜酒香料，以及上述香料的组合等。
在另一个实施方案中，活性组分选自镇痛剂、消炎剂和退热药，例如非甾族消炎药(NSAIDs)，包括丙酸衍生物，例如布洛芬，萘普生，酮洛芬等，乙酸衍生物，如吲哚美辛，双氯芬酸，舒林酸，托美丁等；灭酸衍生物，如甲灭酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸等；二苯基羧酸(biphenylcarbodylic acid)衍生物，如二氟尼柳、氟苯柳等；昔康类(oxicams)，如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。在一个具体的实施方案中，活性组分选自丙酸衍生物NSAID，如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、芬布芬、非诺洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、氟洛芬、吡洛芬、卡洛芬、奥沙普秦、普拉洛芬、舒洛芬，以及药用可接受的盐、衍生物及其组合。在本发明的另一个具体实施方案中，活性组分可以选自对乙酰氨基酚，乙酰水杨酸，布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林，美洛昔康，罗非克西、塞来克西(celecoxib)、以及药用可接受的盐、酯、异构体及其混合物。
在本发明的另一个实施方案中，活性组分可选自伪麻黄碱、苯丙醇胺、氯苯那敏、右美沙芬、苯海拉明、愈创甘油醚、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地洛他定(Desloratadine)、西替利嗪，它们的混合物，以及药用可接受的盐、酯、异构体以及它们的混合物。
一种或多种活性组分以治疗有效量存在于剂型中，这是在口腔给药后能产生所需治疗反应的量，本领域技术人员能够容易地确定该量。正如本领域中已知的，在确定治疗有效量时，必须考虑施用的特定活性组分、该活性组分的生物利用度特征、剂量给药方法、病人的年龄和体重、以及其它因素。一般来说，剂型包含至少1重量％、优选至少约5重量％(例如至少约25重量％)的一种或多种活性组分的组合。在一个实施方案中，芯体包含总量为至少约50重量％、例如至少约70重量％，例如至少约80重量％(以芯体重量计)的一种或多种活性组分。
一种或多种活性组分可以以任何形式存在于剂型中。例如，活性组分可以以分子水平分散(如熔融或溶解)在剂型中，或者可以是颗粒的形式，再进行包衣或不进行包衣。如果活性组分是颗粒形式，则颗粒(不论包衣或未包衣)的平均粒径通常约为1-2000微米。在一个实施方案中，这些颗粒是晶体，平均粒径约为1-300微米。在另一个实施方案中，颗粒是粒剂或丸剂，其平均粒径约为50-2000微米，例如约为50-1000微米，例如约100-800微米。
本发明的组合物在一用于即释性剂型的水性载体体系中包含一种成壳组分。即释性剂型的溶解试验通常在符合USP要求的装置上通过已生效的分析方法进行。溶解时间通常为30-60分钟，具有用于药典用途的单一时间点。对于活性组分溶解量的典型说明表示成标示含量(Q)的百分数，在70％-80％Q溶解的范围内。成壳组分包含一种低分子量的水溶性聚合物和至少一种胶凝用树胶的组合。所述胶凝用树胶可包含一种或多种角叉菜聚糖胶，和可任选的结冷胶，和/或润滑剂如单硬脂酸甘油酯。
本发明的一个实施方案包括一压制片形式的芯体、一胶囊外壳，或者一模制片，其具有基本上不含直径为0.5-5.0微米的孔的外壳。
所得剂型优选是一压制芯体，其具有优选基本上不含直径为0.5-5.0微米的孔的外壳。或者，形成外壳的组合物可以被用作药物剂型的一种组分，剂型外壳的一部分，剂型的芯体，或者剂型芯体的一部分。将低分子量的水溶性纤维素聚合物用作外壳的一部分是重要的，这样能使所得剂型对于至少一部分内层的压制芯体保持即释性，同时，在优选的实施方案中，保护芯体中的水敏性组分免受外壳涂层中留有的和/或周围环境中存在的湿气。
通常，当水渗入剂型的芯体时，活性组分的溶解速率会受到不利影响和降低。本发明的外壳组合物防止溶解速率降低，其中，按照用于所述活性组分的优选方法，在任意时间点从成品剂型溶解的活性组分的部分不少于未包衣芯体的溶解速率的90％。该剂型溶解速率的稳定性在制造时即刻显示，并且在40℃和75％相对湿度的加速贮存条件下表现稳定性高达6个月。溶解速率被定义为经时释放的活性组分的百分数，其中，活性组分溶解在美国药典对于所述活性组分规定的介质中，用规定的方法在规定的时间点进行分析。
通常，当水渗入剂型的芯体时，活性组分的化学稳定性会受到不利影响。本发明的外壳组合物通过阻止水渗入芯体而防止该化学稳定性受到影响。化学稳定性差定义为：由活性组分的化学降解的衍生物化合物测得的活性组分的降解高达1％。通过预防在剂型中降解，活性成分的化学稳定性在制造时即刻显示，并且在40℃和75％相对湿度的加速贮存条件下表现稳定性高达6个月。
注射成型系统中所用的成壳组合物通常含有较高百分比的水，并且直接施用到芯体上。在制备具有在压制芯体上注射成型的或者含有大量水的包衣或外壳的剂型时，一种能够保护水敏性组分的组合物是相当有利的。因此，这些组合物面临防止水解反应的更高要求。
本发明所述的形成外壳的组合物优选的是，在较高的温度加到或注射入模具中，所述温度高于分散的低分子量聚合物的浊点。较佳的低分子量聚合物显示如下所述的所需热溶解分布(thermal dissolution-profile)：当载体系统的温度(常规操作条件在约20-100℃)下降时，低分子量聚合物开始溶解过程，形成聚合物接枝的互连网络。换而言之，在较低温度时的溶解大于在高温时的溶解。分散的聚合物的溶解过程将水从包衣芯体拉入到聚合物网络中。由于在升高温度下加入或注射包衣然后使其冷却，因此低分子量聚合物必须显示所需的热溶解分布以在包衣步骤中的合适时间将水从芯体中拉出。
药物片剂中常见的水敏性组分的例子包括活性组分，例如崩解剂，如羟基乙酸淀粉钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等，粘合剂，如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，赋形剂，如水溶性的可压缩碳水化合物，如糖(包括右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)、糖醇(包括甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇)、淀粉水解物(包括糊精和麦芽糊精)等，水不溶性塑性变形材料，例如微晶纤维素或其它纤维素衍生物。
合适的具有所需溶解温度分布的低分子量水溶性聚合物的例子包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物包括羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-80mPas。在另一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物包含羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-50mPas。在另一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物包含羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-20mPas。在另一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物包含羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-12mPas。
在一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物包括羟丙基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-80mPas。在另一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物包含羟丙基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-50mPas。在另一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物包含羟丙基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-20mPas。在另一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物包含羟丙基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-12mPas。
在一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物包括甲基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-80mPas。在另一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物包含甲基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-50mPas。在另一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物包含甲基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-20mPas。在另一个实施方案中，低分子量的水溶性聚合物包含甲基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-12mPas。
该组合物的成壳组分至少还包含形成或有助于形成热致可逆性凝胶的树胶。优选是能够从各种树胶中区分出较佳的且能忍耐本发明实践的树胶。形成热致可逆性凝胶或有助于形成热致可逆性凝胶的树胶(水解胶体)包括例如κ型角叉菜聚糖、ι型角叉菜聚糖、黄原胶、结冷胶和甘露聚糖胶(如刺槐豆胶、魔芋胶、秘鲁树荚胶和肉桂树胶)。本说明书中所用的特定词汇“或有助于形成热致可逆性凝胶”很重要，因为一些上述树胶，如甘露聚糖胶和黄原胶本身并不形成热致可逆性凝胶，但是它们与角叉菜聚糖通过协同效应形成热致可逆性凝胶。不形成热致可逆性凝胶的树胶(水解胶体)包括糊精(包括麦芽糖糊精)、蛋白质、阿拉伯树胶和聚乙烯吡咯烷酮(如聚烯吡酮)。后面的几种树胶可以仅仅是成膜剂(如阿拉伯树胶和聚烯吡酮)，或者可以既是成膜剂又是非热致可逆性(热稳定的)凝胶形成剂(如各种植物蛋白，如大豆蛋白)。因此，术语“热致可逆性树胶”是指其胶凝是热致可逆性的树胶，或者有助于与κ型角叉菜聚糖形成热致可逆性凝胶的树胶。
任选地，可加入与κ型角叉菜聚糖具有协同胶凝效应的甘露聚糖胶(如刺槐豆胶、魔芋胶和秘鲁树荚胶)，以提高凝胶强度和弹性。此外，部分的κ型角叉菜聚糖可以被ι型角叉菜聚糖所代替(最高达κ型角叉菜聚糖的50重量％或25重量％)，以形成“较软的”和更具弹性的凝胶。还可以通过添加的黄原胶(一种微生物胶)和刺槐豆胶的混合物的协同效应来提高角叉菜聚糖膜的机械性能。
因此，在一个实施方案中，组合物包含约20-75重量％具有所需热溶解分布的低分子量水溶性聚合物，25-80重量％至少一种能够形成或者有助于形成热致可逆性凝胶的树胶。
在另一个实施方案中，组合物包含约20-75重量％具有所需热溶解分布的低分子量水溶性聚合物，25-80重量％至少一种能够形成或者有助于形成热致可逆性凝胶的树胶，其中，在整个组合物中至少50％的树胶是κ型角叉菜聚糖。
在另一个实施方案中，组合物包含约20-75重量％具有所需热溶解分布的低分子量水溶性聚合物，25-80重量％至少一种能够形成或者有助于形成热致可逆性凝胶的树胶，其中，在整个组合物中至少75％的树胶是κ型角叉菜聚糖。
在另一个实施方案中，组合物包含约20-75重量％具有所需热溶解分布的低分子量水溶性聚合物，25-80重量％至少一种能够形成或者有助于形成热致可逆性凝胶的树胶，其中，在整个组合物中至少90％的树胶是κ型角叉菜聚糖。
在一个实施方案中，组合物还包含结冷胶，优选是占组合物的约0.5-5重量％。有用的结冷胶的例子包括低酰基非清型、低酰基清型、高酰基非清型结冷胶，以及它们的混合物。在一个实施方案中，结冷胶包括高酰基非清型结冷胶。
因此，在一个实施方案中，该组合物包含约20-75重量％具有所需热溶解分布的低分子量水溶性聚合物，25-80重量％能够形成或者有助于形成热致可逆性凝胶的多种树胶的混合物，其中，在整个组合物中至少50％的树胶是κ型角叉菜聚糖，并含有0.5-5重量％结冷胶。
在另一个实施方案中，该组合物包含约20-75重量％具有所需热溶解分布的低分子量水溶性聚合物，25-80重量％能够形成或者有助于形成热致可逆性凝胶的多种树胶的混合物，其中，在整个组合物中至少75％的树胶是κ型角叉菜聚糖，并含有0.5-5重量％结冷胶。
在另一个实施方案中，该组合物包含约20-75重量％具有所需热溶解分布的低分子量水溶性聚合物，25-80重量％能够形成或者有助于形成热致可逆性凝胶的多种树胶的混合物，其中，在整个组合物中至少90％的树胶是κ型角叉菜聚糖，并含有0.5-5重量％结冷胶。
在另一个实施方案中，该组合物基本上由以下组分组成：a)20-75重量％羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-50mPas；b)25-80重量％能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的至少一种树胶，和c)高达10重量％离子型胶凝盐(ionic gelling salt)，如氯化钾。在另一个实施方案中，该组合物还包含润滑剂，优选是占组合物的约0.5-30重量％。
在另一个实施方案中，该组合物基本上由以下组分组成：a) 20-75重量％羟丙基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-50mPas；b)25-80重量％能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的至少一种树胶，和c)高达10重量％离子型胶凝盐，如氯化钾。在另一个实施方案中，该组合物还包含润滑剂，优选是占组合物的约0.5-30重量％。
在另一个实施方案中，该组合物基本上由以下组分组成：a)20-75重量％甲基纤维素，其在2％水溶液中的粘度约为3-50mPas；b)25-80重量％能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的至少一种树胶，和c)高达10重量％离子型胶凝盐，如氯化钾。在另一个实施方案中，该组合物还包含润滑剂，优选是占组合物的约0.5-30重量％。
该润滑剂可以例如是单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯(glycerylpalmitostearate)、单油酸甘油酯、氢化植物油、型I硬脂酸镁和滑石。优选润滑剂是单硬脂酸甘油酯。
在另一个实施方案中，成壳组分还包含活性组分。当存在活性组分时，将成壳组分中低分子量水溶性聚合物的含量根据活性组分的量向下调节。在一个具体的实施方案中，成壳组分包含高达约80重量％的至少一种活性组分，约15-95重量％具有所需热溶解分布的低分子量水溶性聚合物，以及约5-85重量％能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的至少一种树胶。
该组合物，不论用作外壳、部分外壳(即“壳部分”)、芯体、芯体部分或者剂型本身，可包含其它任选组分。在一个实施方案中，该组合物还包含无机阳离子作为离子型胶凝化助剂。合适的无机阳离子包括药用可接受的一价、二价和三价阳离子。例如，无机阳离子可选自钾阳离子、钙阳离子以及它们的混合物。对于κ型角叉菜聚糖，如果需要具有额外的膜强度，氯化钾是优选的。
在另一个实施方案中，该组合物还包含水不溶性聚合物。合适的水不溶性聚合物包括乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素，以及它们的混合物。
在一个实施方案中，本发明的剂型包括一芯体，它至少部分地被上述组合物形成的外壳或外壳部分所包覆。上述外壳可占剂型总重量的约1-75重量％、或者约2-24重量％、或者约5-15重量％。外壳或外壳部分的平均厚度可以在约50-500微米的范围内。
外壳可以完全包覆芯体，或者仅部分包覆芯体。此外，可以仅一个外壳部分包含本发明的组合物，如下文详述。例如，在一个实施方案中，包覆芯体的外壳具有第一外壳部分和第二外壳部分，上述第一外壳部分包含本发明的组合物，而上述第二外壳部分的组成不同于上述第一外壳部分。在剂型的第一外壳部分包含本发明组合物的实施方案中，上述第一外壳部分的重量占上述剂型重量的约1-75重量％、例如约1-25重量％，或者约1-10重量％。
在本发明组合物被用作第一外壳部分的实施方案中，第二外壳部分可包含任何合适的材料，可以用任何合适的方法施用，例如公开的美国专利2004-0062804、公开的美国专利2004-0081695 A1、公开的美国专利2004-0146559和公开的美国专利2003-0219484中所述，这些文献在本发明中引为参考。
芯体可以是任何固态形式。芯体可以用任何合适的方法制备，包括例如压制或模制。本文所用的“芯体(core)”是指被另一种材料至少部分包封或包覆的材料。优选是，芯体是自持的单一物体，例如片剂或胶囊。通常来说，芯体包括固体，例如芯体可以是压制片或模制片，硬胶囊或软胶囊、栓剂，或糖果形式，如止咳糖、牛轧糖、饴糖、软糖或脂肪基组合物。在某些其它的实施方案中，芯体或芯体的一部分可以在最终剂型中采取半固体的形式。例如，芯体可以包含半固体的软糖料。
在一个实施方案中，芯体是压制片，其硬度约为2-30kp/cm2，例如约6-25kp/cm2。本领域所用术语“硬度”用来描述由常规的药物硬度测试仪器(如Schleuniger硬度测量仪)进行测量得到的芯体或包衣的固体剂型的径向断裂强度。为了在不同尺寸的片剂之间比较硬度值，必须将断裂强度对于断裂面积进行归一化。归一化的数值以kp/cm2表示，在本领域中有时被称作片剂拉伸强度。片剂硬度测试的概述可见于Leiberman等的Pharmaceutical DosageForms--Tablets(药物剂型-片剂)，卷2，第2版，Marcel Dekker Inc.，1990，页213-217，327-329。
芯体可具有各种不同形状中的一种。例如，芯体可以是多面体形状，如立方体、锥体、棱柱体等，或者可以具有一些非平面的空间几何形状，如圆锥、截锥、圆柱体、球体、环形等。在某些实施方案中，芯体具有一个或多个主表面。例如，在芯体是压制片的实施方案中，芯体表面通常具有两个相对的主表面，由与压机中上下两个冲压面接触而形成。在这些实施方案中，芯体表面通常还包含位于两个主表面之间的“腹带(belly-band)”，由与压机中模壁接触形成。芯体还可包含多层片剂。可采用的芯体形状的示例包括由压制工具形状形成的片剂形状，如″The Elizabeth Companies Tablet Design Training Manual″(伊丽莎白公司片剂设计培训手册)(Elizabeth Carbide Die Co.，Inc.，第7页(McKeesport，Pa.)中所述(于此引为参考)。
芯体通常包含活性组分和多种赋形剂，这与其制备方法有关。
在压制芯体的实施方案中，如本领域中所知，合适的赋形剂包括填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。压制形成的芯体可以是单层或多层，例如双层片剂。
用于压制芯体的合适填料包括水溶性可压缩的碳水化合物，如糖(包括右旋糖、蔗糖、麦芽糖和乳糖)/糖醇(包括甘露糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇)/淀粉水解物(包括糊精和麦芽糊精)等，水不溶性塑性变形材料，例如微晶纤维素或其它纤维素衍生物，水不溶性脆性断裂材料(如磷酸二钙、磷酸三钙)等，或者它们的混合物。
用于压制芯体的合适的粘合剂包括干性粘合剂，如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；湿性粘合剂，如水溶性聚合物，包括水解胶体，如阿拉伯树胶、海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、角叉菜聚糖、羧甲基纤维素、秘鲁树荚胶、阿拉伯树胶、黄芪胶、果胶、黄原胶、结冷胶、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石耳素(pusstulan)、昆布多糖、硬葡聚糖、菊糖、韦兰胶(whelan)、拉姆珊胶(rhamsan)、苏格朗胶(zooglan)、methylan、甲壳质、环糊精、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素塑料、蔗糖、淀粉等，以及它们的衍生物和混合物。
用于压制芯体的合适的崩解剂包括羟基乙酸淀粉钠、交联的聚乙烯吡咯烷酮、交联的羧甲基纤维素、淀粉、微晶纤维素等。
用于压制芯体的合适的润滑剂包括长链脂肪酸及其盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸、滑石、甘油酯和蜡。
用于压制芯体的合适的助流剂包括胶体二氧化硅等。
在某些实施方案中，芯体或芯体的一部分可任选地包含本领域中已知的调节释放用赋形剂(release modifying excipients)，例如公开的美国专利申请2004-0062804中所述的赋形剂，该文献于此引为参考。用于压制芯体的合适的调节释放用赋形剂包括可溶胀可侵蚀的亲水物质、不溶性的可食用物质、pH依赖性聚合物(pH-dependent polymers)等。
用于压制芯体的合适的药用可接受的辅剂包括防腐剂；高强度甜味剂，如阿斯巴甜、乙酰舒泛、三氯蔗糖和糖精；食用香料；着色剂；抗氧化剂、表面活性剂、润湿剂等，以及它们的混合物。
在芯体压制而成的实施方案中，可使用本领域已知的干混(即直接压片)或者湿式制粒工艺。在干混(直接压片)方法中，在合适的混合机中混合一种或多种活性组分以及赋形剂，然后将混合物直接转移至压机以压制片剂。在湿式制粒方法中，将一种或多种活性组分、合适的赋形剂、以及湿性粘合剂的溶液或分散液(如水性煮过的淀粉浆料或聚乙烯吡咯烷酮溶液)进行混合并造粒。或者，可以将干性粘合剂混入赋形剂中，将该混合物与水或其它合适的溶剂一起造粒。用于湿式制粒的合适装置是本领域中已知的，包括低剪切混合机如行星式混合机；高剪切混合机；流化床，包括旋转流化床。对得到的经造粒的材料进行干燥，任选地与其它组分(如辅剂和/或赋形剂，例如润滑剂、着色剂等)进行干混。最终的干混物适合于压制。直接压制和湿法制粒的方法是本领域中已知的，详细描述于例如Lachman等的The Theory and Practice of IndustrialPharmacy (工业药学的理论与实践)，第11章(1986年第3版)。
经干混或湿法制粒的粉末混合物通常用本领域已知的旋转式压机压缩成片剂，所述压机例如是Fette America Inc.，Rockaway，NJ.或Manesty MachinesLTD，Liverpool，UK.市售的产品。在旋转式压机中，将计量体积的粉末装入模腔中，该模腔作为“模台”的一部分发生旋转，从装填位置旋转至压制位置(于此，粉末在上下冲压面之间被压制)，再旋转至脱模位置(于此，所得片剂被下冲压面从模腔中推出，用固定的“取出(take-off)”棒导向入出料斜槽。
在一个任选的实施方案中，芯体可通过美国专利6,767,200中所述的压制方法和装置进行制备，该文献的内容在此引为参考。具体而言，在该文献所示的具有双排压模构造的单个装置中使用一旋转式压制模块，该模块包含装填区、插入区、压制区、脱模区和净化区(purge zone)。压制模块的模具优选是借助于真空进行装填，使用位于每个模具内或附近的过滤器。
外壳可以实质上是整体和连续的，或者外壳可包含多个部分，如第一外壳部分和第二外壳部分。在某些实施方案中，至少一个所述外壳部分包含本发明的组合物。在某些实施方案中，外壳或外壳部分与芯体直接接触。在某些其它实施方案中，外壳或外壳部分与实质上包覆芯体的包底衣直接接触。在某些实施方案中，外壳或外壳部分可包含位于其中的一个或多个开口。
在外壳或外壳部分是通过模压施加到芯体上的实施方案中，至少一部分外壳包覆芯体以使得外壳内表面实质上适顺地位于芯体外表面之上。此处所用的术语“实质上适顺地(substantially conformably)”是指外壳的内表面具有与芯体外表面的峰和谷实质上逆向对应的峰和谷(即凹陷和凸起)。在某些实施方案中，凹陷和凸起通常具有在一维上大于10微米，例如大于20微米，且小于约30,000微米，优选是小于约2000微米的长度、宽度、高度或深度。
在某些实施方案中，外壳包含第一外壳部分和第二外壳部分，这两部分在组成上不同。在一个实施方案中，第一外壳部分包含本发明的组合物，第二外壳部分在组成上不同于所述第一外壳部分。本文所用的术语“组成上不同”或“组成不同于”指两者所具有的特征可以通过定性或定量的化学分析、物理测试或视觉观察容易地区分开来。例如，第一外壳部分和第二外壳部分可含有不同的组分、或不同含量的相同组分、或者第一外壳部分和第二外壳部分可具有不同的物理或化学性质，不同的功能性或可以用视觉区分。可以不同的物理或化学性质的例子包括亲水性、疏水性、吸湿性、弹性、塑性、拉伸强度、结晶性和密度。可以不同的功能性的例子包括物质本身或活性组分从其中溶解的速率和/或程度、物质的崩解速率、活性组分的渗透性、水或水性介质的渗透性等。视觉差别的例子包括尺寸、形状、形态或其它几何特征、颜色、色调、不透明性和光泽。
在一个实施方案中，使用一种组合物的水分散体来制备外壳，该组合物包含低分子量水溶性聚合物和至少一种用于形成或有助于形成热致可逆性凝胶的树胶。具体而言，在高于低分子量水溶性聚合物浊点的温度，将上述组分分散在水中。将该分散体施用在芯体上，例如通过模制、浸渍、喷涂或其它方式。优选是，通过注射成形将分散体施用到芯体上。喷涂是最不优选的。在向芯体施用分散体之后，冷却芯体，优选是在较高温度，即高于低分子量水溶性聚合物的浊点进行。
水性分散体通常包含约5-40重量％固体。在一个实施方案中，水性分散体包含约10-30重量％固体。在一个实施方案中，低分子量水溶性聚合物约占水性分散体总重量的8-20重量％。
可以用显微镜测量不同位置的外壳厚度，显微镜例如是Philips ElectronicInstruments Company，Mahwah，Wis的型号为XL 30 ESEM LaB6的环境扫描电子显微镜。对于单个剂型，在6个不同的位置测量外壳厚度。.相对标准偏差(RSD)由样品的标准偏差除以平均值乘以100计算得到，正如本领域已知的，即RSD是以平均值的百分数形式表示的标准偏差。外壳厚度的RSD提供了单个剂型上外壳厚度变化的表征。在本发明的某些任选实施方案中，外壳厚度的相对标准偏差小于约40％，例如小于约30％，或者小于约20％。
外壳本身或者其上的外层包衣可任选地含有活性组分。在一个实施方案中，一旦摄食剂型或者一旦剂型与液态介质接触，就立即从剂型中释放所述活性组分。
在本发明的某些实施方案中，芯体、外壳或者组合物可通过模压制得。在这些实施方案中，由任选地包含活性组分的上述分散体制备芯体、外壳或组合物。该分散体包含在高于所述低分子量聚合物浊点和高于下述树胶组分胶凝温度的温度，分散在包含树胶的液态载体中低分子量的水溶性聚合物。
在一个实施方案中，使用美国专利6,767,200中所述的方法和装置，通过热固化模压进行模制，该文献的内容于此引为参考。在该实施方案中，通过将分散体注射入模腔内形成外壳。分散体在模腔中冷却并凝固成形(即具有模具的形状)。
按照该方法，分散体可包含低分子量水溶性纤维素聚合物的固体颗粒，悬浮在含有其它组分(树胶组分)和任选的液态增塑剂的液态载体中。
在本发明一个任选的实施方案中，使用公开的美国专利申请2003-0086973中所述的通用类型的热循环模压装置将外壳施加到剂型上，该模压装置包含旋转式的中心模件、下模件和上模件。芯体连续地加入到模件中。将用于制备外壳的分散体(该分散体在贮器中被加热至可流动状态)注入容纳了芯体的模腔中，该模腔由封闭的模件产生。然后，降低外壳分散体的温度，使其在芯体周围硬化。打开模件，取出成品剂型。分两步进行外壳包衣，通过旋转中心模件分别地包衣剂型的每一半。
在一个实施方案中，美国专利6,767,200的压制模块可用来制备芯体。施用上述热循环模压模块将外壳施加到芯体上。可使用公开的美国专利申请2003-0066068(该文献的内容于此引为参考)中所述的转移装置将芯体从压制模块转移至热循环模压模块。该转移装置和与其连接的压制模块和热循环模压模块同步旋转和操作。
在某些任选的实施方案中，本发明的外壳、芯体或组合物还可包含一种水不溶性聚合物，占本发明外壳、芯体或组合物重量的最多约40％的水平，例如15重量％。在使用水不溶性聚合物的实施方案中，低分子量水溶性聚合物与水不溶性聚合物的重量比可以约为99∶1至50∶50。合适的水不溶性聚合物包括乙基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、丙酸纤维素，以及它们的混合物。
用于模制芯体或外壳的分散体可任选地包含辅剂或赋形剂，占分散体的最多约30重量％。合适的辅剂或赋形剂的例子包括防粘剂、湿润剂、表面活性剂、防沫剂、增塑剂、食用香料、甜味剂、遮光剂等。
在组合物由模压制成的实施方案中，该组合物通常优选是基本上不含直径在0.5-5.0微米范围内的孔，即，孔径范围为0.5-5.0微米的孔体积小于约0.02cc/g，较好小于约0.01cc/g，更好小于约0.005cc/g。典型的压制材料在该孔径范围的孔体积大于约0.02cc/g。孔体积、孔径和密度可以用QuantachromeInstruments PoreMaster 60压汞孔隙度仪和被称作″Porowin″的相关计算机软件程序来测量。该过程记述于Quantachrome Instruments PoreMaster操作手册中。PoreMaster如下测定固体或粉末的孔体积和孔径：加压侵入不湿润液体(汞)，这包括将样品室(透度仪)中的样品抽成真空，向样品室中注入汞以使汞包围样品，通过(i)压缩空气(高达50 psi的最大值)和(ii)水压(油压)发生器(高达60000psi的最大值)向样品室加压。通过随加压下汞从样品外部移动至其孔中产生的容积变化测量侵入体积。由被称作″Washburn方程式″直接计算发生侵入时相应的孔尺寸直径(d)。
以下非限制性的实施例进一步说明本发明。
实施例：
用下述方法制备本发明的剂型：
A.用于制备外壳的分散体的制备
实施例1
制备含有以下组分的分散体：50份羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其在2％水溶液中的粘度约为3厘泊(cps)(购自Dow Chemical，商品名为METHOCEL K3]、45份κ型角叉菜聚糖和5份甘油于900份净化水中。该溶液的非挥发物浓度约为10％。首先，在配有螺旋桨叶片的电动混合器的搅拌下将净化水预热至65℃。于65℃，向水中顺序加入HPMC粉末和角叉菜聚糖粉末，形成水分散体。一边继续混合，将该混合物加热至80-85℃以溶解角叉菜聚糖，而HPMC保持为分散的固态。最后，向角叉菜聚糖基分散体中加入甘油作为增塑剂。
实施例2
制备含有以下组分的分散体：39份羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其在2％水溶液中的粘度约为3厘泊(cps)(购自Dow Chemical，商品名为METHOCEL K3]、35份κ型角叉菜聚糖、1份硬脂酸聚乙二醇-32甘油二酯(stearol macrogol-32diglycerides)(Gelucire 50/13)作为防沫剂、10份羧甲基纤维素钠(低分子量)作为分散剂、5份刺槐豆胶作为湿凝胶增强剂和10份甘油在900份净化水中。该溶液的非挥发物浓度约为10％。首先，将Gelucire 50/13、羧甲基纤维素钠和刺槐豆胶加入净化水中。然后，将该混合物在配有螺旋桨叶片的电动混合器的搅拌下加热至65℃。于65℃，向水体系中顺序加入HPMC粉末和角叉菜聚糖粉末，形成水分散体。继续混合，该混合物加热至80-85℃以溶解角叉菜聚糖，而HPMC保持为分散的固态。最后，向角叉菜聚糖基分散体中加入甘油作为增塑剂。
实施例3
制备含有以下组分的分散体：10份羟丙基甲基纤维素(HPMC)，其在2％水溶液中的粘度约为3厘泊(cps)(购自Dow Chemical，商品名为METHOCEL K3]、28份κ型角叉菜聚糖、1份Gelucire 50/13作为防沫剂、2份羧甲基纤维素钠(低分子量)作为分散剂、7份刺槐豆胶作为湿凝胶增强剂、9份低取代的羟丙基纤维素(L-HPC)和3份甘油在940份净化水中。该溶液的非挥发物浓度约为6％。首先，将Gelucire 50/13、羧甲基纤维素钠和刺槐豆胶加入净化水中。然后，将该混合物在配有螺旋桨叶片的电动混合器的搅拌下加热至65℃。于65℃，向水体系中顺序加入HPMC、L-HPC和角叉菜聚糖的粉末，形成水分散体。继续混合，该混合物加热至80-85℃以溶解角叉菜聚糖，而HPMC保持为分散的固态。最后，向角叉菜聚糖基分散体中加入甘油作为增塑剂。
当实施例1-3的胶凝膜样品放置在平坦表面上时，未发现排出水，这表明释放到湿敏性片剂中的水是最小量至零。
实施例5(对比例，不加入低分子量纤维素聚合物)
制备具有以下组分的包衣制剂：32份κ型角叉菜聚糖和8份刺槐豆胶在960份净化水中。该溶液的非挥发物浓度约为4％。首先，在配有螺旋桨叶片的电动混合器的搅拌下将刺槐豆胶粉末和角叉菜聚糖粉末顺序加入水中，形成水分散体。继续混合，该混合物加热至80-85℃以溶解角叉菜聚糖和刺槐豆胶。
当实施例4的胶凝膜样品放置在平坦表面上时，发现有水排出，这表明存在释放水进入湿敏性片剂的可能。
B.将外壳施用到芯体上：
通过单注入将A部分的热分散体(～70-80℃)施加到芯体(即表1所示的对乙酰氨基酚500mg片剂芯体)上，得到芯体上具有外壳的剂型。用旋转式压片机将芯体压至硬度为9-14千克力(kiloponds)。首先，将芯体转移至模腔。然后，将A部分的热分散体注入模腔以包围片剂，并通过冷却形成外壳。模温设定在30-35℃左右。外壳具有优良的强度，能容易地从模具中取出。然后在23-25℃和30-35％相对湿度(RH)下，用机械干燥器对经包衣的片剂进行干燥。
        表1：对乙酰氨基酚芯体制剂
    组分     ％(w/w)     mg/片
    对乙酰氨基酚USP     82.89     500.00
    粉末化的纤维素NF     6.63     40.0
    淀粉羟乙酸钠NF     1.66     10.0
    预胶凝化淀粉NF     1.66     10.0
    淀粉(玉米淀粉)NF     6.63     40.0
    硬脂酸镁NF     0.53     3.20
    总量     100.00     603.2
C.溶解研究
使用以下溶解分析法分析对乙酰氨基酚的溶解：USP II型装置(桨叶，50RPM)，在磷酸二氢钠中，于37℃。于30分钟的时间点对约10ml样品进行分析。分析溶解样品的对乙酰氨基酚，相对于100％释放的理论浓度制得的标准。使用AgilentUV分光光度计对样品进行分析，该光度计设定为243nm波长，相对于酸阶(acid stage)，使用0.02cm流槽。

Claims (33)

1.一种组合物，它包含：
a)成壳组分，包含：
i)低分子量的水溶性聚合物
ii)至少一种能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的树胶；和
其中，所述水溶性聚合物在水性体系中的浊点在约20-90℃的温度范围内。
2.如权利要求1所示的组合物，其特征在于，所述至少一种树胶是能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的多种树胶的混合物，其至少50重量％是κ型角叉菜聚糖。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述成壳组分包含占干燥膜的百分数为20-75重量％的所述低分子量的水溶性聚合物和占干燥膜的百分数为25-80重量％所述至少一种树胶。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述低分子量的水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素及其混合物。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述低分子量的水溶性聚合物包含羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液于25℃的粘度约为3-80mPa s。
6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述低分子量的水溶性聚合物包含羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液于25℃的粘度约为3-50mPa s。
7.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述低分子量的水溶性聚合物包含占组合物中水溶性聚合物总重量的至少75重量％的羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液于25℃的粘度约为3-50mPa s。
8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述成壳组分还包含胶凝盐。
9.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，在施用和干燥外壳之后从成品剂型溶出的活性组分的百分数不少于相当的未包衣芯体在任意时间点溶出的活性组分的90％，根据所述活性组分的较佳方法得到。
10.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，从在40℃和75％相对湿度的贮存条件下放置高达6个月的成品剂型溶出的活性组分的百分数不少于相当的未包衣芯体在任意时间点溶出的活性组分的90％，根据所述活性组分的较佳方法得到。
11.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，一旦施用和干燥外壳，以活性组分的化学降解的衍生物化合物测量，所述活性组分的降解不超过1％。
12.如权利要求1所述组合物，其特征在于，以活性组分的化学降解的衍生物化合物测量，在40℃和75％相对湿度的贮存条件下放置高达6个月，所述活性组分的降解不超过1％。
13.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水溶性聚合物在水性体系中的浊点在约30-80℃的温度范围内。
14.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述水溶性聚合物在水性体系中的浊点可以在约35-70℃的温度范围内。
15.一种剂型，包含一外壳，该外壳包含：
a)低分子量的水溶性聚合物，和
b)至少一种能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的树胶，
其中，所述水溶性聚合物在水性体系中的浊点在对于该水性体系而言约20-90℃的温度范围内。
16.如权利要求15所述的剂型，其特征在于，所述水溶性聚合物在水性体系中的浊点在约30-80℃的温度范围内。
17.如权利要求15所述的剂型，其特征在于，所述水溶性聚合物在水性体系中的浊点在约35-70℃的温度范围内。
18.如权利要求15所述的剂型，其特征在于，该剂型还包含芯体，其中，所述芯体含有至少一种活性组分。
19.如权利要求15所述的剂型，其特征在于，所述至少一种树胶是能够形成或有助于形成热致可逆性凝胶的多种树胶的混合物，其至少50重量％是κ型角叉菜聚糖。
20.如权利要求15所述的剂型，其特征在于，所述芯体包括压制片。
21.如权利要求15所述的剂型，其特征在于，所述成壳组分包含占干燥膜百分数为20-75重量％的所述低分子量水溶性聚合物和占干燥膜的百分数为25-80重量％的至少一种树胶。
22.如权利要求15所述的剂型，其特征在于，所述低分子量水溶性聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素及其混合物。
23.如权利要求15所述的剂型，其特征在于，所述低分子量的水溶性聚合物包含羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液的粘度约为3-80mPa s。
24.如权利要求15所述的剂型，其特征在于，所述低分子量的水溶性聚合物包含羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液的粘度约为3-50mPa s。
25.如权利要求15所述的剂型，其特征在于，所述低分子量的水溶性聚合物包含占组合物中水溶性聚合物总重量的至少75重量％的羟丙基甲基纤维素，其在2％水溶液的粘度约为3-50mPa s。
26.一种剂型制备方法，包括用权利要求1所述的组合物包衣含药物活性组分的芯体。
27.一种制备芯壳剂型的方法，该方法包括：
a)在压片机中形成含有至少一种药物活性组分的压制芯体；和
b)用权利要求1所述的组合物包衣所述压制芯体。
28.一种制备芯壳剂型的方法，该方法包括：
a)在制片机中形成一含有至少一种药物活性组分的实心压制芯体；
b)将所述压制芯体引入到模腔中；和
c)向所述模腔中注入权利要求1所述的组合物，以包衣所述压制芯体的至少一部分。
29.一种制备芯壳剂型的方法，该方法包括：
a)在制片机中形成一含有至少一种药物活性组分的实心压制芯体；
b)将所述压制芯体引入到模腔中；
c)向所述模腔中注入权利要求1所述的组合物，以包衣所述压制芯体的至少一部分；
d)旋转模腔；和
e)向所述模腔中注入液态的可固化组合物以包衣所述压制芯体的至少第二部分。
30.一种剂型，包含一芯体，该芯体的至少一部分上具有外壳，其中，外壳的厚度约为10-80微米，所述剂型由一种包含以下步骤的方法制得：
a)将所述芯体引入模腔；
b)向模腔中注入权利要求1所述的组合物以包衣芯体的至少一部分。
31.一种由权利要求30所述方法制备的剂型，其中，所述剂型在步骤b之后从模腔中排出，所述组合物的注入和所述剂型的排出耗时6秒或更少。
32.一种组合物，该组合物基本上由以下组分组成：(a)20-75重量％羟丙基甲基纤维素，其于2％水溶液中的粘度约为3-80mPa s；(b)25-80重量％树胶组分，含有至少50重量％κ型角叉菜聚糖。
33.一种水性分散体，包含：(a)1-11重量％低分子量的水溶性聚合物，该聚合物在水性体系中的浊点在对于该水性体系而言约20-80℃的温度范围内，(b)1.3-12重量％树胶组分，包含至少50重量％κ型角叉菜聚糖；和d)约85-95重量％水。
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