CN101044125A - 杂环化合物和应用方法 - Google Patents

杂环化合物和应用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101044125A
CN101044125A CN 200580035918 CN200580035918A CN101044125A CN 101044125 A CN101044125 A CN 101044125A CN 200580035918 CN200580035918 CN 200580035918 CN 200580035918 A CN200580035918 A CN 200580035918A CN 101044125 A CN101044125 A CN 101044125A
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
replacement
phenyl
cancer
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN 200580035918
Other languages
English (en)
Inventor
W·拉赛德罗
E·第聂伯罗夫斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
TargeGen Inc
Original Assignee
TargeGen Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by TargeGen Inc filed Critical TargeGen Inc
Publication of CN101044125A publication Critical patent/CN101044125A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Abstract

公开了衍生自苯并三嗪、三嗪、三唑和二唑的杂环化合物。还提供了此类杂环化合物的合成方法和使用方法。

Description

杂环化合物和应用方法
相关申请的交叉参考
【0001】本申请在35U.S.C.§119(e)下要求于2004年8月25日提交的美国专利申请系列号60/604,298和于2005年7月1日提交的美国专利申请系列号60/696,168的优先权权益，在此将上述申请的全部内容并入本文作为参考。
技术领域
【0002】本发明一般地涉及使用化合物来治疗各种病症、疾病和病理状态，更具体地涉及使用各种杂环化合物用于治疗目的。
背景技术
【0003】激酶是级联信号转导中涉及的细胞蛋白大家族，所述级联信号转导过程控制着细胞的生长和死亡、生存、迁移、分化、基因表达、代谢、蛋白质合成以及细胞周期的调控。传递这些信号的一般机制是可逆的磷酸化作用，其诱导这些酶发生构象变化并改变了它们结构和功能。迄今已发现的全部激酶基因组涵盖了500种以上的各种蛋白质及其同工型。此基因组树的不同分支已被表征为特异性地磷酸化丝氨酸/苏氨酸残基或者磷酸化酪氨酸的组。某些激酶表现出双重专一性，既能够进行酪氨酸的底物磷酸化又能够进行丝氨酸/苏氨酸的底物磷酸化。可以按照它们在细胞中的位置将其进一步区分。跨膜受体蛋白激酶表现出胞外结构域，能够结合配体。这些配体结合机构引起激酶催化结构域的活化，从而启动了控制胞内功能的级联信号。受体蛋白激酶的实例是生长因子诸如EGF、FGF、PDGF和IGF。非受体蛋白激酶则可以在细胞的细胞内侧膜至细胞核的许多小室内被发现。非受体蛋白激酶的一个实例是调节细胞信号传导中重要的通路的促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)，所述信号传导是通过生长因子，例如VEGF或激素，在细胞外表面上启动，并通过活化转录因子而延伸至细胞核。这些核因子进而又在对细胞周期进程以及最终的细胞增殖和分化的调节过程中控制着基因表达。
【0004】MAPK细胞信号传导通路由于其影响到几乎所有的癌细胞功能特征诸如无限增殖化、生长因子独立型增殖、对生长抑制信号的不敏感性、转移、血管吸引、逃避凋亡以及其它功能特征，因而对于药物寻靶是重要的。通过突变此分子造成的不适当活化与所有人类癌症的近30％相关。一般而言，失调激酶(disregulatedkinases)诸如Ras、PI3K和Raf的抑制是开发癌症和其它疾病的新型治疗手段的一种重要途径。一种途径是开发能够结合至激酶催化结构域或调控结构域以便调节蛋白激酶功能的小分子。在此方面，重要的是开发以高度选择性抑制特定的信号传导通路且具有实用治疗效力的分子。尽管在开发各种用于治疗癌症和炎症性疾病的化合物方面已经取得了显著的进展，但是仍存在对能够调节蛋白激酶的特异性化学结构的需求，所述蛋白激酶的功能失调已涉及这些疾病。
发明概述
【0005】本发明提供了影响MAPK通路的化合物。本发明的化合物作为药物成分，例如在表明MAPK通路的调节可用于治疗多种人类疾病诸如癌症的情况下，是有用的。
【0006】根据本发明的一种实施方式，提供了具有结构(A)的化合物，或者它们的N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或者药物学上可接受的盐：
Figure A20058003591800491
其中Y可以不存在或者可以是下列的部分(moieties)之一：
Figure A20058003591800492
【0007】根据本发明的另一实施方式，提供了具有结构(B)的化合物，或者它们的N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或者药物学上可接受的盐：
其中X可以不存在或者可以是NH；且Y可以不存在或者可以是下列部分(moieties)之一：
【0008】在具有结构(B)的化合物中，Z1、Z2和Z3的每一个可以独立地是N、N＝CH、CH、O、S或者N-R4，其中R4是氢或低碳烷基，进一步的条件是Z1、Z2和Z3中至少一个不是CH。
【0009】在具有结构(A)的化合物中，取代基R1可以是芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环和取代的杂芳基。例如，R1可以是下列之一；C6-C12芳基；C3-C12杂芳基，其具有1-3个杂原子诸如N、S和O；取代的C3-C10环烷基，其具有0-3个杂原子诸如N、S和O；取代的C6-C12芳基；取代的C3-C12杂芳基，其具有1-3个杂原子诸如N、S和O；C7-C24芳烷基；C7-C24烷基芳基；取代的C7-C24芳烷基；和取代的C7-C24烷芳基。
【0010】在具有结构(B)的化合物中，取代基R1独立于结构(A)中出现的取代基R1，可以是未取代或取代的C3-C12杂芳基，其具有1-3个杂原子诸如N、S或O。可以在具有结构(B)的化合物中出现的取代基R1可以包括取代的吡啶基。所述取代的吡啶基中的取代基可以包括酰氨基部分、氨烷基基团(例如氨甲基)、或羧基基团、或羧酸盐/酯基团。连接于所述吡啶基的酰氨基部分又可以通过在所述酰氨基部分中的氮上连接取代基而被取代，所述取代基选自烷基(例如甲基)、烷基氨烷基(例如二乙氨基烷基)、吡啶基、烷基吡咯烷、烷基吗啉和烷基哌嗪基团。
【0011】可以在具有结构(A)或结构(B)的化合物中出现的所述取代基R1的一些实例可以选自以下部分(moieties)之一：
Figure A20058003591800511
Figure A20058003591800521
Figure A20058003591800531
其中n可以是选自0、1、2和3的整数。
【0012】在具有结构(A)或(B)的化合物中，R2可以独立地是下列中的任何一个：氢、卤素、C1-C18烷基(例如甲基)、-OH、-NO2、-CN、C1-C18烷氧基(例如甲氧基)、-NHSO2R5、-SO2NHR5、-NHCOR5、-NH2、-NR5R6、-S(O)R5、-S(O)2R5、-CO2R5、-CONR5R6，其中R5和R6独立地选自氢、C1-C12烷基和取代的C1-C12烷基。
【0013】在具有结构(A)的化合物中，取代基R3可以是芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环和取代的杂芳基。例如，R3可以是下列之一：C6-C12芳基；C3-C12杂芳基，其具有1-3个杂原子诸如N、S和O；取代的C3-C10环烷基，其具有0-3个杂原子诸如N、S和O；取代的C6-C12芳基；取代的C3-C12杂芳基，其具有1-3个杂原子诸如N、S和O；C7-C24芳烷基；C7-C24烷基芳基；取代的C7-C24芳烷基；和取代的C7-C24烷芳基。
【0014】在具有结构(B)的化合物中，取代基R3独立于结构(A)出现的取代基R3，可以是氢、C1-C18烷基、取代的C1-C18烷基、C1-C12环烷基、取代的C1-C12环烷基、具有0-3个杂原子诸如N、S或O的取代的C3-C10环烷基、芳基诸如C6-C12芳基、取代的芳基诸如取代的C6-C12芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基诸如具有1-3个杂原子诸如N、S或O的C3-C12杂芳基、取代的杂芳基诸如具有1-3个杂原子诸如N、S或O的取代的C3-C12杂芳基、C7-C24芳烷基、取代的C7-C24芳烷基、C7-C24烷基芳基和取代的C7-C24烷芳基。可以使用的取代基R3的一些具体实例包括叔丁基苯基、三氟甲氧基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基苯基、氨基苯基、三氟乙氧基苯基、三氟甲氧基氯苯基、三氟甲氧基溴苯基、三氟乙氧基氯苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基氯苯基、氯甲苯基、N-苯基乙酰胺、N，N-烷基-苯甲酰胺、异丙氧基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基或乙酰苯基。
【0015】概括地，可以在具有结构(A)或结构(B)的化合物中出现的所述取代基R3的一些实例可以选自下列部分(moieties)之一：
Figure A20058003591800551
Figure A20058003591800561
Figure A20058003591800571
【0016】根据本发明的另一实施方式，提供了作为苯并三嗪衍生物的化合物，所述化合物包括苯并三嗪部分，其具有至少一个连接于苯并三嗪的苯环的第一取代基和连接于苯并三嗪的三嗪环的第二取代基，其中所述第一取代基包括取代的吡啶基，所述第二取代基包括仲氨基、取代的酰胺基或取代的磺酰氨基。
【0017】根据本发明的又一实施方式，提供了包括桥接于杂环部分的苯衍生部分(benzene-derived moiety)的化合物，其中所述苯衍生部分包括用磺酰基基团或吡啶基基团取代的苯分子，所述吡啶基基团通过氧键连接于所述苯分子，所述杂环部分包括三唑、二唑、唑、吡唑、咪唑、噻二唑和三嗪。
【0018】根据本发明的又一实施方式，提供了制品，所述制品包括包装材料和包含在该包装材料中的药物组合物，其中所述包装材料包括标签，其表明了该药物组合物可以被用于治疗与癌症相关的病症。所述药物组合物可以包括结构(A)和(B)中所阐明的至少一种化合物或者它们的任何组合。
【0019】根据另一实施方式，治疗病症的方法包括向需要治疗的对象施用有效量的化合物，其中所述化合物在结构(A)和(B)或者它们的任何组合中被阐明。
【0020】在一方面，所述病症例如是癌症、眼病、炎症、银屑病或病毒感染。更具体而言，所述癌症是食道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肾癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌或脑癌。
【0021】根据另一实施方式，提供了一种药物组合物，在结构(A)和(B)或者它们的任何组合中阐明的至少一种化合物在药物学上可接受的载体中。
附图说明
【0022】图1表示本发明化合物的Raf1直接测试的结果。
【0023】图2表示本发明化合物的XTT细胞活力测试的结果。
发明详述
【0024】本发明涉及杂环化合物，诸如衍生于苯并三嗪、三嗪、三唑、二唑、咪唑和噻二唑的杂环化合物，以及所述杂环化合物用于治疗目的应用。
【0025】下列术语和定义被应用，如本申请中所用，它们一般符合国际应用与纯粹化学联合会(IUPAC)所推荐的术语学。
【0026】术语“杂环的”，当用于描述芳香环时，意味着所述芳香环包含至少一个杂原子。缩略语“Het”有时被用于表示杂环结构。
【0027】术语“杂原子”被定义为包括除碳原子外的任何原子，例如N、O或S。
【0028】术语“芳族的”或“芳基”被定义为包括具有稳定性的环状共轭的分子实体，由于去定域作用，其稳定性显著大于假设的定域结构，诸如凯库勒(Kekulé)结构。
【0029】术语“杂环的”，当未被用于描述芳香环时，被定义为包括非芳香基团的环状(即含环的)基团，所述环状基团是由3至大约14个碳原子和至少一个上述杂原子形成。
【0030】术语“取代的杂环的”被定义为包括芳香或非芳香结构的杂环基团，其进一步带有一个或多个上述取代基。
【0031】术语“烷基”被定义为包括单价直链或支链烃基，其具有1至大约12个碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基(也被称为n-amyl)、正己基及类似基团。缩略语“Me”和“Et”分别代表甲基和乙基。
【0032】术语“芳烷基”指通过C1-C6烷基接头连接的芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基如本文所定义。“芳烷基”的实例包括，但不限于，苄基、苯基丙基、2-吡啶基甲基、3-异唑基甲基、2-咪唑基乙基。
【0033】术语“甲氧基”被定义为基团-OCH3。
【0034】术语“卤素”被定义为包括氟、氯、溴或碘的原子。
【0035】术语“羧基”或“羧基基团”被定义为具有结构-COOH的酸部分。
【0036】术语“氨基”或“氨基基团”被定义为包括-NRR’部分，其中R和R’都是氢(“伯氨基”)，或者它们之一是有机基团(“仲氨基”)，或者它们都是有机基团(“叔氨基”)。
【0037】术语“氨烷基”或“氨烷基基团”被定义为包括-R-N(R’R”)部分，其中R是有机基团，R’和R”各自是氢或有机基。如果R’和R”中至少之一是有机基团，则所述部分即被定义为“烷基氨烷基”或“烷基氨烷基基团”。
【0038】术语“磺酰基”或“磺酰基基团”被定义为包括包含结构(S)的部分，其中R是有机基团：
Figure A20058003591800591
【0039】术语“磺酰氨基”或“磺酰氨基基团”被定义为包括包含结构(Sa)的部分，其中R是有机基团：
Figure A20058003591800592
【0040】术语“酰胺”或“酰氨基”或“酰胺基团”或“酰氨基基团”被定义为包括包含至少一个连接于氮的酰基基团＞C＝O的部分。术语“取代的酰胺”被定义为包括包含结构RNH-CO-的部分，其中R是有机基团。
【0041】术语“苯基”被定义为包括具有结构(Ph)的部分：
Figure A20058003591800601
【0042】术语“甲苯基(toluyl)”被定义为包括具有结构(Tl)的部分：
Figure A20058003591800602
【0043】术语“杂芳基”被定义为包括芳环，其中所述环结构是由3至大约14个碳原子和至少一个上述杂原子形成，术语“取代的杂芳基”指进一步带有一个或多个上述取代基的杂芳基基团。
【0044】术语“三嗪”被定义为包括含有芳香六元杂环的部分，所述六元杂环在该环中含有3个氮原子。此类杂坏的两个实例如下列结构(Tr)所示：
Figure A20058003591800603
【0045】术语“苯并三嗪”被定义为包括含有杂环结构的部分，其中三嗪环与苯环稠合，如结构(BTr)所示：
【0046】
Figure A20058003591800604
【0047】术语“N-氧化物”、“N，N’-二氧化物”和“N，N’，N”-三氧化物”被定义为包括含氮的杂环部分，其中至少一个氮原子与氧相联以形成结构N→O。所述杂环部分可以是任何含氮杂环，例如苯并三嗪、三嗪、吡啶、嘧啶等。例如，在所述杂环结构是苯并三嗪的情况下，一些N-氧化物或二氧化物可以被描述为下列结构：
Figure A20058003591800605
【0048】术语“蝶啶(pteridine)”被定义为包括含有杂环结构的部分，所述杂环结构含有两个稠合的六元环，每一个环含有两个氮原子，如结构(PTr)所示：
Figure A20058003591800611
【0049】术语“哒嗪”被定义为包括含有芳香6元杂环的部分，所述芳香6元杂环在环中含有两个邻位氮原子，如结构(PAz)所示：
Figure A20058003591800612
【0050】术语“嘧啶”被定义为包括含有芳香6元杂环的部分，所述芳香6元杂环在环中含有两个间位氮原子，如结构(PRm)所示：
Figure A20058003591800613
【0051】术语“噻二唑”被定义为包括含有基于噻吩的芳香5元杂环的部分，其含有两个氮原子和一个硫原子，如结构(TDa)所示：
Figure A20058003591800614
【0052】术语“吡啶基”被定义为包括含有衍生自吡啶的基团的部分。吡啶基的一种结构如结构(Py)所示：
【0053】术语“烷基吡咯烷”被定义为包括含有衍生自吡咯烷(一种含有一个氮原子的5元饱和杂环)的基团的部分，其中亚烷基基团R被连接于吡咯烷环的氮原子上。烷基吡咯烷的一种结构如结构(APy)所示：
Figure A20058003591800616
【0054】术语“烷基吗啉”被定义为包括含有衍生自吗啉(一种含有一个氮原子和一个氧原子的6元饱和杂环)的基团的部分，其中亚烷基基团R被连接于吗啉环的氮原子上。烷基吗啉的一种结构如结构(AMr)所示：
Figure A20058003591800621
【0055】术语“烷基哌嗪”被定义为包括含有衍生自哌嗪(一种含有两个氮原子的6元饱和杂环)的基团的部分，其中亚烷基基团R被连接于哌嗪环的一个氮原子上。烷基哌嗪的一种结构如结构(APi)所示：
【0056】术语“异唑”被定义为包括含有芳香5元杂环的部分，所述芳香5元杂环含有一个氮原子和一个氧原子，如结构(ISo)所示：
Figure A20058003591800623
【0057】术语“疏水的”被定义为不含强极性基团诸如-OH、-COOH、-NH2、-NH-CO-、卤素或类似基团的基团或结构。
【0058】术语“激酶”被定义为包括催化将磷酸基团添加至蛋白质残基的任何酶；例如，丝氨酸和苏氨酸激酶催化将磷酸基团添加至丝氨酸和苏氨酸残基。
【0059】术语“治疗上有效量”被定义为化合物或药物组合物的量，其将引起研究人员、兽医、医师或者其他临床工作者所寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学反应，例如恢复或维持血管稳态或者预防血管稳态的损伤或损害；减轻肿瘤负担；降低发病率和/或致死率。
【0060】术语“药物学上可接受的”被定义为一种载体，不论稀释剂还是赋形剂，都与配方中的其它成分相容而对其接受者无害。
【0061】术语“施用化合物(administration of a compound)”或“施用化合物(administrating a compound)”被定义为包括将本发明的化合物或药物组合物提供给需要治疗的对象的行为。
【0062】根据本发明的实施方式，提供了两种类型的杂环化合物用于治疗多种疾病、病症和病状，包括癌症。本发明的杂环化合物可以抑制激酶诸如在MAPK信号通路中的任何激酶的活性。
【0063】根据本发明的实施方式，提供了第一类型的化合物用于治疗多种疾病、病症和症状，包括癌症。所述第一类型的化合物可以包括苯并三嗪的衍生物。可以使用的苯并三嗪的衍生物可以包括含苯并三嗪部分的化合物，所述苯并三嗪部分具有至少一个连接于苯并三嗪的苯环的取代基和至少一个连接于苯并三嗪的三嗪环的取代基，以及它们的N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或者药物学上可接受的盐。
【0064】连接于苯并三嗪的苯环的取代基可以包括取代的吡啶基基团。取代的吡啶基基团中的取代基可以包括酰氨基部分、氨烷基基团(例如氨甲基)、或者羧基基团、或羧酸盐/酯基团。连接于所述吡啶基基团的酰氨基部分又可以通过在所述酰氨基部分中的氮上连接取代基而被取代，所述取代基选自烷基(例如甲基)、烷基氨烷基(例如二乙氨基烷基)、吡啶基、烷基吡咯烷、烷基吗啉和烷基哌嗪基团。
【0065】可选地，所述第一类型化合物的苯环可以包含位于该环任何可用的部位上的第二取代基，例如甲基、卤素或者甲氧基。可以使用的含苯环部分的一些具体实例包括叔丁基苯基、三氟甲氧基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基、二甲基氨基苯基、氨基苯基、三氟乙氧基苯基、三氟甲氧基氯苯基、三氟甲氧基溴苯基、三氟乙氧基氯苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基氯苯基、氯甲苯基、N-苯基乙酰胺、N，N-烷基-苯甲酰胺、异丙氧基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基或乙酰苯基。
【0066】连接于第一类型化合物中苯并三嗪的三嗪环的取代基可以包括仲氨基基团、取代的酰胺基团或取代的磺酰氨基基团；这些基团的每一种可以进一步含有衍生自苯、噻吩或异唑的部分。如果连接于第一类型化合物中苯并三嗪的三嗪环的取代基是仲氨基基团，则所述衍生自苯、噻吩或异唑的部分可以被连接于所述仲氨基基团的氮上。如果三嗪环中的取代基是取代的酰胺基团或取代的磺酰氨基基团，则所述衍生自苯、噻吩或异唑的部分可以分别通过乙酰基团或磺酰基团而被连接。衍生自苯、噻吩或异唑的部分可以进一步包括烷基，例如叔丁基苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基氯苯基和氯甲苯基。
【0067】所述第一类型的化合物可以被描述为具有通式结构(A)的化合物，以及它们的N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或者药物学上可接受的盐。所述通式结构(A)如下：
Figure A20058003591800631
其中Y可以不存在或者可以是下列部分(moieties)之一：
Figure A20058003591800641
【0068】在结构(A)中，R1可以是芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环和取代的杂芳基，诸如C6-C12芳基；C3-C12杂芳基，其具有1-3个杂原子诸如N、S和O；取代的C3-C10环烷基，其具有0-3个杂原子诸如N、S和O；取代的C6-C12芳基；取代的C3-C12杂芳基，其具有1-3个杂原子诸如N、S和O；C7-C24芳烷基；C7-C24烷基芳基；取代的C7-C24芳烷基；和取代的C7-C24烷芳基。具体而言，R1可以是下列部分中的任何一种：
Figure A20058003591800651
Figure A20058003591800661
Figure A20058003591800671
其中n可以是选自0、1、2和3的整数。
【0069】在结构(A)中，取代基R2可以下列之一：氢、卤素、C1-C18烷基(例如甲基)、-OH、-NO2、-CN、C1-C18烷氧基(例如甲氧基)、-NHSO2R5、-SO2NHR5、-NHCOR5、-NH2、-NR5R6、-S(O)R5、-S(O)2R5、-CO2R5、-CONR5R6，其中R5和R6独立地选自氢、C1-C12烷基和取代的C1-C12烷基。
【0070】在结构(A)中，基团R3可以是芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环和取代的杂芳基。例如，R3可以是下列之一：C6-C12芳基；C3-C12杂芳基，其具有1-3个杂原子诸如N、S和O；取代的C3-C10环烷基，其具有0-3个杂原子诸如N、S和O；取代的C6-C12芳基；取代的C3-C12杂芳基，其具有1-3个杂原子诸如N、S和O；C7-C24芳烷基；C7-C24烷基芳基；取代的C7-C24芳烷基；和取代的C7-C24烷芳基。具体而言，取代基R3可以是下列部分之一：
Figure A20058003591800672
Figure A20058003591800681
Figure A20058003591800691
Figure A20058003591800701
Figure A20058003591800711
【0071】通式结构(A)所述化合物的一些一般实例包括具有通式结构(I)的化合物、具有通式结构(II)的化合物、具有通式结构(III)的化合物或者具有通式结构(IV)的化合物：
Figure A20058003591800712
【0072】可以使用的通式结构(A)所述的具体化合物的一些非限制性实例包括具有式(1)-(33)的化合物：
Figure A20058003591800731
Figure A20058003591800741
【0073】以上所述的和用通式结构(A)阐述的苯并三嗪衍生物可以如方案I所示制备：
Figure A20058003591800742
Figure A20058003591800751
                         方案I
【0074】为了制备中间产物A，其中R1是例如2-吡啶甲酰胺，可以使用方案II所示的合成路线：
Figure A20058003591800752
                         方案II
【0075】如在方案II中所见，中间产物A的合成需要使用4-氯-2-吡啶甲酰胺4，其可以如方案III所示单独地预先合成：
Figure A20058003591800761
                         方案III
式(IV)所述和用通式结构(A)阐述的苯并三嗪衍生物可以如方案IV所示制备：
Figure A20058003591800762
                         方案IV
【0076】根据本发明的实施方式，提供了第二类型的化合物用于治疗多种疾病、病症和症状，包括癌症。所述第二类型的化合物可以包括桥连于杂环部分的苯衍生部分，或它们的药物学上可接受的盐。所述苯衍生部分和杂环部分之间的桥可以包括单键或氮原子。如果所述杂环部分含有至少一个氮原子，则该第二类型化合物可以是N-氧化物或N，N’-二氧化物或N，N’，N”-三氧化物。
【0077】所述化合物是否可以是N-氧化物或N，N’-二氧化物或N，N’，N”-三氧化物，决定于杂环部分中所含的氮原子数。例如，如果杂环部分只含有一个氮，则该第二类型化合物可以是N-氧化物。如果杂环部分含有两个氮原子，则该第二类型化合物可以是N-氧化物或N，N’-二氧化物。如果杂环部分含有三个氮原子，则该第二类型化合物可以是N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物中任何一种。
【0078】所述苯衍生部分可以包括取代基诸如通过氧键连接于苯分子的吡啶基基团，或者磺酰基团。连接于苯分子的吡啶基基团可以被进一步取代。吡啶基基团中的取代基可以包括如上所述用于本发明第一类型化合物的相同部分(moieties)。连接于苯分子的磺酰基团也可以进一步被取代。磺酰基团中的取代基可以包括上述用于本发明第一类型化合物的取代的吡啶基基团。
【0079】可选地，所述第二类型化合物的苯衍生部分可以含有第二取代基，例如甲基、卤素或者甲氧基，其可以位于苯环的任何部位。可以被包括在第二类型化合物中的一些示例性苯衍生部分可以包括叔丁基苯基、三氟甲氧基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基、二甲基氨基苯基、氨基苯基、三氟乙氧基苯基、三氟甲氧基氯苯基、三氟甲氧基溴苯基、三氟乙氧基氯苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基氯苯基、氯甲苯基、N-苯基乙酰胺、N，N-烷基-苯甲酰胺、异丙氧基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、乙酰苯基。
【0080】所述第二类型的化合物包括具有通式结构(B)的杂环化合物，或者它们的N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或者药物学上可接受的盐，它们可以抑制激酶诸如MAPK信号通路中的任何激酶的活性。所述通式结构(B)可以被表示如下：
Figure A20058003591800771
【0081】在结构(B)中，Z1、Z2和Z3中的每一个可以独立地是N、CH、N＝CH、O、S或者N-R4，其中R4是氢或低碳烷基，条件是Z1、Z2和Z3中至少之一不是CH；X可以不存在或者是NH；Y可以不存在或者可以是下列部分之一：
Figure A20058003591800772
【0082】进一步地，在结构(B)中，取代基R1、R2和R3可以如下：
【0083】R1可以是未取代或取代的C3-C12杂芳基，其具有1-3个杂原子诸如N、S或O；
【0084】R2可以是下列中的任何一个：氢、卤素、C1-C18烷基(例如甲基)、-OH、-NO2、-CN、C1-C18烷氧基(例如甲氧基)、-NHSO2R5、-SO2NHR5、-NHCOR5、-NH2、-NR5R6、-S(O)R5、-S(O)2R5、-CO2R5、-CONR5R6，其中R5和R6独立地选自氢、C1-C18烷基和取代的C1-C12烷基；且
【0085】R3可以是氢、C1-C18烷基、取代的C1-C12烷基、C1-C12环烷基、取代的C1-C12环烷基、取代的C3-C10环烷基，其具有0-3个杂原子诸如N、S或O、芳基诸如C6-C12芳基、取代的芳基诸如取代的C6-C12芳基、杂环、取代的杂环、杂芳基诸如C3-C12杂芳基，其具有1-3个杂原子诸如N、S或O、取代的杂芳基诸如取代的C3-C12杂芳基，其具有1-3个杂原子诸如N、S或O、C7-C24芳烷基、取代的C7-C24芳烷基、C7-C24烷基芳基和取代的C7-C24烷芳基。
【0086】取代基R1可以包括取代的吡啶基或取代的嘧啶基基团。所述取代的吡啶基或取代的嘧啶基基团中的取代基可以包括酰氨基部分、氨烷基基团(例如氨基甲基)、或羧基基团、或羧酸盐/酯基团。连接于所述吡啶基/嘧啶基基团的酰氨基部分又可以通过在所述酰氨基部分中的氮上连接取代基而被取代，所述取代基选自烷基(例如甲基)、烷基氨烷基(例如二乙氨基烷基)、吡啶基、烷基吡咯烷、烷基吗啉和烷基哌嗪基团。
【0087】具体而言，可以被用在具有结构(B)的化合物中的R1的非限制性实例包括任何下列部分：
Figure A20058003591800781
Figure A20058003591800791
Figure A20058003591800801
其中n可以是选自0、1、2和3的整数。
【0088】可以被用在具有结构(B)的化合物中的R3的一些具体的非限制性实例包括叔丁基苯基、三氟甲氧基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基苯基、氨基苯基、三氟乙氧基苯基、三氟甲氧基氯苯基、三氟甲氧基溴苯基、三氟乙氧基氯苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基氯苯基、氯甲苯基、N-苯基乙酰胺、N，N-烷基-苯甲酰胺、异丙氧基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基和乙酰苯基。这些部分以及仍可以被用作取代基R3的其它部分(moieties)可以被举例说明如下：
Figure A20058003591800802
Figure A20058003591800821
Figure A20058003591800831
其中n可以是选自0、1、2和3的整数，R’是氢、C1-C18烷基或取代的C1-C18烷基。
【0089】通式结构(B)所述化合物的一些一般实例包括具有通式结构(V)-(XXVIII)的化合物：
Figure A20058003591800841
Figure A20058003591800851
【0090】在1，2，4-三唑的情况下，存在三种互变异构结构，如下所示：
Figure A20058003591800852
【0091】哪种互变异构结构占优势决定于三唑部分上的取代基以及反应条件。如本领域普通技术人员已知的，一般地，1H-1，2，4-三唑是最常见的互变异构形式，特别是如果氨基取代基被连接于该环上时。尽管全部三种互变异构结构都会出现，为了简明以及为了与它的直接类似物诸如含有1，3，4-二唑部分的实例进行比较，具有1，2，4-三唑部分的全部种类结构和全部实例在本文中以一种互变异构形式例如4H-1，2，4-三唑加以表示。为了简明，仅使用4H-互变异构形式来描绘所述结构并不意味着以下所示的实例(30)-(74)化合物都是以该具体互变异构形式存在。
【0092】通式结构(B)所述的具体化合物的一些实例包括具有式(34)-(83)的化合物：
Figure A20058003591800861
Figure A20058003591800871
Figure A20058003591800881
Figure A20058003591800891
【0093】上述的用通式结构(B)阐述的(V)类的适当取代的1，2，4-三唑可以使用若干种反应方案之一加以合成，例如如以下的方案V、VI和VII所示。根据所要求的取代、起始材料的可获得性以及合成的容易程度，可以选择适当的方法。
Figure A20058003591800901
                           方案V
Figure A20058003591800902
                           方案VI
Figure A20058003591800911
                          方案VII
【0094】上述的(VI)类的1，2，4-三唑可以如方案VIII所示或者通过如方案IX中概括的可选路线加以制备。
Figure A20058003591800912
                          方案VIII
Figure A20058003591800921
                          方案IX
【0095】(VIII)类的适当取代的2-氨基-1，3，4-二唑可以使用若干种反应方案之一加以合成，例如，如方案X、XI和XII所示。
Figure A20058003591800922
                          方案X
                            方案XI
Figure A20058003591800932
                            方案XII
【0096】(IX)类的适当取代的2-氨基-1，3，4-二唑可以使用若干种反应方案之一加以合成，例如，如方案XIII和XIV所示。
Figure A20058003591800941
                              方案XIII
Figure A20058003591800942
                              方案XIV
【0097】(XI)类的适当取代的2-氨基-1，3，4-噻二唑可以通过方案XV中概括的方法加以制备。
                                方案XV
【0098】(XII)类的适当取代的2-氨基-1，3，4-噻二唑可以通过方案XVI中概括的方法加以制备。
Figure A20058003591800952
Figure A20058003591800961
                           方案XVI
【0099】(XXIII)-(XXV)类的适当取代的3-氨基-1，2，4-三嗪可以通过方案XVII中概括的方法加以制备。
Figure A20058003591800962
Figure A20058003591800971
                             方案XVII
(XXVI)-(XXVIII)类的适当取代的3-氨基-1，2，4-三嗪可以通过方案XVIII中概括的方法加以制备。
Figure A20058003591800972
Figure A20058003591800981
                         方案XVIII
【0100】本发明的化合物和方法，不论在单独施用还是在与其它药剂(例如以下所述的化学治疗剂或者蛋白治疗剂)组合施用时，在治疗多种病症方面都是有用的，所述病症包括，但不限于，例如癌症、眼病、炎症、银屑病和病毒感染。可以治疗的癌症种类包括，但不限于，食道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肾癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌或脑癌。
【0101】本发明的实施方式也提供了制品，其可以包括包装材料和包含于该包装材料中的药物组合物。包装材料可以包括标签，其指明该药物组合物可以被用于上面所述一种或多种病症的治疗。
【0102】所述药物组合物可以包括本发明的化合物。除本发明的化合物外，该药物还可以包含其它治疗剂，并且可以根据药物配制领域已知的技术，例如通过使用传统的固体或液体载体或稀释剂，以及适合于期望的施用方式类型的药物添加剂(例如赋形剂、粘合剂、防腐剂、稳定剂、调味剂等)来加以配制。
【0103】因此，在一种实施方式中，本发明提供了药物组合物，包括治疗剂和本发明的化合物。该化合物以对于治疗癌症有效的浓度存在。
【0104】本发明的化合物可以以天然形式或盐形式被配制成为治疗组合物。药物学上可接受的非毒性盐包括碱加成盐(与游离羧基或其它阴离子基团形成)，其可以衍生于无机碱诸如，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙或氢氧化铁，以及有机碱诸如异丙胺、三甲胺、2-乙基氨基-乙醇、组氨酸、普鲁卡因以及类似有机碱。此类盐也可以用任何游离阳离子基团形成为酸加成盐，且一般会与无机酸诸如，例如盐酸、硫酸或磷酸，或者有机酸诸如乙酸、柠檬酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、酒石酸、扁桃酸以及类似的有机酸形成。
【0105】本发明的盐可以包括通过氨基基团与无机酸的质子化作用而形成的胺盐，所述无机酸诸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸以及类似无机酸。本发明的盐也可以包括通过氨基基团与合适的有机酸的质子化作用而形成的胺盐，所述有机酸诸如对甲苯磺酸、乙酸、甲磺酸和类似的有机酸。其它被考虑用于本发明实践中的赋形剂是本领域普通技术人员可利用的赋形剂，例如在the United StatesPharmacopeia Vol.XXII and National Formulary Vol.XVII，U.S.PharmacopeiaConvention，Inc.，Rockville，MD(1989)中可找到的那些赋形剂，该文献的相关内容在此并入本文作为参考。此外，本发明化合物的多晶型物被包括在本发明之中。
【0106】本发明的药物组合物可以以含有非毒性的药物学上可接受的载体或稀释剂的剂量单位制剂形式，通过任何适当的方式被施用，例如口服，诸如以片剂、胶囊、颗粒或者粉剂的形式；舌下服用；口腔服用；肠胃外服用，诸如通过皮下、静脉内、肌内、鞘内或脑池内注射或输注技术(例如，作为灭菌可注射的水或非水溶液或悬浮液)；经鼻服用，诸如通过吸入喷剂；局部施用，诸如以乳剂或软膏的形式；或者直肠施用，诸如以栓剂的形式。本化合物可以，例如以适合于立即释放或延迟释放的形式被施用。通过使用包含本发明化合物的合适的药物组合物，可以实现立即释放或延迟释放，或者特别在延迟释放的情况下，使用诸如皮下植入物或渗透泵的装置。本发明化合物也可以通过脂质体施用。
【0107】除灵长类动物诸如人类以外，各种其它哺乳也可以按照本发明的方法加以治疗。例如，可以治疗的哺乳动物包括，但不限于，牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、豚鼠、大鼠或者其它牛科、绵羊科、马科、犬科、猫科、啮齿类或鼠科动物。但是，本方法也可以在其它物种诸如鸟类(例如鸡)中被使用。
【0108】用于施用此实施方式的化合物的药物组合物，不论单独施用还是与其它治疗剂组合施用时，都可以方便地以剂量单位的形式存在，并通过制药领域所熟知的任何方法加以制备。所有方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体相联合。一般而言，药物组合物是通过均匀紧密地将活性成分组合入液体载体或精细粉碎的固体载体或两者中，然后如有必要，将产品加工成型为所需制剂而加以制备的。在此药物组合物中，活性目标化合物被包括的量足以对疾病的进程或症状产生所需的功效。含有活性成分的药物组合物可以是适合于口服的形式，例如片剂、喷剂、锭剂、水质或油质悬浮液、可分散的粉剂或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、或者糖浆或酏剂。
【0109】意欲用于口服的组合物可以根据药物组合物制造领域已知的任何方法加以制备，并且此类组合物可以包含一种或多种试剂，其选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供制药上出色的可口的制剂。片剂包含的活性成分存在于与非毒性的制药上可接受的赋形剂的混合物中，所述赋形剂适合于片剂加工。这些赋形剂可以是，例如惰性稀释剂诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；成粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯树胶，以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所述片剂可以是未包被的或者可以是通过已知技术包被的，以延迟其在胃肠道内的崩解和吸收，从而在一段较长的时间内提供持久的作用。例如，可以使用延时材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。它们也可以被包被以形成用于可控性释放的渗透性治疗片剂。
【0110】用于口服的制剂也可以以硬明胶胶囊的形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂，例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土相混合，或者以软胶囊的形式存在，其中活性成分与水介质或油介质，例如花生油、液体石蜡或橄榄油相混合。
【0111】含水悬浮液包含与适合于加工含水悬浮液的赋形剂相混合的活性物质。此类赋形剂是悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氧化烯与脂肪酸的缩聚产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯、或者环氧乙烷与长链脂肪醇的缩聚产物，例如十七乙烯氧基鯨蜡醇，或者环氧乙烷与来自于脂肪酸与己糖醇的部分酯类的缩聚产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或者环氧乙烷与来自于脂肪酸与己糖醇酐的部分酯类的缩聚产物，例如聚乙烯山梨聚糖单油酸酯。作为增溶剂同样有用的例如是聚乙二醇。含水悬浮液也可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或者对羟基苯甲酸正丙酯，一种或多种着色剂、一种或多种调味剂以及一种或多种甜味剂诸如蔗糖或糖精。
【0112】油质悬浮液可以通过将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰油，或者悬浮于矿物油诸如液体石蜡而被加以配制。油质悬浮液可以包含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或十六烷醇。可以加入诸如上面所阐明的那些甜味剂以及调味剂以提供可口的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂诸如抗坏血酸而加以保存。
【0113】适合于通过加水而制成水质悬浮液的可分散的粉末和颗粒提供了与分散剂或湿润剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂相混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂通过上面提及的那些物质而被举例说明。其它赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂也可以存在。
【0114】糖浆和酏剂可以与甜味剂，例如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖一起配制。此类制剂也可以含有缓和剂、防腐剂和调味剂以及着色剂。
【0115】所述药物组合物可以是灭菌的可注射水质悬浮液或油质悬浮液的形式。根据已知的工艺，此悬浮液可以使用已在上面提及的那些合适的分散剂或湿润剂以及悬浮剂来加以配制。所述灭菌的可注射制剂也可以是灭菌的注射溶液或者悬浮液，其存在于胃肠外可接受的稀释剂或溶剂或共溶剂或复合试剂或分散剂或赋形剂或者它们的组合中，例如1，3-丁二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、乙醇或其它醇类、聚维酮(povidones)、各种品牌的TWEEN表面活性剂、十二烷基硫酸钠、脱氧胆酸钠、二甲基乙酰胺、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(poloxamer)、环糊精、脂类、和赋形剂诸如无机盐(例如氯化钠)、缓冲剂(例如柠檬酸钠、磷酸钠)和糖类(例如蔗糖和葡萄糖)。可以被使用的可接受的载体和溶剂是水、葡萄糖溶液、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的不挥发性油被常规地用作溶剂或悬浮介质。出于此目的，任何包括合成甘油单酯或甘油二酯的温合不挥发性油都可以被使用。此外，脂肪酸诸如油酸可被用在可注射制剂中。
【0116】根据所治疗的症状，这些药物组合物可以被配制并全身性或局部施用。配制和施用技术可以在最新版的″Remington′s Pharmaceutical Sciences″(MackPublishing Co，Easton Pa.)中发现。合适的途径可以，例如，包括经口服用或经粘膜施用；以及胃肠外输送，包括肌内、皮下、髓内、鞘内、室内、静脉内、腹膜内或鼻内施用。对于注射，本发明的药物组合物可以在水溶液，优选地在生理相容性缓冲液诸如Hank’s溶液、林格氏液或者生理缓冲盐溶液中配制。对于组织或细胞施用，适合于将被渗透的具体屏障的渗透剂被用于所述制剂中。此类渗透剂一般是本领域已知的。用于胃肠外施用的药物制剂包括水溶性形式的活性化合物的水溶液。此外，活性化合物的悬浮液可以被制成合适的油质注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油诸如芝麻油、或者合成的脂肪酸酯诸如油酸乙酯或甘油三酯、或者脂质体。水质注射悬浮液可以包含增加悬浮液粘度的物质，诸如羧甲基纤维素钠、山梨醇或葡聚糖。任选地，所述悬浮液也可以包含合适的稳定剂或者增加所述化合物溶解度以便制备高度浓缩溶液的试剂。
【0117】为了直肠施用药物，本发明的化合物也可以以栓剂的形式施用。这些组合物可以通过将药物与合适的非刺激性赋形剂相混合而制成，所述非刺激性赋形剂在普通温度下为固体，但在直肠温度为液体，因此将在直肠中熔化从而释放出所述药物。此类物质是可可油和聚乙二醇。
【0118】为了局部使用，可以使用含有本发明化合物的乳剂、软膏、凝胶、溶液或悬浮液等。(对于此用途，局部应用将包括漱口水和含漱剂)。
【0119】在一种实施方式中，本发明化合物与抗炎症剂、抗组胺药、化学治疗剂、免疫调节剂、治疗性抗体或者蛋白激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶抑制剂组合施用于需要此类治疗的对象。并非想要限制，化学治疗剂包括抗代谢物，诸如甲氨蝶呤，DNA交联剂，诸如顺铂(cisplatin)/卡铂(carboplatin)；烷基化剂，诸如canbusil；拓扑异构酶I抑制剂诸如更生霉素；微管抑制剂诸如紫杉醇(帕尼特西(paclitaxol))，及类似物。其它化学治疗剂包括，例如，长春花生物碱、丝裂霉素型抗生素、博来霉素型抗生素、抗叶酸剂、秋水仙碱、秋水仙胺、依托泊甙、紫杉烷、蒽环类抗生素、阿霉素、柔红霉素、洋红霉素、表阿霉素、伊达比星、米托蒽醌(mithoxanthrone)、4-二甲氧基-柔红霉素、11-脱氧柔红霉素、13-脱氧柔红霉素、盐酸阿霉素-14-苯甲酸酯、盐酸阿霉素-14-辛酸酯、盐酸阿霉素-14-萘乙酸酯、安吖啶(amsacrine)、卡莫司汀(carmustine)、环磷酰胺、阿糖胞苷(cytarabine)、依托泊甙(etoposide)、洛伐他汀(lovastatin)、左旋溶肉瘤素、拓扑替康(topetecan)、oxalaplatin、苯丁酸氮芥、甲氨蝶呤、洛莫司汀(lomustine)、硫鸟嘌呤、天冬酰胺酶、长春花碱、长春地辛、他莫昔芬(tamoxifen)或氮芥。并非想要限制，治疗性抗体包括针对HER2蛋白的抗体，诸如曲妥珠单抗(trastuzumab)；针对生长因子或生长因子受体的抗体，诸如贝伐单抗(bevacizumab)，其将血管内皮生长因子确定为靶标，和OSI-774，其将表皮生长因子确定为靶标；以整联蛋白受体作为靶标的抗体，诸如Vitaxin(也称为MEDI-522)，及类似物。适用于本发明的组合物和方法的抗癌剂种类包括，但不限于：1)生物碱，包括微管抑制物(例如长春花新碱、长春花碱和长春地辛等)、微管稳定剂(例如帕尼特西[紫杉醇]、多烯紫杉醇、泰索帝(Taxotere)等)，和染色质功能抑制物，包括拓扑异构酶抑制剂，诸如表鬼臼毒(例如依托泊甙[VP-16]和鬼臼毒的半合成衍生物替尼泊苷(Teniposide)[VM-26]等)，和以拓扑异构酶I为靶标的试剂(例如喜树碱和伊立替康(Isirinotecan)[CPT-11]等)；2)共价DNA结合试剂[烷基化剂]，包括氮芥(例如氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、白消安(Busulfan)[白消安(Myleran)]等)、亚硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀(Semustine)等)，和其它烷基化剂(例如达卡巴嗪(Dacarbazine)、羟甲基蜜胺、硫替派(Thiotepa)和Mitocycin等)；3)非共价DNA结合试剂[抗肿瘤抗生素]，包括核酸抑制物(例如更生霉素[放线菌素D]等)、蒽环类药(例如柔红霉素[Daunomycin及Cerubidine]、阿霉素(Doxorubicin)[盐酸阿霉素(Adriamycin)]、伊达比星(Idarubicin)[伊达霉素(Idamycin)]等)、蒽二酮(例如蒽环类药类似物，诸如[米托蒽醌]等)、博来霉素(硫酸博来霉素)等，和普卡霉素(光辉霉素(Mithramycin))等；4)抗代谢物，包括抗叶酸剂(例如甲氨蝶呤(Methotrexate)、甲氨蝶呤(Folex)、氨甲蝶呤钠(Mexate)等)、嘌呤抗代谢物(例如6-巯基嘌呤[6-MP，Purinethol]、6-硫鸟嘌呤[6-TG]、硫唑嘌呤(Azathioprine)、无环鸟苷(Acyclovir)、更昔洛韦(Ganciclovir)、氯脱氧腺苷(Chlorodeoxyadenosine)、2-氯脱氧腺苷(2-ChlorodeoxyAdenosine)[CdA]、和2′-脱氧助间型霉素(2’-Deoxycoformycin)[喷司他丁(Pentostatin)]等)、嘧啶拮抗药(例如氟嘧啶[例如5-氟尿嘧啶(Adrucil)、5-氟脱氧尿苷(FdUrd)(Floxuridine)]等)和胞嘧啶阿拉伯糖苷(例如阿糖胞苷[ara-C]和氟达拉滨(Fludarabine)等)；5)酶，包括L-天冬酰胺酶；6)激素，包括糖皮质激素，诸如抗雌激素(例如他莫昔芬等)、非类固醇抗雄激素(例如氟他胺(Flutamide)等)和芳香酶抑制物(例如阿纳托唑(anastrozole)[瑞宁得(Arimidex)]等)；7)铂化合物(例如顺铂(cisplatin)/卡铂(carboplatin)等)；8)与抗癌药物、毒素和/或放射性核素等偶联的单克隆抗体；9)生物反应调节物(例如干扰素[例如IFN-α等]和白介素[例如IL-2等]等)；10)过继性免疫治疗；11)造血生长因子；12)诱导肿瘤细胞分化的试剂(例如全反视黄酸等)；13)基因治疗技术；14)反义治疗技术；15)肿瘤疫苗；16)针对肿瘤转移的治疗(例如Batimistat等)；和17)血管生成抑制物。
【0120】本发明的药物组合物和方法可以进一步包括如本文中所提及的有治疗活性的其它化合物，其通常被应用于上述病理症状的治疗。其它治疗剂的实例包括如下：环孢霉素(例如环孢霉素A)、CTLA4-Ig、抗体诸如ICAM-3、抗-IL-2受体(抗-Tac)、抗-CD45RB、抗-CD2、抗-CD3(OKT-3)、抗-CD4、抗-CD80、抗-CD86，阻止CD40与gp39之间相互作用的试剂，诸如CD40和/或gp39(即CD154)特异性抗体、由CD40和gp39(CD40Ig和CD8gp39)构建的融合蛋白，抑制剂，诸如核易位抑制剂、NF-κB功能抑制剂诸如脱氧精胍菌素(deoxyspergualin(DSG))、胆固醇生物合成抑制剂诸如HMG CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀(lovastatin)和苷伐司丁(simvastatin))、非甾族抗炎症药(NSAIDs)诸如布洛芬和环加氧酶抑制剂诸如rofecoxib、类固醇诸如泼尼松(prednisone)或地塞米松(dexamethasone)、金化合物、抗增殖剂诸如甲氨喋呤、FK506(他克罗姆(tacrolimus，Prograf))、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、细胞毒性药诸如硫唑嘌呤(Azathioprine)和环磷酰胺、TNF-a抑制剂诸如替尼达普(tenidap)、抗-TNF抗体或可溶性TNF受体以及雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus)或雷帕鸣(Rapamune))，或者它们的衍生物。
【0121】可以与本发明化合物组合施用的其它试剂包括蛋白治疗剂诸如细胞因子、免疫调节剂和抗体。如此处所使用的，术语“细胞因子”包括趋化因子、白细胞介素、淋巴因子、单核因子、集落刺激因子和受体相关蛋白、以及它们的功能性片段。如此处所使用的，术语“功能性片段”指具有生物学功能或活性的多肽或肽，所述生物学功能或活性是通过确定功能实验加以鉴定的。
【0122】所述细胞因子包括内皮单核细胞活化多肽II(EMAP-II)、颗粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)、颗粒细胞-CSF(G-CSF)、巨噬细胞-CSF(M-CSF)、IL-I、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-12和IL-13、干扰素、以及类似细胞因子，并且其与细胞或细胞机构的具体生物学、形态学或者表型变化相关。
【0123】当其它治疗剂与本发明的化合物组合使用时，它们可以以例如在thePhysician Desk Reference(PDR)中所提及的量或者如由本领域普通技术人员以其他方式所确定的量而被加以使用。
【0124】在治疗或预防涉及细胞增殖的症状的过程中，合适的剂量水平一般可以是每天每公斤患者体重大约0.01至大约1000mg，其可以以单剂量或多剂量方式被施用。例如，剂量水平可以是每天大约0.01至大约250mg/kg；更窄地，每天大约0.5至大约100mg/kg。合适的剂量水平可以是每天大约0.01至大约250mg/kg，每天大约0.05至大约100mg/kg，或者每天大约0.1至大约50mg/kg，或者每天大约1.0mg/kg。例如，在此范围内，该剂量可以是每天大约0.05至大约0.5mg/kg，或者每天大约0.5至大约5mg/kg，或者每天大约5至大约50mg/kg。对于口服，所述组合物可以以片剂形式提供，所述片剂含有大约1.0至大约1,000mg活性成分，例如大约1.0、大约5.0、大约10.0、大约15.0、大约20.0、大约25.0、大约50.0、大约75.0、大约100.0、大约150.0、大约200.0、大约250.0、大约300.0、大约400.0、大约500.0、大约600.0、大约750.0、大约800.0、大约900.0和大约1,000.0mg的活性成分，用于为要被治疗的患者提供依据症状的剂量调整方案。所述化合物可以按照每天1至4次，诸如每天一次或者两次的服法来施用。在进行下一疗程之前，可以停止服药一段时间。
【0125】但是，应当理解，对于任何特定患者而言，具体的剂量水平和给药频率都是可以改变的，并且决定于各种因素，包括所用具体化合物的活性、该化合物的代谢稳定性和功效的长短、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、服药方式和时间、排药速度、药物组合、具体症状的严重程度和患者正在接受的治疗。
【0126】本发明的化合物可以单独使用，或者与有效量的用于治疗肿瘤的治疗性抗体或者化学连接于肿瘤组织靶向抗体(或者其治疗性片段)、化学治疗剂或免疫毒性剂组合使用。可用于此目的的化学治疗剂的示例性实例包括阿霉素、多烯紫杉醇或紫杉醇。应当进一步理解，本发明包括包含本发明化合物的组合疗法，其包括但不限于血管稳态剂(vasculostatic agents)，诸如酪氨酸激酶抑制剂、丝氨酸或苏氨酸激酶抑制剂，例如Src-家族抑制剂，以及任何化学治疗剂或者治疗性抗体。
【0127】本发明还提供了用合适的细胞进行的筛选测试法，所述细胞表达MAPK通路中的任何激酶。此类细胞包括来自哺乳动物、酵母、果蝇或大肠杆菌的细胞。例如，将表达Raf多肽或者Raf下游的任何激酶诸如MEK或ERK1/2的细胞，或者对Raf多肽或者MAPK通路多肽做出响应的细胞与受试化合物相接触，以观察结合情况、或者对功能性响应的刺激情况或抑制情况。为了确定Raf多肽或者MAPK通路多肽的活性，将与候选化合物接触的细胞与未接触的相同细胞进行比较。
【0128】本发明预期通过施用MAPK通路多肽抑制量的化合物来治疗和/或改善此类疾病。在不希望受限于MAPK通路多肽的功能作用的任何具体原理的情况下，相信，MAPK通路多肽功能的有用的抑制剂是那些抑制MAPK通路多肽的激酶活性的化合物。其它的抑制部位当然可能要归因于其在信号转导级联中的位置。蛋白-蛋白之间例如Raf多肽或者MAPK通路多肽和其它因子之间相互作用的抑制剂，可能导致开发出调节Raf多肽或MAPK通路多肽活性的药剂。
【0129】将蛋白的变构部位作为目标是一条非常有希望的开发药物干涉的途径。进一步地，抑制各种蛋白激酶的传统方法包括将ATP结合部位作为目标。本发明并非意欲通过任何具体抑制作用机制来加以限定。本发明的测试方法可以检测候选化合物的结合情况，其中对带有Raf多肽或MAPK通路多肽的细胞的粘附情况是通过直接或者间接与候选化合物相联系的标记，或者在包括与标记竞争物的竞争作用的实验中进行检测的。进一步地，这些分析实验可以利用适合于带有Raf多肽或者MAPK通路多肽的细胞的检测系统，测试出候选化合物是否会产生由于MAPK通路多肽的活化所生成的信号。活化作用的抑制剂一般是在存在已知的激动剂的条件下测试的，并且对由于候选化合物的存在而对此激动剂的活化作用所产生的影响进行观察。进行此类筛选测试的标准方法为本领域所熟知，而且也在以下实施例中举例说明(例如直接法和raf1-MEK1测试法或MAPK通路细胞测试法)。
【0130】下列实施例被提供用以进一步举例说明本发明的优点和特征，但并非意欲限定本发明的范围。
                     实施例1  一般方法
【0131】实施例1描述了用于制备随后实施例中所述化合物的一般合成程序。所有溶剂不经进一步纯化而被使用。除非另作说明，反应通常可以在无惰性气体环境的条件下进行。所报告的收率是基于未优化的条件和单次测试计算。收率可以通过改变反应条件，诸如溶剂、使用碱或酸、温度、使用催化剂以及反应时间来加以优化。在EmrysTM Process管(2-5mL)中应用引发模块(Biotage/Personalchemistry)进行微波反应。所有1H NMR都是在500MHz Bruker NMR或BrukerAvance 400MHz NMR上运行。化学位移以delta(δ)为单位被报告，即四甲基硅烷的低磁场下每百万的份数(ppm)。偶合常数以赫兹(Hz)为单位被报告。Waters LC/MS系统被用于身份和纯度分析。此系统包括2795分离模块、996光电二极管阵列检测器和ZQ2000质谱仪。Zorbax SB柱(150×4.6mm 3.5μ，Agilent Technologies)被用于LC。柱温度为40℃。将化合物用水(0.05％TFA(A))和乙腈(0.05％TFA(B))作为流动相使用梯度洗脱进行分离。流速为1mL/min。在分离过程中使用的梯度程序是0-15分钟：5-60％B；15-15.5分钟：60-100％B；15.5-17分钟：100％B。
     实施例2  3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-醇-1-氧化物的合成
Figure A20058003591801051
【0132】将7.7g(0.05摩尔)4-氨基-3-硝基苯酚溶解于20mL冰乙酸，并在配有长冷凝器的500mL圆底烧瓶中将所产生的亮红色溶液加热至大约100℃。向此溶液中加入含16.81g(8.0当量，0.4摩尔)的氨腈的20mL浓盐酸溶液。大约5-10分钟，反应混合物开始剧烈沸腾，因此移去加热装置并在无加热条件下将其搅拌直至沸腾平息。然后重新应用加热装置并将反应混合物回流48小时。随后加入150mL30％NaOH并将所产生的深红色溶液再回流3小时。然后将其冷却至室温并形成暗红色浆。将红色沉淀过滤，重溶于200mL水中，并边搅拌边分批加入1N HCl直至pH达到5-4。该溶液颜色由深红变为浅黄，并形成浅黄色精细沉淀。将该沉淀过滤，用50mL水洗涤两次，用50mL乙腈洗涤两次，最终用50mL乙醚洗涤两次，并真空干燥，得到4.6g亮黄色固体。收率：51.7％。
【0133】1H NMR(DMSO-d6)：δ6.96(s，2H)，7.35-7.38(m，2H)，7.45-7.47(m，1H)，10.36(s，1H)。
           实施例3  3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-醇的合成
【0134】将4.6g(25.82毫摩尔)3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-醇-1-氧化物溶解于200mL二甲基甲酰胺与甲醇的1∶1混合物中。将0.5g 10％Pd/C加入此溶液中，并将氢气充入溶液中3小时。使用二氯甲烷/甲醇的9∶1混合物作为洗脱剂并使用紫外灯，通过TLC监测反应进程。原材料在紫外线下是高度发荧光的，而产物则不是。当反应完成后，将所产生的深色溶液通过短硅胶垫过滤，并真空去除溶剂，产生暗棕色固体。将40mL乙酸乙酯和40mL甲醇加入该固体中，并将所产生的悬浮液加热至回流大约10分钟。然后使该悬浮液冷却至室温。将固体过滤收集，用40mL乙酸乙酯、40mL乙醚洗涤，并真空干燥，产生3.2g绿色固体形式的产物。收率：76％。
【0135】1H NMR(DMSO-d6)：δ7.18(s，1H)，7.36(d，J＝2.6Hz，1H)，7.40-7.42(dd，J1＝9.1Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.45-7.46(d，J＝9.1Hz，1H)。
            实施例4  4-氯-吡啶-2-羧酸甲酯盐酸盐的合成
Figure A20058003591801061
【0136】将2.4mL(0.031摩尔，0.16当量)的无水N，N-二甲基甲酰胺在氩气覆盖下在40-50℃的温度范围内滴加入72mL(1.23摩尔，5.0当量)的亚硫酰氯中。在此温度下将溶液搅拌10分钟，然后分批缓慢加入24.0g(0.195摩尔，1.0当量)吡啶甲酸。用回流冷凝器在氩气下将反应混合物在70-75℃加热30小时。观察到SO2气的释放。反应混合物的颜色由绿色变为桔色，然后2小时以后变为紫色，随后产生带有黄色沉淀的桔色溶液。将其冷却至室温并加入150mL无水甲苯。将该悬浮液在旋转蒸发仪上浓缩至总共大约50mL。将此过程重复3次。
【0137】将产生的桔色悬浮液冷却至-20℃并加入200mL甲醇。将反应混合物置于室温下搅拌18小时。然后将此清亮黄色溶液转入圆底烧瓶中，并真空除去溶剂。将产生的黄色固体通过加热至50℃而溶解于50mL甲醇中，一旦冷却便加入300mL乙醚。将此溶液在0℃静置18小时。将形成的白色沉淀过滤收集，用乙醚充分洗涤并真空干燥，产生29.05g白色绒毛状固体产物。收率：71.5％。
【0138】1H NMR(DMSO-d6)：δ3.88(s，3H)，7.81-7.83(dd，J1＝1.9Hz，J2＝5.4Hz，1H)，8.06-8.07(d，J＝1.9Hz，1H)，8.68-8.69(d，J＝5.4Hz，1H)。
            实施例5  4-氯-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的合成
Figure A20058003591801062
【0139】将15mL 17.8g(0.103摩尔，1当量)盐酸4-氯-吡啶-2-羧酸甲酯的甲醇悬浮液冷却至0℃，并用2.0M甲胺的四氢呋喃溶液以使内部温度保持在5℃以下的速度缓慢处理。将反应混合物在0℃搅拌2小时，然后缓慢地使其上升至室温并搅拌18小时。真空除去溶剂，加入大约200mL乙酸乙酯并过滤所产生的悬浮液。用100mL乙酸乙酯洗涤沉淀。将合并的乙酸乙酯溶液用100mL盐水洗涤3次，并在硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，产生14.16g桔色油状产物。收率：80.5％。
【0140】1H NMR(DMSO-d6)：δ2.81-2.82(d，J＝4.8Hz，3H)，7.73-7.75(dd，J1＝2.1Hz，J2＝5.4Hz，1H)，8.00-8.01(d，J＝2.1Hz，1H)，8.60-8.61(d，J＝5.4Hz，1H)，8.84(q，J＝4.8Hz，1H)。
实施例6  4-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的合成
Figure A20058003591801071
【0141】将3.2g(19.73毫摩尔)的3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-醇在氩气下溶解于80mL无水二甲基甲酰胺。将2.44g(21.71毫摩尔，1.1当量)的固体叔丁醇钾加入此溶液中。将产生的深红色混合物加热至大约100℃并在该温度下搅拌15分钟。加入10mL3.7g(21.71毫摩尔，1.1当量)4-氯-吡啶-2-羧酸甲酰胺的无水二甲基甲酰胺溶液，随后加入3.28g(23.68毫摩尔，1.2当量)的无水K2CO3。将此反应混合物在140℃加热30小时。通过LC/MS监测反应进程。然后使其冷却至室温。将产生的深棕色浆倒入500mL水和100mL乙酸乙酯中。将形成的沉淀过滤收集，用50mL水、50mL甲醇、50mL乙醚洗涤并真空干燥，产生3.22g暗黄色固体产物。将滤液用100mL乙酸乙酯萃取4次。将合并的萃取物用100mL水洗涤3次，然后用盐水洗涤3次并在无水硫酸钠上干燥。真空除去溶剂，产生额外的1.2g黄色固体形式的产物。收率：合并后为75％。
【0142】1H NMR(DMSO-d6)：δ2.78-2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，7.25-7.27(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，7.50-7.51(d，J＝2.6Hz，1H)，7.66-7.68(d，J＝9.2Hz，1H)，7.71-7.73(dd，J1＝2.7Hz，J2＝9.2Hz，1H)，7.71(s，2H)，8.03-8.05(d，J＝2.7Hz，1H)，8.54-8.55(d，J＝5.6Hz，1H)，8.78-8.80(q，J＝4.8Hz，1H)。
实施例7  4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧
                        酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801072
【0143】在氩气氛下向装有2mL无水二甲基甲酰胺的小瓶中按此特定顺序加入15.4mg(0.0168毫摩尔，0.05当量)的三(dibenzyllideneatone)二钯(0)、21.0mg(0.033毫摩尔，0.1当量)的BINAP、220.0mg(0.675毫摩尔，2.0当量)的无水碳酸铯、175.1mg(0.675毫摩尔，2.0当量)的5-溴-2-氯三氟甲苯和100mg(0.337毫摩尔，1.0当量)的4-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基酰胺。向混合物通入氩气5分钟。然后盖上瓶盖，并在氩气氛下将反应混合物加热至120℃搅拌18小时。此时LC/MS表明大约40％转变为产物。如前面实施例中所指出的，较长的反应时间导致了副产物的形成以及部分降解。因此，将反应混合物冷却至室温，通过0.3μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.1％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。
【0144】ESI-MS：[M+H]+，475，477.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.79-2.90(d，J＝4.8Hz，3H)，7.31-7.33(dd，J1＝2.4Hz，J2＝5.4Hz，1H)，7.55-7.55(d，J＝2.4Hz，1H)，7.73-7.75(d，J＝8.9Hz，1H)，7.89-7.91(dd，J1＝2.5Hz，J2＝9.2Hz，1H)，7.94-7.95(d，J＝9.2Hz，1H)，8.24(d，J＝2.5Hz，2H)，8.25-8.27(dd，J1＝2.6Hz，J2＝8.9Hz，1H)，8.55(d，J＝2.6Hz，1H)，8.60(d，J＝5.4Hz，1H)，8.81-8.82(q，J＝4.8Hz，1H)，11.36(s，1H)。
实施例8  4-[3-(4-氯-苯基氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺
                               三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801081
【0145】在氩气下向装有2mL无水二甲基甲酰胺的小瓶中按此特定顺序加入15.4mg(0.0168毫摩尔，0.05当量)的三(dibenzyllideneatone)二钯(0)、21.0mg(0.033毫摩尔，0.1当量)的BINAP、220.0mg(0.675毫摩尔，2.0当量)的无水碳酸铯、161.0mg(0.675毫摩尔，2.0当量)的1-氯-4-碘苯和100mg(0.337毫摩尔，1.0当量)的4-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基酰胺。向混合物通入氩气5分钟。然后盖上瓶盖，并在氩气下将反应混合物加热至120℃搅拌18小时。此时LC/MS表明大约30％转变为产物。如前面实施例中所观察到的，较长的反应时间导致了副产物的形成以及部分降解。因此，将反应混合物冷却至室温，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.1％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。
【0146】ESI-MS：[M+H]+，407，409.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.79-2.80(d，J＝4.88Hz，3H)，7.30-7.32(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，7.44-7.46(d，J＝6.8Hz，2H)，7.54-7.55(d，J＝2.6Hz，1H)，7.84-7.87(dd，J1＝2.6Hz，J2＝9.05Hz，1H)，7.92-7.94(d，J＝9.05Hz，1H)，8.00-8.01(d，J＝6.8Hz，2H)，8.19-8.20(d，J＝2.6Hz，1H)，8.58-8.59(d，J＝5.6Hz，1H)，8.81-8.82(q，J＝4.88Hz，1H)，11.08(s，1H)。
实施例9  4-[3-(3-三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸
                          甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801091
【0147】将100mg(0.337毫摩尔，1.0当量)的4-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基酰胺溶解于2mL无水二甲基甲酰胺中，并加热至大约100℃。将45.4mg(0.405毫摩尔，1.2当量)的固体叔丁醇钾加入此溶液中。将产生的深红色溶液在100℃搅拌30分钟，然后使其冷却至室温。通过注射器将100mg(0.405毫摩尔，1.2当量)的3-三氟甲基-苯磺酰氯加入此混合物。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.1％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。
【0148】ESI-MS：[M+H]+，505，506，507.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.78-2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，7.29-7.31(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.6Hz，1H)，7.87-7.90(t，J＝7.8Hz，1H)，7.93-7.94(d，J＝9.2Hz，1H)，7.97-7.99(dd，J1＝2.6Hz，J2＝9.2Hz，1H)，8.06-8.08(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21(d，J＝2.5Hz，1H)，8.43-8.46(m，2H)，8.57-8.58(d，J＝5.7Hz，1H)，8.80-8.81(q，J＝4.8Hz，1H)。
实施例10  4-[3-(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸
                         甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801092
【0149】将100mg(0.337毫摩尔，1.0当量)的4-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基酰胺溶解于2mL无水二甲基甲酰胺中，并加热至大约100℃。将45.4mg(0.405毫摩尔，1.2当量)的固体叔丁醇钾(t-BuOK)加入此溶液中。将产生的深红色溶液在100℃搅拌30分钟，然后使其冷却至室温。通过注射器将84.5mg(0.405毫摩尔，1.2当量)的3-三氟甲基-苯甲酰氯加入此混合物。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.1％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。
【0150】ESI-MS：[M+H]+，469，470.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.80-2.81(d，J＝4.88Hz，3H)，7.37-7.39(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.7Hz，1H)，7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.81-7.84(t，J＝7.8Hz，1H)，8.03-8.06(m，2H)，8.15-8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，8.33-8.34(d，J＝2.6Hz，1H)，8.36-8.38(d，J＝8.0Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.62-8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，8.84-8.85(q，J＝4.88Hz，1H)，12.29(s，1H)。
实施例11  4-[4-(三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸
                 甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801101
【0151】将100mg(0.337毫摩尔，1.0当量)的4-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基酰胺溶解于2mL无水DMF中，并加热至大约100℃。将45.4mg(0.405毫摩尔，1.2当量)的固体t-BuOK加入此溶液中。将产生的深红色溶液在100℃搅拌30分钟，然后使其冷却至室温。通过注射器将64μL(91.0mg，0.405毫摩尔，1.2当量)的4-三氟甲氧基-苯甲酰氯加入此混合物。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过0.22μ注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.1％TFA的乙腈/水混合物作为溶剂系统进行纯化。
【0152】ESI-MS：[M+H]+，485，486.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.80-2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，7.37-7.38(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，7.55-7.57(d，J＝8.8Hz，2H)，7.63-7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，8.03-8.05(dd，J1＝2.7Hz，J2＝9.1Hz，1H)，8.14-8.15(d，J＝9.1Hz，1H)，8.20-8.22(d，J＝8.8Hz，2H)，8.32-8.33(d，J＝2.7Hz，1H)，8.83-8.84(q，J＝4.8Hz，1H)，12.12(s，1H)。
实施例12  4-[3-(三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸
                           甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
【0153】将100mg(0.337毫摩尔，1.0当量)的4-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基酰胺溶解于2mL无水DMF中，并加热至大约100℃。将45.4mg(0.405毫摩尔，1.2当量)的固体t-BuOK加入此溶液中。将产生的深红色溶液在100℃搅拌30分钟，然后使其冷却至室温。通过注射器将64μL(91.0mg，0.405毫摩尔，1.2当量)的3-三氟甲氧基-苯甲酰氯加入此混合物。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过0.22μ注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.1％TFA的乙腈/水混合物作为溶剂系统进行纯化。
【0154】ESI-MS：[M+H]+，485，486.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.80-2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，7.37-7.39(dd，J1＝2.5Hz，J2＝5.6Hz，1H)，7.63-7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.67-7.74(m，2H)，8.03-8.05(dd，J1＝2.8Hz，J2＝9.36Hz，1H)，8.05(m，1H)，8.12-8.14(m，1H)，8.14-8.16(d，J＝9.36Hz，1H)，8.33(d，J＝2.8Hz，1H)，8.62-8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，8.83-8.84(q，J＝4.8Hz，1H)，12.21(s，1H)。
实施例13  4-[3-(氯-苯磺酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺
                             三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801111
【0155】将100mg(0.337毫摩尔，1.0当量)的4-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基酰胺溶解于2mL无水DMF中，并加热至大约100℃。将45.4mg(0.405毫摩尔，1.2当量)的固体叔丁醇钾加入此溶液中。将产生的深红色溶液在100℃搅拌30分钟，然后使其冷却至室温。通过注射器将85.8mg(0.405毫摩尔，1.2当量)的3-氯苯磺酰氯加入此混合物。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.1％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。
【0156】ESI-MS：[M+H]+，471，473，474.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.78-2.79(d，J＝4.9Hz，3H)，7.30-7.32(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，7.57(d，J＝2.6Hz，1H)，7.65-7.68(t，J＝9.0Hz，1H)，7.75-7.77(m，1H)，7.98-7.99(m，2H)，8.10-8.12(d，J＝7.8Hz，1H)，8.15(t，J＝1.8Hz，1H)，8.22(d，J＝2.5Hz，1H)，8.57-8.58(d，J＝5.4Hz，1H)，8.80-8.83(q，J＝4.9Hz，1H)。
实施例14  4-[2-(三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲
                            基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801112
【0157】将100mg(0.337毫摩尔，1.0当量)的4-(3-氨基-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基)-吡啶-羧酸甲基酰胺溶解于2mL无水DMF中，并加热至大约100℃。将45.4mg(0.405毫摩尔，1.2当量)的固体叔丁醇钾加入此溶液中。将产生的深红色溶液在100℃搅拌30分钟，然后使其冷却至室温。通过注射器将100mg(0.405毫摩尔，1.2当量)的2-三氟甲基苯磺酰氯加入此混合物。将其在室温下搅拌2小时。将反应混合物通过0.22μ注射器式滤器进行过滤，并通过使用含有0.1％TFA的乙腈/水混合物的反相制备型HPLC进行纯化。
【0158】ESI-MS：[M+H]+，505，506，507.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.78-2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，7.29-7.31(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.7Hz，1H)，7.56(d，J＝2.6Hz，1H)，7.87-7.99(m，5H)，8.21(d，J＝2.6Hz，1H)，8.56-8.58(d，1H)，8.59-8.60(d，J＝8.0Hz，1H)，8.80-8.81(q，J＝4.8Hz，1H)。
实施例15  4-[2-氯-5-(三氟甲基-苯磺酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧
                            酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801121
【0159】所用实验方法与实施例9中所述相同。
【0160】ESI-MS：[M+H]+，539，541，542.1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.78-2.79(d，J＝4.9Hz，3H)，7.27-7.29(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.7Hz，1H)，7.55(d，J＝2.6Hz，1H)，7.63-7.65(d，J＝9.1Hz，1H)，7.86-7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，7.91-7.94(dd，J1＝2.6Hz，J2＝9.1Hz，1H)，8.04-8.06(dd，J1＝2.0Hz，J2＝8.4Hz，1H)，8.17-8.18(d，J＝2.6Hz，1H)，8.56-8.57(d，J＝5.7Hz，1H)，8.60-8.61(d，J＝2.0Hz，1H)，8.80-8.81(q，J＝4.9Hz，1H)。
实施例16  4-[3-氯-6-甲氧基-苯磺酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸
                            甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
【0161】所用实验方法与实施例9中所述相同。
【0162】ESI-MS：[M+H]+，501，503，504.1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.78-2.79(d，J＝4.9Hz，3H)，3.85(s，3H)，7.20-7.22(d，J＝8.9Hz，1H)，7.29-7.31(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.7Hz，1H)，7.55(d，J＝2.6Hz，1H)，7.67-7.70(dd，J1＝2.8Hz，J2＝8.9Hz，1H)，7.80-7.81(d，J＝9.2Hz，1H)，7.92-7.95(dd，J1＝2.8Hz，J2＝9.2Hz，1H)，8.05-8.06(d，J＝2.8Hz，1H)，8.19-8.20(d，J＝2.6Hz，1H)，8.57-8.58(d，J＝5.6Hz，1H)，8.80-8.81(q，J＝4，9Hz，1H)，13.00(br.s.1H)。
实施例17  4-[3-(5-氯-噻吩-2-磺酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲
                            基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801123
【0163】所用实验方法与实施例9中所述相同。
【0164】ESI-MS：[M+H]+，477，479.1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.79-2.80(d，J＝4.8Hz，3H)，7.26-7.27(d，J＝4.1Hz，1H)，7.32-7.34(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，7.59(d，J＝2.6Hz，1H)，7.88-7.89(d，J＝4.1Hz，1H)，7.99-8.02(dd，J1＝2.7Hz，J2＝9.1Hz，1H)，8.12-8.14(d，J＝9.1Hz，1H)，8.26(d，J＝2.7Hz，1H)，8.59(d，J＝5.6Hz，1H)，8.82-8.83(q，J＝4.8Hz，1H)，13.00(br.s.1H)。
实施例18  4-[2-氯-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧
                          酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801131
【0165】所用实验方法与实施例10中所述相同。
【0166】ESI-MS：[M+H]+，503，505，506.1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.80-2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，7.36-7.37(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，7.61(d，J＝2.6Hz，1H)，7.82-7.83(d，J＝8.4Hz，1H)，7.90-7.92(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，8.00-8.03(m，2H)，8.09(m，1H)，8.29(m，1H)，8.61-8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.83-8.84(q，J＝4.8Hz，1H)，12.41(s，1H)。
实施例19  4-[2-氯-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧
                          酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801132
【0167】所用实验方法与实施例10中所述相同。
【0168】ESI-MS：[M+H]+，435，437.1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.80-2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，7.37-7.39(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，7.59-7.62(t，J＝7.8Hz，1H)，7.63-7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.72-7.74(m，1H)，8.03-8.05(m，2H)，8.13(m，1H)，8.15(d，J＝9.1Hz，1H)，8.33(d，J＝2.6Hz，1H)，8.62-8.63(d，J＝5.6Hz，1H)，8.83-8.84(q，J＝4.8Hz，1H)，12.12(s，1H)。
实施例20  4-[2，4-二氯-苯甲酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧酸甲基
                          酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801133
【0169】所用实验方法与实施例10中所述相同。
【0170】ESI-MS：[M+H]+，469，471，472.1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.80-2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，7.35-7.37(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，7.55-7.57(dd，J1＝1.9Hz，J2＝8.3Hz，1H)，7.61(d，J＝2.6Hz，1H)，7.68-7.69(d，J＝8.3Hz，1H)，7.76-7.77(d，J＝1.9Hz，1H)，8.01(m，2H)，8.28-8.29(m，1H)，8.61(d，J＝5.6Hz，1H)，8.83-8.84(q，J＝4.8Hz，1H)，12.28(s，1H)。
实施例21  4-[2-氟-3-氯-5-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶
                       -2-羧酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
【0171】所用实验方法与实施例10中所述相同。
【0172】ESI-MS：[M+H]+，521，523，524.1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.80-2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，7.36-7.38(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，7.62(d，J＝2.6Hz，1H)，8.02-8.05(dd，J1＝2.6Hz，J2＝9.2Hz，1H)，8.07-8.09(d，J＝9.2Hz，1H)，8.14-8.15(dd，1H)，8.31-8.32(d，J＝2.6Hz，1H)，8.33-8.34(dd，J1＝2.1Hz，J2＝6.4Hz，1H)，8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.83-8.84(q，J＝4.8Hz，1H)，12.45(s，1H)。
实施例22  4-[3-(4-氯-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-
                      羧酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801142
【0173】所用实验方法与实施例10中所述相同。
【0174】ESI-MS：[M+H]+，503，505，506.1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.80-2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，7.37-7.39(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，7.63-7.64(d，J＝2.6Hz，1H)，7.95-7.97(d，J＝8.4Hz，1H)，8.04-8.06(dd，J1＝2.7Hz，J2＝9.3Hz，1H)，8.15-8.17(d，J＝9.3Hz，1H)，8.33-8.34(d，J＝2.7Hz，1H)，8.34-8.36(dd，J1＝2.1Hz，J2＝8.4Hz，1H)，8.54-8.56(d，J＝2.1Hz，1H)，8.62-8.63(d，J＝5.6Hz，1H)，8.83-8.84(q，J＝4.8Hz，1H)，12.35(s，1H)。
实施例23  4-[3-(2-氯-3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-
                      羧酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
【0175】所用实验方法与实施例10中所述相同。
【0176】ESI-MS：[M+H]+，503，505，506.1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.80-2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，7.35-7.36(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.5Hz，1H)，7.60-7.61(d，J＝2.6Hz，1H)，7.66-7.69(t，J＝7.8Hz，1H)，7.92-7.94(m，2H)，7.99-8.02(m，2H)，8.29(d，J＝2.8Hz，1H)，8.61-8.62(d，J＝5.6Hz，1H)，8.83-8.84(q，J＝4.8Hz，1H)，12.43(s，1H)。
实施例24  4-[3-(3-三氟甲氧基-苯甲酰氨基)-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-羧
                         酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801151
【0177】所用实验方法与实施例10中所述相同。
【0178】ESI-MS：[M+H]+，485，486，487.1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.80-2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，7.35-7.37(dd，J1＝2.6Hz，J2＝5.6Hz，1H)，7.48-7.50(d，J＝8.3Hz，1H)，7.53-7.56(dt，J1＝0.9Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.62(d，J＝2.6Hz，1H)，7.66-7.68(dt，J1＝1.7Hz，J2＝8.0Hz，1H)，7.78-7.79(dt，J1＝1.7Hz，J2＝7.6Hz，1H)，7.99-8.02(m，2H)，8.29(d，J＝2.6Hz，1H)，8.61(d，J＝5.6Hz，1H)，8.83-8.84(q，J＝4.8Hz，1H)，12.22(s，1H)。
实施例25  4-{3-[(5-甲基-异唑-3-羰基)-氨基]-苯并[1，2，4]三嗪-7-基氧基]-吡啶-2-
                       羧酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
【0179】所用实验方法与实施例10中所述相同。1H NMR(DMSO-d6)：δ(ppm)2.53(s，3H)，2.80-2.81(d，J＝4.8Hz，3H)，6.79(s，1H)，7.37-7.38(dd，J1＝2.5Hz，J2＝5.5Hz，1H)，7.63-7.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.04-8.06(dd，J1＝2.5Hz，J2＝9.2Hz，1H)，8.15-8.17(d，J＝9.2Hz，1H)，8.32-8.33(d，J＝2.5Hz，1H)，8.61-8.62(d，J＝5.5Hz，1H)，8.83-8.84(q，J＝4.8Hz，1H)，12.04(s，1H)。
                  实施例26  对Raf激酶的抑制作用的体外测定
【0180】本发明的通式结构(A)化合物抑制Raf1的激酶活性的能力用两种方法加以评估：直接测定法和Raf1-MEK1测定法。在直接测定法中，在96-孔板中通过将重组人类raf1(29.4U/孔，Upstate，Lake Placid，NY)、ATP(3μM)、髓磷脂碱性蛋白底物(MBP，1mg/ml，Upstate，Lake Placid，NY)和测试试剂(浓度范围为大约1nM/l至大约10μM)相组合，在存在激酶反应缓冲液的情况下进行激酶反应。Raf1-MEK1测定法使用2.9U/孔的raf1和0.25ug/孔的失活MEK1(MEK1，失活的，Upstate，LakePlacid，NY)以及3uM ATP。在30℃反应60分钟后，使用基于萤光素酶的测定法(KinaseGlo，Promega Corp.)对剩余ATP进行测量，作为激酶活性的度量。然后将来自四个孔的数据求平均值并用于确定测试化合物的IC50值(Prism software package，GraphPad Software，San Diego CA)。
【0181】测试结果如下：一种已知的Raf抑制剂，化合物A，表现出的IC50为16nM；一种已知的Raf抑制剂，化合物B，表现出的IC50为43nM；本发明化合物C，表现出的IC50为76nM。图1中举例说明的其它的本发明化合物，它们表现出的IC50在100μM以下。
           实施例27  细胞试验中对MAPK通路的抑制作用的测定
【0182】蛋白质印迹分析：将早期传代的原代人脐静脉内皮细胞(HUVECs)保存在含SingleQuots(Cambrex，East Rutherford，NJ)、10％FBS、10mM HEPES和50μg/ml庆大霉素的EGM-2中。在用抑制剂处理该细胞之前，通过用无血清和无SingleQuot的培养液替换含血清的完全培养液以使HUVECs饥饿18小时。将此饥饿后的细胞用抑制剂在多种浓度下(0-20μM)预处理60分钟。接着将此HUVECs用50ng/mlVEGF或FGF(Peprotech，Rocky Hill，NJ)处理6分钟，并立即用冰冷的PBS清洗细胞。将细胞用冰冷的RIPA缓冲液裂解，该缓冲液含有100mM Tris pH7.5、150mMNaCl、1mM EDTA、1％脱氧胆酸、1％Triton X-100、0.1％SDS、2mM PMSF、一个Complete-Mini蛋白酶抑制剂(Complete-Mini protease inhibitor)药片(Roche，Indianapolis，IN；每7ml裂解缓冲液一片)以及磷酸酶抑制剂NaF(500mM)和原钒酸盐(1mM)。将细胞刮下，转移裂解物并在15,000g离心10分钟。将上清转入新管中并用BCA蛋白试剂(Pierce，Rockford，IL)测定蛋白浓度。将含有20μg总蛋白的细胞裂解物用10％SDS-PAGE进行分离，将其转移至硝酸纤维素上，并在含5％牛奶的TBST液中封闭。用作一抗的抗磷酸化ERK Thr202/Tyr204(Cell Signaling，Beverly，MA)、抗磷酸化MEK Ser217/221(Cell Signaling)和c-Raf(BD BioscencesPharmingen，San Diego，CA)用辣根过氧化物酶偶联的山羊抗小鼠或山羊抗兔二抗进行检测，并使用SuperSignal West Pico化学发光试剂系统(Pierce)以及柯达X光膜(Rochester，NY)使条带可见。
【0183】当在此实验中进行测试时，Bay 43-9006(Raf/FGF抑制剂)表现出降低了p-MEK和p-ERK的表达，IC50为200至300nM。U0126(MEK抑制剂)表现出降低了p-Erk水平，IC50为200至300nM，而p-MEK水平不受影响。结果表示在表1中。可以看出，本发明的化合物表现出p-MEK和p-ERK水平的降低，具有400nM至20μM的IC50。
                     实施例28  细胞活力分析
【0184】XTT分析：将HUVECs以10,000个细胞/孔接种于经I型胶原蛋白处理的组织培养处理96-孔板，并在如上所述的完全EGM-2培养液中生长过夜。次日上午，用DMSO系列稀释抑制剂并以1％的DMSO终浓度加入细胞中。24-48小时后用XTT测定法(Sigma，St.Louis，MO)测量细胞活力。也为细胞照相以比较所观察到的XTT趋势的形态学差异。用定量软件(Prism Software package，GraphPadSoftware，San Diego CA)确定IC50值。若干种抑制剂阻止了细胞增殖，并在低于1μM的浓度时诱导凋亡，重复三次实验以确认观察结果。本发明的化合物在本实验中表现出100nM至40μM的IC50(表1)。
                 表1.实施例26、27和28的测试结果
Figure A20058003591801171
Figure A20058003591801181
Figure A20058003591801201
实施例29  S-甲基N-[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]异硫脲氢碘化物的合成
Figure A20058003591801221
【0185】将4-氯-3-三氟甲基-苯基硫脲(5.0g，19.63毫摩尔)溶解于大约80mL的无水MeOH中，并通过注射器加入甲基碘(2.93g，20.61毫摩尔)。将反应混合物回流12小时。然后将其冷却至室温并真空除去溶剂，得到无色油(7.85g)，其不经进一步纯化而被用于下一步骤。
【0186】根据此实施例的方法，制备S-甲基N-[4-三氟甲氧基苯基]异硫脲氢碘化物、S-甲基N-[4-羟基-苯基]异硫脲氢碘化物、S-甲基N-[3-羟基-苯基]异硫脲氢碘化物和S-甲基N-[3-(三氟甲基)苯基]异硫脲氢碘化物。
【0187】在1，2，4-三唑的情况下，可以出现三种互变异构结构，如下所示：
Figure A20058003591801222
【0188】即使可能存在全部三种互变异构结构，为了简明以及为了与其直接类似物诸如含有1，3，4-二唑部分的实例进行比较，具有1，2，4-三唑部分的全部种类结构和全部实例被以一种互变异构形式，诸如用4H-1，2，4-三唑加以表示。占优势的互变异构结构决定于三唑部分上的取代基以及反应条件。如文献中所示，1H-1，2，4-三唑通常是最常见的互变异构形式，特别是如果氨基取代基被连接于该环上时。为了简明，仅使用4H-互变异构形式来描绘该结构并不意味着以下实施例化合物必定以该具体互变异构形式存在。使用此方法，仅以4-H互变异构形式提供以下实施例的IUPAC名称，但是应当理解，当阐释准确的互变异构结构时，取代基的编号可能会与所提供的编号有所不同。
实施例30  4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]-苯酚的合成
Figure A20058003591801223
【0189】将4-羟基苯甲酰肼(3.0g，19.66毫摩尔)和S-甲基N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]异硫脲氢碘化物(7.8g，19.66毫摩尔)悬浮于100mL无水吡啶中。在Ar气下将反应混合物回流18小时。然后将其冷却至室温并真空去除吡啶。将产生的黄色油重新溶解于少量乙酸乙酯中，装载在短硅胶垫上并用5∶1 己烷/乙酸乙酯洗脱，然后用100％的乙酸乙酯洗脱以收集产物。使用ISCO系统(80g预装柱，用含20％至50％EtOAc梯度的己烷，运行25分钟)，将该产物通过第二次硅胶柱色谱再次纯化。真空除去溶剂，得到本标题产物，为白色固体(2.83g)。收率40.4％。
【0190】ESI-MS：[M+H]+355.1，356.8.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.89-6.91(d，J＝8.7Hz，2H)，7.53-7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.70-7.72(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.77-7.79(d，J＝8.7Hz，2H)，8.24-8.25(d，J＝2.6Hz，1H)，9.81(s，1H)，9.98(s，1H)，13.62(s，1H)。
实施例31  4-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-吡
                        啶-2-羧酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
【0191】ESI-MS：[M+H]+，490，491.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.78-2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，7.24-7.25(m，1H)，7.40-7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.48(s，1H)，7.56-7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.79-7.82(dd，J1＝2.6Hz，J2＝8.8Hz，1H)，8.07-8.09(d，J＝8.7Hz，2H)，8.24-8.25(d，J＝2.6Hz，1H)，8.55-8.56(m，1H)，8.80-8.81(m，1H)，9.95(s，1H)。
实施例32  (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-
                         基}-胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801232
【0192】将4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]-苯酚(127.8mg，0.36毫摩尔)溶解于在5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(144.0mg，0.72毫摩尔)，将反应混合物加热至80℃并搅拌15分钟，然后加入3-溴吡啶(68.3mg，0.432毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(50.0mg，0.36毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在250℃微波加热30分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。该产物以TFA盐形式被分离(15.1mg)。
【0193】ESI-MS：[M+H]+，432，433.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.19-7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49-7.51(dd，J1＝4.5Hz，J2＝8.6Hz，1H)，7.53-7.55(d，J＝8.8Hz，1H)，7.58-7.60(m，1H)，7.74-7.76(m，1H)，7.95-7.98(d，J＝8.8Hz，2H)，8.21-8.21(d，J＝2.6Hz，1H)，8.44(m，1H)，8.48(m，1H)，9.88(s，1H)。
               实施例33  4-(吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯的合成
Figure A20058003591801241
【0194】在氩气下，将3-羟基吡啶(6.17g，64.87毫摩尔)溶解于100mL无水DMF中。加入固体K2CO3(8.96g，64.87毫摩尔)，随后加入纯4-氟苯甲酸甲酯(10.0g，64.87毫摩尔)。将反应混合物在135℃加热10小时。通过LC/MS确认不存在原材料。将反应混合物冷却至室温并倒入大约500mL水中。将产生的溶液用大约150mL EtOAc萃取3次(在萃取过程中，加入少量的MeOH、Et2O和盐水有助于此分离过程)。将合并的EtOAc层用饱和NaHCO3洗涤两次，用盐水洗涤两次并在无水Na2SO4上干燥。真空除去溶剂，得到深红色油，使用1∶1的EtOAc/己烷混合物作为洗脱剂，通过硅胶色谱将其纯化，得到黄色固体形式的本标题产物(4.8g，32.3％收率)。
【0195】ESI-MS：[M+H]+，230，231.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.83(s，3H)，7.09-7.12(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.51(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.9Hz，1H)，7.58-7.61(dq，J1＝8.4Hz，J2＝1.4Hz，1H)，7.96-7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，8.46-8.47(m，2H)。
              实施例34  4-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰肼的合成
Figure A20058003591801242
【0196】将4-(吡啶-3-基氧基)苯甲酸甲酯(4.8g，20.94毫摩尔)溶解于大约150mLEtOH中，并通过注射器加入无水肼(4.08g，4.0mL)。将产生的黄色溶液回流24小时。然后真空除去溶剂，得到本标题产物(4.8g，100％收率)，为黄色粘性油，其缓慢固化。
【0197】ESI-MS：[M+H]+，230，231.1H NMR(DMSO-d6)：δ4.13(br s.，2H)，7.06-7.09(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45-7.47(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.9Hz，1H)，7.51-7.54(dq，J1＝8.4Hz，J2＝1.4Hz，1H)，7.85-7.88(d，J＝8.8Hz，2H)，8.42-8.43(m，2H)，9.74(s，1H)。
实施例35  (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-
                             基}-胺的合成
Figure A20058003591801243
【0198】将4-(吡啶-3-基氧基)苯甲酰肼(2.33g，10.2毫摩尔)溶解于大约70mL无水吡啶中，并加入S-甲基N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]异硫脲氢碘化物(4.04g，10.2毫摩尔)。将反应混合物在氩气下回流18小时。真空除去吡啶，并使用EtOAc作为洗脱剂，将产生的残留物通过硅胶色谱进行纯化，得到本标题产物(0.56g)，为白色固体。
【0199】ESI-MS：[M+H]+，432，433.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.20-7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.46-7.49(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.5Hz，1H)，7.54-7.57(m，2H)，7.75-7.77(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.97-7.99(d，J＝8.8Hz，2H)，8.23-8.24(d，J＝2.6Hz，1H)，8.43(m，1H)，8.46(d，J＝2.6Hz，1H)，9.88(s，1H)，13.91(s，1H)。
实施例36  6-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧
                             啶-2，4-二胺的合成
Figure A20058003591801251
【0200】将4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]苯酚(1.3g，3.66毫摩尔)溶解于在10-20mL微波管(Personal Chemistry)中的18mL无水二烷中。加入固体Cs2CO3(1.19g，3.66毫摩尔，1.0当量)并将反应混合物在80℃加热搅拌10分钟，然后加入4-氯-2，4-二氨基嘧啶(0.530g，3.66毫摩尔)。盖上瓶盖并在200℃微波加热25分钟。然后将反应混合物用大约10mL MeOH稀释，转入圆底烧瓶中并真空浓缩至大约20mL。将产生的红色溶液装载在短硅胶垫上，并用100％乙酸乙酯第一次洗脱以除去未反应的原材料，然后用含20％MeOH的EtOAc洗脱产物。将产物通过ISCO系统(80g预装柱，40分钟法，用含0％至10％MeOH梯度的乙酸乙酯)进行进一步纯化。真空除去溶剂，得到本标题产物，为灰白色固体(0.785g)。收率46.3％。
【0201】ESI-MS：[M+H]+，463，464，465.1H NMR(DMSO-d6)：δ5.15(s，1H)，6.03(s，2H)，6.31(s，2H)，7.25-7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55-7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77-7.78(m，1H)，7.96-7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25-8.26(d，J＝2.6Hz，1H)，9.91(s，1H)，13.91(s，1H)。分析.计算值(C19H14ClF3N8O×0.4EtOAc)：C，49.68；H，3.48；N，22.50，测量值：C，49.61；H，3.55；N，22.90。
实施例37  6-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧
                          啶-2，4-二胺甲磺酸盐的合成
Figure A20058003591801252
【0202】将6-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧啶-2，4-二胺×0.4EtOAc复合物(470.0mg，0.943毫摩尔)溶解于大约50mL无水甲醇中，并加入甲磺酸(0.0612mL，0.943毫摩尔，1当量)。将产生的溶液搅拌30分钟。真空除去溶剂，并将产生的浅黄色泡沫在70℃在高度真空条件下干燥3小时，得到本标题化合物，为灰白色固体(527.3mg)。收率100％。
【0203】ESI-MS：[M+H]+，463，464.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.36(s，3H)，5.40(s，1H)，7.39-7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.57-7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.80(br.s.，4H)，8.02-8.03(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25-8.26(d，J＝2.6Hz，1H)，9.94(s，1H)，13.98(br..s.1H)。分析.计算值(C19H14ClF3N8O×1CH3SO3H)：C，42.98；H，3.25；N，20.05，测量值：C，42.93；H，3.62；N，20.12。
     实施例38  4-[(2，6-二氨基嘧啶-4-基)氧基]苯甲酸甲酯的合成
Figure A20058003591801261
【0204】将4-羟基苯甲酸甲酯(1.52g，10.0毫摩尔)溶解于在10-20mL微波管(Personal Chemistry)中的18mL无水二烷中，并将固体Cs2CO3加入此溶液。将此悬浮液在室温下搅拌10分钟，然后加入4-氯-2，6-二氨基嘧啶(1.45g，10.0毫摩尔)。盖上瓶盖并在200℃微波加热40分钟。然后加入MeOH，溶解所形成的悬浮液，产生清亮的琥珀色溶液。将溶液转入圆底烧瓶并浓缩至大约20mL。用100％乙酸乙酯作为洗脱剂，将此溶液通过硅胶色谱进行纯化。再从大约50mL 4∶1的EtOAc/MeOH混合物中将产物重结晶。将产物过滤，用40mL EtOAc洗涤，用40mL无水Et2O洗涤并真空干燥，得到本标题产物，为白色固体(0.812g)。收率31.2％。
【0205】ESI-MS：[M+H]+，261.01.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.84(s，3H)，5.19(s，1H)，6.06(br.s，2H)，6.37(br.s，2H)，7.19-7.21(d，J＝8.7Hz，2H)，7.95-7.97(d，J＝8.7Hz，2H)。13C NMR(DMSO-d6)52.1，78.3，121.0，125.3，130.9，157.8，163.2，165.7，166.6，169.2。
        实施例39  4-[(2，6-二氨基嘧啶-4-基)氧基]苯甲酰肼的合成
Figure A20058003591801262
【0206】将4-[(2，6-二氨基嘧啶-4-基)氧基]苯甲酸甲酯(2.74g，10.52毫摩尔)悬浮于大约180mL无水甲醇中，并将无水肼(1.021g，1.0mL，31.85毫摩尔，3.03当量)加入此悬浮液。将反应混合物回流3小时，然后非常缓慢地蒸馏掉MeOH直至总体积达到大约30mL。将此溶液在室温下放置48小时。缓慢结晶出白色沉淀。将其收集，用40mL EtOAc洗涤，用40mL无水Et2O洗涤并真空干燥，得到本标题产物，为精细的白色粉末(2.02g)。收率73.7％。
【0207】ESI-MS：[M+H]+，261.12.1H NMR(DMSO-d6)：δ4.54(br.s.，2H)，5.13(s，1H)，6.01(br.s，2H)，6.30(br.s，2H)，7.13-7.14(d，J＝8.7Hz，2H)，7.83-7.84(d，J＝8.7Hz，2H)，9.75(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)77.9，120.9，128.5，129.3，155.8，163.3，165.4，166.6，169.7。
实施例40  6-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧
                              啶-2，4-二胺的合成
Figure A20058003591801271
【0208】将4-[(2，6-二氨基嘧啶-4-基)氧基]苯甲酰肼(1.48g，5.68毫摩尔)和S-甲基N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]异硫脲氢碘化物(2.33g，5.89毫摩尔)悬浮于30mL无水吡啶中。在Ar气氛下将反应混合物回流18小时。将形成的黄色溶液冷却至室温并真空去除吡啶。将产生的黄色泡沫状固体重新溶解于50mL 5∶1的EtOAc/MeOH中；加入大约15g硅胶并真空除去溶剂。将被浸透的硅胶装入ISCO柱，并用ISCO系统(80g预装柱，用含0％至10％溶剂B梯度的溶剂A[溶剂A-含4mL MeOH、4mL Et3N的4L CH2Cl2；溶剂B-含4mL Et3N的4L MeOH]，运行50分钟)纯化产物。真空除去溶剂，得到本标题产物，为白色固体(1.33g)。收率50.5％。
【0209】ESI-MS：[M+H]+，463，464.1H NMR(DMSO-d6)：δ5.15(s，1H)，6.03(s，2H)，6.31(s，2H)，7.25-7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.55-7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77-7.78(m，1H)，7.96-7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25-8.26(d，J＝2.6Hz，1H)，9.91(s，1H)，13.91(s，1H)。分析.计算值(C19H14ClF3N8O×0.4 EtOAc)：C，49.68；H，3.48；N，22.50，测量值：C，49.61；H，3.55；N，22.90。
实施例41  6-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-哒
                          嗪-3-基胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801272
【0210】将4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]-苯酚(120.0mg，0.338毫摩尔)溶解于在5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(81.0mg，0.406毫摩尔)，将反应混合物在80℃加热搅拌15分钟，然后加入3-氨基-6-氯-哒嗪(48.2mg，0.372毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(46.7mg，0.338毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在200℃微波加热30分钟。反应完成后，将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。该产物以TFA盐形式被分离(18.2mg)。
【0211】ESI-MS：[M+H]+，448，449.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.42-7.43(d，J＝8.7Hz，2H)，7.54-7.56(d，J＝9.7Hz，1H)，7.56-7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76-7.79(m，1H)，7.78-7.80(d，J＝9.7Hz，1H)，8.01-8.04(d，J＝8.8Hz，2H)，8.25-8.26(d，J＝2.6Hz，1H)，8.49(br.s.，2H)，9.94(s，1H)。
实施例42  4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯酚的合成
Figure A20058003591801281
【0212】将4-羟基苯甲酰肼(0.643g，4.23毫摩尔)和S-甲基N-[4-(三氟甲氧基)苯基]异硫脲氢碘化物(1.6g，4.23毫摩尔)悬浮于10mL无水吡啶中。将反应混合物回流24小时，在此期间其颜色由黄色变为橙红色。然后将其冷却至室温并搅拌着倒入150mL冰水中。将形成的白色固体收集，用水彻底清洗并在空气中干燥。使用Isco柱，通过硅胶色谱用含10％至100％梯度乙酸乙酯的己烷将产生的残留物纯化。真空除去溶剂，得到本标题产物，为粉红色固体(575.2mg)。收率40.4％。
【0213】ESI-MS：[M+H]+ 337，338.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.85-6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，7.19-7.20(d，J＝8.0Hz，2H)，7.61-7.63(d，J＝8.7Hz，2H)，7.75-7.77(d，J＝8.7Hz，2H)，9.39(s，1H)，9.92(s，1H)，13.42(s，1H)。
 实施例43  4-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-吡啶
                     -2-羧酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801282
【0214】将4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]-苯酚(66.4mg，0.197毫摩尔)溶解于在5mL微波管(Personal Chemistry)中的2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(39.4mg，0.197毫摩尔)，将反应混合物在80℃加热搅拌15分钟，然后加入4-氯-2-吡啶甲酰胺(33.7mg，0.197毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(27.3mg，0.197毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在200℃微波加热15分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。该产物以TFA盐形式被分离(46.6mg)。
【0215】ESI-MS：[MH-H]+ 471，472.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.78-2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，7.23-7.25(dd，J1＝5.6Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.25-7.27(d，J＝8.6Hz，2H)，7.38-7.40(d，J＝8.6Hz，2H)，7.47-7.47(d，J＝2.6Hz，1H)，7.66-7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，8.08-8.11(d，J＝8.7Hz，2H)，8.55-8.56(d，J＝5.6Hz，1H)，8.79-8.82(t，J＝4.8Hz，1H)，9.58(s，1H)。
实施例44  {5-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-(4-三氟甲氧基-苯
                               基)-胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801291
【0216】将4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]-苯酚(106.0mg，0.315毫摩尔)溶解于在5mL微波管(Personal Chemistry)中的2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(157.2mg，0.788毫摩尔)，将反应混合物在80℃加热搅拌15分钟，然后加入4-氯吡啶盐酸(56.7mg，0.378毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(44.0mg，0.315毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在250℃微波加热20分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。该产物以TFA盐形式被分离(66.5mg灰白色固体)。
【0217】ESI-MS：[M+H]+，415，416.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.26-7.27(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.46-7.48(d，J＝7.1Hz，2H)，7.67-7.70(d，J＝8.7Hz，2H)，8.13-8.16(d，J＝8.7Hz，2H)，8.77-8.78(d，J＝7.1Hz，2H)，9.64(s，1H)。
实施例45  6-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-哒嗪
                            -3-基胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801292
【0218】将4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]-苯酚(112.0mg，0.33毫摩尔)溶解于在5mL微波管(Personal Chemistry)中的2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(132.8mg，0.66毫摩尔)，将反应混合物在80℃加热搅拌15分钟，然后加入3-氨基-6-氯哒嗪(47.4mg，0.366毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(46.0mg，0.33毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在250℃微波加热15分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。该产物以TFA盐形式被分离(52.1mg棕色结晶固体)。
【0219】ESI-MS：[M+H]+，431.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.25-7.26(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39-7.41(d，J＝8.7Hz，2H)，7.52-7.54(d，J＝9.7Hz，1H)，7.67-7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76-7.78(d，J＝9.7Hz，1H)，8.03-8.06(d，J＝8.7Hz，2H)，9.58(s，1H)。
实施例46  6-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧啶
                          -2，4-二胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801301
【0220】将4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]-苯酚(112.0mg，0.33毫摩尔)溶解于在5mL微波管(Personal Chemistry)中的2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(132.8mg，0.66毫摩尔)，将反应混合物在80℃加热搅拌15分钟，然后加入4-氯-2，6-二氨基-嘧啶(53.0mg，0.366毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(46.0mg，0.33毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在250℃微波加热15分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。该产物以TFA盐形式被分离(51.1mg浅棕色固体)。
【0221】ESI-MS：[M+H]+，445，446.1H NMR(DMSO-d6)：δ5.36(s，1H)，7.25-7.27(br.d，J＝8.0Hz，2H)，7.35-7.36(br.d，J＝8.0Hz，2H)，7.67-7.68(d，J＝8.7Hz，2H)，7.67(br.s.，4H)，8.02-8.04(d，J＝8.7Hz，2H)，9.57(br.s，1H)。
实施例47  4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯酚的合成
【0222】在氩气下，将S-甲基N-[3-(三氟甲基)苯基]异硫脲氢碘化物(9.09g，25.11毫摩尔)和4-羟基苯甲酰肼(3.82g，25.11毫摩尔)悬浮于大约50mL无水吡啶中。将此混合物在氩气下回流12小时。然后将此深黄色溶液冷却至室温，并真空除去吡啶。将产生的红黄色固体重新溶解于大约50mL 4∶1的EtOAc/MeOH混合物中，加入大约20g硅胶，并真空除去溶剂。将被浸透的硅胶装入25g ISCO样品管中，并用ISCO系统(固体法，80g柱，用含0％至50％EtOAc梯度的己烷，45分钟)纯化产物。真空除去溶剂，得到本标题产物，为白色固体(3.83g)。收率47.6％。
【0223】ESI-MS：[M+H]+，321.09.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.89-6.90(d，J＝8.6Hz，2H)，7.09-7.11(d，J＝7.3Hz，1H)，7.42-7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.73-7.74(d，J＝7.0Hz，1H)，7.77-7.79(d，J＝8.6Hz，2H)，8.09(s，1H)，9.65(s，1H)，9.97(br.s.，1H)。
实施例48  6-[4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧啶
                                -2，4-二胺的合成
【0224】将4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯酚(160mg，0.5毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水二烷中。加入固体Cs2CO3(163.0mg，0.5毫摩尔)，随后加入4-氯-2，6-二氨基嘧啶(79.5mg，0.55毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在200℃微波加热20分钟。然后加入大约3mL MeOH以溶解所形成的悬浮液，将此溶液转入圆底烧瓶中，并真空除去溶剂。将残留物重新溶解于3mL DMF中，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。
【0225】将含产物的部分收集，并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题化合物，为灰白色固体(92.2mg)。
【0226】ESI-MS：[M+H]+，429.08.1H NMR(DMSO-d6)：δ5.15(s，1H)，6.02(s，2H)，6.30(s，2H)，7.12(m，1H)，7.25-7.27(d，J＝7.4Hz，2H)，7.45-7.47(m，1H)，7.75-7.76(m，1H)，7.95-7.97(d，J＝8.6Hz，2H)，8.10(s，1H)，9.73(s，1H)，13.84(s，1H)。
实施例49  5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-胺的
                                    合成
Figure A20058003591801312
【0227】将4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯酚(100mg，0.31毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水二烷中。加入固体Cs2CO3(203.4mg，0.62毫摩尔)，随后加入5-溴嘧啶(100mg，0.62毫摩尔)。然后加入1mL无水DMF，盖上瓶盖并在250℃微波加热30分钟。然后加入大约3mL MeOH以溶解所形成的悬浮液，将此溶液转入圆底烧瓶中，并真空除去溶剂。将残留物重新溶解于3mL DMF中，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题化合物，为浅棕色泡沫状固体(34.7mg)。
【0228】ESI-MS：[M+H]+，399.06.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.12(m，1H)，7.30-7.32(d，J＝7.4Hz，2H)，7.46(m，1H)，7.76(m，1H)，8.00-8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，8.09(s，1H)，8.73(s，2H)，9.06(s，1H)，9.73(s，1H)，13.95(s，1H)。
实施例50  5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-[1，2，4]-三唑-3-胺
                                     的合成
Figure A20058003591801321
【0229】将4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯酚(100mg，0.31毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的2mL无水DMF中。加入固体Cs2CO3(203.4mg，0.62毫摩尔)，随后加入3-溴吡啶(74.0mg，0.468毫摩尔)。盖上瓶盖并在250℃微波加热30分钟。然后加入大约1mL MeOH以溶解所形成的悬浮液。将产生的红棕色溶液通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题化合物，为黄色固体(22.4mg)。
【0230】ESI-MS：[M+H]+，398.11.1HNMR(DMSO-d6)：δ7.09(d，J＝7.6Hz，1H)，7.20-7.22(d，J＝8.6Hz，2H)，7.46-7.48(m，2H)，7.52-7.54(m，1H)，7.75-7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99-8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，8.09(s，1H)，8.42-8.43(d，J＝4.5Hz，1H)，8.45-8.46(d，J＝2.6Hz，1H)，9.73(s，1H)，13.85(s，1H)。
实施例51  4-甲氧基-6-[4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯氧基]
                                  嘧啶-2-胺的合成
Figure A20058003591801322
【0231】将4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯酚(100mg，0.31毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水二烷中。加入固体Cs2CO3(101.7mg，0.31毫摩尔)，随后加入2-氨基-4-氯-6-甲氧基嘧啶(55.0mg，0.34毫摩尔)。盖上瓶盖并在200℃微波加热15分钟。然后加入大约3mL MeOH以溶解所形成的悬浮液。将产生的红棕色溶液转入圆底烧瓶中，并真空除去溶剂。将残留物重新溶解于3mL DMF中，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题化合物，为灰白色固体(55.6mg)。
【0232】ESI-MS：[M+H]+，443.87.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.80(s，3H)，5.53(s，1H)，6.70(s，2H)，7.11-7.12(d，J＝7.4Hz，1H)，7.30-7.32(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44-7.47(t，J＝7.6Hz，1H)，7.74-7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.97-7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，8.10(s，1H)，9.73(s，1H)，13.88(s，1H)。
实施例52  6-[4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4H-[1，2，4]-三唑-3-基)苯氧基]-嘧啶
                                -4-胺的合成
Figure A20058003591801331
【0233】将4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯酚(100mg，0.31毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水二烷中。加入固体Cs2CO3(101.7mg，0.31毫摩尔)，随后加入4-氨基-6-氯-嘧啶(48.5mg，0.37毫摩尔)。盖上瓶盖并在200℃微波加热5分钟。然后加入大约3mL MeOH以溶解所形成的悬浮液。将产生的红棕色溶液转入圆底烧瓶中，并真空除去溶剂。将残留物重新溶解于3mL DMF中，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题化合物，为白色固体(76.6mg)。
【0234】ESI-MS：[M+H]+，461.0.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.31(s，3H)，5.49(s，1H)，6.93(s，2H)，7.14(m，1H)，7.33-7.35(d，J＝7.5Hz，2H)，7.45-7.48(t，J＝7.6Hz，1H)，7.75(m，1H)，8.00-8.02(d，J＝8.6Hz，2H)，8.10(s，1H)，9.75(s，1H)，13.88(s，1H)。
实施例53  2-(甲硫基)-6-[4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯氧
                            基]-嘧啶-4-胺的合成
Figure A20058003591801332
【0235】将4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-4H-1，2，4-三唑-3-基)-苯酚(100mg，0.31毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水二烷中。加入固体Cs2CO3(101.7mg，0.31毫摩尔)，随后加入4-氨基-6-氯-2-(甲硫基)-嘧啶(60.3mg，0.34毫摩尔)。盖上瓶盖并在200℃微波加热10分钟。然后加入大约3mL MeOH以溶解所形成的悬浮液。将产生的红棕色溶液转入圆底烧瓶中，并真空除去溶剂。将残留物重新溶解于3mL DMF中，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在EtOAc和饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题化合物，为白色固体(39.5mg)。
【0236】ESI-MS：[M+H]+，461.0.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.80(s，3H)，5.53(s，1H)，6.70(s，2H)，6.30(s，2H)，(d，J＝8.6Hz，2H)。
实施例54  4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]-三唑-3-基氨基]-苯酚的合成
Figure A20058003591801341
【0237】将4-三氟甲氧基苯甲酰肼(1.1g，5.0毫摩尔)和S-甲基N-[4-羟基-苯基]异硫脲氢碘化物(1.55g，5.0毫摩尔)悬浮于10mL无水吡啶中。将反应混合物回流24小时，在此期间其颜色由黄色变为橙红色。然后将其冷却至室温并搅拌着倒入150mL冰水中。将水层轻轻倒出，并用1∶1的乙酸乙酯/己烷混合物将产生的残留物通过硅胶色谱进行纯化。真空除去溶剂，得到本标题产物，为粉灰色固体(684.0mg)。40.6％收率。
【0238】ESI-MS：[M+H]+，337，338.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.68-6.71(d，J＝8.8Hz，2H)，7.32-7.35(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47-7.49(d，J＝8.8Hz，2H)，8.04-8.07(d，J＝8.8Hz，2H)，9.05(br.s，1H)。
实施例55  4-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苯氧基}-吡啶
                     -2-羧酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
【0239】将4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苯酚(134.5mg，0.4毫摩尔)溶解于在5mL微波管(Personal Chemistry)中的2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(120.0mg，0.6毫摩尔)，将反应混合物在80℃加热搅拌15分钟，然后加入4-氯-2-吡啶-甲酰胺(68.2mg，0.4毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(62.0mg，0.44毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在150℃微波加热30分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。该产物以TFA盐形式被分离(31.7mg白色固体)。
【0240】ESI-MS：[M+H]+ 471，472.1H NMR(DSO-d6)：δ2.77-2.78(d，J＝4.8Hz，3H)，7.13-7.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.13(m，1H)，7.40(br.s，1H)，7.51-7.53(d，J＝8.3Hz，2H)，7.70-7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，8.09-8.11(d，J＝8.8Hz，2H)，8.48-8.49(d，J＝5.3Hz，1H)，8.77-8.78(q，J＝4.8Hz，1H)，9.56(s，1H)。
实施例56  3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[1，2，4]-三唑-3-基]-苯酚的合成
Figure A20058003591801351
【0241】将3-羟基苯甲酰肼(2.98g，19.58毫摩尔)和S-甲基N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]异硫脲氢碘化物(7.78g，19.63毫摩尔)悬浮于40mL无水吡啶中。将反应混合物回流18小时，在此期间其颜色由黄色变为深红色。然后将其冷却至室温并搅拌着倒入250mL冰水中。将水层轻轻倒出，并用含0＝＞50％梯度乙酸乙酯的己烷将油质残留物通过硅胶色谱在Isco柱上进行纯化。真空除去溶剂，得到本标题产物，为白色固体(2.176g)。31.3％收率。
【0242】ESI-MS：[M+H]+ 355.1，356.8，.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.88-6.90(dq，J1＝7.9Hz，J2＝0.9Hz，1H)，7.31-7.34(t，J＝7.9Hz，1H)，7.35-7.39(m，2H)，7.54-7.56(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74-7.76(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.7Hz，1H)，8.23-8.24(d，J＝2.7Hz，1H)，9.79(s，1H)，9.87(s，1H)，13.86(s，1H)。
实施例57  4-{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-吡
                   啶-2-羧酸甲基酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801352
【0243】将3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]-苯酚(100mg，0.282毫摩尔)溶解于在5mL微波管(Personal Chemistry)中的2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(140.6mg，0.705毫摩尔)，将反应混合物在80℃加热搅拌15分钟，然后加入4-氯-2-吡啶-甲酰胺(52.9mg，0.31毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(19.5mg，0.141毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在250℃微波加热20分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。该产物以TFA盐形式被分离(25.0mg白色固体)。
【0244】ESI-MS：[M+H]+489，490，491.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.78-2.79(d，J＝4.8Hz，3H)，7.25-7.26(dd，J1＝2.5Hz，J2＝5.5Hz，1H)，7.38(m，1H)，7.48-7.49(d，J＝2.5Hz，1H)，7.55-7.57(d，J＝8.8Hz，1H)，7.67-7.70(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.78(br.s.，1H)，7.91-7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，8.20-8.21(d，J＝2.6Hz，1H)，8.56-8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，8.80-8.81(q，J＝4.8Hz，1H)，9.93(s，1H)。
实施例58  6-{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧
                          啶-2，4-二胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801361
【0245】将3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]-苯酚(100mg，0.282毫摩尔)溶解于在5mL微波管(Personal Chemistry)中的2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(140.6mg，0.705毫摩尔)，将反应混合物在80℃加热搅拌15分钟，然后加入4-氯-2，6-二氨基-嘧啶(44.8mg，0.31毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(19.5mg，0.141毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在250℃微波加热20分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。该产物以TFA盐形式被分离(37.8mg浅棕色固体)。
【0246】ESI-MS：[M+H]+ 464，465.1H NMR(DMSO-d6)：δ5.40(s，1H)，7.33-7.35(d，J＝7.6Hz，1H)，7.57-7.59(d，J＝8.8Hz，1H)，7.62-7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.73(br.s.，1H)，7.80(br.m.，1H)，7.88-7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21-8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，9.96(s，1H)。
实施例59  (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{5-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-
                           基}-胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801362
【0247】将3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]-苯酚(100mg，0.282毫摩尔)溶解于在5mL微波管中的2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(140.6mg，0.705毫摩尔)，将反应混合物在80℃加热搅拌15分钟，然后加入4-氯-吡啶盐酸(46.5mg，0.31毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(19.5mg，0.141毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在250℃微波加热20分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。该产物以TFA盐形式被分离(34.6mg浅棕色固体)。
【0248】ESI-MS：[M+H]+432，433.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.43-7.45(br.s.1H)，7.46-7.47(d，J＝7.0Hz，2H)，7.56-7.58(d，J＝8.8Hz，1H)，7.72-7.75(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80(br.s.，1H)，7.81(br.s，1H)，7.98-8.00(d，J＝7.8Hz，1H)，8.21-8.22(d，J＝2.6Hz，1H)，8.76-8.78(d，J＝7.0Hz，1H)，9.98(s，1H)。
实施例60  6-{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-哒
                          嗪-3-基胺三氟乙酸盐的合成
【0249】将3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H[1，2，4]三唑-3-基]-苯酚(100mg，0.282毫摩尔)溶解于在5mL微波管中的2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(140.6mg，0.705毫摩尔)，将反应混合物在80℃加热搅拌15分钟，然后加入3-氨基-6-氯-哒嗪(40.2mg，0.31毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(19.5mg，0.141毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在250℃微波加热20分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。该产物以TFA盐形式被分离(35.5mg浅棕色固体)。
【0250】ESI-MS：[M+H]+448，449.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.38-7.39(br.s.1H)，7.55-7.57(d，J＝9.6Hz，1H)，7.57-7.58(d，J＝8.6Hz，1H)，7.62-7.65(t，J＝7.8Hz，1H)，7.78(br.s.，1H)，7.80(br.s，1H)，7.82-7.84(d，J＝9.6Hz，1H)，7.86-7.88(d，J＝7.8Hz，1H)，8.22-8.23(d，J＝2.6Hz，1H)，8.52(br.s，2H)，9.94(s，1H)。
实施例61  4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)苯酚的合成
【0251】将二氧化汞(II)(黄色)(4.55g，21.0毫摩尔)在氩气下悬浮于60mL无水MeOH中。形成亮桔黄色悬浮液。向此悬浮液中加入4-羟基苯甲酰肼(3.20g，21.0毫摩尔)和4-氯-3-三氟甲基-苯基异硫氰酸酯(5.0g，21.0毫摩尔)。将反应混合物回流2小时。真空除去溶剂。将黑色残留物重新溶解于100mL EtOAc中，并通过短硅胶垫将产生的黑色悬浮液过滤。将滤出液与10g干硅胶混合并真空除去溶剂。将被浸透的硅胶装在硅胶柱上，并用开始于50∶50比率并终止于0∶100比率的己烷∶乙酸乙酯混合物梯度将产物分离。将全部含有产物的部分合并；真空除去溶剂，得到灰色固体。将该固体在50mL 4∶1的EtOAc/MeOH混合物中加热。将所形成的悬浮液冷却至室温并过滤，得到本标题产物，为白色结晶固体(4.54g，60.7％收率)。
【0252】ESI-MS：[M+H]+356.0.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.92-6.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.69-7.70(d，J＝8.8Hz，1H)，7.71-7.73(d，J＝8.8Hz，2H)，7.82-7.84(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，1H)，8.16-8.17(d，J＝2.6Hz，1H)，10.21(br s.，1H)，11.11(br s.，1H)。
实施例62  6-[4-(5-{[4-氯-3-三氟甲基-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)-苯氧基]-嘧
                               啶-2，4-二胺的合成
Figure A20058003591801381
【0253】将4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)-苯酚(1.067g，3.0毫摩尔)在氩气下溶解于大约70mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(0.718g，3.6毫摩尔)，并将产生的黄色溶液在70℃加热1.5小时。然后加入固体K2CO3(0.414g，3.0毫摩尔)，随后加入2，6-二氨基-4-氯-嘧啶(0.520g，3.6毫摩尔)。将反应混合物在氩气下回流30小时。然后将其冷却至室温并倒入大约500mL水中。用100mL EtOAc将此含水混合物萃取5次。将合并的EtOAc萃取液用100mL盐水洗涤3次，并在无水Na2SO4上干燥。真空除去溶剂，得到红黄色残留物，用EtOAc作为洗脱剂通过硅胶色谱将其纯化。将含有产物的部分收集，真空除去溶剂，得到产物，为红黄色固体。从10mL EtOAc中将此固体重结晶，收集，用乙醚充分洗涤并真空干燥，得到本标题化合物(0.527g，38％收率)，为浅棕色固体。
【0254】ESI-MS：[M+H]+464，465.1H NMR(DMSO-d6)：δ5.20(s，1H)，6.05(br s.，2H)，6.34(br.s.，2H)，7.27-7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.71-7.72(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84-7.88(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.89-7.91(d，J＝8.7Hz，2H)，8.18-8.19(d，J＝2.6Hz，1H)，11.26(s，1H)。分析.计算值C19H13ClF3N7O2：C，49.20；H，2.83；N，21.14，测量值：C，49.08；H，3.21；N，20.95。
实施例63  6-[4-(5-{[4-氯-3-三氟甲基-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)-苯氧基]-嘧
                        啶-2，4-二胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801382
【0255】将4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)-苯酚(100mg，0.281毫摩尔)溶解于在5mL微波管中的2.5mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(140.6mg，0.703毫摩尔)，将反应混合物在80℃加热搅拌15分钟，然后加入6-氯-2，4-二氨基-嘧啶(81.3mg，0.562毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(19.5mg，0.141毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在200℃微波加热15分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。该产物以TFA盐形式被分离(75.8mg浅棕色固体)。
【0256】ESI-MS：[M+H]+464，465.1H NMR(DMSO-d6)：δ5.41(s，1H)，7.39-7.42(d，J＝8.7Hz，2H)，7.63(br s.，4H)，7.72-7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85-7.87(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.95-7.97(d，J＝8.7Hz，2H)，8.20(d，J＝2.7Hz，1H)，11.29(s，1H)。
实施例64  N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-
                             胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801391
【0257】将4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)-苯酚(100mg，0.281毫摩尔)在氩气下溶解于大约2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(140.2mg，0.702毫摩尔)，将产生的黄色溶液在80℃加热15分钟。然后加入固体K2CO3(19.4mg，0.140毫摩尔)，随后加入3-溴吡啶(89.0mg，0.562毫摩尔)。将反应混合物在250℃微波加热10分钟。然后将其用1mL MeOH稀释，过滤并通过反相制备型色谱用含有0.1％TFA梯度的乙腈/水系统进行纯化。收集具有产物质量的主峰；真空除去溶剂，得到本标题产物，为棕色的油(20.6mg)。
【0258】ESI-MS：[M+H]+433.5，434.3.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.24-7.26(d，J＝8.8Hz，2H)，7.57-7.59(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.7Hz，1H)，7.68-7.71(dq，J1＝8.4Hz，J2＝1.4Hz，1H)，7.71-7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84-7.86(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.92-7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，8.17-8.18(d，J＝2.7Hz，1H)，8.50(br d，J＝4.0Hz，1H)，8.54(br s，1H)，11.24(s，1H)。
实施例65  N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-
                             胺三氟乙酸盐的合成
【0259】将4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)-苯酚(100mg，0.281毫摩尔)在氩气下溶解于大约2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(225mg，1.12毫摩尔)，将产生的黄色溶液在80℃加热15分钟。然后加入固体K2CO3(38.8mg，0.281毫摩尔)，随后加入4-氯吡啶盐酸(84.3mg，0.562毫摩尔)。将反应混合物在200℃微波加热25分钟(Initiator，Biotage)。然后将其用1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型色谱用含有0.1％TFA的乙腈/水梯度进行纯化。收集具有产物质量的主峰；真空除去溶剂，得到本标题产物，为白色绒毛状固体(85.6mg)。
【0260】ESI-MS：[M+H]+ 435.3.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.37-7.38(d，J＝4.8Hz，2H)，7.48-7.50(d，J＝8.8Hz，2H)，7.72-7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85-7.88(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.7Hz，1H)，8.03-8.06(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19-8.20(d，J＝2.7Hz，1H)，8.74(br s.，2H)，11.31(s，1H)。
实施例66  N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-
                               胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801401
【0261】将4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)-苯酚(100mg，0.281毫摩尔)在氩气下溶解于大约2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(140.2mg，0.702毫摩尔)，将产生的黄色溶液在80℃加热15分钟。然后加入固体K2CO3(19.4mg，0.140毫摩尔)，随后加入3-溴嘧啶(89.4mg，0.562毫摩尔)。将反应混合物在200℃微波加热15分钟。然后将其用1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型色谱用含有0.1％TFA的乙腈/水梯度进行纯化。收集具有产物质量的主峰；真空除去溶剂，得到本标题产物，为白色绒毛状固体(73.0mg白色结晶固体)。
【0262】ESI-MS：[M+H]+ 434.3，435.3.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.31-7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，7.71-7.73(d，J＝8.8Hz，1H)，7.84-7.86(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.7Hz，1H)，7.93-7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，8.17-8.18(d，J＝2.7Hz，1H)，8.77(s，2H)，9.09(s，1H)，11.25(s，1H)。
实施例67  4-[4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基]-N-
                       甲基吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801411
【0263】将4-(5-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)-苯酚(100mg，0.281毫摩尔)在氩气下溶解于大约2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(140.2mg，0.702毫摩尔)，将产生的黄色溶液在80℃加热15分钟。然后加入固体K2CO3(19.4mg，0.140毫摩尔)，随后加入4-氯-2-吡啶-甲酰胺(52.7mg，0.309毫摩尔)。将反应混合物在200℃微波加热15分钟。然后将其用1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型色谱用含有0.1％TFA的乙腈/水梯度进行纯化。收集具有产物质量的主峰；真空除去溶剂，得到本标题产物，为白色固体(67.5mg)。
【0264】ESI-MS：[M+H]+490.4，491.3.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.79-2.80(d，J＝4.9Hz，3H)，7.26-7.28(dd，J1＝5.6Hz，J2＝2.6Hz，1H)，7.43-7.44(d，J＝6.8Hz，2H)，7.49(d，J＝2.6Hz，1H)，7.72-7.74(d，J＝8.8Hz，1H)，7.85-7.86(dd，J1＝8.8Hz，J2＝2.6Hz，1H)，8.01-8.03(d，J＝6.8Hz，2H)，8.19(d，J＝2.6Hz，1H)，8.57-8.58(d，J＝5.7Hz，1H)，8.79-8.81(q，J＝4.9Hz，1H)，11.28(s，1H)。
实施例68  4-[5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基氨基]苯酚的合成
Figure A20058003591801412
【0265】将4-氯-3-三氟甲基苯甲酰肼(2.89g，12.1毫摩尔)和S-甲基N-(4-羟基苯基)异硫脲氢碘化物(3.75g，12.1毫摩尔)悬浮于40mL无水吡啶中。将反应混合物回流18小时，在此期间其颜色由黄色变为深红色。然后将其冷却至室温并搅拌着倒入250mL冰水中。将水溶液轻轻倒出，并用1∶1的乙酸乙酯/己烷混合物将油质残留物通过硅胶色谱进行纯化。真空除去溶剂，得到本标题产物，为白色固体(1.95g)。收率45.5％。
实施例69  6-[4-({5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯氧基]嘧啶
                          -2，4-二胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801413
【0266】将4-[5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基氨基]苯酚(100mg，0.282毫摩尔)溶解于2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(140.6mg，0.705毫摩尔)，将产生的溶液在80℃加热15分钟。然后加入固体K2CO3(20mg，0.141毫摩尔)，随后加入4-氯-2，6-二氨基-嘧啶(61.1mg，0.422毫摩尔)。将反应混合物在200℃微波加热20分钟。然后将其用1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型色谱用含有0.1％TFA的乙腈/水梯度进行纯化。收集具有产物质量的主峰，真空除去溶剂，得到产物的三氟乙酸盐，为白色固体(28.6mg)。
【0267】ESI-MS：[M+H]+ 463.4，464.4.1H NMR(DMSO-d6)：δ5.24(s，1H)，7.14-7.16(d，J＝8.8Hz，2H)，7.65-7.66(d，J＝8.8Hz，2H)，7.81(br s.，4H)，7.88-7.90(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23-8.25(dd，J1＝8.4Hz，J2＝1.7Hz，1H)，8.37(s，1H)，9.66(br s.，1H)。
实施例70  5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-
                           胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801421
【0268】将4-[5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基氨基]苯酚(100mg，0.282毫摩尔)溶解于2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(196.2mg，0.983毫摩尔)，将产生的溶液在80℃加热15分钟。然后加入固体K2CO3(20mg，0.141毫摩尔)，随后加入4-氯吡啶盐酸(63.2mg，0.421毫摩尔)。将反应混合物在220℃微波加热30分钟。然后将其用1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型色谱用含有0.1％TFA的乙腈/水梯度进行纯化。收集具有产物质量的主峰，真空除去溶剂，得到产物的三氟乙酸盐，为浅棕色固体(23.5mg)。
【0269】ESI-MS：[M+H]+ 432，433.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.23-7.25(d，J＝8.8Hz，2H)，7.39-7.40(d，J＝7.2Hz，2H)，7.74-7.77(d，J＝8.8Hz，2H)，7.89-7.90(m，1H)，8.24-8.26(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.73-8.74(d，J＝7.2Hz，2H)，9.75(br s.，1H)。
实施例71  5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-
                               胺三氟乙酸盐的合成
【0270】将4-[5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基氨基]苯酚(100mg，0.282毫摩尔)溶解于2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(84.1mg，0.421毫摩尔)，将产生的溶液在80℃加热15分钟。然后加入固体K2CO3(20mg，0.141毫摩尔)，随后加入5-溴嘧啶(67.0mg，0.421毫摩尔)。将反应混合物在220℃微波加热20分钟。然后将其用1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型色谱用含有0.1％TFA的乙腈/水梯度进行纯化。收集具有产物质量的主峰，真空除去溶剂，得到产物的三氟乙酸盐，为浅棕色固体(25.0mg)。
【0271】ESI-MS：[M+H]+ 432.9，435.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.14-7.16(d，J＝8.9Hz，2H)，7.63-7.67(d，J＝8.9Hz，2H)，7.87-7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22-8.24(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.54(s，2H)，8.93(s，1H)，9.57(br s.，1H)。
实施例72  6-[4-({5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯氧基]哒嗪
                            -3-胺三氟乙酸盐的合成
【0272】将4-[5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基氨基]苯酚(100mg，0.282毫摩尔)溶解于2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(140.6mg，0.705毫摩尔)，将产生的溶液在80℃加热15分钟。然后加入固体K2CO3(20mg，0.141毫摩尔)，随后加入3-氨基-6-氯哒嗪(54.6mg，0.421毫摩尔)。将反应混合物在220℃微波加热40分钟。然后将其用1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型色谱用含有0.1％TFA的乙腈/水梯度进行纯化。收集具有产物质量的主峰，真空除去溶剂，得到产物的三氟乙酸盐，为浅棕色固体(23.1mg)。
【0273】ESI-MS：[M+H]+ 448，449.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.16-7.18(d，J＝8.9Hz，2H)，7.51-7.53(d，J＝9.7Hz，1H)，7.62-7.66(d，J＝8.9Hz，2H)，7.73-7.75(d，J＝9.7Hz，1H)，7.88(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23-8.25(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.48(br s.，2H)，9.62(br s.，1H)。
实施例73  4-[4-({5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯氧基]-N-
             甲基吡啶-2-甲酰胺三氟乙酸盐的合成
Figure A20058003591801441
【0274】将4-[5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基氨基]苯酚(100mg，0.282毫摩尔)溶解于2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(140.6mg，0.705毫摩尔)，将产生的溶液在80℃加热15分钟。然后加入固体K2CO3(20mg，0.141毫摩尔)，随后加入4-氯-2-吡啶-甲酰胺(71.9mg，0.421毫摩尔)。将反应混合物在220℃微波加热20分钟。然后将其用1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型色谱用含有0.1％TFA的乙腈/水梯度进行纯化。收集具有产物质量的主峰，真空除去溶剂，得到产物的三氟乙酸盐，为黄色固体(25.4mg)。
【0275】ESI-MS：[M+H]+ 489，490.1H NMR(DMSO-d6)：δ2.77-2.78(d，J＝4.8Hz，3H)，7.14-7.15(dd，J1＝5.6Hz，J2＝2.5Hz，1H)，7.15-7.17(d，J＝9.0Hz，2H)，7.40(d，J＝2.5Hz，1H)，7.68-7.71(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87-7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23-8.25(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，8.37(s，1H)，8.49-8.50(d，J＝5.6Hz，1H)，8.75-8.78(q，J＝4.8Hz，1H)，9.65(br s.，1H)。
实施例74  5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-
                            胺三氟乙酸盐的合成
【0276】将4-[5-(4-氯-3-(三氟甲基)-苯基)-4H-1，2，4-三唑-3-基氨基]苯酚(200mg，0.562毫摩尔)溶解于2mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(280.3mg，1.405毫摩尔)，将产生的溶液在80℃加热15分钟。然后加入固体K2CO3(40mg，0.282毫摩尔)，随后加入3-溴吡啶(177.6mg，1.12毫摩尔)。将反应混合物在250℃微波加热20分钟。然后将其用1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型色谱用含有0.1％TFA的乙腈/水梯度进行纯化。收集具有产物质量的主峰，真空除去溶剂，得到产物的三氟乙酸盐，为黄色固体(17.0mg)。
【0277】ESI-MS：[M+H]+ 432，433.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.09-7.11(d，J＝9.0Hz，2H)，7.50-7.52(m，2H)，7.63-7.66(d，J＝9.0Hz，2H)，7.87-7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，8.22-8.25(dd，J1＝8.4Hz，J2＝2.0Hz，1H)，8.37-8.38(m，2H)，8.43(m，1H)，9.56(brs.，1H)。
实施例75  4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)苯酚的合成
Figure A20058003591801451
【0278】将黄色氧化汞(II)(5.33g，24.60毫摩尔)悬浮于大约70mL无水甲醇中。向此亮橙色悬浮液中加入4-羟基苯甲酰肼(3.74g，24.60毫摩尔)，随后加入3-三氟甲基苯基异硫氰酸酯(5.0g，24.60毫摩尔)。将反应混合物回流2小时。反应混合物的颜色变为漆黑并形成黑色沉淀。然后将其冷却至室温并通过短Celite垫过滤，然后通过短硅胶垫过滤。随后真空除去甲醇并从大约100mL EtOAc中将产生的灰色沉淀重结晶。将形成的白色结晶固体过滤，用少量EtOAc洗涤并真空干燥，得到本标题产物，为白色结晶(7.182g)。收率71.3％。
【0279】ESI-MS：[M+H]+ 322.0.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.92-6.95(d，J＝8.7Hz，2H)，7.33-7.35(d，J＝8.3Hz，1H)，7.57-7.60(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.75(d，J＝8.7Hz，2H)，7.80-7.82(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，10.21(s，1H)，10.99(brs.，1H)。13C NMR(DMSO-d6)112.9，114.5，116.1，117.9，120.6，127.6，129.7，130.0，130.3，139.6，158.3，158.9，160.1。
实施例76  6-[4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基]嘧啶-2，4-
                           二胺的合成
Figure A20058003591801452
【0280】将4-(5-{[3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)-苯酚(160.6mg，0.5毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(119.7mg，0.6毫摩尔)，并将反应混合物在80℃加热搅拌10分钟，然后加入6-氯-2，4-二氨基-嘧啶(86.7mg，0.6毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(69.1mg，0.5毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在200℃微波加热20分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为浅棕色固体(87.0mg)。收率37.7％。
【0281】ESI-MS：[M+H]+ 430.29.1H NMR(DMSO-d6)：δ5.19(s，1H)，6.04(s，2H)，6.33(s，2H)，7.27-7.30(d，J＝8.7Hz，2H)，7.36-7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59-7.63(t，J＝8.0Hz，1H)，7.82-7.83(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.89-7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，8.08(s，1H).11.11(s，1H)。
实施例77  5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺的
                                   合成
Figure A20058003591801461
【0282】将4-(5-{[3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)-苯酚(160.6mg，0.5毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(149.6mg，0.75毫摩尔)，并将反应混合物在80℃加热搅拌10分钟，然后加入5-溴嘧啶(119.2mg，0.75毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(69.1mg，0.5毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在200℃微波加热20分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为浅棕色固体(81.5mg)。收率43.5％。
【0283】ESI-MS：[M+H]+ 400.16.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.31-7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.35-7.37(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59-7.62(t，J＝8.0Hz，1H)，7.81-7.83(dd，J1＝8.0Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.93-7.95(d，J＝8.7Hz，2H)，8.07(s，1H)，8.76(s，2H)，9.08(s，1H)，11.11(s，1H)。
实施例78  4-{5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}苯酚的合成
Figure A20058003591801462
【0284】将黄色氧化汞(II)(6.38g，29.47毫摩尔)悬浮于大约70mL无水甲醇中。将4-羟基苯甲酰肼(4.48g，29.47毫摩尔)加入此亮橙色悬浮液中，随后加入4-氯苯基异硫氰酸酯(5.0g，29.47毫摩尔)。将反应混合物回流2小时。反应混合物的颜色变为漆黑并形成黑色沉淀。然后将其冷却至室温并通过短Celite垫过滤，然后通过短硅胶垫过滤。随后真空除去甲醇并从大约40mL EtOAc中将产生的灰色沉淀重结晶。将形成的白色结晶过滤，用少量EtOAc洗涤并真空干燥，得到本标题产物，为白色粉末。
【0285】ESI-MS：[M+H]+287.94.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.91-6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.39-7.41(d，J＝8.9Hz，2H)，7.61-7.63(d，J＝8.9Hz，2H)，7.71-7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，10.19(s，1H)，10.73(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)114.6，116.1，118.5，125.3，127.5，128.9，137.8，158.1，159.1，160.0。
实施例79  6-(4-{5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}苯氧基)嘧啶-2，4-二胺的合
                                  成
【0286】将4-{5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}苯酚(144.0mg，0.5毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(100.0mg，0.5毫摩尔)，并将反应混合物在80℃加热搅拌10分钟，然后加入6-氯-2，4-二氨基-嘧啶(72.3mg，0.5毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(34.5mg，0.25毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在200℃微波加热15分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为浅棕色固体(24.5mg)。
【0287】ESI-MS：[M+H]+ 396.25.1H NMR(DMSO-d6)：δ5.19(s，1H)，6.04(s，2H)，6.33(s，2H)，7.26-7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41-7.43(d，J＝8.9Hz，2H)，7.63-7.65(d，J＝8.9Hz，2H)，7.88-7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，10.85(s，1H)。
实施例80  5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-N-[4-氯-苯基]-1，3，4-二唑-2-胺的合成
Figure A20058003591801472
【0288】将4-{5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}苯酚(144.0mg，0.5毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(100.0mg，0.5毫摩尔)，并将反应混合物在80℃加热搅拌10分钟，然后加入5-溴嘧啶(79.5mg，0.5毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(34.5mg，0.25毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在200℃微波加热15分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为浅棕色固体(61.6mg)。
【0289】ESI-MS：[M+H]+366.24.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.30-7.32(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41-7.43(d，J＝8.9Hz，2H)，7.63-7.65(d，J＝8.9Hz，2H)，7.92-7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，8.76(s，2H)，9.08(s，1H)，10.85(s，1H)。
实施例81  4-(5-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)苯酚的合成
Figure A20058003591801481
【0290】将黄色氧化汞(II)(1.82g，8.41毫摩尔)悬浮于大约50mL无水甲醇中。将4-羟基苯甲酰肼(1.28g，8.41毫摩尔)加入此亮橙色悬浮液中，随后加入2-氯-5-三氟甲基-苯基异硫氰酸酯(2.0g，8.41毫摩尔)。将反应混合物回流2小时。反应混合物的颜色变为漆黑并形成黑色沉淀。然后将其冷却至室温并通过短Celite垫过滤，然后通过短硅胶垫过滤。随后真空除去甲醇并从大约20mL EtOAc中将产生的灰色固体重结晶。将形成的白色沉淀过滤，用无水Et2O洗涤并真空干燥，得到本标题产物，为白色固体(2.638g)。收率88.1％。
【0291】ESI-MS：[M+H]+ 356.22.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.93-6.96(d，J＝8.7Hz，2H)，7.41-7.43(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.7Hz，1H)，7.72-7.75(m，3H)，8.61(s，1H)，10.23(s，1H)，10.30(s，1H)。
实施例82  6-(4-{5-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}苯氧基)嘧啶
                               -2，4-二胺的合成
Figure A20058003591801482
【0292】将4-(5-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)苯酚(177.85mg，0.5毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(200.0mg，1.0毫摩尔)，并将反应混合物在80℃加热搅拌10分钟，然后加入6-氯-2，4-二氨基-嘧啶(86.7mg，0.6毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(69.1mg，0.5毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在180℃微波加热30分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在大约50mL EtOAc和大约50mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为灰白色固体(131.1mg)。收率56.5％。
【0293】ESI-MS：[M+H]+ 464.21.1H NMR(DMSO-d6)：δ5.20(s，1H)，6.05(s，2H)，6.34(s，2H)，7.28-7.31(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46-7.48(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.76-7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.90-7.92(d，J＝8.7Hz，2H)，8.62(s，1H)，10.47(s，1H)。
实施例83  5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-N-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-1，3，4-二唑-2-
                                胺的合成
Figure A20058003591801491
【0294】将4-(5-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)苯酚(177.85mg，0.5毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(200.0mg，1.0毫摩尔)，并将反应混合物在80℃加热搅拌10分钟，然后加入5-溴嘧啶(95.4mg，0.6毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(69.1mg，0.5毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在180℃微波加热40分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在大约50mL EtOAc和大约50mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为浅棕色固体(129.1mg)。收率59.5％。
【0295】ESI-MS：[M+H]+ 434.20.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.32-7.35(d，J＝8.7Hz，2H)，7.46-7.48(dd，J1＝8.3Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.76-7.78(d，J＝8.3Hz，1H)，7.94-7.96(d，J＝8.7Hz，2H)，8.61(s，1H)，8.77(s，2H)，9.09(s，1H)，10.47(s，1H)。
实施例84  4-{5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}苯酚的合成
Figure A20058003591801492
【0296】将黄色氧化汞(II)(6.38g，29.47毫摩尔)悬浮于大约100mL无水甲醇中。将4-羟基苯甲酰肼(4.48g，29.47毫摩尔)加入此亮桔黄色悬浮液中，随后加入3-氯苯基异硫氰酸酯(5.0g，29.47毫摩尔)。将反应混合物回流2小时。反应混合物的颜色变为漆黑并形成黑色沉淀。然后将其冷却至室温并通过短Celite垫过滤。然后用含0％至20％甲醇梯度的EtOAc将其通过硅胶色谱进行纯化。真空除去溶剂并从大约50mL EtOAc中将产生的灰色沉淀重结晶。将形成的白色结晶固体过滤，用少量EtOAc及无水Et2O洗涤，并真空干燥，得到本标题产物，为白色粉末(7.606g)。收率89.7％。
【0297】ESI-MS：[M+H]+ 288.26.1H NMR(DMSO-d6)：δ6.92-6.94(d，J＝8.7Hz，2H)，7.00-7.02(dd，J1＝7.9Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.33-7.36(t，J＝8.1Hz，1H)，7.47-7.49(dd，J1＝8.1Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.72-7.74(d，J＝8.7Hz，2H)，7.76-7.78(t，J＝2.1Hz，1H)，10.19(s，1H)，10.81(s，1H)。13C NMR(DMSO-d6)114.6，115.5，116.1，116.4，121.3，127.6，130.6，133.5，140.3，158.3，159.0，160.1。
实施例85  6-(4-{5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}苯氧基)嘧啶-2，4-二胺的合
                                      成
Figure A20058003591801501
【0298】将4-{5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}苯酚(143.8mg，0.5毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(200.0mg，1.0毫摩尔)，并将反应混合物在80℃加热搅拌10分钟，然后加入6-氯-2，4-二氨基-嘧啶(86.7mg，0.6毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(69.1mg，0.5毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在180℃微波加热40分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在大约50mL EtOAc和大约50mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为浅黄色固体(62.0mg)。收率31.3％。
【0299】ESI-MS：[M+H]+ 396.22.1H NMR(DMSO-d6)：δ5.19(s，1H)，6.04(s，2H)，6.33(s，2H)，7.06-7.08(m，1H)，7.27-7.29(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37-7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.52(dd，J1＝8.1Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.78-7.79(t，J＝2.1Hz，1H)，7.89-7.90(d，J＝8.7Hz，2H)，10.95(s，1H)。
实施例86  5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-N-[3-氯-苯基]-1，3，4-二唑-2-胺的合成
Figure A20058003591801502
【0300】将4-{5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}苯酚(143.8mg，0.5毫摩尔)溶解于在2-5mL微波管(Personal Chemistry)中的3mL无水DMF中。加入固体双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(200.0mg，1.0毫摩尔)，并将反应混合物在80℃加热搅拌10分钟，然后加入5-溴嘧啶(95.4mg，0.6毫摩尔)，随后加入无水K2CO3(69.1mg，0.5毫摩尔)。然后盖上瓶盖并在180℃微波加热30分钟。然后将反应混合物用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水系统进行纯化。将含产物的部分收集，并在大约50mL EtOAc和大约50mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为浅黄色固体(74.7mg)。收率40.8％。
【0301】ESI-MS：[M+H]+ 366.23.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.06-7.08(m，1H)，7.31-7.33(d，J＝8.7Hz，2H)，7.37-7.41(t，J＝8.1Hz，1H)，7.50-7.52(dd，J1＝8.1Hz，J2＝1.8Hz，1H)，7.77-7.79(t，J＝2.0Hz，1H)，7.93-7.94(d，J＝8.7Hz，2H)，8.77(s，2H)，9.09(s，1H)，10.96(s，1H)。
实施例87  5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺氢溴酸盐的合成
Figure A20058003591801511
【0302】将4-(吡啶-3-基氧基)苯并酰肼(3.7g，16.14毫摩尔)溶解于100mL无水THF中，并通过注射器加入3.0M的溴化氰(5.38mL，16.14毫摩尔)。搅拌5-10分钟，桔黄色沉淀开始形成。将反应混合物回流1小时。然后将其冷却至室温并过滤。将收集的桔黄色沉淀用大约100mL THF、大约100mL EtOAc、无水Et2O洗涤并真空干燥，得到本标题产物，为桔黄色固体(4.40g)。收率81.4％。
【0303】ESI-MS：[M+H]+ 255.05.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.27-7.29(d，J＝8.8Hz，2H)，7.75-7.78(dd，J1＝8.5Hz，J2＝5.0Hz，1H)，7.85-7.87(d，J＝8.8Hz，2H)，7.92-7.94(m，1H)，8.59-8.60(dd，J1＝5.0Hz，J2＝1.0Hz，1H)，8.69-8.70(d，J＝2.7Hz，1H)。
实施例88  N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-4-(三氟甲氧基)苯甲
                              酰胺的合成
【0304】将5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺氢溴酸盐(167.5mg，0.5毫摩尔)悬浮于2mL无水吡啶中。将4-三氟甲氧基苯甲酰氯(167.2mg，117μL，0.75毫摩尔)直接加入此溶液中。反应混合物形成带有少量沉淀的桔红色溶液。将其搅拌6小时。然后用大约1mL MeOH将其稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。将含产物的部分合并，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水Na2SO4上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为黄色固体(89.0mg)。收率40.2％。
【0305】ESI-MS：[M+H]+442.82.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.20-7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.44-7.46(d，J＝8.6Hz，2H)，7.48-7.51(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.6Hz，1H)，7.59-7.62(ddd，J1＝8.4Hz，J2＝2.8Hz，J3＝1.2Hz，1H)，7.94-7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，8.17-8.19(d，J＝8.6Hz，2H)，8.45-8.46(dd，J1＝4.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.48-8.49(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例89  N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-3-(三氟甲基)苯甲酰
                        胺的合成
Figure A20058003591801521
【0306】将5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺氢溴酸盐(167.5mg，0.5毫摩尔)悬浮于2mL无水吡啶中。将3-三氟甲基苯甲酰氯(156.4mg，0.75毫摩尔)加入此溶液中。反应混合物形成带有少量白色沉淀的桔红色溶液。将其搅拌3小时。然后用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。将含产物的部分合并，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为黄色固体(50.0mg)。收率23.4％。
【0307】ESI-MS：[M+H]+ 426.94.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.21-7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49-7.51(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.6Hz，1H)，7.60-7.62(ddd，J1＝8.4Hz，J2＝2.8Hz，J3＝1.2Hz，1H)，7.75-7.76(t，J＝7.7Hz，1H)，7.95-7.98(m，3H)，8.33-8.34(d，J＝7.7Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.46-8.47(dd，J1＝4.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.48-8.49(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例90  4-溴-N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-苯甲酰胺的合
                                      成
Figure A20058003591801522
【0308】将5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺氢溴酸盐(167.5mg，0.5毫摩尔)悬浮于2mL无水吡啶中。将4-溴苯甲酰氯(164.6mg，0.75毫摩尔)加入此溶液中。反应混合物形成带有少量白色沉淀的桔红色溶液。将其搅拌3小时。然后用大约1mL MeOH稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。将含产物的部分合并，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为黄色固体(46.5mg)。收率21.2％。
【0309】ESI-MS：[M+H]+438.84.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.20-7.22(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49-7.51(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.6Hz，1H)，7.60-7.62(ddd，J1＝8.4Hz，J2＝2.8Hz，J3＝1.2Hz，1H)，7.68-7.70(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95-7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.00-8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，8.45-8.46(dd，J1＝4.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.48-8.49(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例91  N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-3-(三氟甲氧基)-苯甲
                                酰胺的合成
Figure A20058003591801531
【0310】将5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺氢溴酸盐(167.5mg，0.5毫摩尔)悬浮于2mL无水吡啶中。将纯3-三氟甲氧基苯甲酰氯(117μL)直接加入此溶液中。反应混合物形成带有少量白色沉淀的桔红色溶液。将其搅拌3小时。然后用大约1mL MeOH将其稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。将含产物的部分合并，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为黄色固体(38.8mg)。收率17.5％。
【0311】ESI-MS：[M+H]+442.85.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.22-7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.49-7.51(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.6Hz，1H)，7.60-7.62(ddd，J1＝8.4Hz，J2＝2.8Hz，J3＝1.2Hz，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.68.-7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.97-7.98(m，3H)，8.08-8.10(d，J＝7.7Hz，1H)，8.46-8.47(dd，J1＝4.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.48-8.49(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例92  4-甲氧基-N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-3-(三氟甲
                             基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058003591801532
【0312】将5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺氢溴酸盐(167.5mg，0.5毫摩尔)悬浮于2mL无水吡啶中。将纯4-甲氧基-3-三氟甲基苯甲酰氯(179.0mg，0.75毫摩尔)直接加入此溶液中。反应混合物形成带有少量白色沉淀的桔红色溶液。将其搅拌3小时。然后用大约1mL MeOH将其稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。将含产物的部分合并，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为黄色固体(37.0mg)。收率16.2％。
【0313】ESI-MS：[M+H]+ 456.85.1H NMR(DMSO-d6)：δ3.97(s，3H)，7.21-7.23(d，J＝8.8Hz，2H)，7.38-7.40(d，J＝9.1Hz，1H)，7.49-7.51(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.6Hz，1H)，7.60-7.62(ddd，J1＝8.4Hz，J2＝2.8Hz，J3＝1.2Hz，1H)，7.95-7.97(d，J＝8.8Hz，2H)，8.34-8.35(m，2H)，8.46-8.47(dd，J1＝4.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.48-8.49(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例93  2，2-二氟-N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-1，3-苯并间
                          二氧戊环-5-羧酰胺的合成
Figure A20058003591801541
【0314】将5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺氢溴酸盐(167.5mg，0.5毫摩尔)悬浮于2mL无水吡啶中。将纯2，2-二氟-1，3-苯并间二氧戊环-5-甲酰氯(165.4mg，0.75毫摩尔)直接加入此溶液中。反应混合物形成带有少量白色沉淀的桔红色溶液。将其搅拌3小时。然后用大约1mL MeOH将其稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。将含产物的部分合并，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为黄色固体(27.0mg)。收率12.3％。
【0315】ESI-MS：[M+H]+456.85.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.19-7.21(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47-7.51(m，2H)，7.58-7.60(ddd，J1＝8.4Hz，J2＝2.8Hz，J3＝1.2Hz，1H)，7.93-7.95(d，J＝8.8Hz，2H)，7.99-8.01(m，2H)，8.45-8.46(dd，J1＝4.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.48-8.49(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例94  3-氯-2-氟-N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-5-(三氟甲
                                  基)-苯甲酰胺的合成
Figure A20058003591801542
【0316】将5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺氢溴酸盐(167.5mg，0.5毫摩尔)悬浮于2mL无水吡啶中。将纯3-氯-2-氟-5-三氟甲基苯甲酰氯(250μL)直接加入此溶液中。反应混合物形成带有少量白色沉淀的红色溶液。将其搅拌18小时。然后用大约1mL MeOH将其稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。将含产物的部分合并，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为黄色固体(83.4mg)。收率34.8％。
【0317】ESI-MS：[M+H]+480.71.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.18-7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47-7.50(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.6Hz，1H)，7.58-7.60(ddd，J1＝8.4Hz，J2＝2.8Hz，J3＝1.2Hz，1H)，7.92-7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，8.13-8.16(m，2H)，8.44-8.45(dd，J1＝4.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.47-8.48(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例95  4-氟-N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-3-(三氟甲基)-
                              苯甲酰胺的合成
Figure A20058003591801551
【0318】将5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺氢溴酸盐(167.5mg，0.5毫摩尔)悬浮于2mL无水吡啶中。将纯4-氟-3-三氟甲基苯甲酰氯(200μL)直接加入此溶液中。将其搅拌18小时。反应混合物形成带有黄色沉淀的红色溶液。然后用大约1mL MeOH将其稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。将含产物的部分合并，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为黄色固体(105.1mg)。收率47.3％。
【0319】ESI-MS：[M+H]+444.79.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.18-7.20(d，J＝8.8Hz，2H)，7.47-7.50(dd，J1＝8.4Hz，J2＝4.6Hz，1H)，7.53-7.60(m，2H)，7.93-7.94(d，J＝8.8Hz，2H)，8.40-8.43(m，1H)，8.43-8.45(dd，J1＝4.6Hz，J2＝1.2Hz，1H)，8.47-8.48(d，J＝2.8Hz，1H)。
实施例96  N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-2-(三氟甲氧基)-苯甲
                           酰胺的合成
Figure A20058003591801552
【0320】将5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺氢溴酸盐(167.5mg，0.5毫摩尔)悬浮于2mL无水吡啶中。将纯2-三氟甲氧基苯甲酰氯(100μL)直接加入此溶液中。将其搅拌18小时。反应混合物形成带有黄色沉淀的桔黄色溶液。然后用大约1mL MeOH将其稀释，通过0.22μm注射器式滤器进行过滤，并通过反相制备型HPLC用含有0.01％TFA的乙腈/水混合物进行纯化。将含产物的部分合并，并在大约40mL EtOAc和大约40mL饱和NaHCO3水溶液之间进行分配。将EtOAc层用盐水洗涤，在无水硫酸钠上干燥并过滤。真空除去溶剂，得到本标题产物，为亮黄色固体(20.2mg)。收率9.1％。
【0321】ESI-MS：[M+H]+443.04.1H NMR(DMSO-d6)：δ7.22-7.24(d，J＝8.8Hz，2H)，7.48-7.54(m，4H)，7.60-7.63(ddd，J1＝8.4Hz，J2＝2.8Hz，J3＝1.2Hz，1H)，7.69-7.71(t，J＝7.8Hz，1H)，7.80-7.81(d，J＝7.5Hz，1H)，7.94-7.96(d，J＝8.8Hz，2H)，8.47-8.49(m，2H)。
实施例97  N-氨基-N’-(4-氯-3-三氟甲基-苯基-胍)氢碘化物的合成
Figure A20058003591801561
【0322】将2.54g4-氯-3-三氟甲基-苯基硫脲、0.62mL碘甲烷的混合物在50mL无水EtOH中回流1小时以提供1-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-S-甲基异硫脲氢碘化物。然后将其冷却至室温并用0.35g 98％的肼处理，搅拌下温和加热直至最初的MeSH剧烈释放平息下来，然后再回流1小时。
实施例98  4-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，2，4-三嗪-5-基)苯酚的合成
Figure A20058003591801562
【0323】可以将N-氨基-N’-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-胍氢碘化物与在1∶1的甲醇/水混合物中的大约1.0-1.5当量的4-羟基-苯基乙二醛进行反应以产生本标题产物。该产物可以通过沉淀或者通过用大量的溶剂诸如乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚萃取，或者通过硅胶柱色谱加以分离。
实施例99  4-[4-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]氨基}-[1，2，4]三嗪-5-基)苯氧基]-N-甲
                          基吡啶-2-羧酰胺的合成
Figure A20058003591801563
【0324】7.23g(19.73毫摩尔)的4-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)-苯基]氨基}-1，2，4-三嗪-5-基)苯酚可以在氩气下被溶解于80mL无水DMF中。2.44g(21.71毫摩尔，1.1当量)的固体叔丁醇钾可以被加入此溶液中。所产生的混合物可以被加热至大约100℃并在该温度搅拌15分钟。然后可以加入10mL含3.7g(21.71毫摩尔，1.1当量)的4-氯-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的无水DMF溶液，随后加入3.28g(23.68毫摩尔，1.2当量)的无水K2CO3。可以将反应混合物在140℃加热30小时。该反应过程可以通过LC/MS加以监测。然后可以将其冷却至室温。所产生的混合物可以被倒入500mL水和100mL乙酸乙酯中。含水层可以用大量溶剂诸如乙酸乙酯、二氯甲烷或醚加以萃取。合并后的萃取液可以用100mL水洗涤3次，然后用盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。可以真空除去溶剂，产生粗制4-[4-(3-苯基氨基-[1，2，4]三嗪-6-基)-苯氧基]-吡啶-2-羧酸甲基酰胺。然后可以将产物用硅胶柱色谱加以纯化。本领域的普通技术人员可以确定哪种溶剂系统可以被用作色谱纯化过程中的洗脱剂。
实施例100  4-(3-乙硫基-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯酚的合成
Figure A20058003591801571
【0325】可以将1.0-1.5当量的4-羟基苯基乙二醛与含有1.0-2.0当量K2CO3的1∶1的甲醇/水混合物中的1-氨基-S-乙基异硫脲氢溴化物进行反应以产生4-(3-乙硫基-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯酚。该产物可以通过本领域技术人员已知的大量方法诸如沉淀或用大量的溶剂诸如乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚萃取，或者通过硅胶柱色谱加以分离。
实施例101  4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯酚的合成
Figure A20058003591801572
【0326】可以将1.0当量的4-(3-乙硫基-[1，2，4]三嗪-6-基)-苯酚与二烷中1-5当量的氨进行反应以提供4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯酚。该产物可以通过本领域技术人员已知的大量方法诸如沉淀或用大量的溶剂诸如乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚萃取，或者通过硅胶柱色谱加以分离。
实施例102  4-[4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的合成
Figure A20058003591801573
【0327】3.71g(19.73毫摩尔)的4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯酚可以在氩气下被溶解于80mL无水DMF中。2.44g(21.71毫摩尔，1.1当量)的固体叔丁醇钾可以被加入此溶液中。所产生的混合物可以被加热至大约100℃并在该温度搅拌15分钟。然后可以加入10mL含3.7g(21.71毫摩尔，1.1当量)的4-氯-吡啶-2-羧酸甲基酰胺的无水DMF溶液，随后加入3.28g(23.68毫摩尔，1.2当量)的无水K2CO3。将反应混合物在140℃加热30小时。该反应的进程可以通过LC/MS加以监测。然后可以将其冷却至室温。所产生的混合物可以被倒入500mL水和100mL乙酸乙酯中。含水层可以用大量的溶剂诸如乙酸乙酯、二氯甲烷或醚加以萃取。合并后的萃取液可以用100mL水洗涤3次，然后用盐水洗涤并在无水硫酸钠上干燥。可以真空除去溶剂以产生粗制4-[4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺。然后可以将产物用硅胶柱色谱加以纯化。本领域的普通技术人员可以确定哪种溶剂系统可以被用作色谱纯化过程中的洗脱剂。
实施例103  4-[4-(3-{[4-氯-3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯氧
                         基]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的合成
Figure A20058003591801581
【0328】108.6mg(0.337毫摩尔，1.0当量)的4-[4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺可以被溶解于2mL无水DMF中并加热至大约100℃。45.4mg(0.405毫摩尔，1.2当量)的固体叔丁醇钾可以被加入此溶液中，随后加入0.405毫摩尔(1.2当量)的4-氯-3-三氟甲基苯甲酰氯。将其在室温下搅拌1-2小时。该产物可以通过本领域技术人员已知的大量方法诸如沉淀或者通过用大量的溶剂诸如乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚萃取，或者通过硅胶柱色谱，或者通过反相制备型HPLC色谱加以分离。
实施例104  4-{4-[3-({[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]磺酰基}氨基)-[1，2，4]三嗪-5-基]-苯
                        氧基}-N-甲基吡啶-2-羧酰胺的合成
Figure A20058003591801582
【0329】108.6mg(0.337毫摩尔，1.0当量)的4-[4-(3-氨基-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺可以被溶解于2mL无水吡啶中并加热至大约100℃。可以加入0.405毫摩尔(1.2当量)的4-氯-3-三氟甲基苯磺酰氯。将反应混合物在室温下搅拌1-2小时。该产物可以通过本领域技术人员已知的大量方法诸如沉淀或者通过用大量的溶剂诸如乙酸乙酯、二氯甲烷或乙醚萃取，或者通过硅胶柱色谱，或者通过反相制备型HPLC色谱加以分离。
实施例105  细胞试验中对MAPK通路的抑制作用的测试
【0330】测试了用通式结构(B)描述的一些化合物在细胞实验中对MAPK通路的抑制作用。蛋白质印迹分析：将早期传代的原代人脐静脉内皮细胞(HUVECs)保存在含SingleQuots(Cambrex，East Rutherford，NJ)、10％FBS、10mM HEPES和50μg/ml庆大霉素的EGM-2中。在用抑制剂处理该细胞之前，通过用无血清和无SingleQuot的培养液替换含血清的完全培养液使HUVECs饥饿18小时。将此饥饿后的细胞用抑制剂在多种浓度下(0-20μM)预处理60分钟。接着将此HUVECs用50ng/mlVEGF或FGF(Peprotech，Rocky Hill，NJ)处理6分钟，并立即用冰冷的PBS清洗细胞。将细胞用冰冷的RIPA缓冲液裂解，该缓冲液含有100mM Tris pH 7.5、150mMNaCl、1mM EDTA、1％脱氧胆酸、1％Triton X-100、0.1％SDS、2mM PMSF、一个Complete-Mini蛋白酶抑制剂(Complete-Mini protease inhibitor)药片(Roche，Indianapolis，IN；每7ml裂解缓冲液一片)以及磷酸酶抑制剂NaF(500mM)和原钒酸盐(1mM)。将细胞刮下，转移裂解物并在15,000g离心10分钟。将上清转入新管中并用BCA蛋白试剂(Pierce，Rockford，IL)测定蛋白浓度。将含有20μg总蛋白的细胞裂解物用10％SDS-PAGE进行分离，将其转移至硝酸纤维素上，并在含5％牛奶的TBST液中封闭。用作一抗的抗磷酸化ERK Thr202/Tyr204(Cell Signaling，Beverly，MA)、抗磷酸化MEK Ser217/221(Cell Signaling)和c-Raf(BD BioscencesPharmingen，San Diego，CA)用辣根过氧化物酶偶联的山羊抗小鼠或山羊抗兔二抗进行检测，并使用SuperSignal West Pico化学发光试剂系统(Pierce)以及柯达X光膜(Rochester，NY)使条带可见。
【0331】当在此实验中进行测试时，Bay 43-9006(Raf/FGF抑制剂)表现出p-MEK和p-ERK表达的降低，具有200至300nM的IC50。U0126(MEK抑制剂)表现出p-Erk水平的降低，具有200至300nM的IC50，而p-MEK水平不受影响。结果表示在表1中。可以看出，本发明的化合物表现出p-MEK和p-ERK水平的降低，具有400nM至20μM的IC50。
                    实施例106  细胞活力分析
【0332】测试了用通式结构(B)描述的一些化合物对细胞活力的作用。XTT分析：将HUVECs以10,000个细胞/孔接种于经I型胶原蛋白处理的组织培养处理96孔板，并在如上所述的完全EGM-2培养液中生长过夜。次日上午，用DMSO系列稀释所述抑制剂并以1％的DMSO终浓度加入细胞中。72小时后用XTT测定法(Sigma，St.Louis，MO)测量细胞活力。也为细胞照相以比较观察到的XTT趋势的形态学差异。用定量软件(Prism Software package，GraphPad Software，San Diego CA)确定IC50值。若干种抑制剂阻止了细胞增殖，并在低于1μM的浓度时诱导凋亡，重复实验三次以确定观察结果。本发明的化合物在本实验中表现出100nM至40μM的IC50(表2)。
        表2.实施例105和106的测试结果
实施例 蛋白质印迹   对HUVEC细胞增殖的抑制作用
  (IC50)
  4-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺 10μM时有活性 2.85μM
  4-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基氨基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺 无活性 2.2μM
  (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-胺   5μM时有活性   1.81μM
  4-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺 无活性 ＞40μM
  {5-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺   无活性   ＞40μM
  6-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-哒嗪-3-基胺 无活性 ＞20μM
  6-{4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧啶-2，4-二胺 无活性 6.0μM
  6-[4-({5-[4-(三氟甲氧基)-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺   无活性   6.58μM
  6-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧啶-2，4-二胺 5μM时有活性 0.089μM
  6-{4-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-哒嗪-3基胺 无活性 1.79μM
  4-{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-吡啶-2-羧酸甲基酰胺 无活性 ＞20μM
  6-{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-嘧啶-2，4-二胺 5μM时有活性 0.404μM
  (4-氯-3-三氟甲基-苯基)-{5-[3-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-4H-[1，2，4]三唑-3-基}-胺   5μM时有活性   1.79μM
  6-{3-[5-(4-氯-3-三氟甲基-苯基氨基)-4H-[1，2，4]三唑-3-基]-苯氧基}-哒嗪-3-基胺 无活性 ＞10μM
  6-[4-({5-[4-氯-3-三氟甲基-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺 5μM时有活性 1.57μM
  N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(吡啶-3-基氧基)-苯基]-1，3，4-二唑-2-胺   5μM时有活性   1.72μM
  N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(吡啶-4-基氧基)-苯基]-1，3，4-二唑-2-胺   5μM时有活性   8.6μM
  N-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-[4-(吡啶-5-基氧基)-苯基]-1，3，4-二唑-2-胺   5μM时有活性   9.65μM
  4-[4-({5-[4-氯-3-(三氟甲氧基)-苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)-苯氧基]-N-甲基吡啶-2-羧酰胺 5μM时有活性 5.6μM
  6-[4-({5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氨基]-苯氧基]-嘧啶-2，4-二胺   5μM时有活性   9.57μM
  5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-[4-(吡啶-4-基氧基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-胺   无活性   ＞40μM
  5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-胺   5μM时有活性   ＞10μM
  6-[4-({5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-基}氨基)苯氧基]-哒嗪-3-胺 5μM时有活性 ＞40μM
  4-[4-({5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基]氨基}苯氧基)-N-甲基吡啶-2-羧酰胺 无活性 ＞40μM
  5-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-N-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-4H-1，2，4-三唑-3-胺   5μM时有活性   ＞40μM
  6-[4-(5-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-1，3，4-二唑-2-基)苯氧基]嘧啶-2，4-二胺 5μM时有活性 ＞10μM
  5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-N-[3-(三氟甲基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺   5μM时有活性   ＞10μM
  6-(4-{5-[(4-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-   5μM时有活性   2.6μM
  基}苯氧基)嘧啶-2，4-二胺
  5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-N-[4-氯-苯基]-1，3，4-二唑-2-胺 5μM时有活性 ＞20μM
  6-(4-{5-[(2-氯-5-三氟甲基-苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}苯氧基)嘧啶-2，4-二胺 无活性 ～20μM
  5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-N-[2-氯-5-(三氟甲基)-苯基]-1，3，4-二唑-2-胺   无活性   ～20μM
  6-(4-{5-[(3-氯苯基)氨基]-1，3，4-二唑-2-基}苯氧基)嘧啶-2，4-二胺   5μM时有活性   ～20μM
  5-[4-(嘧啶-5-基氧基)苯基]-N-[2-氯-苯基]-1，3，4-二唑-2-胺   5μM时有活性   ～20μM
  5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-N-[4-氯-苯基]-1，3，4-二唑-2-胺   10μM时有活性   9.6μM
  5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-N-[3-三氟甲基-苯基]-1，3，4-二唑-2-胺   10μM时有活性   ＞20μM
  5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-胺   10μM时无活性   ＞40μM
  N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-4-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺   10μM时无活性   ＞40μM
  N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺   10μM时有活性   ＞40μM
  4-溴-N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-苯甲酰胺   10μM时无活性   ＞40μM
  N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-3-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺   10μM时无活性   ＞40μM
  4-甲氧基-N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺 10μM时有活性 ＞40μM
  2，2-二氟-N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-1，3-苯并间二氧戊环-5-羧酰胺 10μM时无活性 ＞40μM
  3-氯-2-氟-N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-5-(三氟甲基)-苯甲酰胺 10μM时无活性 ＞40μM
  4-氟-N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺 10μM时有活性 ～20μM
  N-{5-[4-(吡啶-3-基氧基)苯基]-1，3，4-二唑-2-基}-2-(三氟甲氧基)-苯甲酰胺 10μM时无活性 ～20μM
【0333】尽管本发明己参照以上实施例被加以描述，但是应当理解，在本发明的精神和范围内包含多种修改和变化。因此本发明仅受权利要求书限制。

Claims (90)

1.具有结构(A)的化合物或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药物学上可接受的盐：
Figure A2005800359180002C1
其中：
Y不存在或者选自：
Figure A2005800359180002C2
R1是取代基，选自芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环和取代的杂芳基；
R2是取代基，选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、卤素、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2和-C≡N；且
R3是取代基，选自芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环和取代的杂芳基。
2.权利要求1所述的化合物，其中：
R1选自C6-C12芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12杂芳基、具有0-3个选自N、S和O的杂原子的取代的C3-C10环烷基、取代的C6-C12芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的取代的C3-C12杂芳基、C7-C24芳烷基、C7-C24烷基芳基、取代的C7-C24芳烷基和取代的C7-C24烷芳基；
R3选自C6-C12芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12杂芳基、具有0-3个选自N、S和O的杂原子的取代的C3-C10环烷基、取代的C6-C12芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的取代的C3-C12杂芳基、C7-C24芳烷基、C7-C24烷基芳基、取代的C7-C24芳烷基和取代的C7-C24烷芳基。
3.权利要求1所述的化合物，其中具有所述结构(A)的化合物选自具有结构(A1)、(A2)、(A3)和(A4)的化合物：
Figure A2005800359180003C1
4.权利要求3所述的化合物，其中所述化合物具有结构(A1)且其中：
R1选自
Figure A2005800359180004C1
Figure A2005800359180005C1
Figure A2005800359180006C1
R3选自：
Figure A2005800359180006C2
Figure A2005800359180008C1
Figure A2005800359180010C1
且n是选自0、1、2和3的整数。
5.权利要求3所述的化合物，其中所述具有结构(A1)的化合物选自具有结构(1)和(2)的化合物：
Figure A2005800359180010C2
6.权利要求3所述的化合物，其中所述具有结构(A1)的化合物选自具有结构(3)、(4)、(5)和(6)的化合物：
Figure A2005800359180010C3
7.权利要求3所述的化合物，其中所述具有结构(A1)的化合物选自具有结构(7)-(16)的化合物：
Figure A2005800359180011C1
8.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180011C2
9.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
10.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180012C2
11.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180012C3
12.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180012C4
13.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180012C5
14.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180012C6
15.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180013C1
16.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180013C2
17.权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180013C3
18.具有结构(B)的化合物或者其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药物学上可接受的盐：
Figure A2005800359180013C4
其中：
Z1、Z2和Z3中的每一个独立地选自N、CH、N＝CH、O、S和N-R4，其中R4是氢或低碳烷基，条件是Z1、Z2和Z3中至少一个不是CH；
X不存在或者是NH；且
Y不存在或者选自：
Figure A2005800359180013C5
R1是具有1-3个杂原子的未取代或取代的C3-C12杂芳基；
R2选自氢、卤素、C1-C18烷基、-OH、-NO2、-CN、C1-C18烷氧基、-NHSO2R5、-SO2NHR5、-NHCOR5、-NH2、-NR5R6、-S(O)R5、-S(O)2R5、-CO2R5、-CONR5R6，其中R5和R6独立地选自氢、C1-C18烷基和取代的C1-C12烷基；且
R3选自氢、C1-C18烷基、取代的C1-C12烷基、C1-C12环烷基、取代的C1-C12环烷基、具有0-3个杂原子的取代的C3-C10环烷基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、杂环、取代的杂环、具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基、具有1-3个杂原子的取代的C3-C12杂芳基、C7-C24芳烷基、取代的C7-C24芳烷基、C7-C24烷基芳基和取代的C7-C24烷芳基。
19.权利要求18所述的化合物，其中R1选自：
Figure A2005800359180014C1
Figure A2005800359180015C1
R3选自：
Figure A2005800359180016C1
Figure A2005800359180017C1
Figure A2005800359180018C1
n是选自0、1、2和3的整数，且
R’选自氢、C1-C18烷基和取代的C1-C18烷基。
20.权利要求18所述的化合物，其中所述具有结构(B)的化合物选自具有式(17)-(35)的化合物：
Figure A2005800359180018C2
Figure A2005800359180019C1
Figure A2005800359180020C1
Figure A2005800359180021C1
21.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180021C2
22.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
23.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180022C1
24.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180022C2
25.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180022C3
26.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180022C4
27.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180022C5
28.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180022C6
29.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180022C7
30.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
31.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180023C2
32.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180023C3
33.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180023C4
34.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180023C5
35.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180023C6
36.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180023C7
37.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180024C1
38.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180024C2
39.权利要求20所述的化合物，其中所述化合物具有下式：
Figure A2005800359180024C3
40.包括苯并三嗪的衍生物的化合物，所述化合物包括苯并三嗪部分，该部分具有至少连接于苯并三嗪的苯环上的第一取代基和连接于苯并三嗪的三嗪环上的第二取代基，其中：
(a)所述第一取代基包括取代的苯基、取代的吡啶基或取代的嘧啶基基团；且
(b)所述第二取代基选自仲氨基基团、取代的酰胺基团和取代磺酰氨基基团。
41.权利要求40所述的化合物，其中所述取代的吡啶基中的取代基包括酰氨基部分、氨烷基基团、羧基基团或羧酸盐或羧酸酯基团。
42.权利要求41所述的化合物，其中所述酰氨基部分中的氮又携带了第三取代基，所述第三取代基选自烷基、烷基氨烷基、吡啶基、烷基吡咯烷、烷基吗啉和烷基哌嗪基团。
43.权利要求40所述的化合物，其中所述第二取代基包括衍生自选自苯、吡啶、噻吩和异唑的化合物的基团。
44.权利要求43所述的化合物，其中所述衍生自苯的基团选自叔丁基苯基、三氟甲氧基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基、二甲基氨基苯基、氨基苯基、三氟乙氧基苯基、三氟甲氧基氯苯基、三氟甲氧基溴苯基、三氟乙氧基氯苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基氯苯基、氯甲苯基、N-苯基乙酰胺、N，N-烷基-苯甲酰胺、异丙氧基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、乙酰苯基。
45.化合物，其包括桥连于杂环部分的苯衍生部分，其中：
(a)所述苯衍生部分包括具有取代基的苯分子，所述取代基选自：
通过氧键连接于所述苯分子的吡啶基团，和磺酰基团；且
(b)所述杂环部分选自三嗪、三唑、二唑、哒嗪、嘧啶、吡啶、唑、吡唑、吡咯、咪唑、噻二唑。
46.权利要求45所述的化合物，其中所述吡啶基团包括第一取代基，该取代基包括酰氨基部分、烷基氨基基团或羧基基团。
47.权利要求46所述的化合物，其中所述酰氨基部分中的氮又携带了第二取代基，所述第二取代基选自烷基、烷基氨烷基、吡啶基、烷基吡咯烷、烷基吗啉和烷基哌嗪基团。
48.权利要求45所述的化合物，其中所述杂环部分任选地包括连接于该杂环部分的第三取代基，其中所述第三取代基选自仲氨基基团、取代的酰胺基团和取代的磺酰氨基基团。
49.权利要求48所述的化合物，其中所述第三取代基包括衍生自选自苯、噻吩和异唑的化合物的基团。
50.权利要求49所述的化合物，其中所述衍生自苯的基团选自叔丁基苯基、三氟甲氧基苯基、甲氧基苯基、二甲基氨基、二甲基氨基苯基、氨基苯基、三氟乙氧基苯基、三氟甲氧基氯苯基、三氟甲氧基溴苯基、三氟乙氧基氯苯基、氯苯基、二氯苯基、三氟甲基苯基、三氟甲基氯苯基、氯甲苯基、N-苯基乙酰胺、N，N-烷基-苯甲酰胺、异丙氧基苯基、烷氧基苯基、二烷氧基苯基、乙酰苯基。
51.权利要求45所述的化合物，其中所述苯衍生部分和所述杂环部分之间的桥包括单个键或氮原子。
52.治疗病症的方法，包括向需要治疗的对象施用有效量的化合物，其中所述化合物在结构(A)、(B)或它们的组合中被阐明。
53.权利要求52所述的方法，其中所述病症选自癌症、眼病、炎症、银屑病和病毒感染。
54.权利要求53所述的方法，其中所述癌症是食道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肾癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌或脑癌。
55.权利要求52所述的方法，其中所述病症与激酶相关。
56.权利要求55所述的方法，其中所述病症与MAPK激酶通路相关。
57.治疗病症的方法，包括向需要治疗的对象施用有效量的具有结构(A)的化合物：
Figure A2005800359180026C1
其中：
Y不存在或者选自：
R1是取代基，选自芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环和取代的杂芳基；
R2是取代基，选自氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、卤素、C1-C6烷氧基、-NO2、-NH2和-C≡N；且
R3是取代基，选自芳基、取代的芳基、杂环、杂芳基、取代的杂环和取代的杂芳基。
58.权利要求57所述的方法，其中：
R1选自C6-C12芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12杂芳基、具有0-3个选自N、S和O的杂原子的取代的C3-C10环烷基、取代的C6-C12芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的取代的C3-C12杂芳基、C7-C24芳烷基、C7-C24烷基芳基、取代的C7-C24芳烷基和取代的C7-C24烷芳基；
R3选自C6-C12芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的C3-C12杂芳基、具有0-3个选自N、S和O的杂原子的取代的C3-C10环烷基、取代的C6-C12芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的取代的C3-C12杂芳基、C7-C24芳烷基、C7-C24烷基芳基、取代的C7-C24芳烷基和取代的C7-C24烷芳基。
59.权利要求57所述的方法，其中所述具有结构(A)的化合物选自具有结构(A1)、(A2)、(A3)和(A4)的化合物：
60.权利要求57所述的方法，其中：R1选自
Figure A2005800359180028C1
Figure A2005800359180029C1
Figure A2005800359180030C1
R3选自：
Figure A2005800359180030C2
Figure A2005800359180031C1
Figure A2005800359180032C1
Figure A2005800359180033C1
且n是选自0、1、2和3的整数。
61.权利要求59所述的方法，其中所述具有结构(A1)的化合物选自具有结构(1)和(2)的化合物：
Figure A2005800359180034C2
62.权利要求59所述的方法，其中所述具有结构(A1)的化合物选自具有结构(3)、(4)、(5)和(6)的化合物：
Figure A2005800359180034C3
63.权利要求62所述的方法，其中所述具有结构(A1)的化合物选自具有结构(7)-(16)的化合物：
Figure A2005800359180035C1
64.治疗病症的方法，包括向需要治疗的对象施用有效量的具有结构(B)的化合物：
Figure A2005800359180036C1
其中：
Z1、Z2和Z3中的每一个独立地选自N、CH、N＝CH、O、S和N-R4，其中R4是氢或低碳烷基，条件是Z1、Z2和Z3中至少一个不是CH；
X不存在或者是NH；且
Y不存在或者选自：
Figure A2005800359180036C2
R1是具有1-3个杂原子的未取代或取代的C3-C12杂芳基；
R2选自氢、卤素、C1-C18烷基、-OH、-NO2、-CN、C1-C18烷氧基、-NHSO2R5、-SO2NHR5、-NHCOR5、-NH2、-NR5R6、-S(O)R5、-S(O)2R5、-CO2R5、-CONR5R6，其中R5和R6独立地选自氢、C1-C18烷基和取代的C1-C12烷基；且
R3选自氢、C1-C18烷基、取代的C1-C12烷基、C1-C12环烷基、取代的C1-C12环烷基、具有0-3个杂原子的取代的C3-C10环烷基、C6-C12芳基、取代的C6-C12芳基、杂环、取代的杂环、具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基、具有1-3个杂原子的取代的C3-C12杂芳基、C7-C24芳烷基、取代的C7-C24芳烷基、C7-C24烷基芳基和取代的C7-C24烷芳基。
65.权利要求64所述的方法，其中R1选自：
Figure A2005800359180037C1
Figure A2005800359180038C1
R3选自：
Figure A2005800359180038C2
Figure A2005800359180039C1
Figure A2005800359180041C1
n是选自0、1、2和3的整数，且
R’选自氢、C1-C18烷基和取代的C1-C18烷基。
66.权利要求64所述的方法，其中所述具有结构(B)的化合物选自具有式(17)-(35)的化合物：
Figure A2005800359180042C1
Figure A2005800359180043C1
Figure A2005800359180044C1
67.权利要求57或64所述的方法，其中所述病症选自癌症、眼病、炎症、银屑病和病毒感染。
68.权利要求67所述的方法，其中所述癌症是食道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肾癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌或脑癌。
69.药物组合物，其包含处于药物学上可接受的载体中的用结构(A)、(B)或者它们的任何组合来阐明的化合物。
70.制品，包括包装材料和包含在所述包装材料中的药物组合物，其中所述包装材料包括标签，所述标签指明所述药物组合物可以被用于治疗病症，且其中所述药物组合物包括用结构(A)、(B)或者它们的任何组合来阐明的化合物。
71.制品，包括包装材料和包含在所述包装材料中的药物组合物，其中所述包装材料包括标签，所述标签指明所述药物组合物可以被用于治疗癌症，且其中所述药物组合物包括用结构(A)、(B)或者它们的任何组合来阐明的化合物。
72.治疗病症的方法，包括向需要治疗的对象施用治疗上有效量的至少一种化合物或者其药物学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶型和各非对映异构体，所述化合物如结构(A)、(B)或者它们的任何组合所阐明。
73.权利要求72所述的方法，其中所述病症选自癌症、眼病、炎症、银屑病和病毒感染。
74.权利要求73所述的方法，其中所述癌症是食道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肾癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌或脑癌。
75.治疗病症的方法，包括向需要治疗的对象施用治疗上有效量的至少一种化合物或者其药物学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶型和各非对映异构体，所述化合物如结构(A)、(B)或者它们的任何组合所阐明，并且组合以化疗剂、免疫调节剂、治疗性抗体或者蛋白激酶抑制剂。
76.治疗患有癌症的对象的方法，包括向所述对象施用治疗上有效量的化合物，所述化合物如结构(A)、(B)或者它们的任何组合所阐述，从而治疗所述对象。
77.制备药物组合物的方法，包括将由结构(A)、(B)或者它们的任何组合所阐明的化合物或者其药物学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、晶型和各非对映异构体与药物学上可接受的载体进行组合。
78.药物组合物，其在药物学上可接受的载体中包含如结构(A1)阐明的化合物。
79.药物组合物，其在药物学上可接受的载体中包含如结构(A2)阐明的化合物。
80.药物组合物，其在药物学上可接受的载体中包含如结构(A3)阐明的化合物。
81.药物组合物，其在药物学上可接受的载体中包含如结构(A4)阐明的化合物。
82.药物组合物，其在药物学上可接受的载体中包含如结构(B)阐明的化合物。
83.治疗对象的癌症或肿瘤的方法，包括向需要治疗的对象施用有效量的治疗性抗体、化疗剂或者免疫毒剂，并组合以由结构(A)、(B)或者它们的任何组合所阐明的化合物，从而治疗所述对象的癌症或肿瘤。
84.药物组合物，包括治疗剂和至少一种化合物，所述化合物由结构(A1)、(A2)、(A3)、(A4)或它们的任何组合所阐明，其浓度对于治疗对象的癌症是有效的。
85.权利要求84所述的组合物，其中所述癌症是食道/胃肠道癌、结肠癌、肝癌、皮肤癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤、白血病、肾癌、肺癌、肌癌、骨癌、膀胱癌或脑癌。
86.权利要求85所述的组合物，其中所述癌症是结肠癌或肺癌。
87.权利要求84所述的方法，其中所述治疗剂是抗代谢物；DNA交联剂；烷基化剂；拓扑异构酶I抑制剂；微管抑制剂；长春花生物碱；丝裂霉素型抗生素和博来霉素型抗生素。
88.权利要求84所述的方法，其中所述治疗剂是甲氨蝶呤、顺铂/卡铂、canbusil、更生霉素、紫杉醇(帕尼特西)、抗叶酸剂、秋水仙碱、秋水仙胺、依托泊甙、紫杉烷/紫杉醇、多烯紫杉醇、阿霉素、蒽环类抗生素、阿霉素、柔红霉素、洋红霉素、表阿霉素、伊达比星、米托蒽醌、4-二甲氧基-柔红霉素、11-脱氧柔红霉素、13-脱氧柔红霉素、盐酸阿霉素-14-苯甲酸酯、盐酸阿霉素-14-辛酸酯或盐酸阿霉素-14-萘乙酸酯、伊立替康、拓扑替康、吉西他滨、5-氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸卡铂、顺铂、紫杉烷、替扎他滨、环磷酰胺、长春花生物碱、伊马替尼、蒽环类药、利妥昔单抗或曲妥珠单抗。
89.权利要求88所述的方法，其中所述治疗剂是阿霉素、多烯紫杉醇或紫杉醇。
90.权利要求84所述的方法，其中所述治疗剂是曲妥珠单抗、贝伐单抗、OSI-774或Vitaxin。
CN 200580035918 2004-08-25 2005-08-24 杂环化合物和应用方法 Pending CN101044125A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US60429804P 2004-08-25 2004-08-25
US60/604,298 2004-08-25
US60/696,168 2005-07-01

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910170703A Division CN101654452A (zh) 2004-08-25 2005-08-24 杂环化合物和应用方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101044125A true CN101044125A (zh) 2007-09-26

Family

ID=38808948

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910170703A Pending CN101654452A (zh) 2004-08-25 2005-08-24 杂环化合物和应用方法
CN 200580035918 Pending CN101044125A (zh) 2004-08-25 2005-08-24 杂环化合物和应用方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200910170703A Pending CN101654452A (zh) 2004-08-25 2005-08-24 杂环化合物和应用方法

Country Status (1)

Country Link
CN (2) CN101654452A (zh)

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
CN101302193B (zh) * 2008-05-27 2010-06-23 上海瑞恒生物技术有限公司 一种环境友好的索拉非尼中间体制备方法
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
CN102884060A (zh) * 2010-03-24 2013-01-16 阿米泰克治疗方案公司 用于抑制激酶的杂环化合物
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
CN104143443A (zh) * 2013-10-12 2014-11-12 成都精容电子有限公司 一种电容器
CN108191781A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 浙江大学 取代三氮唑类衍生物及其在制备抗肿瘤转移药物中的应用
US11078540B2 (en) 2010-03-09 2021-08-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy

Cited By (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101302193B (zh) * 2008-05-27 2010-06-23 上海瑞恒生物技术有限公司 一种环境友好的索拉非尼中间体制备方法
WO2010068738A1 (en) 2008-12-10 2010-06-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Mek mutations conferring resistance to mek inhibitors
US9084781B2 (en) 2008-12-10 2015-07-21 Novartis Ag MEK mutations conferring resistance to MEK inhibitors
US9279144B2 (en) 2010-02-25 2016-03-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Screening method for BRAF inhibitors
WO2011106298A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
US8637246B2 (en) 2010-02-25 2014-01-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. BRAF mutations conferring resistance to BRAF inhibitors
EP3028699A1 (en) 2010-02-25 2016-06-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Braf mutations conferring resistance to braf inhibitors
US11078540B2 (en) 2010-03-09 2021-08-03 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of diagnosing and treating cancer in patients having or developing resistance to a first cancer therapy
CN102884060A (zh) * 2010-03-24 2013-01-16 阿米泰克治疗方案公司 用于抑制激酶的杂环化合物
US10214513B2 (en) 2010-03-24 2019-02-26 Amitech Therapeutic Solutions, Inc. Heterocyclic compounds useful for kinase inhibition
CN102884060B (zh) * 2010-03-24 2019-07-19 阿米泰克治疗方案公司 用于抑制激酶的杂环化合物
WO2013169858A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 The Broad Institute, Inc. Diagnostic and treatment methods in patients having or at risk of developing resistance to cancer therapy
CN104143443A (zh) * 2013-10-12 2014-11-12 成都精容电子有限公司 一种电容器
CN108191781A (zh) * 2018-01-08 2018-06-22 浙江大学 取代三氮唑类衍生物及其在制备抗肿瘤转移药物中的应用
CN108191781B (zh) * 2018-01-08 2020-01-21 浙江大学 取代三氮唑类衍生物及其在制备抗肿瘤转移药物中的应用

Also Published As

Publication number Publication date
CN101654452A (zh) 2010-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7652051B2 (en) Heterocyclic compounds and methods of use
CN1142912C (zh) 用作细胞因子产生的抑制剂的酰胺衍生物
CN1934100A (zh) 取代喹唑啉或吡啶并嘧啶衍生物
CN1237061C (zh) 结合趋化因子受体的杂环化合物
CN1178932C (zh) 酰胺衍生物
CN1252054C (zh) 抑制生长因子的作用的喹啉衍生物
CN1269813C (zh) 作为细胞增生抑制剂的咪唑－5－基－2－苯胺基－嘧啶
CN1147294C (zh) 五氟苯磺酰胺及其类似物
CN101044125A (zh) 杂环化合物和应用方法
CN1678586A (zh) 取代的喹啉ccr5受体拮抗剂
US20070161645A1 (en) Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
CN1494541A (zh) Erk2的杂环抑制剂及其应用
CN1328550A (zh) 作为前列腺素e2激动剂或拮抗剂的噁唑化合物
CN1378537A (zh) 嘧啶衍生物
CN1898221A (zh) Atp－结合弹夹转运蛋白的调控剂
CN1688573A (zh) 糖原合成酶激酶3的吡咯基抑制剂
CN1520296A (zh) 作为葡糖激酶(glk)调制剂的氨基烟酸盐衍生物
CN1553899A (zh) 抑制肝细胞生长因子受体自磷酸化的喹啉衍生物和喹唑啉衍生物以及含有这些化合物的药物组合物
CN1457339A (zh) 趋化因子受体结合性杂环化合物
CN1097753A (zh) 五员杂环、制备方法以及含有这些化合物的药物组合物
CN1732146A (zh) 钾通道功能的环烷基抑制剂
CN1902171A (zh) 用作ccr－5拮抗剂的苄醚胺化合物
CN1119856A (zh) Hiv逆转录酶抑制剂
CN1294126C (zh) N－苯基芳基磺酰胺化合物、包括该化合物作为活性成分的药物组合物、该化合物的合成中间体及其制备方法
CN1674892A (zh) 杂联芳基衍生物作为基质金属蛋白酶抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20070926