CN101043884A - 用于治疗眼部疾病和病症的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有ω－6和/或ω－3脂肪酸的组合物及其应用。本发明还涉及用所述的组合物治疗的方法。

Description

用于治疗眼部疾病和病症的组合物和方法
交叉参考的相关申请
本申请请求享受2004年7约1日提交的美国临时申请系列号60/584,514的优先权，其在此全文引入作为参考。
发明领域
本发明涉及通过施用含有脂肪酸的组合物对眼部病症和疾病进行治疗。
发明背景
干眼综合征(DES)在美国是相当流行的眼科病症并且是寻找眼部护理的常见原因。眼部不适是普通患者的一种主诉。此外，DES可以导致功能性视觉分辩力减弱，阅读、使用计算机、夜间驾驶和进行职业工作出现问题。
尽管有关判断DES的病因学和病理学有进步，但现有知识仍不充分并且对于DES最常见的疗法，人造眼泪只能提供暂时性和不完全的症状缓解。所以，需要确定新形式的DES治疗方法。
被称作″必需″脂肪酸的某些化合物，不是由人体产生的，并且通过饮食摄取被引入到系统中。必需脂肪酸被机体用于产生多种类型的以脂质为基础的代谢产物，这些代谢产物被机体用于多种必不可少的功能。
眼表面一般被泪膜湿润，泪膜由三层组成，最上面的是脂质层，它覆盖在泪膜的水层上。泪膜本身的脂质层由许多彼此相互作用的极性和非极性脂质元素组成。它还含有存在于泪膜的其他层中的蛋白质和肽。所示脂质层具有与其位于泪膜上的物理存在有关的功能(例如，延迟蒸发)以及其生物化学性质(例如，给表面提供参与炎症调节的分子)。另外在脂质层中已知与多种眼科表面疾病有关，包括干眼综合征。大多数干眼综合征与脂质异常有关，包括″典型″形式的水分或泪水缺乏性干眼，被称作斯耶格伦氏综合征。
不饱和脂肪酸的特征在于其烃链的长度和其双键的数目和位置。两组的脂肪酸被认为是人体健康所必需的并且从饮食中摄取，因为它们无法从其他脂肪酸合成。这些包括衍生自亚油酸(LA)的ω-6脂肪酸和衍生自γ亚麻酸(ALA)的ω-3脂肪酸。LA以高水平存在于典型美国饮食中，可以在植物性烹饪油、牛肉和乳制品中发现，并且被认为能够部分负责促炎作用，通过抵消ω-3FA的有益作用，主要是经过使LA转化为花生四烯酸(AA)。AA也直接从肉源被消耗。它通过在环加氧酶(COX-2)和脂氧合酶(两者在眼表面激活)作用下代谢形成多种强力促炎的花生酸，包括前列腺素E2(PGE2)和白三烯B4(LTB4)。γ亚麻酸(GLA)是另一种ω-6脂肪酸，它可以从LA在酶δ-6去饱和酶作用下生成，并且可以进一步延长为二高γ亚麻酸(DGLA)，也是ω-6脂肪酸。与AA形成对照，GLA和DGLA被认为造成炎症活性降低。然而，δ-6去饱和酶的活性似乎在数种疾病中受损。尽管观察ω-6脂肪酸的代谢途径将会揭示GLA的增加应当导致AA增加，但研究表明这不一定发生。这是一个重要的观察结果，因为与AA竞争氧化酶的DGLA代谢生成前列腺素El(PGE1)，已知具有抗炎和免疫调节性质的类花生酸。事实上，口服GLA补剂的研究已经证实PGE1的生产增加并且致炎性花生酸，包括PGE2和LTB4的生产减少。DGLA还可以以前列腺素依赖性方式通过作用于T-淋巴细胞而调节免疫反应，这被认为在干眼综合征的病理学中起关键作用。
GLA的抗炎作用在有足够的ω-3脂肪酸供应的情况下可以得到增强，因为这些脂肪酸也与AA竞争成为酶底物。据报道ω-3脂肪酸的摄取使膜AA的水平降低并由此减少促炎的花生酸的生产。这与二十碳五烯酸(EPA)-衍生的类花生酸的生产增加并行进行，包括3-系列的前列腺素和血栓烷(TXs)和5-系列的白三烯类(LTs)，这实质上不是炎症。人体主要通过消耗油性鱼类而得到ω-3脂肪酸EPA和二十二碳六烯酸(DHA)，但它们还可以在体内经过某些种子(例如，亚麻、油菜、芡欧鼠尾草、紫苏和黑醋栗)或叶子(例如，马齿苋)内的ALA转化合成。EPA和DHA还竞争性抑制AA通过环加氧酶的氧合作用，EPA可以充当脂氧合酶的底物，由此进一步减少有效致炎的性AA-衍生的类花生酸的生产。ω-3脂肪酸还被证实减少粘附分子的表达和促炎细胞因子白介素1β(IL-1)、白介素6(IL-6)13和肿瘤坏死因子α(TNF-α)的生产。这些分子参与干眼综合征的发病。
口服摄取脂肪酸与高热量摄取有关并且常常由于胃肠道副作用而无法忍受。所以，需要治疗多种眼部疾病和病症的组合物和方法，包括但不限于，干眼综合征和眼部的炎症。
发明概述
在一些实施方式中，本发明提供含有至少一种ω-6脂肪酸和至少一种ω-3脂肪酸的眼科用组合物。
在一些实施方式中，本发明提供治疗个体中干眼的方法，包括使个体的眼睛表面与含有治疗有效量的含有至少一种ω-6脂肪酸和至少一种ω-3脂肪酸的组合物的组合物接触。
在一些实施方式中，本发明提供治疗附属器炎症的方法，包括给个体的感染眼睛施用治疗有效量的含有至少一种ω-6脂肪酸和至少一种ω-3脂肪酸的组合物。
在一些实施方式中，本发明提供在个体中提高眼睛舒适性的方法，包括局部施用含有治疗有效量的含有至少一种ω-6脂肪酸和至少一种ω-3脂肪酸的组合物的组合物。
在一些实施方式中，本发明提供含有至少一种ω-6脂肪酸和至少一种ω-3脂肪酸的无菌制剂用于施用到眼睛。
在一些实施方式中，本发明提供个体眼睛中的ω-3脂肪酸与ω-6脂肪酸的比例正常化的方法，包括施用含有至少一种ω-6脂肪酸和至少一种ω-3脂肪酸的组合物。
在一些实施方式中，本发明提供制备含有ω-6和/或ω-3脂肪的方法。
附图简述
图1：在特定条件下的眼泪试验：单独的干眼隔室(″隔室″)、单独的东莨菪碱，以及隔室加东莨菪碱。
图2：按照国立眼睛研究所(NEI)分级方案将角膜分为5个部分，并且根据角膜荧光素染色的程度将5个部分中的每一部分评为0-3分。
图3：三组的角膜荧光素染色得分，将小鼠暴露在单独的隔室下，或单独的东莨菪碱或混合隔室和东莨菪碱，保持6天的持续时间。
图4：四组的眼泪测定时间，没有接受滴眼剂、接受载体或两个接受含有ω-3和ω-6脂肪酸的组。使小鼠连续暴露在混合的隔室和东莨菪碱下6天。在48小时时，开始滴注滴眼剂并且持续至多至第6天，在此时测定眼泪的分泌。这是治疗手段，其中首先在48小时时诱导干眼并且随后测试制剂和载体。
图5：三组的角膜荧光素染色得分，没有接受滴眼剂、接受载体或接受制剂1(含有ω-3和ω-6脂肪酸)的组。使小鼠连续暴露在混合的隔室和东莨菪碱下6天。在48小时时，开始滴注滴眼剂并且持续至多至第6天，记录角膜荧光素染色。这是治疗手段，其中干眼首先在48小时时诱导并且随后测试制剂和载体。
图6：三组的角膜荧光素染色得分，没有接受滴眼剂、接受载体或接受制剂2(含有ω-3和ω-6脂肪酸)的组。在48小时时，开始滴注滴眼剂并且持续至多至第6天，记录角膜荧光素染色。这是治疗手段，其中首先在48小时时诱导干眼并且随后测试制剂和载体。
图7：表示用荧光素染色的角膜的代表性图谱，显示使用含有ω-3和ω-6脂肪酸的制剂的表面的正常化。
图8：三组的角膜荧光素染色得分，没有接受滴眼剂、接受载体或接受制剂2(含有ω-3和ω-6脂肪酸)的组。使小鼠连续暴露在混合的隔室和东莨菪碱下6天。在0小时时，开始滴注滴眼剂。在第6天，记录角膜荧光素染色。这是研究的预防手段，其中从开始暴露于干眼刺激下开始测试制剂和载体。
发明详述
本发明部分涉及发现了眼部的疾病和病症与必需脂肪酸(例如ω-6和/或ω-3脂肪酸)的缺乏或不平衡有关。
本发明提供含有至少一种必需脂肪酸的眼科用组合物。所述的组合物可以含有至少一种ω-6脂肪酸和/或至少一种ω-3脂肪酸。然而，组合物中可以包括任意数量的脂肪酸(例如必需脂肪酸)。所以，施用至少一种ω-6、一种ω-3脂肪酸或其组合物应当是使眼表面环境向减少促炎介质的产生的方向移动的有效策略。在一些实施方式中，所述组合物基本上不含有花生四烯酸或亚油酸。
如本文所使用的，术语″眼科用组合物″是指适合眼睛或或眼表面给药的组合物。所述组合物可以是本文所述的任何形式及其等效物。
如本文所使用的，术语″约″是指数字可以改变±5％的范围。例如，短语″约10″应当包括9.5和10.5两者。
在一些实施方式中，本发明提供含有至少一种ω-6脂肪酸和至少一种ω-3脂肪酸的眼科用组合物。
本文所使用的，术语″不饱和脂肪酸″是指含有至少一种双键或叁键的脂肪酸。此类脂肪酸中使用希腊γ字母来确定双键的位置。″γ″碳是与羧基最接近的碳并且″ω″碳是链最后的碳。例如，亚油酸和γ-亚麻酸(分别是LA和GLA)是ω-6脂肪酸，因为它们具有距其ω碳有6个碳的双键。γ-亚麻酸是ω3-脂肪酸，因为它们具有距ω碳有3个碳原子的双键。如本文所使用的，术语″ω-3脂肪酸″是指具有距其ω碳原子有3个碳原子的双键的脂肪酸。例如，ω-3脂肪酸包括，但不限于γ亚麻酸(ALA)。其他ω-3脂肪酸包括ALA的衍生物。ALA的″衍生物″是在γ亚麻酸上进行的化学修饰制成的脂肪酸，例如，通过酶或通过有机合成。ω-3脂肪酸的实例是ALA的衍生物，包括但不限于，二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)等。″ω-3脂肪酸″可以包括一种或多种ω-3脂肪酸。
如本文所使用的，术语″ω-6脂肪酸″是指一种或多种距其ω碳原子有6个碳原子的双键的脂肪酸。例如，ω-6脂肪酸包括，但不限于亚油酸(LA)。其他ω-6脂肪酸包括亚油酸的衍生物。亚油酸的″衍生物″是在亚油酸上进行化学修饰制成的脂肪酸。ω-6脂肪酸的实例是亚麻酸的衍生物，包括但不限于，γ亚麻酸(GLA)、二高γ亚麻酸(DGLA)等。在一些实施方式中，所述组合物含有至少一种非炎性ω-6脂肪酸。非炎性ω-6脂肪酸是不会引发或引起炎症的ω脂肪酸。在一些实施方式中炎症位于眼睛内或感染眼表面。本领域技术人员可以判断脂肪酸是否引起或促使炎症。如果脂肪酸引起或促使炎症，脂肪酸可以不被包括在组合物中。
任何方法可以用于判断脂肪酸是否促使或引起炎症。
判断脂肪酸可以促使或引起炎症的方法可以基于某些组织中亲核性细胞或其他细胞因子的侵润的增多或减少(参见，例如，Hong S等，JBiol Chem.2003 Apr 25；278(17)：14677-87；Serhan CN等.J Exp Med.2002 Oct 21；196(8)：1025-37；Marcheselli VL等，J Biol Chem.2003 Oct31；278(44)：43807-17；Serhan CN等，J Immunol.2003 Dec 15；171(12)：6856-65；Hamrah P等，Arch Ophthalmol.2003；121：1132-40；或Luo L等Invest Ophthalmol Vis Sci.2004 Dec；45(12)：4293-301.)。眼睛的角膜和结膜中的炎症细胞的侵润和活化可以通过，例如，对体外的组织切片上的炎症细胞的标记物进行免疫组织化学染色来评估炎症细胞的标记物，和随后用扫描激光同焦显微镜分析染色的组织。这些标记物包括CD 3(T-细胞标记)、GR-1(嗜中性粒细胞标记物)、CD11b(单核细胞标记物)、F4/80(巨噬细胞标记物)和炎症细胞活化的标记物(MHC种类II、CD 80、CD 86、CD 40)。T细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞都是炎症细胞。
药物对眼睛的促或抗炎作用还可以通过，例如，测定蛋白质水平和不同促炎细胞因子例如肿瘤坏死因子α(TNF-α)和白介素-1β(IL-1b)在体外眼睛组织(角膜和结膜)中的基因表达来评估。在角膜和结膜中促炎细胞因子的蛋白质水平可通过进行酶联免疫吸附测定(ELISA)来评估，并且基因表达水平可以通过mRNA分离、反转录聚合酶链反应(PCR)和实时PCR来评估。引发或促使炎症的脂肪酸的实例是亚油酸或花生四烯酸。如果TNF-[γ]和/或IL-l[β]的量增加，说明该药物是促炎的。
在一些实施方式中，ω-6脂肪酸不是AA或本文所述的组合物不含有或基本上不含有LA或AA。在一些实施方式中，ω-3或ω-6脂肪酸具有下面的结构。
上面的结构是ω-3脂肪酸的一种实例。下面的结构是ω-6脂肪酸的一个实例。这些结构仅仅用于举例并且可以进行其他修饰。修饰可以发生在例如脂肪酸的羧基处。
如上所述，所述组合物可以含有至少一种ω-3脂肪酸和/或至少一种ω-6脂肪酸。在一些实施方式中，所述组合物含有至少两种ω-6脂肪酸和/或至少两种ω-3脂肪酸。在一些实施方式中，所述组合物含有至少3种、至少4种、至少5种或至少6种ω-6脂肪酸和/或至少3种、至少4种、至少5种或至少6种ω3脂肪酸。在一些实施方式中，所述组合物含有2、3、4、5或6种ω-6脂肪酸。所述组合物还可以包括2、3、4、5或6种ω-3脂肪酸。
如本文所探讨的，本发明公开的制剂可以被制成眼科用组合物。本发明还可以在清醒的个体种作为清洗或冲洗任意用于手术期间，或者治疗昏迷患者的干眼或那些有益肌肉或神经损伤、神经肌肉阻滞或眼皮损失而无法眨眼的人。本发明组合物的局部给药包括制剂、组合物的输注，或从装置内局部给药，所述装置选自泵-导管系统、基质模型或缓释装置。局部给药的制剂可以包括制剂在载体媒介中的分散体，所述载体媒介选自液体、凝胶、软膏和脂质体。
本文所使用的，术语″缓释装置″是在一段时期内输送活性剂或组合物的装置。所述″缓释装置″在一段时期内释放小于全部量的活性剂或组合物，与一次性释放全部量的组合物或活性剂不同。″基质″可以由任何适合眼部制剂或给药的材料制成。
通过非限定说明，本发明的制剂或组合物可以用于动物和人体中的眼睛(例如眼表面)作为对应于或存在于软膏、凝胶或脂质体中。所述的组合物还可以包含表面活性剂。此外，所述组合物可以用泵-导管系统注入到泪膜内。在其他实施方式中，所述的组合物可以含在连续或其他选择性释放的装置中，例如，膜。通常，希望施用的模式是这样的，它使化合物进入到泪膜或与眼睛的表面接触。在一些实施方式中，所述组合物或制剂可以含在可以用于眼表面的擦子或海绵中。在一些实施方式中，本发明的组合物或制剂可以含在可以用于眼表面的液体喷雾剂中。在一些实施方式中，组合物或制剂可以被直接注射到泪腺组织中或眼表面上。
手术移植的眼内装置或基质可以是具有聚乙烯醇或醋酸聚乙烯的可扩散壁的储库容器。含有一定量的本发明所述组合物的此类装置或基质可以被植入到巩膜内。作为另一实例，一定量的组合物可以被掺混在具有约2mm×4mm的面积的聚合物基质内，聚合物由例如聚己内酯、聚(羟乙)酸、聚(乳)酸、聚酐制成，或由脂质例如癸二酸制成，并且可以被植入到巩膜上或眼睛内。这通常由接受局部或定位麻醉的患者且采用在角膜后的小(3-4mm)切口完成。含有组合物的基质经切口被插入并用9-0尼龙缝合到巩膜。
定时释放活性剂给药体系可以被植入眼内而得到ω-6和/或ω-3脂肪酸在一段时间内的控释。可植入制剂可以是任何上面所公开的聚合物(例如，聚己内酯、聚(羟乙)酸、聚(乳)酸、聚酐)或可以配制为微球的脂质的胶囊的形式。如实例所示，活性剂(例如，ω-6和/或ω-3脂肪酸)可以与聚乙烯醇(PVA)混合，随后干燥该混合物并且用乙烯-醋酸乙烯基酯包衣，此后在此与PVA冷却。与脂质体结合的活性剂可以以滴眼剂或者水基霜剂的形式被局部给药，或者可以眼内注射。在局部给药的制剂中，活性剂随着时间缓慢释放而脂质体胶囊由于冲洗和眼泪而从眼表面降解。在眼内注射的制剂中，脂质体胶囊由于细胞消化而降解。这两种制剂提供了缓释活性剂给药体系的优越性，给患者提供了在一段时间内剂量稳定的活性剂。缓释的制剂通过例如载体的多种制剂来实现，例如，包衣或未包衣微球、包衣或未包衣胶囊、脂质或聚合物组分、单室或多室结构和上述的组合物等。其他变量可以包括患者的药动学-药效学参数(例如，体重、性别、血浆清除率、肝功能等)。微球、微囊、脂质体等的形成和负载及其眼内植入是本领域技术人员已知的标准技术，例如，使用无环鸟苷含水植入物以治疗巨细胞病毒视网膜炎，公开在Vitreoretinal Surgical Techniques中，Peyman等编辑(Martin Dunitz，London 2001，chapter 45)；Handbook ofPharmaceutical Controlled Release Technology，Wise，Ed.(MarcelDekker，New York 2000)，其相关部分在此全文引入作为参考。
可以通过将所选的脂肪酸分散或溶解在适当的载体中来制备本发明的眼科用组合物。任何已知的眼科相容的载体可以用于制备本发明的眼科用组合物。适当的载体包括水、盐水溶液、矿物油、凡士林、C15-20醇、C15-20酰胺、被两性离子取代的C15-20醇、其组合等等。当所选的载体无法溶解脂肪酸时，可以加入表面活性剂。
在其中脂肪酸不溶于所选载体中的实施方式中，希望将脂肪酸、载体和表面活性剂活化，如果可能，形成乳液并且在一些实施方式中形成微乳。适当的微乳可以具有小于约1微米、小于约0.1微米或小于约0.005微米的液滴尺寸。所述组合物还可以含有表面活性剂以帮助″溶解″所述的脂肪酸(例如必须和/或非必需脂肪酸)，使它们输送到个体的眼睛内。
所述脂肪酸一般是非水溶性的并且当置于盐水(盐水)溶液中时将更加不溶；所以，它们需要用表面活性剂和乳化体系乳化，所述表面活性剂与所述ω-3和6脂肪酸的脂族非极性长链基团极其相容并且所述乳化体系应当缓慢释放这些非水溶性脂肪酸到其外部环境中。
表面活性剂的使用可能根据其HLB值而变化很大。表面活性剂的性质可以包括，但不限于，表面活性的和将表面张力降低到低于10达因/cm；快速吸附在分散的液体四周成为浓缩的、非粘附性薄膜，它可以防止聚结；使液滴具有足够的电势从而出现相互排斥；增加乳液的粘度；和/或在合理低的浓度下有效。
药学和/或眼科可接受表面活性剂还可以是稳定的、与其他组分相容的、无毒的、没有气味、味道和颜色的；和/或不干扰活性剂的效价稳定性。
油也具有指定的HLB值；然而，这种″HLB″是对于水包油乳液是否被稳定化也是相对的。通常，表面活性剂应当具有与各种油的HLB相似的HLB值，从而获得最大的稳定作用。矿物油具有2-5之间的指定HLB，这取决于其数均分子量(Mn)。所以，对于矿物油而言，表面活性剂的HLB数应当分别为约4和10.5。也可以通过将亲脂性和亲水性表面活性剂混合来获得所需HLB数。该混合物的总HLB值计算为分数乘以各个HLB值之和。示例表面活性剂是吐温80(乙氧基化的脱水山梨糖醇一油酸酯)、Glucam E-20(乙氧基化甲基葡糖苷)、基于甲基葡糖苷的二油酸酯乙氧基化物，例如但不限于DOE 120、含有嵌有疏水性聚环氧丙烷(PPO)亚基的亲水性聚环氧乙烷(PEO)核的嵌段共聚物(反普流尼克)、山梨糖醇酯表面活性剂(″司盘″类表面活性剂)和其组合物等等。表1表示了在乳化脂肪酸时，可以使用的多种乳液和表面活性剂的量的实例。然而，也可以采用其他用量。
表1：用于乳化ω-3和ω-6脂肪酸的组合物的实例
  表1：   制剂1   制剂2   制剂3   制剂4
  ω-3与ω-6的总重量百分数之比   0.1∶0.1   0.4∶0.1   1.0∶1.0   4.0∶1.0
  重量(g)   ％   重量(g)   ％   重量(g)   ％   重量(g)   ％
  Glucam E-20   14.79   1.48   19.64   1.964   19.56   1.96   19.23   3.81
  吐温80   14.71   1.47   19.8   1.980   19.61   1.96   19.43   3.85
  盐水   968.4   96.85   955.8   95.557   941   94.10   442.03   87.55
  ω-3   1.01   0.10   4.01   0.401   9.89   0.99   19.23   3.81
  ω-6   0.99   0.10   0.99   0.099   9.89   0.99   4.95   0.98
  维生素E   1滴   *   1滴   *   1滴   *   1滴   *
ω-6和/或ω-3脂肪酸的用量可以被表示为占组合物总量的百分率。ω-6和/或ω-3脂肪酸的百分率可以通过任何方法测定，但可以例如是通过将脂肪酸的重量除以组合物的总重量。组合物中任何组分的百分率可以以类似方式测定。例如，所述组分的重量除以所述组合物的总重量得到该组分在所述组合物中的百分率。
在一些实施方式中，ω-6和ω-3脂肪酸的总量以等于约0.01，约10重量％的量存在，在一些实施方式中以介于约0.01至约6重量％的量存在，并且在其他实施方式中是约0.05重量％，至约5重量％的量存在。ω-3脂肪酸在本发明眼科用组合物中存在的量包括约0.01至约10重量％，在一些实施方式中包括约0.05重量％，至约5重量％，，基于眼科制剂中所有组分计。
ω-6脂肪酸在本发明的眼科用组合物中可以存在的量包括约0至约10重量％，在一些实施方式中约0.01重量％，至约5重量％，基于所述眼科制剂中所有组分计。
在一些实施方式中，希望提供一种使眼睛内ω-3脂肪酸∶ω-6脂肪酸的平衡恢复到约1∶1的组合物。为了使西方国家如美国和欧洲的许多人实现这种情况，需要提供富含ω-3脂肪酸的制剂。所以，在这个实施方式中希望提供的眼科用组合物，其具有的ω-3脂肪酸∶ω-6脂肪酸的比例是约10∶约1至不小于约1∶约1并且是从约5∶1至约1∶1，约4∶1至约1∶1，从约3∶1至约1∶1，从约2∶1至约1∶1，约1∶1，约2∶1，约3∶1，约4∶1，约5∶1，约6∶1，约7∶1，约8∶1，约9∶1，或约10∶1。该比例基于各个类型的ω脂肪酸的总量计。
本发明的眼科用组合物还可以含有至少一种表面活性剂。适合本发明的眼科用组合物的表面活性剂具有类似于ω-6和/或ω-3脂肪酸的非极性脂族尾端。采用具有相似脂族尾端的表面活性剂得到更加稳定的乳液并且有助于与乳液稳定性所需的分散力匹配。表面活性剂和脂肪酸的″相似″非极性尾端也有助于在高浓度下产生稳定的乳液。根据分子的亲水性和亲脂性部分之间的平衡描述表面活性剂的特征。亲水性和亲脂性平衡(″HLB″)是分子的极性在1-40的范围内的一个指标，并且绝大多数常用的表面活性剂具有1至20的值。HLB值随着亲水性的增高而增加。对于聚合物表面活性剂而言，HLB值可以利用下列公式计算：
20(亲水性单体的重量/聚合物表面活性剂的重量)
20(1-S/A)
S＝酯的皂化值
A＝酸的酸值
皂化值是脂肪、蜡和树脂中游离和结合的酸的总数，表示成1克底物完全被皂化所需的KOH的毫克数。
酸值是中和1克底物中游离酸所需的KOH的毫克数。当无法得到皂化值时，可以利用下列公式测定HLB。
HLB＝(E+P)/5
其中E是氧化乙烯的重量％
P是多元醇的重量百分比。通常，适用于本发明的眼科用组合物中的表面活性剂具有的HLB值为约10至约20，在一些实施方式中为约12至约18，并且在其他实施方式中为约14至约16。在一些实施方式中，所述组合物含有约0.5至20.0重量％的表面活性剂，基于所述组合物的所有组分计。在一些实施方式中，表面活性剂的百分率是约1至约15重量％，约1至约10重量％，约1至约5重量％，等。
所述组合物可以含有不止一种表面活性剂。本发明的组合物可以含有能够输送活性剂(例如，ω-6和/或ω-3脂肪酸)的其他组分。本发明的组合物可以进一步含有附加组分例如抗氧剂、缓冲剂、张力调节剂、螯合剂、防腐剂、湿润剂、增稠剂、其组合等。适当实例是本领域已知的那些。在一些实施方式中，所述组合物含有盐水。在一些实施方式中，所述组合物含有维生素E。在一些实施方式中，在所述组合物中维生素E的量等于1滴(约50μL)。
所述组合物还具有其他可以影响增溶型和活性剂输送性的性质，并且由此可以改变它们。此类可以改进的性质的实例如表2中所示。
表2：表1中所示的制剂1-4的性质。
  表2   pH   电导率   摩尔渗透压浓度
  制剂1   7.19   13.83   466
  制剂2   6.95   13.43   456
  制剂3   6.12   11.98   483
  制剂4   5.54   10.46   518
  Endur   290
  Systane   269
在一些实施方式中，所述组合物的pH是约5至约8，约5.5至约7.5，约6至约7.5，约6.5至约7.5，约6.9至约7.3，约6.95至约7.2，约7.2，约6.95，约6.12，约5.54。在一些实施方式中，组合物的电导率可以是约10至约14，约10至约12，约10至约14，约13至约14，约13至约13.5，约13.5至约14，约12至约13，约10.5，约11，约13.5，约13.75，约14等。在一些实施方式中，所述组合物的pH是5至8，5.5至7.5，6至7.5，6.5至7.5，6.9至7.3，6.95至7.2，7.2，6.95，6.12，5.54。在一些实施方式中，所述组合物的电导率可以是10至14，10至12，10至14，13至14，13至13.5，13.5至14，12至13，10.5，11，13.5，13.75，14等。
在一些实施方式中，所述组合物的摩尔渗透压浓度是约100至约600，约150至约500，约200至约300.在一些实施方式中，所述组合物的摩尔渗透压浓度是400至600，400至550，450至525，100，200，300，400，500，150，250，300，350等。在一些实施方式中，摩尔渗透压浓度小于550，525，500或450。在一些实施方式中，所述摩尔渗透压浓度大于400，425，450，475，500，或525。
在一些实施方式中，本发明涉及局部施用组合物，所述组合物含有至少一种ω-6脂肪酸(例如，GLA和DGLA)和至少一种ω-3脂肪酸(例如，包括ALA、EPA和/或DHA)的组合作为减少眼表面炎症的有效策略。如本文所探讨的，眼表面的炎症可以在例如干眼综合征、睑板腺机能障碍、眼睑炎、特应性角膜结膜炎和许多其他病症中发现。本发明包括治疗有效量的治疗性脂肪酸化合物并且可以分散在适合眼科给药的药学可接受载体媒介中，例如，但不限于透明质酸或其他基于甲基纤维素的载体。还考虑控释制剂。例如，本发明的组合物可以以缓释制剂采用生物可降解聚合物给药，或利用胶束、凝胶和脂质体就地给药。通过口服，本发明的组合物中所含的脂肪酸似乎在高达数克/天的剂量下都可以被很好地耐受。局部使用本发明组合物的最佳给药剂量和方式可以很容易地由常规方案来判断。
在一些实施方式中，ω-6脂肪酸化合物是DGLA并且ω-3脂肪酸化合物是EPA和DHA。在一些实施方式中，EPA和ALA可以作为ω-3脂肪酸的组合形式使用。在一些实施方式中，所述组合物含有GLA或DGLA或两者、EPA或ALA5或两者。
此外，本发明包括治疗眼部病症和疾病的方法，包括给眼表面施用本发明所述的组合物。在一些实施方式中，本发明提供增加个体可以佩戴隐形眼睛的年龄的方法，包括将组合物施用到眼表面。在一些实施方式中，所述给药包括局部给药。本发明的组合物还可以用于制备治疗例如，但不限于，附属器炎症。
术语″眼部病症和疾病″包括干眼综合征。根据National EyeInstitute Workshop有关干眼的临床试验，干眼综合征(DES)被定义为泪膜的疾病，其由眼泪缺乏和/或过度眼泪蒸发造成，对眼(眼睛)表面造成损伤并且带来眼睛不适的症状。The National Eye InstituteIndustry Workshop还制定了分类，它主要将干眼综合征划分为两个主要类型：缺泪型(包括斯耶格伦氏综合征和非斯耶格伦氏综合征眼泪缺乏)和蒸发型。泪膜通常覆盖在被称作角膜和结膜的眼睛的前部。泪膜持续暴露在多种环境因素下，包括改变的温度、气流和湿度，这些可以刺激或延迟泪膜的蒸发。特别是，在明显气流条件下低湿度条件增加了眼泪的蒸发率，处于干燥环境下的主体常常报告这种情况。实际上，即使具有正常眼泪分泌速率的人当暴露在干燥环境下，例如飞机中和干燥工作环境下时，也可能经历干眼症状。有趣的是，已经证实干眼的眼表面试验结果，例如Schirmer试验和泪水消散时间，在生活在干燥气候下的对象中有所减小。本发明提供了对于此类病症和其他被认为不同原因造成的部分干眼的病症的方法，所有干眼都存在眼表面干燥和上皮损伤的共同特点，测定的终点作为本发明所包括数据的一部分。
″眼部病症和疾病″还可以是指，但不限于：角膜结膜炎(KCS)、与年龄有关的干眼、Stevens-Johnson综合征、斯耶格伦氏综合征、眼瘢痕天疱疮、眼睑炎、角膜损伤、感染、Riley-Day综合征、先天性无泪、营养疾病或缺乏(包括维生素)、药物副作用、眼睛应激、腺和组织破坏、环境接触(例如烟雾、吸烟、非常干的空气、空中的微粒)、自身免疫和其他免疫缺损疾病，以及无法眨眼的昏迷患者。干眼还可以定义为在角膜和结膜病灶存在或不存在的情况下眼泪质量降低或改变的病症。这包括在少泪、无泪、眼干燥和糖尿病、HIV/AIDS等中发现的干眼；白内障手术后的干眼；与变应性结膜炎相关的干眼；和与年龄相关的干眼综合征。干眼还可以包括在由于长时间看显示器终端(VDT)操作、空调造成的室内干燥等引起的少泪患者中发现的病症。
本发明还可以在清醒个体中、手术期间用作洗涤或冲洗溶液或者用于维持昏迷患者或那些由于肌肉或神经损伤、神经进入阻滞和眼皮损失造成的无法眨眼的患者。
本发明还可以施用给已经确定需要本发明的组合物的个体。如果个体已经被确定为患有或具有干眼综合征的话，所述个体需要它们。本领域技术人员懂得如何确定需要治疗干眼综合征的患者。
在一些实施方式中，本发明还可以用于治疗眼睛炎症的方法。
在一些实施方式中，本发明提供使眼内的ω-3与ω-6脂肪酸的比例正常化的方法。如本文所述，ω-3与ω-6脂肪酸的比例可以通过个体的饮食来测定。在某些群体中，减少ω-3脂肪酸的量，它可能具有有害作用例如，但不限于干眼综合征或病症。所以，包括施用至少一种ω-3脂肪酸和/或至少一种ω-6脂肪酸到眼表面或眼睛的方法可以用于使ω-3脂肪酸与ω-6脂肪酸的比例正常化。所述比例可以正常化至，例如，但不限于约1∶1，约2∶1，约3∶1，约4∶1，约5∶1，约1∶1至约10∶1，约5∶1至约10∶1，或约1∶1至约5∶1。
本发明的组合物可以作为局部制剂被施用到眼睛。在一些实施方式中，含有本发明所述组合物的局部制剂可以通过将组合物(例如含有ω-6和/或ω-3脂肪酸)与适当的防腐剂混合而制成。所述制剂一般还可以含有生理相容性载体，本领域技术人员可以利用常规标准进行选择。载体可以选自已知的眼科载体，其包括，但不限于，水，聚醚例如聚乙二醇，乙烯类聚合物例如聚乙烯醇和吡咯烷酮，纤维素衍生物例如甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素，石油衍生物例如矿物油、白凡士林，动物脂肪例如羊毛脂，植物脂肪例如花生油、丙烯酸的聚合物例如羧基聚亚甲基凝胶，多糖例如葡聚糖，糖胺聚糖泪例如透明质酸钠和盐例如氯化钠、氯化钾，和其组合。在一些实施方式中，载体是无毒眼科制剂，其具有下列组分：约22.0至43.0毫摩尔钾/升；约29.0至50.0毫摩尔碳酸氢盐/升；约130.0至140.0毫摩尔钠/升；和约118.0至136.5毫摩尔的氯化物/升。
在一些实施方式中，虽然一般希望制剂是等渗的，但是溶液的最终摩尔渗透压浓度和张度是可以改变的。在一些实施方式中，当治疗需要时，所述的制剂或组合物可以被稀释到低等渗浓度。在一些实施方式中，当治疗需要时，所述制剂或组合物还可以被浓缩到高等渗浓度。
组合物的″治疗有效量″或″有效量″是组合提供所需结果的量。本领域技术人员应当很容易测定治疗有效量或有效量是多少。治疗有效量可以是指组合物有效预防、缓解或改善个体的疾病、障碍或病症的症状的量。
在一些实施方式中，本发明的组合物可以是眼科制剂。可以根据所用的给药方式配制眼科用组合物或制剂。通常，等渗所用的添加剂可以包括氯化钠、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇和乳糖。在一些实施方式中，可以使用等渗溶液例如磷酸盐缓冲的盐水。稳定剂包括明胶和白蛋白。在一些实施方式中，将血管收缩剂加入到制剂中。本发明的眼科制剂可以是灭菌和无致热原的。本发明的药物(例如眼科)组合物包括递送组分与本文所述的进一步含有眼科可接受载体或媒介的组合物的组合，所述载体或媒介例如是盐水溶液。可以使用任何能够成功递送本发明组合物的介质。本领域技术人员应当很容易理解许多本领域可以使用的药学(例如，眼科)可接受介质。适当的眼科载体如Remington′sPharmaceutical Sciences，A.Osol所述，它是该领域的标准参考书，其被引入作为参考。
本发明的组合物和/或眼科用组合物可以以单剂量或多剂量给药。本发明的眼科用组合物可以以单个治疗剂或者与其他治疗剂的组合给药。本发明的治疗可以与常规疗法结合，它们可以顺序或同时给药。
剂量根据已知的因素而变化，例如特定药物的药代动力学特性，和给药的方式和途径；患者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；并行治疗的类型；治疗的频率；和所需作用。治疗组合物的配制及其随后的给药属于本领域技术人员的范畴内。通常，剂量可以是约1至3000毫克/50千克的体重；10至1000毫克/50千克的体重；25至800毫克/50千克的体重。剂量还可以被配制为活性成分(例如ω-6和/或ω-3脂肪酸)在溶液中的浓度，例如滴眼剂。
本发明还提供制备或制造含有ω-6和/或ω-3脂肪酸的组合物的方法(例如药物)。在一些实施方式中，所述方法包括将至少一种或第一种表面活性剂与盐水溶液混合(例如，搅拌)。该盐水溶液可以是适合所述组合物的任何溶液，例如，但不限于硼酸盐缓冲的盐水溶液。在一些实施方式中，第二表面活性剂与含有第一表面活性剂和所述盐水溶液的溶液接触(例如混合)。在一些实施方式中，该方法发生在室温下。在一些实施方式中，将所述脂肪酸(例如，ω-6和/或ω)-3)在一定时间内加入。在一些实施方式中，该时间为约30分钟、约1小时、约2小时、约3小时、约4小时、约5小时。当物质(溶液或固体)在一定时间内被加入时，在该时间内以大致相等的量加入。可以在任何时间间隔(例如，5分钟、10分钟、15分钟、20分钟、30分钟、40分钟、60分钟等)加入。
还可以调整混合速度，由此首先缓慢混合并且随后提高混合设备的RPM。可以采用任何混合设备。在一些实施方式中，混合设备是在磁搅拌机顶部在溶液中的磁搅拌棒(或桨)。其他混合设备包括安装有搅拌轴的机械搅拌器。在一些实施方式中，在5RPM下开始混合并且以每2分钟5rpm的速度提高。在一些实施方式中，混合步骤的最大RPM是5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、60、70、80、90、100、150、200、小于200、小于150、小于100、小于50、小于25。在一些实施方式中、混合步骤的rpm是约50至约75、50至75、约40至约100、约50至约100、50至100、40至100等。在一些实施方式中混合设备的rpm被提高到100rpm。在混合步骤的过程中，将混合停止一段时间。在一些实施方式中，停止搅拌约5、约10、约15、约20、约30、约40、约50、约60、约70、约80、约90、少于30、超过30、少于60、超过60、5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90分钟等。
在一些实施方式中，将维生素E加入到含有第一表面活性剂和脂肪酸的溶液中。
本发明所述的搅拌(例如混合)步骤可以持续任何时间段，它彻底混合所述溶液达到所需状态。可以由本领域技术人员测定所得状态或条件。在一些实施方式中，将所述溶液搅拌约5分钟、约10分钟、约15分钟、约20分钟、约30分钟、约40分钟、约50分钟、约60分钟、约1至约2小时、约1至约3小时、约1至约4小时、约1至约5小时、约3至约4小时、约2至约4小时、约6小时、超过2小时、超过3小时、超过4小时、过夜(例如约8至约12小时)等。
在一些实施方式中，将第一表面活性剂加入到盐水溶液中而制成表面活性剂-盐水溶液。在一些实施方式中，将第二表面活性剂加入到上述溶液中而制成含有两种表面活性剂-盐水溶液的体系。在一些实施方式中，将至少一种ω-6脂肪酸和/或至少一种ω-3脂肪酸加入到两种-表面活性剂-盐水溶液而制成含有至少一种脂肪酸和两种表面活性剂-盐水溶液的溶液。在一些实施方式中，将约1滴、约2滴、约3滴、约4滴、约5滴、至少5滴、至少10滴、至少1drop、至少2滴、至少3滴、至少4滴、至少20滴、1滴、2滴、3滴、4滴、5滴、6滴、7滴、8滴、9滴或10滴的维生素E加入到所述脂肪酸-表面活性剂-盐水溶液中。在一些实施方式中，加入其他抗氧剂以防止脂肪酸的氧化。其他抗氧剂可以用于代替维生素E液体或者除维生素E液滴以外还加入其它抗氧化剂，从而防止或延迟脂肪酸的氧化。
现在参照下列实施例对本发明进行说明。这些实施例仅仅出于举例说明的目的而被提供，并且本发明不应受这些实施例的限定，但应包括根据本文中的教导变得显而易见的任何和所有变化方案。
实施例
实施例1：干眼动物模型：
可以通过连续暴露在下述控制环境隔室(CEC)中的干燥环境中来诱发正常健康小鼠患上干眼。使CEC中的小鼠在试验的整个过程中持续暴露在相对湿度小于30％(平均和标准偏差19％±4％)、高气流(15升/分钟)和恒定温度(21-23摄氏度)下。将正常笼内的小鼠暴露在约70％的相对湿度(平均和SD 78％±5％)、无气流和相同的温度下。此外，置于CEC内的小鼠也用东莨菪碱处理，这种碱是一种药理学上抑制眼泪分泌的活性剂。CEC和东莨菪碱导致严重的干眼。
缓释透皮东莨菪碱贴剂(scop贴)得自Novartis(Summit，NJ)。每48小时将贴剂的四分之一涂覆在小鼠的脱毛中尾部。
控制的环境隔室：
营造了CEC，允许调节气流和湿度并且控制温度。隔室由改造过的能够使用干燥剂的笼子(Lab Products Inc.，Seaford，DE)组成。我们改造的笼子的可利用地面是725cm2。笼子的顶部用隔离材料密封，从而使该隔室独立于其所放置的室内的湿度。顶部开孔允许空气从CEC向外流动。将不锈钢屏障体系放置在隔室内从而在放置干燥剂时不会出现与小鼠接触的危险性。对于干燥剂，是指硅胶，包装在直径114mm的筒内(Cole-Parmer Instrument Company，Vernon Hills，IL)，并且指示燥石膏(无水CaSO4；W.A.Hammond Drierite Co.，Xenia，OH)，这两者均常用于除去环境中的水分，并且对于人体和动物无毒。CEC与空气管道接触并且记录温度和湿度。将小型低噪(38dB)无油线性泵(38升/分钟开管流动，26瓦特；Gast Manufacturing Inc.，Benton Harbor，MI)置于离隔室1m处用作空气来源。通过流量计调节气流(0-50l/min，精度±5％)并且将阀门置于空气管上。将空气经4个位于两个相反侧壁上的尖端(直径1mm)泵入隔室，从而获得一种层状空气流，并且避免湍流。选择尖端的高度(一侧为3.5和4.5cm，另一侧为3和4cm)使其对应于小鼠眼睛的高度。可以用阀门调节泵入隔室的空气湿度，它可以直接进入到水分离器(SMC Corporation，Tokyo，Japan)的干燥剂体系中，并且空气干燥柱含有燥石膏。在CEC中，温度(范围是5-45℃，精度±1℃)，和湿度(0-100％，精度±2％)始终由探针监测，用温度湿度记录仪记录在圆形图表中(Supco，Allenwood，NJ)。
干眼征兆的眼表面试验：
干眼的征兆通过进行下列来评估：a)测量泪水产生的棉线试验，在患有DES的患者中一般减少；和b)角膜荧光素染色，它是角膜表面损伤的一个标记物，并且在患有DES的患者中一般增多。
棉线试验：
用棉线试验测定眼泪的产生，将棉线浸渍在酚红中(Zone-Quick，Lacrimedics，Eastsound，WA)。这个试验在小鼠中的有效性如上所述。在放大的荧光灯下，用珠宝钳夹住棉线并且置于右眼结膜穹隆的外眦达60秒。在显微镜(Zeiss S4，West Germany)下眼泪的距离以mm利用血小板计数规模读取。测定三组小鼠的眼泪分泌(图1)。在用CEC单独处理6天的小鼠中，在第3天和第6天眼泪分泌与基线(第0天)相比明显减少(图1)。将第二族小鼠用Scop贴剂单独处理6天(图1)并且第三组同时用CEC和Scop贴剂处理6天(图1)。在第二和第三组的小鼠中，眼泪分泌与基线相比在第3和第6天都明显减少，这种效应比单独隔室处理更加严重并且在整个试验期间持续。
角膜荧光素染色：
角膜荧光素染色通过用微量吸移管将1.0μl的5％荧光素涂覆在眼睛的下结膜囊内。用裂隙灯生物显微镜和钴蓝灯在将角膜注入荧光素后3分钟对其进行检验。在已经划分的角膜表面中的5个区域的每个区域内利用标准化国立眼科协会(NEI)的0-3的等级体系以隐蔽方式记录点染色(图2)。如图3所示，单独的隔室或单独的东莨菪碱处理与对照相比，在第3天和第6天使角膜荧光素染色明显增加。然而，在各个时间点东莨菪碱和隔室染色的组合效果增加得最明显。
这个模型在正常小鼠内重现了临床干眼。
实施例2：制剂
制剂3含有1％EPA+DHA和1％GLA，而制剂1含有0.1％的脂肪酸。制剂2和4含有4∶1的ω-3与ω-6。所述制剂含有矿物油作为载体并且加入维生素E作为抗氧剂。将脂肪酸储存在黑暗中以进一步降低氧化的危险性。所述制剂公开在表3中。
表3：脂肪酸制剂
  ω-3(EPA+DHA)a)浓度(wt/vol％)b)数量(wt/vol)c)摩尔浓度d)EPA/DHA数量wt/vol   ω-6(GLA)a)浓度(wt/vol％)b)数量(wt/vol)c)摩尔浓度   EPA+DHA∶GLA的浓度比例
  制剂1(低浓度)   a)0.1％b)1mg/mlc)3.17mMd)0.5mg/ml EPA∶0.5mg/ml DHA   a)0.1％b)1mg/ml GLAc)3.6mM   1∶1
  制剂2(低浓度)   a)0.4％b)4mg/mlc)12.7mMd)2mg/ml EPA∶2mg/mlDHA   a)0.1％b)1mg/ml GLAc)3.6mM   4∶1
  制剂3(高浓度)   a)1％b)10mg/mlc)31.7mMd)5mg/ml EPA∶5mg/mlDHA   a)1％b)1mg/ml GLAc)35.9mM   1∶1
  制剂4(高浓度)   a)4％b)(40mg/ml)c)126.8mMd)20mg/ml EPA∶20mg/ml DHA   a)1％b)10mg/ml GLAc)35.9mM   4∶1
EPA∶DHA在所用制剂中的比例是1∶1。EPA的分子量：302.5；DHA的分子量：328.6；GLA的分子量是：278.4
实施例3：活性剂研究设计
该研究是前瞻性掩蔽试验。使各小鼠的一只眼睛随机接受载体(阴性对照)，或一种制剂。以掩蔽方式施用活性剂。在一只眼睛中施用5μl滴，每天2次，给药的间隔是12小时。
由组合的环境和药理学作用(将小鼠置于CEC中并且涂覆东莨菪碱贴剂6天)诱发干眼。存在两个主要的活性试验组。处理组：在暴露CEC+Scop贴剂48小时后滴注滴眼剂至第6天。从48小时到第6天施用活性剂。在第6天结束时在最后一次给药12小时后评估干眼。预防组：从第0天连续到第6天滴注滴眼剂。在第6天结束时在最后一次给药12小时后评估干眼。
统计学分析
泪水产生的学生t试验和角膜荧光素染色的Mann-Whitney试验用于对比载体和制剂组制剂的差异。在组内，通过成对t试验(泪水产生)和Wilcoxon试验(角膜荧光素染色)分析相对于基线的变化。所有试验是双尾的，并且p值小于0.05被视为具有统计学意义：
结果
眼泪试验：用制剂1和制剂2处理。图4概括对于4组在第0天、第2天和第6天进行眼泪测量的结果，这些组是没有接受滴眼剂的组、接受载体的组、接受制剂1或制剂2的组。在第0天，所有四组具有正常的眼泪分泌。暴露在CEC+Scop贴剂下48小时后，所有四组出现干眼的征兆，也就是，与基线(第0天)相比眼泪的分泌明显减少。此时(48小时)，当小鼠连续暴露在CEC+Scop下的同时每12小时给每只眼睛施用5ul的滴眼剂。在第6天，没有接受滴眼剂的组与基线(第0天)和用载体或制剂1或制剂3处理的组相比，眼泪分泌明显减少。接受载体或制剂的组与48小时(施用活性剂之前的干眼)相比眼泪分泌增加，但眼泪值没有达到基线(第0天)。所以在眼泪试验(第二个终点)中，制剂1和2两者有效逆转了干眼中的眼泪分泌减少。
角膜荧光素染色：用制剂1和2的治疗
图5和6概括了没有接受滴眼剂、接受载体、接受制剂1或制剂2的眼睛的角膜荧光素得分。所有组在第0天(相似)相似。暴露在CEC+Scop贴剂下48小时后，所有组与基线(第0天)相比角膜荧光素染色增加。从48小时开始滴注滴眼剂并且连续6天，所有组的小鼠持续接触CEC+Scop贴剂。
在第4天和第6天两天，接受载体的组与没有接受滴眼剂的组相比，并且与第2天(图5和6)相比，角膜荧光素染色没有明显减少。在第4天和第6天，载体组中的角膜荧光素染色始终明显高于基线(第0天)。
制剂1组在第4天和第6天与第2天相比并且与接受载体或没有接受滴眼剂的相比，角膜荧光素染色明显降低(图5)。此外，接受了制剂1的眼睛中角膜荧光素染色得分在第6天恢复到基线(正常值)。
接受了制剂2的眼睛(图6)在第4天与在第4天的接受载体和没有接受滴眼剂的眼睛相比，角膜荧光素染色明显减少。与第2天(48小时)相比，该组明显减少。在第6天，荧光素染色得分略微增高，然而制剂2与载体相比仍然降低了(虽然没有统计学意义)染色评分。在第4天和第6天两天，制剂2组与没有接受滴眼剂的眼睛样本具有明显低的染色得分。
图7表示用荧光素染色的角膜的代表性图像，证明使用制剂1和2对角膜表面的正常化。
制剂1和2两者在抑制角膜上皮疾病中显著地具有深厚和持久的作用(如通过染色测定)。这种在治疗干眼中的抑制作用比单独的试验载体明显地更加有效。
角膜荧光素染色：用制剂2的预防。图8概括了没有接受滴眼剂、接受载体、接受制剂1的眼睛的角膜荧光素得分。在预防组中，在第0天开始滴注滴眼剂并且持续至第6天。所有小鼠在这个期间接触CEC+Scop贴剂。在第6天，接受载体的组与没有接受滴眼剂的组相比，表现出荧光素染色得分的界限明显减小。在第6天，制剂2与接受载体和没有接受滴眼剂的组相比，表现出染色得分明显减小。
所以，制剂1和2使干眼症状减弱。制剂1和2证实就初步的角膜染色结果来说，与施用载体相比具有治疗功效。
实施例4：制剂的制备
在典型乳液中将溶解的物质Glucam E-20加入到硼酸盐缓冲的盐水中(各组分的％wt：NaCl 0.83；H3BO3 0.89；Na2B4O7·10H2O 0.23；EDTA 0.01；H2O 98.04)。将此溶液在室温下搅拌至少30分钟，此后溶液变均匀。开始搅拌并且以每2分钟提高5rpm的间隔时间直至达到100rpm。搅拌叶应当是桨叶形的，从而在搅拌过程中达到高剪切搅拌。将该溶液在100rpm下搅拌至少30分钟后得到澄清溶液。
将该澄清溶液放置且不搅拌10分钟，此时加入吐温80。首先出现不溶的物质并且包裹在搅拌轴四周，但加入吐温后重新开始搅拌并且利用与Glucam-E相同的搅拌方法在室温下溶解吐温80。
在50-75rpm之间搅拌该溶液，将脂肪酸在1小时内缓慢加入，此后该反应可表现为乳白色。此后在1小时内在50-75rpm的持续搅拌下加入所述的脂肪酸。此时如果采用高浓度的脂肪酸，该反应表现为白色。低浓度溶液产生微乳液并且看似透明。此后搅拌该溶液并且加入1滴维生素E，将该反应在已经达到的剪切速度如75rpm下持续搅拌3-4小时。
本文引入的各个专利、专利申请和文献的内容在此全文引入作为参考。
虽然本发明参考具体实施方式进行说明，显然本领域其他技术人员在不脱离本发明的实质和范围下可以设计其他实施方式和本发明的变化方案。所附权利要求数用于解释包括所有此类实施方式和等同方案。

Claims (44)

1.一种眼科用组合物，含有至少一种ω-6脂肪酸和至少一种ω-3脂肪酸。
2.权利要求1的组合物，其中所述的ω-6脂肪酸是非促炎性的。
3.权利要求1的组合物，其中所述的组合物基本上不含有亚油酸和/或花生四烯酸。
4.权利要求1的组合物，其中所述的组合物含有表面活性剂。
5.权利要求4的组合物，其中所述表面活性剂占约1至约15重量％。
6.权利要求4的组合物，其中所述表面活性剂占约1至约10重量％。
7.权利要求1的组合物，其中所述的表面活性剂是乙氧基化的脱水山梨糖醇一油酸酯、乙氧基化的甲基葡糖苷、DOE 120、反相普流尼克表面活性剂、司盘表面活性剂或其混合物。
8.权利要求1的组合物，其中所述的组合物适合眼部给药。
9.权利要求1的组合物，其中所述的组合物包括滴眼剂。
10.权利要求1的组合物，其中所述的ω-6脂肪酸化合物是亚油酸的非致炎性衍生物。
11.权利要求1的组合物，其中所述的ω-3脂肪酸化合物是γ亚麻酸或其衍生物。
12.权利要求1的组合物其中所述的ω-6脂肪酸化合物是γ亚麻酸、二高γ亚麻酸或两者。
13.权利要求1的组合物，其中所述的ω-3脂肪酸化合物是二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或两者。
14.权利要求1的组合物，其中所述的组合物被配制为用于局部给药。
15.权利要求1的组合物，其中所述的药物组合物是可注射的组合物。
16.权利要求1的组合物，其中所述的组合物含有缓释装置。
17.权利要求1的组合物，其中所述ω-3脂肪酸与ω-6脂肪酸的比例是约10∶1至约1∶1。
18.权利要求1的组合物，其中所述ω-3脂肪酸与ω-6脂肪酸的比例是约5∶1至约1∶1。
19.权利要求1的组合物，其中所述ω-3脂肪酸与ω-6脂肪酸的比例是约5∶1。
20.权利要求1的组合物，其中所述ω-3脂肪酸与ω-6脂肪酸的比例是约1∶1。
21.一种治疗个体中的干眼的方法，包括使所述个体的眼表面与含有治疗有效量的权利要求1的组合物的组合物接触。
22.权利要求21的方法，其中所述的ω-3脂肪酸是二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或其组合。
23.权利要求21的方法，其中所述的ω-6脂肪酸是γ亚麻酸、二高γ亚麻酸或其组合。
24.权利要求21的方法，其中所述的组合物包括滴眼剂。
25.一种治疗附属器炎症的方法，包括给个体的受感染眼睛施用治疗有效量的权利要求1的组合物。
26.权利要求25的方法，其中所述的个体被确定为需要所述的治疗。
27.权利要求25的方法，其中所述的ω-3脂肪酸是二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或两者。
28.权利要求25的方法，其中所述的ω-6脂肪酸是γ亚麻酸、二高γ亚麻酸或两者。
29.权利要求25的方法其中所述的组合物包括滴眼剂。
30.一种提高个体眼睛舒适性的方法，包括局部施用含有治疗有效量的权利要求1的组合物的组合物。
31.权利要求30的方法，其中所述的组合物作为滴眼剂被施用。
32.一种用于向眼睛施用的无菌制剂，其中含有至少一种ω-6脂肪酸和至少一种ω-3脂肪酸。
33.权利要求32的无菌制剂，其中所述的制剂基本上不含有亚油酸和/或花生四烯酸。
34.权利要求32的无菌制剂，其中所述的ω-3脂肪酸含有二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸或两者。
35.权利要求32的无菌制剂，其中所述的ω-6脂肪酸含有γ亚麻酸、二高γ亚麻酸，或两者。
36.权利要求32的无菌制剂，其中所述的施用是局部施用。
37.一种使个体的眼睛中的ω-3脂肪酸与ω-6脂肪酸的比例正常化的方法，包括施用权利要求1的组合物。
38.权利要求37的方法，其中所述的正常化的比例是约1∶1至约10∶1。
39.一种制备含有ω-6和/或ω-3脂肪酸的组合物的方法，包括a)将第一表面活性剂与盐水溶液混合；b)使至少一种ω-6酸和/或至少一种ω-3脂肪酸与步骤a)的溶液接触。
40.权利要求39的方法，其中所述的混合和/或所述的接触在室温下进行。
41.权利要求39的方法，其中使所述的至少ω-6脂肪酸和/或至少一种ω-3脂肪酸与步骤a)的溶液接触1小时。
42.权利要求39的方法，其中第二表面活性剂与步骤a)的溶液在步骤c)之前接触。
43.权利要求39的方法，其中所述的第一表面活性剂是乙氧基化的脱水山梨糖醇一油酸酯、乙氧基化的甲基葡糖苷、DOE 120、反相普流尼克表面活性剂、司盘表面活性剂或其混合物。
44.权利要求42的方法，其中所述的第二表面活性剂是乙氧基化的脱水山梨糖醇一油酸酯、乙氧基化的甲基葡糖苷、DOE 120、反相普流尼克表面活性剂、司盘表面活性剂或其混合物。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104994911A (zh) * 2012-09-06 2015-10-21 尊贵科学有限公司 包括二十碳五烯酸游离酸和γ-亚麻酸游离酸的化妆品组合物及其制造和使用方法
CN106963728A (zh) * 2016-01-13 2017-07-21 汤欣 一种二十二碳六烯酸结膜下注射液的制备方法及其应用

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060251685A1 (en) * 2003-03-18 2006-11-09 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with Omega-3 fatty acids for alleviating dry eye
CA2584415A1 (en) * 2004-10-19 2006-04-27 Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Topical treatment with ngf and dha in damaged corneas
US20070293410A1 (en) * 2006-06-15 2007-12-20 Surowiak Richard J Contact lens and method for preventing contact lens intolerance
WO2009058799A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Wake Forest University School Of Medicine Compositions and methods for prevention and treatment of mammalian diseases
US8343753B2 (en) 2007-11-01 2013-01-01 Wake Forest University School Of Medicine Compositions, methods, and kits for polyunsaturated fatty acids from microalgae
IT1393419B1 (it) * 2009-03-19 2012-04-20 Medivis S R L Composizioni oftalmiche a base di acidi grassi polinsaturi omega-3 e omega-6.
GB0907413D0 (en) 2009-04-29 2009-06-10 Equateq Ltd Novel methods
CA2764802A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Allergan, Inc. Artificial tears and therapeutic uses
WO2011103514A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-25 Martek Biosciences Corporation Dha triglyceride emulsions
US20110200644A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-18 Martek Biosciences Corporation DHA Ester Emulsions
US20110200645A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-18 Martek Biosciences Corporation DHA Free Fatty Acid Emulsions
US10045996B2 (en) 2010-03-17 2018-08-14 Novaliq Gmbh Pharmaceutical composition for treatment of increased intraocular pressure
EP2444063A1 (en) 2010-10-20 2012-04-25 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the delivery of active ingredients
DE102010050570A1 (de) * 2010-11-05 2012-05-10 F. Holzer Gmbh Zusammensetzung und Arzneimittel enthaltend ω-3-Fettsäuren sowie einen Inhibitor des NF-κB-Transkriptionsfaktors
EP2462921A1 (en) 2010-11-11 2012-06-13 Novaliq GmbH Liquid pharmaceutical compositions for the treatment of a posterior eye disease
EP2641597A4 (en) * 2010-11-19 2014-04-30 Nippon Suisan Kaisha Ltd THERAPEUTIC OR PROPHYLACTIC AGENT FOR CORNEAL EPITHELIUM DISORDERS AND / OR CONNECTIVE EPITHELIUM DISORDERS
WO2012145119A2 (en) * 2011-04-17 2012-10-26 Michael Gurin Low inflammatory blended oils
CN109260193A (zh) 2011-05-25 2019-01-25 诺瓦利克有限责任公司 基于半氟化烷烃类的外用药物组合物
WO2012160180A2 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Novaliq Gmbh Pharmaceutical composition for administration to nails
US8865685B2 (en) 2011-06-30 2014-10-21 Johnson & Johnson Vision Care, Inc. Esters for treatment of ocular inflammatory conditions
US9381183B2 (en) * 2012-07-18 2016-07-05 Physicians Recommended Nutriceuticals, Llc Methods for improving the quality of the meibum composition of meibomian glands
US20160310456A1 (en) * 2013-03-12 2016-10-27 Physicians Recommended Nutriceuticals, Llc Compositions and methods for using same for reducing levels of arachidonic acid in tissue having undergone an invasive procedure
US9314445B2 (en) * 2011-09-12 2016-04-19 Tassos Georgiou Use of omega fatty acids for treating disease
US8293790B2 (en) 2011-10-19 2012-10-23 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising DGLA and benzoyl peroxide and methods of use thereof
CA2862974C (en) 2012-01-23 2021-11-16 Novaliq Gmbh Stabilised protein compositions based on semifluorinated alkanes
EP3072510B1 (en) 2012-03-30 2019-05-08 Micelle BioPharma, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions
US20160228397A1 (en) 2012-03-30 2016-08-11 Sancilio & Company, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions
US10898458B2 (en) 2012-03-30 2021-01-26 Micelle Biopharma, Inc. Self-micellizing fatty acids and fatty acid ester compositions and their use in the treatment of disease states
US9480651B2 (en) 2012-03-30 2016-11-01 Sancilio & Company, Inc. Omega-3 fatty acid ester compositions unitary pharmaceutical dosage forms
EP2664330A1 (de) 2012-05-15 2013-11-20 F. Holzer GmbH Zusammensetzung und Arzneimittel enthaltend Omega-3-Fettsäuren sowie einen Glucosaminoglucan
CN104602670A (zh) * 2012-08-31 2015-05-06 博士伦公司 含有ω-3 脂肪酸的眼用组合物
CN113694048B (zh) 2012-09-12 2023-03-24 诺瓦利克有限责任公司 包含半氟化烷烃的混合物的组合物
BR112015005008B1 (pt) 2012-09-12 2022-04-19 Novaliq Gmbh Composições de alcano semifluorado
GB201301626D0 (en) 2013-01-30 2013-03-13 Dignity Sciences Ltd Composition comprising 15-OHEPA and methods of using the same
EP2961364B1 (en) 2013-02-26 2020-05-06 Belkin Laser Ltd. System for glaucoma treatment
US10273298B2 (en) 2013-07-23 2019-04-30 Novaliq Gmbh Stabilized antibody compositions
US20150080329A1 (en) * 2013-09-19 2015-03-19 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising dha, epa, and/or gla and an antibiotic agent and methods of use thereof
CA2953633A1 (en) 2014-06-04 2015-12-10 Dignity Sciences Limited Pharmaceutical compositions comprising dgla and use of same
UA121399C2 (uk) 2014-11-25 2020-05-25 Аллерган, Інк. Стабілізовані композиції для офтальмологічного застосування, які містять омега-3-кислоти
US20180228811A1 (en) * 2014-12-12 2018-08-16 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Gdnf induction for the treatment of retinal disorders
WO2017013492A1 (en) 2015-07-21 2017-01-26 Dignity Sciences Limited Compositions comprising 15-hepe for use in treating or preventing cancer and neurologic disease
EP3356313B1 (en) 2015-09-30 2020-05-06 Novaliq GmbH 2-perfluorohexyl octane for ophthalmic administration
DK3495023T3 (da) 2015-09-30 2020-07-20 Novaliq Gmbh Semifluorerede forbindelser og sammensætninger deraf
CN109640900B (zh) 2016-06-23 2020-07-07 诺瓦利克有限责任公司 一种试剂盒
WO2018054932A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions for use in the therapy of blepharitis
AU2017329983B2 (en) 2016-09-23 2022-05-05 Novaliq Gmbh Ophthalmic compositions comprising ciclosporin
KR102351816B1 (ko) 2017-04-21 2022-01-17 노바리크 게엠베하 요오드 조성물
US11278503B2 (en) 2017-05-12 2022-03-22 Novaliq Gmbh Pharmaceutical compositions comprising semifluorinated alkanes for the treatment of contact lense-related conditions
CN111372566A (zh) 2017-09-27 2020-07-03 诺瓦利克有限责任公司 用于治疗眼部疾病的包含拉坦前列素的眼科用组合物
US11896559B2 (en) 2017-10-04 2024-02-13 Novaliq Gmbh Opthalmic compositions comprising F6H8
BR112020017838A2 (pt) 2018-03-02 2020-12-22 Novaliq Gmbh Composições farmacêuticas que compreendem nebivolol
NO345574B1 (en) * 2018-06-19 2021-04-26 Epax Norway As Composition for treatment of dry eye disease and meibomianitis
WO2020074697A1 (en) 2018-10-12 2020-04-16 Novaliq Gmbh Ophthalmic composition for treatment of dry eye disease
WO2021148845A1 (en) * 2020-01-23 2021-07-29 Visufarma S.P.A. Ophthalmic composition for the treatment of dry eye disease

Family Cites Families (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US437014A (en) * 1890-09-23 Swing
US3572913A (en) * 1969-02-03 1971-03-30 Boylston Res Ass Comprehensive support for ophthalmic examination apparatus and instruments
US4401372A (en) * 1972-10-02 1983-08-30 Syntex (U.S.A.) Inc. Contact lens
US3957362A (en) * 1972-10-02 1976-05-18 Corneal Sciences, Inc. Hydrogels and articles made therefrom
US4180308A (en) * 1972-10-02 1979-12-25 Syntex (Usa) Inc. Contact lens
US4056496A (en) * 1972-10-02 1977-11-01 Corneal Sciences, Inc. Hydrogels and articles made therefrom
DE2309440A1 (de) * 1973-02-26 1974-09-05 Katz Verfahren zum isolieren von lysozym
US3991759A (en) 1975-10-28 1976-11-16 Alza Corporation Method and therapeutic system for treating aqueous deficient dry eye
US4313355A (en) * 1978-02-06 1982-02-02 Syntex (U.S.A.) Inc. Method and apparatus for manufacturing plastic lenses
US4202226A (en) * 1978-02-06 1980-05-13 SyntexLaboratories, Inc. Method and apparatus for manufacturing plastic lenses
US4379864A (en) * 1979-02-09 1983-04-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Polymeric compositions and hydrogels formed therefrom
US4338419A (en) * 1979-02-09 1982-07-06 Syntex (U.S.A.) Inc. Process for treatment of hydrogel lens with thiols
US4267295A (en) * 1979-02-09 1981-05-12 Syntex (U.S.A.) Inc. Polymeric compositions and hydrogels formed therefrom
US4543371A (en) * 1981-03-05 1985-09-24 Syntex (U.S.A.) Inc. Polymeric compositions and hydrogels formed therefrom
US5145686A (en) * 1982-02-03 1992-09-08 Efamol Limited Topical pharmaceutical compositions
DE3368377D1 (en) 1982-04-16 1987-01-29 Nestle Sa Lipid composition for oral, enteral or parenteral feeding
US4421748A (en) * 1982-07-13 1983-12-20 Trager Seymour F Artificial tear aid
US4533399A (en) * 1983-04-12 1985-08-06 Minnesota Mining And Manufacturing Company Contact lens cleaning method
US4678698A (en) * 1983-04-12 1987-07-07 Minnesota Mining And Manufacturing Company Contact lens cleaning article
US4622258A (en) * 1983-04-12 1986-11-11 Minnesota Mining And Manufacturing Company Contact lens cleaning article
JPS6158539A (ja) * 1984-08-29 1986-03-25 Nisshin Oil Mills Ltd:The スナツク様菓子の製造法
US4613380A (en) * 1985-04-01 1986-09-23 Dow Corning Corporation Method for removing lipid deposits from contact lenses
US5484432A (en) * 1985-09-27 1996-01-16 Laser Biotech, Inc. Collagen treatment apparatus
GB8524275D0 (en) * 1985-10-02 1985-11-06 Efamol Ltd Pharmaceutical & dietary compositions
US5017370A (en) * 1986-05-15 1991-05-21 Emory University Improved method of performing angioplasty procedures
US5250294A (en) * 1986-05-15 1993-10-05 Emory University Improved perfusion medium for transplantation of organs
US5240701A (en) * 1986-05-15 1993-08-31 Emory University Method of performing angioplasty procedures
US5047236A (en) * 1986-05-15 1991-09-10 Emory University Method of treating stroke
US4801452A (en) * 1986-05-15 1989-01-31 Hunter Robert L Fibrinolytic composition
US5041288A (en) * 1986-05-15 1991-08-20 Emory University Method of treating tissue damaged by reperfusion injury
US4997644A (en) * 1986-05-15 1991-03-05 Emory University Method of treating adult respiratory distress syndrome
US5080894A (en) * 1986-05-15 1992-01-14 Emory University Method and composition for reducing tissue damage
US5078995A (en) * 1986-05-15 1992-01-07 Emory University Fibrionolytic composition
US5039520A (en) * 1986-05-15 1991-08-13 Emory University Plasma extender
US5182106A (en) * 1986-05-15 1993-01-26 Emory University Method for treating hypothermia
US5648071A (en) * 1986-05-15 1997-07-15 Emory University Method of treating tumors
US4837014A (en) * 1986-05-15 1989-06-06 Emory University An improved method of treating sickle cell anemia
US5071649A (en) * 1986-05-15 1991-12-10 Emory University Method of preventing blockage in catheters
US5028599A (en) * 1986-05-15 1991-07-02 Emory University Method of treating mycardial damage
US5032394A (en) * 1986-05-15 1991-07-16 Emory University Method of treating burns
US5089260A (en) * 1986-05-15 1992-02-18 Emory University Method of treating ischemic tissue
US4937070A (en) * 1986-05-15 1990-06-26 Emory University Methods and compositions for treatment of pathological hydrophobic interactions in biological fluids
US5064643A (en) * 1986-05-15 1991-11-12 Emory University Method for treating sickle cell disease
US5240702A (en) * 1986-05-15 1993-08-31 Emory University Method of treating stroke
US5030448A (en) * 1986-05-15 1991-07-09 Emory University Method of delivering drugs to damaged or diseased tissue
US4897263A (en) * 1986-05-15 1990-01-30 Emory University Methods and compositions for treatment of pathological hydrophobic interactions in biological fluids
US5198211A (en) * 1986-05-15 1993-03-30 Emory University Method of treating myocardial damage
US4879109A (en) * 1986-05-15 1989-11-07 Emory University Method for treating burns
US4914088A (en) * 1987-04-02 1990-04-03 Thomas Glonek Dry eye treatment solution and method
US5278151A (en) * 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
US5252333A (en) * 1987-04-27 1993-10-12 Scotia Holdings Plc Lithium salt-containing pharmaceutical compositions
GB8710780D0 (en) * 1987-05-07 1987-06-10 Scras Opthalmological application of eicosapentaenoic acid
CA1263270A (en) * 1987-08-19 1989-11-28 Bruce J. Holub Animal feed supplement
US5111221A (en) * 1988-05-13 1992-05-05 United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Receptor-based sensor
US5225374A (en) * 1988-05-13 1993-07-06 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method of fabricating a receptor-based sensor
US4923700A (en) * 1988-06-03 1990-05-08 Kaufman Herbert E Artificial tear suspension
US4959048A (en) * 1989-01-17 1990-09-25 Helix Medical, Inc. Lacrimal duct occluder
US5278142A (en) * 1989-03-20 1994-01-11 Orbon Corporation Systemic delivery of polypeptides through the eye
US5182258A (en) * 1989-03-20 1993-01-26 Orbon Corporation Systemic delivery of polypeptides through the eye
US5174988A (en) * 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
US5206298A (en) * 1989-12-19 1993-04-27 Tomei Sangyo Kabushiki Kaisha Graft copolymer, solution containing the graft copolymer for treating contact lens, and method of treating contact lens with the solution and making hydrophilic lens surface
ATE132366T1 (de) * 1990-05-29 1996-01-15 Boston Ocular Res Zusammensetzung zur behandlung von dry eye erkrankungen
ZA912797B (en) * 1990-05-29 1992-12-30 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution
US5167323A (en) * 1990-08-09 1992-12-01 Tomei Sangyo Co., Ltd. Lens treating device for treating contact lens
US5181604A (en) * 1990-09-14 1993-01-26 Tomei Sangyo Co., Ltd. Contact lens holder and treating device
US5203337A (en) * 1991-05-08 1993-04-20 Brigham And Women's Hospital, Inc. Coronary artery imaging system
ZA927277B (en) * 1991-10-02 1993-05-19 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution.
US5469867A (en) * 1992-09-02 1995-11-28 Landec Corporation Cast-in place thermoplastic channel occluder
PH30249A (en) * 1992-09-16 1997-02-05 Zhejiang Provincial Hospital O Neutral lipids from endosperm of job's tears
JPH06122627A (ja) * 1992-10-13 1994-05-06 Sagami Chem Res Center 抗アレルギー点眼液
US5378488A (en) * 1993-06-10 1995-01-03 Abbott Laboratories Aseptic processing of infant formula
CN1064706C (zh) * 1993-12-29 2001-04-18 博士伦有限公司 用于接触镜片清洗和杀菌的糖类组合物及使用方法
US6060644A (en) * 1994-03-24 2000-05-09 Iowa State University Research Foundation, Inc. Isolation and use of cuticular lipid genes
US5474979A (en) 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
US5861148A (en) * 1995-01-23 1999-01-19 Smith; Stewart Gregory Ophthalmic compositions and process of using
US6113894A (en) * 1995-01-23 2000-09-05 Smith; S. Gregory Ophthalmic compositions and process of using
EP0733918B1 (en) * 1995-03-24 2003-07-30 Ocular Research of Boston, Inc. Hydrogel lens pre-coated with lipid layer
US5738856A (en) * 1995-11-03 1998-04-14 Ocular Research Of Boston, Inc. Skin care preparation and method
WO1997020578A1 (en) * 1995-12-04 1997-06-12 University Of Miami Non-preserved topical corticosteroid for treatment of dry eye, filamentary keratitis, and delayed tear clearance
WO1998005294A1 (en) * 1996-08-02 1998-02-12 Plum Kemi Produktion A/S An oil-in-water emulsion for use on human skin for cleansing, preserving or improving the condition of the skin
AU722625B2 (en) * 1996-09-20 2000-08-10 Atherogenics, Inc. Diagnostics for and mediators of inflammatory disorders
US6475789B1 (en) * 1996-10-01 2002-11-05 University Technology Corporation Human telomerase catalytic subunit: diagnostic and therapeutic methods
JPH10218760A (ja) 1997-02-04 1998-08-18 Nobel Igaku Kenkyusho:Kk ドライアイ治療用の微量油添加目薬
EP1098199B1 (en) * 1997-03-03 2008-07-23 Adcock Ingram Limited A composition comprising a carrier and a purified mycobacterial lipid cell-wall component and its use in the prevention, treatment and diagnosis of disease
WO1999011692A1 (en) * 1997-09-03 1999-03-11 The Regents Of The University Of California Novel biomimetic hydrogel materials
US6475784B1 (en) * 1997-11-14 2002-11-05 Valentis, Inc. Inhibition of angiogenesis by delivery of nucleic acids encoding anti-angiogenic polypeptides
US5981607A (en) * 1998-01-20 1999-11-09 Allergan Emulsion eye drop for alleviation of dry eye related symptoms in dry eye patients and/or contact lens wearers
EP1082966A4 (en) 1998-05-15 2004-07-21 Wakamoto Pharma Co Ltd ANTI-INFLAMMATORY EYE DROPS
US6346594B1 (en) * 1998-09-21 2002-02-12 Menicon Co., Ltd. Ocular lens material and process for producing same
US6429194B1 (en) * 1999-03-01 2002-08-06 Vista Scientific Llc Mucin containing ophthalmic preparation
CA2362498A1 (en) * 1999-03-01 2000-09-08 Vista Scientific Llc Mucin containing ophthalmic preparations
US6428502B1 (en) * 1999-06-25 2002-08-06 Alcon Manufacturing, Ltd. Punctal cannula
TWI225398B (en) * 1999-07-14 2004-12-21 R Tech Ueno Ltd Composition for treatment of external secretion disorders
AUPQ228199A0 (en) 1999-08-18 1999-09-09 Sly, Anthony William Ophthalmic fluid
EP1408930A1 (de) * 1999-10-20 2004-04-21 Vesifact Ag Cyclosporine enthaltende mikroemulsion-prekonzentrate und mikroemulsionen
US6286955B1 (en) * 1999-12-15 2001-09-11 Tetsuya Sakai Biocompatible lens, and method of producing the same
US6344047B1 (en) * 2000-02-02 2002-02-05 Eagle Vision Instrument for inserting a punctum plug and method for manufacturing the instrument
US6533415B2 (en) * 2000-03-21 2003-03-18 Menicon Co., Ltd. Ocular lens material having hydrophilic surface and process for preparing the same
GB0012597D0 (en) * 2000-05-25 2000-07-12 Astrazeneca Ab Formulation
AU2001283068A1 (en) * 2000-08-01 2002-02-13 Ocular Research Of Boston, Inc. Visual discomfort relief
US6506412B2 (en) * 2000-11-29 2003-01-14 Sciencebased Health Treatment of dry eye syndrome
US6667047B2 (en) * 2001-07-27 2003-12-23 International Flute Technologies Ltd Ultra-stable composition comprising moringa oil and its derivatives and uses thereof
CA2458146C (en) * 2001-08-23 2012-07-24 Westgate Biological Limited Use of milk serum apoproteins in the prophylaxis or treatment of microbial or viral infection
US20040076691A1 (en) 2002-01-16 2004-04-22 David Haines Anti-inflammatory formulations
US20040048926A1 (en) * 2002-03-15 2004-03-11 Hoffman Dennis Robert Use of docosahexaenoic acid and arachidonic acid to enhance the visual development of term infants breast-fed up to the age of six months
AU2003238240A1 (en) * 2002-06-17 2003-12-31 Resolvyx Pharmaceuticals ANALOGUES OF LIPID MEDIATORS DERIVED FROM OMEGA-3 PUFAs AND METHODS OF USE
US20040076695A1 (en) * 2002-07-08 2004-04-22 Advanced Vision Research EPA and DHA enriched omega-3 supplement for the treatment of dry eye, meibomianitis and xerostomia
AU2003259145A1 (en) 2002-07-17 2004-02-02 Spencer P. Thornton Treatment for dry eye syndrome
US20060251685A1 (en) * 2003-03-18 2006-11-09 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with Omega-3 fatty acids for alleviating dry eye
US20040185068A1 (en) * 2003-03-18 2004-09-23 Zhi-Jian Yu Self-emulsifying compositions, methods of use and preparation
US20050255144A1 (en) * 2003-04-09 2005-11-17 Directcontact Llc Methods and articles for the delivery of medicaments to the eye for the treatment of posterior segment diseases
JP2005008570A (ja) * 2003-06-19 2005-01-13 Santen Pharmaceut Co Ltd 角膜疾患治療剤
US20050202097A1 (en) * 2004-03-12 2005-09-15 Melbj Holdings, Llc, Florida Lubricant for the ocular surface

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104994911A (zh) * 2012-09-06 2015-10-21 尊贵科学有限公司 包括二十碳五烯酸游离酸和γ-亚麻酸游离酸的化妆品组合物及其制造和使用方法
CN104994911B (zh) * 2012-09-06 2018-11-27 Af免疫有限公司 包括二十碳五烯酸游离酸和γ-亚麻酸游离酸的化妆品组合物及其制造和使用方法
CN109157428A (zh) * 2012-09-06 2019-01-08 Af免疫有限公司 包括二十碳五烯酸游离酸和γ-亚麻酸游离酸的化妆品组合物及其制造和使用方法
CN106963728A (zh) * 2016-01-13 2017-07-21 汤欣 一种二十二碳六烯酸结膜下注射液的制备方法及其应用

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