CN101035622A - 多井容器处理系统、系统部件和相关方法 - Google Patents

多井容器处理系统、系统部件和相关方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种流体移出头和相关的多井容器处理系统，用于有效地从多井容器中移出流体。也提供从多井容器中移出流体的方法。

Description

多井容器处理系统、系统部件和相关方法
相关申请的交叉参照
本申请要求2004年8月4日提交的美国临时申请第60/598,994号的优先权，其内容本文全面引用之。
技术领域
本发明一般地涉及多井容器的处理，在该处理中诸如流体之类材料从这些容器中移出和/或分配进入这些容器。
背景技术
多井容器迅速地变成在许多现代制药发明和开发过程中使用的标准规格，包括各种生化和细胞试验。例如，无数普通的细胞试验步骤并行地在多井容器中按序实施。这些试验步骤包括诸如分配和移除细胞培养介质，洗涤细胞，用候选药物对细胞按剂量给药，培养细胞繁殖，和探测细胞反应的步骤。这些筛选候选物方法的优点包括相对于过去方法显著地提高产量。由于许多这些试验在不断改进的自动化系统中实施，产量甚至还可以进一步提高。
在多井容器中实施普通类型试验的更加具体例子包括有关信号变换、细胞粘合、细胞坏死、细胞迁移、GPCR、细胞渗透、神经末梢/配合体试验、和细胞生长/增殖。关于涉及这些和其它试验并且牵涉多井容器的另外细节在下列文献中有描述，例如，Parker等人(2000)″Development of high throughput screening assays usingfluorescence polarization：nuclear receptor-ligand binding and kinase/phosphataseassays，″ J.Biomolecular Screening 5(2)：77-88，Asa(2001)″Automating cellpermeability assays，″ Screening 1：36-37，Norrington(1999)″Automation of the drugdiscovery process，″ Innovations in Pharmaceutical Technology 1(2)：34-39，Fukushima等人(2001)″Induction of reduced endothelial permeability to horseradish peroxidaseby factor(s)of human astrocytes and bladder carcinoma cells：detection in multi-wellcontainer culture，″ Methods Cell Sci.23(4)：211-9，Neumayer(1998)″FluorescenceELISA，a comparison between two fluorogemc and one chromogenic enzymesubstrate，″ BPI 10(Nr.5)，Graeff等人(2002)″A novel cycling assay for nicotinic acid-adenine dinucleotide phosphate with nanomolar sensitivity，″ Biochem J.367(Pt 1)：163-8，Rogers等人(2002)″Fluorescence detection of plant extracts that affect neuronalvoltage-gated Ca2+channels，″ Eur.J.Pharm.Sci.15(4)：321-30，以及Rappaport等人(2002)″New perfluorocarbon system for multilayer growth of anchorage-dependentmammalian cells，″ Biotechniques 32(1)：142-51，以上均各自参考引用。
许多以上涉及的规程包括一些步骤，其中材料被分配进入设置在多井容器中的井和/或从井中移出。为说明起见，某一细胞ELISA试验牵涉从井中移出溶剂或其它流体材料，其中细胞保持粘着在井的侧部和/或底部。此后，新的流体分配进入井内，例如清洗细胞之类。过去存在用来从井内移出这些流体材料的装置通常利用具有从井内吸去流体的尖端的注射器或真空泵。这些技术通常涉及将尖端插入分布在井中的流体以便吸取，常常使相继各次吸取之间装置的尖端的清洗成为必要以便尽量减少多井容器中各井之间的交叉污染。为说明起见，各井之间交叉污染的一个来源可以在这些过程中发生，即当一组井上的流体粘附在这些尖端的外表面并且转移到另一组井上。与这些方法相关的经常性的尖端清洗显著地限制试验的产量。
从以上所说，很明显需要一些另外的装置、系统、和方法能够用于从多井容器和/或其它多井容器中移出流体和/或其它材料。例如，希望从多井容器中移出材料，除此之外，既尽量减少这些容器的井之间的交叉污染又减少在材料移出步骤之间实施装置清洗步骤的数目。相对于那些采用过去存在的装置和方法实施的过程，这些属性显著改进产量、灵活性和试验的质量或其它牵涉多井规格的过程。一旦完全阅读了下面的描述，本发明的这些和多种另外的特征将会变得显而易见。
发明内容
本发明提供多井容器处理系统和系统部件。例如本发明提供流体移出头，它能够用来从诸如微型井板、反应块之类的多井容器中移出流体材料。本发明的流体移出头包括尖端，其构造成可以尽量减少当从容器移出流体时各井之间的交叉污染。通常，这些流体移出头包括在本发明系统部件以内。这里描述的系统可以用来实施例如井的清洗或清洁步骤、各种试验、和其它过程，其产量相对于使用许多过去存在的系统所施行的过程优越。本发明也提供从多井容器中移出流体的方法和套件，该套件包括在此描述的流体移出头。
在一方面，本发明提供一种流体移出头，包括至少一个包含至少一个入口和至少一个出口的尖端，该入口与出口连通。尖端构造成，当尖端设置在选定多井容器的井内或靠近其开口时，设置在尖端外表面及井侧面、和/或尖端外表面及井开口之间的空间形成通气开口。当尖端设置在井内或靠近井的开口时，设置在尖端外表面及井侧面、和/或尖端外表面及井开口之间的空间通常包括1毫米或小于1毫米的距离。此外，当尖端定位在设置在井内剩余流体表面上方并且对尖端施加一选定的负压力时，负压力通过通气开口抽吸空气，造成从尖端和从井的侧面移出粘附的流体。
本发明的流体移出头包括各种实施例。例如，流体移出头通常包括至少一个本体结构。在某些实施例中，弹性联接件将尖端与本体结构联接。可选地，本体结构包括至少一个总管，例如制造在本体结构内部。为进一步阐明，本体结构包括至少一个空腔，其中在某些实施例中尖端延伸进入空腔0.1毫米或大于0.1毫米。可选地，本体结构包括至少一个尖端夹持器和至少一个接口底座，它们联接在一起形成空腔。尖端夹持器一般夹持尖端，而接口底座通常包括至少一个具有设置在其中的通道，该通道与空腔连通。在某些实施例中，尖端和/或接口底座用合金或金属物质(例如不锈钢，阳极化铝等)制成，而尖端夹持器用聚合物材料制成。通常，空腔和通道的表面基本上是光滑的，例如尽量减少污染细胞生长或其它污染积累的风险，否则如果这些表面具有裂缝或其它瑕疵这些污染将会发生。此外，本体结构的至少一个形成空腔的至少一部分的表面可选地向通道倾斜，例如协助移出的流体流向通道。在某些实施例中，流体移出头构造成可以基本上同时地从多个多井容器中移出流体。通常，流体移出头包括至少两个隔开一定距离的尖端，该距离基本上对应于设置在多井容器中的至少两个井之间的距离。在这些实施例中的一些方案，尖端构造成可以从包括例如6、12、24、48、96、192、384、768、1536或更多井的多井容器中移出流体。
在另一方面，本发明提供一种多井容器处理系统。该系统包括a)至少一个包括至少一个入口和至少一个出口的尖端。入口与出口连通。尖端构造成，当尖端设置在多井容器某一选定的井中时，设置在尖端外表面及井侧面、和/或尖端外表面及井开口之间的空间形成通气开口。该系统也包括b)至少一个负压力源(例如泵之类)，可操作地连接在尖端的出口上。此外，该系统还包括c)至少一个可操作地连接在处理系统上的控制器。例如，控制器通常包括至少一台计算机。控制器构造成可以实施i)在井中降低尖端到第一位置，该第一位置低于井中流体表面，同时对尖端施加第一负压力，其中尖端以快于流体从井中由于负压力而移出的速率降低，和/或降低尖端到井中的第一位置，然后对尖端施加第一负压力，和ii)将尖端升高到在井中或靠近井的开口的第二位置，该第二位置处于井中剩余流体表面上方。控制器也可以构造成实施iii)对于尖端施加第二负压力，该第二负压力大于第一负压力，其中施加第二负压力将从通气开口抽吸空气，导致从尖端和井的侧壁移出粘附的流体。
本发明系统中利用的尖端包括各种实施例。在某些实施例中，例如，入口和出口通过至少一个设置在尖端中的通道互相连通。通道一般包括至少50μm或大于50μm的截面尺寸，例如防止细胞或流体中其它材料当这些流体从井中多井容器中移出时阻碍通道。当尖端设置在井中或靠近井的开口时，设置在尖端外表面及井侧面、和/或尖端外表面及井开口之间的空间包括1mm或小于1mm的距离。可选地尖端包括一个从下列形状选定的截面：例如规则n边多边形，不规则n边多边形，三角形，正方形，矩形，梯形，圆形，椭圆形等等。在某些实施例中，至少一个阀(例如，电磁阀等)流体地与尖端连通。该阀一般构造成为可以调节从负压力源流出的压力。在某些实施例中，例如，阀可操作地连接在控制器上，而实施压力的调节。
在某些实施例中，流体移出头包括尖端。在一些实施例中流体移出头包括至少一个本体结构。可选地，弹性联接件将尖端联接在本体结构上，例如如果在系统操作中尖端不注意地接触多井容器则尽量减少对系统部件和多井容器的损坏。在某些实施例中，本体结构至少包括一个总管，例如可以基本上同时地从多井容器的多井中移出流体。在某些实施例中，流体移出头包括至少两个尖端，它们隔开的距离可以使其同时配合在多井容器的单井中，例如使流体可以通过两尖端从井中移出。通常，流体移出头包括至少两个隔开距离的尖端，该距离基本上相当于设置在多井容器中至少两个井之间的距离。为说明起见，尖端可选地构造成为可以从例如6、12、24、48、96、192、384、768、1536或更多井的多井容器中移出流体。在某些实施例中，尖端延伸进入流体移出头本体结构的空腔中0.1mm或大于0.1mm，例如以防止被移出的流体从空腔通过出口返回尖端。可选地，流体移出头构造成为可以基本同时地从多个多井容器中移出流体。
通常，至少一条管子可操作地连接负压力源到出口。在一些实施例中，负压力源包括至少一个总管，从而例如负压力源可在多个可操作地连接的管子中施加负压力。负压力源通常构造成在各个入口处以0.1立方英尺/分钟的流量施加至少28.5英寸汞柱的第一负压力。此外，负压力源也通常构造成在各个入口处以至少5倍于各入口处的第一负压力的流量来施加第二负压力。
本发明的多井容器处理系统还可选地包括一个或多个其它部件。在某些实施例中，例如，系统包括一个连接在尖端上的收集器。该收集器一般构造成为可以收集从多井容器上移出的废弃流体。在某些实施例中，该系统包括至少一个机器人夹持部件，其构造成可以夹持多井容器和将其在多井容器处理系统的诸部件之间和/或在多井容器处理系统及另一位置之间转移。可选地，该系统包括至少一个多井容器存储部件，该部件构造成为可以存储一个或多个多井容器。在某些实施例中，该系统包括至少一个培育部件，其构造成容许培育一个或多个多井容器。在某些实施例中，该系统包括至少一个探测部件，其构造成容许探测设置在一个或多个多井容器中的一个或多个井内产生的可探测信号。在某些实施例中，该系统包括至少一个定位部件，其构造成容许相对于尖端定位一个或多个多井容器。可选地，该系统包括至少一个转移部件，该部件构造成为可以相对于彼此转移尖端和/或转移至少另一系统部件。在某些实施例中，该系统包括至少一个清洁部件，其构造成可以清洁尖端和/或至少一个其它系统部件。
为进一步说明，在本发明的某些实施例中该系统包括至少一个分配部件，其构造成可以分配一种或多种流体进入一个或多个多井容器的一个或多个井内。在这些实施例中，分配部件通常包括至少一个与在一个或多个多井容中设置的一个或多个井对准的分配器，当多井容器设置在分配器附近时。该分配器的一般构造成可以将一种或多种流体分配进入井内。在某些实施例中，分配器与井的垂直轴线成为一个角度，例如当流体从分配器分配时，它们将接触井的侧壁，而不是直接接触粘附在井底部的细胞以尽量减少细胞破坏。在某些实施例中，该分配部件构造成基本上可以分配流体进入多个多井容器。
在还有另一方面，本发明涉及一种从多井容器的井内移出流体的方法。该方法包括a)提供至少一个包括至少一个入口和至少一个出口的尖端，其入口与出口连通，其中尖端具有的横截面尺寸小于井的横截面尺寸，从而当尖端定位在井中或靠近井的开口时，在尖端和井侧壁、和/或尖端和井开口之间设置的空间中形成通气开口。该方法也包括b)降低尖端到井内第一位置，该第一位置低于流体的表面，同时对尖端施加第一负压力，其中尖端降低的速率快于从井内由负压力移出流体的速率，或者降低尖端到井中的第一位置，然后对尖端施加第一负压力。在某些实施例中，第一负压力包括在入口0.1立方英尺/分钟或大于0.1立方英尺/分钟的流量。该方法也包括c)提高尖端到井中或靠近井的开口的第二位置，该第二位置处于井中剩余流体表面上方。此外，该方法也包括d)对尖端施加第二负压力，该第二负压力大于第一负压力，其中施加第二负压力将通过通气开口抽吸空气，导致粘附的流体从尖端的外表面和井侧壁上移出。在某些实施例中，第二负压力包括在入口0.5立方英尺/分钟或大于0.5立方英尺/分钟的流量。可选地，第二负压力包括在入口至少比第一负压力大5倍的流量。可选地，该方法包括在多井容器的至少另一井内重复b)到d)的步骤。在某些实施例中，该方法包括分配至少另一种附加的流体(例如清洁剂)进入井中。在这些实施例中，附加的流体可选地在接触井的底部表面或设置在井中的其它材料以前先接触井的侧壁，以尽量减少由于分配附加流体进入第一井所引起的其它材料的搅动。
附图说明
图1A示意地显示按照本发明一个实施例的流体移出头的仰视立体图。
图1B示意地显示通过图1A流体移出头的侧截面图。
图1C示意地显示图1A中流体移出头局部的透视主视图。
图1D示意地阐明设置在多井容器的井内的图1A中流体移出头尖端的俯视立体图。
图1E示意地显示设置在多井容器的井内的图1A中流体移出头尖端的横截面图。
图1F示意地显示按照本发明一个实施例的流体移出头的俯视立体图。
图1G示意地阐明图1F中流体移出头的尖端夹持器的俯视立体图。
图1H示意地阐明图1F中流体移出头的接口底座的俯视立体图。
图2A示意地阐明多井容器处理系统的一个实施例的立体图。
图2B示意地显示图2A中系统的流体移出头和分配头的详细俯视立体图。
图2C示意地显示图2A中系统的流体移出头和分配头的详细仰视立体图。
图3示意地阐明多井容器处理系统另一实施例的立体图。
图4示意地阐明用于从多井容器中移出流体的系统代表性例子，其中可以包含本发明的各方面。
图5为显示一种按照本发明一个实施例从多井容器移出流体方法的流程图。
图6A-D示意地阐明按照本发明一些实施例从多井容器中移出流体某些方法的各方面。
具体实施方式
I.定义
在详细说明本发明之前，应该理解，本发明不限于几个特定实施例。还应理解，本文中所用的术语仅仅是为了描述几个特定实施例，而不应被认为是限制性的。若无另外指明，本文中的单位、文献编号、以及符号都符合国际单位制(SI)所建议的形式。数字的范围包括定义范围的数字在内。还有，若无另外的定义，本文中所用的技术和科学术语的含义与一般地熟悉本发明的技术领域的人通常理解的含义相同。下面定义的各个术语以及它们的语法上的变态都将被以本说明书为准给予其全面的更充分的定义。
术语“底”是指在把一个装置或系统、或装置的部件或系统的部件定向为设计姿态或预定的工作姿态时它们的最低点、最低层面、最低表面、或最低部分。
当流体可以转移位置时，例如通过尖端从入口到出口(例如在施加压力下)，流体移出头尖端入口与尖端出口“连通”。
术语“对应”，就一个装置和系统的元件和部件而言，其是指几个元件和部件构造成互相之间一起执行功能。在某些实施例中，例如，流体移出头包括多个尖端，它们互相隔开一定距离，该距离对应于设置在多井容器中各井之间的距离，使流体可以通过流体移出头的尖端同时从这些井中移出。
尖端设置在“靠近(多井容器的一个井的)开口”，此时尖端(包括入口)的底部端接触一个平面，该平面包括井的开口或者处于平面上一定距离，而容许在尖端和井的开口(例如开口边缘)之间形成通气开口。
术语“顶”是指在把一个装置或系统、或装置的部件或系统的部件定向为典型的设计姿态或预定的工作姿态时，诸如在定位物品储存模块、储存物品等等时，它们的最高点、最高层面、最高表面、或最高部分。
II.流体移出头
虽然本发明将参照几个特定实施例描述，该描述仅供阐明发明之用而并不认为限制这一发明。本行业熟练人士可以对在此描述的本发明各实施例作出变型而不致偏离如所附权利要求所定义的发明范围。应该在此指出，为更好理解起见，在各附图中某些相似部件采用相似参考字母和/或数字标识。
概括而言，本发明的流体移出头基本上可以在任何当流体或其它材料需要可靠地从多井容器的井中移出时使用。这些装置可以避免许多与过去存在的装置相关的问题，包括在各井之间交叉污染。在流体移出头的尖端清洗以前，流体可以从多井容器的许多井中移出，因为在从随后几组井中移出流体以前，粘附的流体可以通常从尖端移出。相对于采用过去存在的装置达到的循环时间而言，这可以显著地减少用于从多井容器中移出流体的循环时间，特别是多数过去存在的装置在每一循环中需要清洗多次。
最初参考图1A和1B，示意地说明本发明流体移出头实施例的各种视图。更具体地，图1A示意地显示按照本发明一个实施例的流体移出头100的仰视立体图，而图1B示意地显示通过仰视立体图的流体移出头100的侧截面。如图所示，流体移出头100包括尖端112，各尖端包括与出口104连通的入口102。在所显示的实施例中，各入口102连通单独的出口104。可选地，本发明的流体移出头制造成为多个入口与同一出口连通。就是说，流体移出头可选地制造成为包括一个或多个总管。当出口104可操作地通过空腔103和接口105连接(例如通过柔性管子或其它管路)到一个或多个负压力源(未示)时，流体移出头110的尖端112构造成为可以从设置在多井容器中的各井移出流体。也如所示，尖端112、空腔103、和接口105一起形成一个总管，使抽入尖端112的入口102的流体趋向接口105。此外，尖端112延伸进入本体结构114的空腔103，例如以防止移出的流体从空腔103通过出口104移动返回到尖端112。在这些实施例中，尖端通常延伸进入这些空腔约0.1毫米或大于0.1毫米，并且更通常为约1毫米或大于1毫米(例如，约2毫米、约3毫米、约4毫米、约5毫米、或更多)。
还如图1A和1B所示，流体移出头100也包括安装支架106，该支架包括通孔108，通过该通孔插入螺钉、螺栓、铆钉或其它紧固件以便固定流体移出头100到另外的装置或系统部件上，诸如可以相对于多井容器、流体移出头清洗部件等移动流体移出头100的移动臂之类。在此还涉及其它固定流体移出头到其它装置或系统部件的方法(例如，粘合、粘结、焊接、夹紧等)，或在本行业中是众所周知的其它方式。在某些实施例中，流体移出头与其他系统部件制成整体。以下将更详细描述系统。
在图1A和1B示意地描述的系统中，流体移出头100的尖端112从流体移出头100的本体结构114延伸。尖端112为典型的具有通道或设置在其中其它空腔的真空尖端之类。可选地，尖端制成为流体移出头的整体部件(例如，作为单独的模制件)或作为流体移出头的单独部件，在装置组装时定位在单独制造的流体移出头本体结构上。制造技术将在以下描述。如图所示，尖端112示意地表示为单独部件。
在一些实施例中，尖端弹性地通过具有选定的挠性或张力的弹性联接件联接到本体结构上，例如顾及井与井或容器与容器之间的变化，并且当它们在流体移出过程中接触时，防止尖端和/或多井容器损坏。基本上任何类型的弹性联接件均适合于在这些实施例中使用。示范性弹性联接件包括弹簧、弹性材料和其它可压缩固体和/或流体。为进一步说明，图1C示意地显示流体移出头100局部的透明主视图，其中尖端112通过弹性联接件118弹性地联接在本体114上。在某些实施例中，弹性联接件118不包括在流体移出头100中。在这些实施例中，例如，弹性可选地设计在其它装置或系统部件之中，其中流体移出头100固定在该系统部件上和/或固定在多井容器定位部件上。
还有如图1D和1E所示，通气开口125形成在尖端112外表面(当尖端设置112设置在井127中或者靠近其开口时)和多井容器129井127侧壁之间设置的空间中。在操作中，当有负压力源施加在定位于井127中剩余流体123表面上方的尖端112的出口104时，空气通过通气开口125流入入口102，从而从尖端112外表面和从井127侧壁移出粘附的流体。这样可以防止在处理中的多井容器的各井之间发生交叉污染。尖端通常如此设计，使形成通气开口的空间包括约1毫米或小于1毫米的距离(例如，约0.9毫米，约0.8毫米，约0.7毫米，约0.6毫米，约0.5毫米，约0.4毫米，约0.3毫米，约0.2毫米，约0.1毫米等等)。
另一示范性流体移出头的实施例示意地显示在图1F-1H中。如图所示，流体移出头131包括本体结构133，该结构包括尖端夹持器135和接头或接口底座137。尖端夹持器135和接头或接口底座137通常利用紧固装置(未示)(诸如穿过或插入通孔139的螺钉、螺栓、铆钉等)联接在一起。可选地，尖端夹持器和接口底座利用另外的紧固机构或装置联接在一起，包括粘结、焊接、夹紧等。
如图1G所示，流体移出头131的尖端夹持器135包括空腔的一部分，尖端143延伸进入该空腔(例如进入约0.1毫米或大于0.1毫米)。如以上描述，尖端一般延伸进入流体移出头的空腔，以便一旦真空或其它负压力源关闭时防止流体通过尖端返回。垫圈145(图中显示为O-形圈)通常设置在尖端夹持器135和接口底座137之间以便在本体结构133的部件之间形成密封面(例如，防止流体泄漏)。也如所示，尖端夹持器135包括底座支架147，该支架包括可以穿过插入螺钉、螺栓、铆钉或其它紧固装置的孔149，以便将流体移出头131固定在其它装置或系统部件上。
图1H以俯视立体图示意地描述流体移出头131的接口底座137。如图所示，接口底座137包括接口151，通过该接口设置通道153。接口151一般可操作地连接(例如，通过柔性管子或其它管路)到一个或多个负压力源(未示)。也如图1G所示，形成空腔一部分的表面155形成角度或锥度，从而当在操作中移出流体时，使流体流向接口151的通道153。
在一些实施例中，尖端用合金或其它金属材料(例如不锈钢等)制成，而尖端夹持器用聚合物质制成。在某些实施例中，例如，尖端或尖头压配合入尖端夹持器的适当位置，而无需可能会随时间退化(例如当它们与腐蚀性化学物质等接触时)的胶水或其它粘合剂。在这些实施例中，尖端通常压配合尖端夹持器，而不会弯曲或以其它方式变形，因为选定的聚合物尖端夹持器通常比尖端更具弹性。变形的尖端(例如在靠近弯曲处内径发生变化)会导致通过流体移出头的流量变化，从而会导致不均匀地从给定的多井容器的诸井中移出流体。
接口底座也可选地由合金或金属物质制成。在某些实施例中，例如，接口焊接在接口底座适当位置上。在这些实施例中，焊接通常设置在内部接缝上以在接口和接口底座之间建立无裂缝的连接。裂缝趋向于收集一些从多井容器上移出的流体。这些收集的流体可能变成生长污染的地点。相应地，在此描述装置其它沿流体流动路线的表面区域(例如，空腔、通道等的表面区域)一般制造成为基本上是光滑的，以避免裂缝或其它缺陷。装置制造将进一步在以下描述。
尖端可选地制造成为可以配合任何井形状。例如，流体移出头的尖端可选地包括从例如规则n边多边形，不规则n边多边形，三角形，正方形，矩形，梯形，圆形，椭圆形等选定的截面形状。尖端的出口和入口通常通过设置在尖端中的至少一条或多条通道互相连通。这些通道的截面尺寸通常依赖于尖端插入的井的尺寸。在一些实施例中，通道包括约50μm或大于50μm(例如约100μm、约500μm、约1mm等)的截面尺寸。尖端通道也可以包括基本上任何截面形状，诸如规则的n边多边形，不规则的n边多边形，三角形，正方形，矩形，梯形，圆形，椭圆形等。此外，当被降低进入井中时，根据将要使用的具体多井容器(例如，标准微型滴定量板、深井板、反应块等)中井的深度，尖端可选地设计成为可以延伸进入多井容器的井内任何距离。虽然可选地可采用其它尖端长度，但在完全插入井中时，尖端通常设计成为可以延伸进入指定多井容器中井底部上面约0.001毫米或大于0.001毫米，例如，使所有流体基本上可以从井中移出。
在流体移出头中的尖端的布置包括各种实施例。在一些实施例中，流体移出头包括多个尖端，例如，相对于那些只有单个尖端的装置，增加流体移出过程的产量。在图1A中，例如，流体移出头100包括32个尖端112，它们互相隔开距离，以便同时，例如，从1356-井板上的32-井行中的每一个井中移出流体。
在一个说明性实施例中，利用该具体流体移出头的实施例从1536-井板中移出流体牵涉将流体移出头如此放置，使尖端接触在第一行井中每一个井的内容物。各出口将施加真空，从而将流体抽入入口并且从井中移出所选体积的流体。尖端然后提高到另一井内的位置，或靠近井的开口，高于井内剩余流体(如果有)的表面。对于出口再施加真空以便通过通气开口抽出空气，使粘附在尖端外表面上和井侧壁上的流体移出。为移出粘附流体而施加的真空通常比从井中移出所选体积的流体而施加的真空具有更高的流量。流体移出头或板然后如此移动，使尖端接触第二行井的每一个井中内容物。再一次，对出口施加真空以从第二行井中移出所选体积的流体，并且尖端然后提高，使粘附的流体可以在另一施加的真空下移出。这一过程按需要重复，直到流体从所有要求的井中移出。因为从尖端移出粘附的流体是在每一步从相继行井中移出所选体积的流体以前完成，因此井的交叉污染可以极大地减少或者消除。
流体移出头的尖端可选地构造成为可以从具有与1536-井的容器不同数量的井的容器中移出流体(例如6、12、24、48、96、192、384、768、1536个或更多个井的容器)。还有，它们可以构造成为同时从这些板的任何数目的井中移出流体(例如，在指定行或列中的每一个井，在多行或列中的井，特定板的每一个井中，等等)。为进一步说明，流体移出头一般包括至少两个尖端，二者隔开基本上对应于设置在多井容器中至少两个井之间的距离。例如，流体移出头通常包括多个尖端，其中诸尖端入口中的至少两个的中心互相隔开18毫米、9毫米、4.5毫米，2.25毫米或更小，使它们各自对应于例如24-、96-、384-、或1536-井的微井板的相邻井之间中心到中心的间隔距离。如以上所述，也可选择采用其它较低或较高密度的构造。例如，入口到尖端的距离可以使其对应于在一行或一列中每隔一个井之间的中心到中心间隔距离，或者每隔三个或四个井的距离。还有，流体移出头可选地包括多个尖端，其中至少一小组的覆盖区域基本上对应于设置在多井容器中至少一行井的小组覆盖区域。例如，用于1536-井板的流体移出头可包括16入口，其中心到中心间隔等于1536-井容器的32-井行的每隔一个井之间的间隔距离，或者参照以上，包括32入口，其中心到中心间隔等于在1536-井容器的32-井行的井之间间隔距离。在这些实施例中，设置在一行入口的相邻入口之间的间隔区域数目通常是设置在多井容器中对应井行的相邻井之间的间隔区域的倍数。在某些实施例中，流体移出头构造成为可以基本上同时地从多个多井容器中移出流体。为说明起见，流体移出头的尖端可选地包括覆盖区域，例如当多井容器位置互相邻接时，该覆盖区域对应于至少一小组设置在这些容器中的覆盖区域。可选地，流体移出头的尖端可以如此间隔，使多个尖端可以同时地设置在指定多井容器的选定井中。在一些实施例中，例如，具有32个尖端的流体移出头，其入口隔开一定距离以便同时从1536-井容器的32-井行中每一井移出流体，例如，也可使用其通过在384-井容器的16-井行的每一井中插入两个尖端来从384-井的容器中移出流体，通过在96-井容器的8-井行的每一井中插入四个尖端来从96-井的容器中移出流体等等。这可以提供一种选项，也就是使用具有多个多井容器规格的单个流体移出头，这可以进一步促进牵涉多于一个多井容器规格的应用的产量，例如通过减少维护时间，否则需要更换不同的流体移出头。
流体移出头的外部尺寸可选地变化。在某些实施例中，例如，流体移出头的至少部分(例如，包括尖端的表面)具有基本上对应于多井容器覆盖区域或这样容器一部分的覆盖区域。可选地，流体移出头包括基本上对应于多井容器或这样容器的选定部分的总和形成的覆盖区域。
在此描述的装置和系统的流体移出头部件和其它部件一般由按照诸如反应惰性、耐久性、费用等特性选择的材料或基体制造。在某些实施例中，例如，流体移出头部件由各种聚合物材料制造，诸如聚醚醚酮(PEEKTM)，聚四氟乙烯(TEFLONTM)，聚丙烯，聚苯乙烯，聚砜，聚乙烯，聚甲基戊烯，聚甲基硅氧烷(PDMS)，聚碳酸酯，聚氯乙烯(PVC)，聚甲基甲基丙烯酸脂(PMMA)之类。聚合物零件通常制造便宜，可以使流体移出头或部件的使用成为一次性(就是，更换流体移出头或部件而不必更换其它装置或系统部件，诸如多井容器储存部件、清洗部件等)。流体移出头或部件的零件也可以任选地从其它材料制造，包括例如，玻璃、金属(例如，不锈钢、阳极化铝)、硅之类。例如，流体移出头可选地从永久地或可拆地联结或配合在一起的材料组合而装配完成，例如聚合物或玻璃顶部本体结构和不锈钢尖端等。
流体移出头或部件可选地采用各种制造技术或这些技术的组合形成，包括：例如，注射模塑法、铸造成型、机械加工、模压加工、挤压成型、蚀刻或其他技术。这些和其它适当的制造技术一般在传统工艺中众所周知并且在下列文献中描述：例如，Rosato， Injection Molding Handbook，3rd Ed.，Kluwer Academic Publishers(2000)，Fundamentals of Injection Molding，W.J.T.Associates(2000)，Whelan， Injection Molding of Thermoplastics Materials，Vol.2，Chapman & Hall(1991)，Fisher， Extrusion of Plastics，Halsted Press(1976)，and Chung， Extrusion of Polymers：Theory and Practice，Hanser-Gardner Publications(2000)。在流体移出头或部件的零件制造以后，其头部或部件，诸如本体结构，尖端，空腔等，可选地进一步处理，例如通过表面镀层，例如用亲水镀层、厌水性镀层等来处理。
III多井容器处理系统
本发明也提供一种多井容器处理系统，该系统能够迅速地从微型井容器中选定的井中移出流体，例如作为高产量筛选或清洗过程的一部分。这些典型高度自动化系统包括至少一个流体移出部件，包括在这里所描述的至少一个流体移出头以外的至少一个负压力源，诸如真空泵、离心鼓风机之类。负压力源典型可操作地通过管子或其它管路连接至流体移出头，使负压力可以由于负压力源而施加在流体移出头的尖端入口以便实施从多井容器移出流体。可选地在本发明系统中采用的流体移出头在上文中已详细描述。多井容器处理系统也通常包括定位部件、分配部件、或既有定位又有分配部件。定位部件构造成为可相对于流体移出部件定位一个或多个多井容器，而分配部件构造成为将材料(例如，流体材料等)分配进入多井容器的选定井中。例如，分配部件通常包括至少一个当多井容器设置在靠近分配器时与在一个或多个多井容器中设置的井对准的分配器。控制器一般可操作地连接到一个或多个系统部件。在本发明系统中可选地包括各种其它部件。其中某些进一步在下文中描述。
为进一步说明发明的系统，图2A示意地用立体图阐明多井容器系统一个实施例。如图所示，多井容器处理系统200包括安装在Y及Z轴线方向转移部件202上的流体移出头100。转移部件202构造成为可以沿Z轴线转移流体移出头100和/或诸如分配部件(以下描述)的其它部件，例如接近多井容器以便移出流体。转移部件也构造成为可以沿Y轴线转移这些部件，例如移动流体移出头100和分配部件跨越多井容器。更具体地说，驱动机构238使这些部件沿Z轴线移动，而驱动机构240使这些部件沿Y轴线移动。驱动机构238和240通常为伺服马达，步进马达之类。虽然并未在图2A中显示，管子和其它管路可操作地连接流体移出头100到负压力源。任选地在这些系统中使用基本上任何负压力源以便实施在此描述的流体移出。在一些实施例中，例如，负压力源包括诸如能够产生吸力的真空泵或离心鼓风机等泵类。许多不同这样性质的泵在本行业中众所周知并且可以在商业上从不同供应商获得。负压力源一般构造成为(例如，控制器指挥)可以按不同速率施加负压力。在某些实施例中，负压力源以至少0.1立方英尺/分钟的流量施加至少28.5英寸汞柱的第一负压力在各尖端入口以便从多井容中的各井中移出所选容积的流体。在这些实施例中，负压力源也一般构造成为以一定流量施加第二负压力在各尖端入口，其流量至少比在各尖端入口第一负压力的流量多5倍，例如为实现从尖端表面和从在此描述的各井侧壁移出粘附的流体。至少一个阀门(电磁阀等)，其结构可以调节从负压力源流出的压力，一般可操作地连接到流体移出头100和/或管子。此外，一个或多个收集器(例如，流体收集器、容器、过滤器等)通常设置在流体移出头100和负压力源之间的管路中以便收集和储存从多井容器移出的材料(废料之类)供随后废弃。
也如所示，多井容器处理系统200还包括安装在转移部件202上的分配部件204和206。转移部件202也使分配部件204和206沿Y和Z轴线转移或移动。分配部件204和206包括分配头208和210。虽然没有显示，管子或其它流体管路通常各自流体连接电磁阀212和214到总管216和218。本发明的分配部件可选地包括蠕动泵、注射泵、瓶形阀等。总管216和218也通常与一个或多个容器(例如，流体容器220和222)通过管子或其它流体管路(未示)流体连通。流体一般从这些容器通过连接流体引导部件(诸如泵之类)转运到分配头208和210。
图2B和2C各自示意地描述图2A中多井容器处理系统200的流体移出头100和分配头208详细俯视和仰视立体图。在所显示的实施例中，分配器或分配尖端224以相对于垂直线或Z轴线的一定角度设置在分配头208中。在操作中，一旦流体已经从多井容器中移出，分配头208可选地在板中灌注选定的各井，例如用清洗流体、反应剂之类。分配尖端224有一定角度使流体分配进入选定井的侧壁以保证设置在选定井底部的不需移出的材料(例如细胞等)当分配流体时不受干扰。可选地，分配尖端基本上对于Z轴线平行地设置。例如，在分配头210中所阐明。在一些实施例中，分配部件构造成为可以基本上同时地分配材料到多个多井容器。可选地适合使用在本发明系统中用于分配流体到多个多井容器的分配部件还在以下文献中描述：2002年3月27日公开的Downs等著的题目为“MASSIVELYPARALLEL FLUID DISPENSING SYSTEM AND METHOD(大规模并行流体分配系统和方法)”的国际专利公开第WO 02/076830号，在此参考引用。
也在图2A中显示，多井容器处理系统200包括定位部件226，该部件使多井容器相对于流体移出头100和分配头208及210精确定位，使材料可以从多井容器的选定井中移出和/或分配进入多井容器的选定井。定位部件226安装在X轴转移部件228上，该X轴转移部件228沿着X轴移动(例如滑动)定位部件226以使设置在多井容器中的诸井与流体移出头100的诸尖端入口以及分配头208和210的诸分配尖端对准。诸如伺服马达、步进马达之类的驱动机构(未示)一般可操作地连接到X轴转移部件实施定位部件226和/或其它部件的移动。通常，本发明的定位部件包括适当的安装/对准结构元件，诸如对准销和/或通孔、嵌套井之类，例如为促进多井容器和系统部件正确对准。可以在本发明系统中使用的关于定位部件另外的细节在下列文献中描述：2001年6月15日公开的Mainquist等著的题目为“AUTOMATED PRECISION OBJECT HOLDER(自动化精确物件夹持器)”的国际专利公开第WO 01/96880号，在此参考引用。
多井容器处理系统200也包括清洁或清洗部件230，该部件构造成为可以清洗或以其它方式清洁流体移出头100和分配头208和210的分配尖端。清洗部件230也安装在X轴方向转移部件228上(例如，多井容器移动部件等)。在移动定位部件226以外，转移部件228也使清洗部件230沿X轴线移动(例如滑动)以便使清洗部件230对准流体移出头100和分配头208和210的分配尖端。更具体地，清洗部件230也包括再循环盆或槽232，在其中转移部件202降低流体移出头100以便清洁，例如在材料已经从定位在定位部件226上的多井容器中移出以后。此外，清洗部件230也包括真空接口234及236，在其中分配头208及210各自通过转移部件202降低进入以便移出例如流体或其它粘附在分配尖端外表面上的材料。
图3示意地显示本发明多井容器处理系统另一示范性实施例。如图所示，多井容器处理系统300包括安装在Y和Z轴线方向转移部件308上的流体移出头100。虽然未在图3中显示，管子或其它管路可操作地将流体移出头100通过总管302连接到负压力源。在一些实施例中，例如，单独的管子连接负压力源到总管302，而多条管子连接总管302到流体移出头100的出口。总管可选地是与流体移出头分开的部件，诸如总管302，或者与流体移出头制造成为整体。各管子或其它管路具有足够大的横截面尺寸，而不至于限制从负压力源过来的真空气流。至少一个阀门(例如电磁阀等)构造成为可以调节从负压力源过来的压力，并一般可操作地连接到流体移出头100、总管302和/或管子。多井容器处理系统300的其它方面与以上描述关于多井容器处理系统200相同或相似，移出某些例外。例如，分配头208和210二者均作为分配部件204的部件，其中流体移出头100作为分配部件206的部件。在图2A中示意地阐明的系统中，流体移出头100作为分配部件204的部件。此外，在图2A中阐明的总管216及218可选地适合于在多井容器处理系统300中使用。还有，可操作地连接在X轴线上转移部件306以便实施X轴线方向的转移部件306移动的驱动机构304(例如，伺服马达、步进马达等)也通常包括在多井容器处理系统200以内，以便相似地实施X轴线的转移部件228的移动。
本发明系统可选地还包括各种培育部件和/或多井容器储存部件。在一些实施例中，例如，系统包括其构造可以在多井容器中培育或调节温度的培育部件。为说明起见，许多细胞或其它类型的试验包括培育步骤并且可以利用这些系统实施之。关于可选地适合在本发明系统中使用的培育装置附加细节在以下文献中描述：2003年1月30日公开的Weselak等著的题目为“(HIGH THROUGHPUT INCUBATIONDEVICES)高产量培育装置”的国际专利公开第WO 03/08103号，在此参考引用。在某些实施例中本发明多井容器处理系统包括多井容器储存部件，其结构可以储存一个或多个多井容器。这样的储存部件通常包括多井容器架或回转传送装置，这在行业中众所周知并且可以立即从各商业供应商获得，例如Beckman Coulter公司(美国加利福尼亚州的Fuullerton市)。例如在一个实施例中，本发明多井容器处理系统包括独立的工作站，其中用户加载一定数量需要清洗或其它处理的多井容器放入系统的一个或多个储存部件中以便对多井板进行自动化处理。在这些实施例中，本发明系统也通常包括一个或多个机器人夹持装置，能够使井板例如在培育或储存部件和定位部件之间移动。适合于在本发明中使用的机器人夹持装置将在以下描述并且在本行业中众所周知。例如，一种TECAN机械手可选地适合于在此描述的系统中使用，并在商业上可从Clotech(美国加利福尼亚州的Palo Alto市)获得。
在某些实施例中，本发明系统也包括至少一种探测部件，其构造可以探测所产生的可探测信号，例如，在多井容器的井中。可选地在这些系统中使用的适当信号探测器可以探测，例如，荧光、磷光、放射性、质量、浓度、pH值、电荷，吸收率、折射指数、发光性、温度、磁性之类。探测器可选地监控一个或多个从指定试验步骤成果上游和/或下游发出的信号。例如，探测器可选地监控多个光学信号，它们在位置上对应于“实时”结果。探测器或传感器的例子包括光电倍增管、CCD(电荷耦合器件)阵列、光学传感器、温度传感器、压力传感器、pH传感器、导电率传感器、扫描探测器之类。所有这些和其它类型传感器可选地容易地归入在此描述的系统中。探测器可选地相对于多井容器或其它试验部件移动，或可替代地，多井容器或其它试验部件相对于探测器移动。在某些实施例中，例如，探测部件联接于相对于定位在此描述系统的定位部件上的多井容器移动探测部件的移位部件。可选地，本发明的系统包括多个探测器。在这些系统中，这种探测器通常设置在多井容器或其它器皿中，或者邻近于其，使探测器与多井容器或其它器皿感觉连通(即，探测器能够探测井板或器皿或其部分的性质，井板或器皿部分内容物之类，这些为探测器打算使用的对象)。
探测器可选地包括或可操作地联接到计算机，例如其中包括用于将探测器信号信息变换为试验结果信息之类的系统软件。例如，探测器可选地作为单独单元存在，或与控制器一起整体地成为单独的仪器。将这些功能整合成为单独的单元有利于将这些仪器与计算机连接，通过容许使用几个或一个单独的通信接口用于传递系统部件之间信息。计算机或控制器将在以下进一步描述。可选地包括在本发明系统中的探测部件将进一步在以下描述，例如在Skoog等著“ Principles of Instrumental Analysis(仪器分析原理)”，第五版，Harcourt BraceCollege Publishers(1998)和Currel著“ Analytical Instrumentation：Performance Characteristics and Quality(分析仪器：性能特性和质量)”，John Wiley & Sons，Inc.(2000)，在此完整引用供各方参考。
本发明系统可选地也包括至少一个机器人夹持部件，其构造可以夹持和在多井容器处理系统的诸部件之间和/或多井容器处理系统及其它位置(例如，其它工作站等)之间转移多井容器。在某些实施例中，例如系统还包括在定位部件、培育部件和/或探测部件之间移动多井容器的夹持部件。多种可供应的机器人元件(机械臂、可移动平台等)可以用来或改进使用这些系统，机器人元件通常可操作地联接在控制其运动和其它功能的控制器上。任选地适合本发明系统使用的示范性机器人夹持装置在下文中描述，例如Downs等发表于2003年7月15日的题目为“GRIPPERMECHANISM(夹持机构)”的美国专利第6,592,324号，和Downs等著的公开于2002年9月6日的题目为“GRIPPER MECHANISMS，APPARATUS，ANDMETHODS(夹持机构，器械和方法)”的国际专利公开第WO 02/068157号，，在此参考引用。
本发明多井容器处理系统也通常包括可操作地连接于系统中一个或多个部件(电磁阀、泵、转移部件、定位部件等)的控制器以控制部件的操作。更具体地，控制器一般包括既有单独又有整体系统部件，它们用来，例如，调节在流体移出头尖端入口由负压力源施加的压力，从分配头分配的取样、反应剂、清洁流体之类的数量，例如当相对于流体移出头或分配头定位多井容器时转移部件的移动。控制器和/或其它系统部件可选地联接到适当编程的处理器、计算机、数字器械、或其它信息器具(例如，按需要包括模拟到数字或数字到模拟变换器)，其功能为指示这些仪器按照预先编程或用户输入的指令操作，从这些仪器接受数据和信息，和编译、操纵及通报该信息到用户。
任何控制器或计算机可选地包括一个监视器，通常为阴极射线管(“CRT”)显示器，平板显示器(例如，有源矩阵液晶显示器，液晶显示器等)，或其它。计算机线路通常放置在盒中，包括许多集成电路，诸如微型计算器，存储器，接口电路和其它。该盒子可选地也包括硬盘驱动器，软盘驱动器，诸如可写CD-ROM的高容量可移动驱动器，和其它普通周边元件。诸如键盘或鼠标的输入设备可选地提供给用户输入。
计算机通常包括适当的用于接受用户指令的软件，既有作为用户输入一组参数的形式，例如在GUI(图形用户界面)中，或者在预先编程的形式，例如预先编制为各种不同的特定运算。软件然后将这些指令变换为适当的语言以便命令一个或多个控制器运算而执行要求的操作，例如，变化或选择各种系统部件移动的速率或模式，指导机器人夹持装置、流体移出头、流体分配头、或一个或多个多井容器或其它器皿之类的移动。计算机然后接受例如从系统中包括的传感器/探测器的数据，并编译该数据，或者以用户理解的规格提供，或者按照编程，例如，诸如监控培育温度、可探测信号强度之类，使用该数据启动进一步控制器指令。更具体地，在此描述的用来控制系统运作的软件通常包括逻辑指令，例如命令转移部件降低流体移出头的尖端到多井容器的井中第一位置，和当尖端降低和/或一旦尖端在井中第一位置时，命令负压力源对尖端施加第一负压力。此外，该软件也一般包括逻辑指令，例如，当选定量的流体已经从井中移出以后，命令转移部件升高尖端，到井中或靠近井中开口的第二位置，和命令负压力源对尖端施加第二负压力，该负压力大于第一负压力，使空气通过通气开口抽出以造成粘附的流体从尖端和从井的侧壁移出。
计算机可以是例如PC机(可兼容DOSTM，OS2TM，WINDOWSTM，WINDOWSNTTM，WINDOWS95TM，WINDOWS98TM，WINDOWS2000TM，WINDOWS XPTM的Intel x86或Pentium，采用LINUX的机器，MACINTOSHTM，Power PC，或采用UNIX的机器(例如SUNTM工作站))或其它商用计算机，这些是熟悉本技术领域的人已知的。标准的桌面应用软件，诸如文字处理软件(例如Microsoft WordTM或CorelWordPerfectTM)和数据库软件(例如制表软件，诸如Microsoft ExcelTM，Corel QuattroProTM，或数据库程序，诸如Microsoft AccessTM或ParadoxTM)都可配用于本发明。执行例如从多井容器选定的井中移出流体的软件，可选地可以由技术熟练人士利用标准编程语言(诸如Applescript，Visual Basic，Fortran，Basic，Java之类)建立。
图4为显示包括信息用具的多井容器处理系统代表性例子，其中可以实施本发明的各方面。本行业实践者将从在此提供的说明理解，本发明可以在硬件和软件方面任选地贯彻。在一些实施例中，本发明不同方面可以或者从客户逻辑或者从服户器逻辑贯彻。在本行业中也将理解，本发明或其部件可以(当加载在适当构造的计算器件中时)在包含逻辑指令和/或数据的介质程序部件上实施(例如，固定介质部件)，促使器械或系统按照本发明执行。如将在本行业中另外理解，包含逻辑指令的固定介质可以交付给在固定介质上的观察者以便在物理上加载进入观察者的计算机，或者包含逻辑指令的固定介质可以存在于远方的服务器，使观察者可以通过通信介质访问以便下载程序部件。
图4显示信息用具或数字装置400，它们可以理解为能够从介质417和/或网络接口419读取指令的逻辑装置(例如计算机等)，该接口可以连接到具有固定介质422的服务器420。信息用具400然后使用这些指令指导服务器或客户逻辑(如同行业中所理解的)，以便实施发明的各方面。一种可以实施本发明的逻辑器械是显示为标号400的计算机系统，包含CPU 407，可选的输入装置409和411，盘驱动器415及可选的监视器405。固定介质417或接口419上的固定介质422，可以用来编制这样系统的程序并且代表盘型光学或磁性介质、磁带、固体动态或静态记忆存储器之类。在特定的实施例中，本发明各方面可以整个地或部分地作为软件记录在该固定介质上。通信接口419也可以最初用来接收为这样系统编制程序的指令和代表任何形式的通信连接。可选地，本发明各方面可以整个地或部分地在特定应用集成电路(ACIS)或可编程逻辑器件(PLD)的线路中实施。在这种情况，本发明各方面可以在计算机理解描述语言中实施，该语言可以建立一个ASIC或PLD。图4也包括多井容器处理系统427，该系统包括流体移出站424，机器人夹持部件429，培育部件431，多井容器储存部件433，和探测部件435。这些系统部件可操作地直接或通过服务器420连接到信息用具400。在操作中，流体移出站424通常从定位在流体移出站424的定位部件上的多井容器的选定井中移出流体，例如作为过程的一部分清洁容器，并且机器人夹持部件429在多井容器处理系统的诸部件之间移动容器。
IV.从多井容器移出流体的方法
本发明也提供从多井容器中移出流体的方法。该方法包括提供至少一个尖端，例如作为在此描述的流体移出系统(例如，单独的工作站，和自动化筛选系统等)的一部分。为说明起见，图5为显示从多井容器中移出流体方法500的流程图，其中采用按照本发明一个实施例的尖端。如图所示，步骤502包括降低尖端到多井容器中选定井中的第一位置。第一位置通常低于放置在选定井中的流体的表面。如步骤504所示，方法500也包括对尖端施加第一负压力以从选定的井中移出要求容积的流体。第一负压力施加在当尖端降低时和/或在尖端已经达到选定井中第一位置时。在一些实施例中，在该过程中第一负压力源在尖端入口以至少为0.1立方英尺/分钟的流量施加至少28.5英寸水银柱的第一负压力。当随着尖端降低而施加负压力时，尖端一般以快于流体从井中被负压力移出的速率降低。可选地，至少一种其它材料(例如，剩余流体、细胞材料或另外的非流体材料等)有选择地不从井中移出。当利用多井容器规格执行细胞试验(例如，细胞ELISA试验等)时，该选择性特别有利，因为例如在各种清洗步骤中通常希望在井内保留细胞。相对于采用过去存在方法执行的试验，本发明方法在这些和其它筛选试验中显著地增加可获得的产量。
为进一步阐明方法500中这些步骤的各方面，图6A示意地显示在多井容器604中选定井602内尖端600降低到第一位置。如图所示，在要求容积的流体606从选定井602中移出以前，尖端600低于在选定井602内流体606表面。图6B示意地阐明要求的流体606容积从选定井602中移出。如以上所说，随着尖端600降低到第一位置和/或在尖端已经到达选定井602的这一位置之后，该容积的流体可以被移出。
方法500包括在所要求容积的流体从选定的井中移出以后、升高尖端到选定的井中或靠近选定井中的开口的第二位置(步骤506)。第二位置一般处于选定井中剩余流体表面以上。在步骤508，方法500包括对尖端施加第二负压力以便通过通气开口抽出空气使粘附流体从尖端外表面和/或从选定井侧壁移出。当从容器的多个井中用尖端移出流体时，在该步骤中从尖端移出粘附的流体可减少或消除在多井容器中各井之间的交叉污染。第二负压力通常大于第一负压力并且一般足够大以用于移出流体，但又足够小而不致在井底部扰动例如剩余流体、细胞等。在一些实施例中，例如，在尖端入口施加第二负压力的流量至少比在尖端入口施加第一负压力的流量大5倍。例如，在某些实施例中，在尖端入口以0.5立方英尺/分钟或大于0.5立方英尺/分钟的流量施加第二负压力。为进一步阐明方法500中这些步骤的各方面，图6C示意地显示尖端600升高到在选定井602中的第二位置，而图6D示意地显示尖端600升高到靠近选定井602开口的第二位置。还如图中所示，当第二负压力施加时，空气通过通气开口608抽出，使粘附流体610从尖端600的外表面和选定井602的侧壁移出。
如果需要从其它井中移出流体，则如步骤510所示，方法500包括将尖端下降进入那些井中(即方法通过返回步骤502继续)。如果没有材料需要从其它井中移出，则如步骤510所示，方法500结束(步骤512)。虽然没有显示，诸如分配步骤、多井容器转移步骤、和/或流体移出头清洗步骤等附加步骤，可以任选地在该方法中选定步骤以前或以后执行。在一些实施发方案中，该方法还包括利用探测器探测在一个或多个井中产生的可探测信号。
在另一实施例中，流体移出头设计成为可以移动越过一个多井容器而一次同时清洗例如32个井。这样类型的示范性流体移出头示意地在图1中描绘并且还在以上相关描述中描述。该过程通常由流体移出头尖端对准第一组要求抽吸的井开始。清洗头降低使尖端达到选定的水平或要求抽吸井的第一位置。随着尖端降低和/或在它们达到井中选定的水平以后，对于尖端开口施加真空以便从井中抽出流体。然后通常开启电磁阀以致动真空管路。在选定容积的流体已经从井中移出以后，流体移出头被升高到在井中较高的位置或者靠近井中开口。然后对尖端入口施加真空，其速率足够移出任何粘附在尖端表面和井侧壁上的流体而不致扰动放置在井底部的剩余流体或其它材料。
当流体已经从井中移出并且尖端已经以该方式清洁，电磁阀切断从负压力源的真空气流。流体移出头或清洗头然后移动到1536-井板上的下一列。一旦到位，以上描述的过程就予重复。随着这一过程清洗头移动越过井板。清洗头也可以经常地以真空运行。这样可以有较快的循环时间。
一旦流体从多井容器中移出，分配头通常用清洁流体充满各井。在该分配器上的尖端通常设置成角度，使流体分配到各选定井的侧壁上。这可以保证在各井中底部上任何材料(例如细胞等)不受扰动。清洁流体将然后通常按照以上描述方法移出。清洗然后可选地重复进行或者井板可以移动到试验的下一步骤中。
在一些实施例中，流体可以通过流体移出头的入口分配进入井中。例如，出口可以连接到阀门，其一个位置可操作地连接到负压力源，因此可从井中抽出材料。当阀门换向到第二位置时，在流体移出头尖端和包含将分配进入井中的流体的存储器之间形成可操作连接。通过使阀门循环一次或多次，人们可以迅速地执行清洗和移出流体的多个循环。
V.流体移出工具套件
本发明也提供工具套件，包括至少一个流体移出头或其部件。例如，套件通常包括本体结构、尖端、弹性联接件(例如弹簧、成型弹性材料等)，和/或装配头部部件和/或将流体移出头固定到其它系统部件上的紧固部件(例如，螺钉、螺栓之类)。本发明套件的流体移出头可选地可以预先装配(例如，包括互相成为整体的部件等)或不经过装配。此外，套件通常还包括关于装配、使用和维护流体移出头或其部件等适当的说明书。套件也通常包括包装材料或用于保持套内部件的容器。
为清楚和了解起见，虽然以上已经对发明以某种程度细节进行描述，很清楚对于本行业熟练人士在阅读本公开资料以后将可以在形式和细节上作出各种变化，而不致偏离本发明的真实范围。例如，所有在此描述的技术和装置可以用各种组合方式应用。所有在此应用中摘录的出版物、专利、专利应用和/或其它文件全面地供各方参考引用，如同各出版物、专利、专利应用和/或其它文件均为个别地列出以便供各方参考引用。

Claims (54)

1.一种流体移出头，包括至少一个尖端，该尖端包括至少一个入口和至少一个出口，该入口与出口连通，其中尖端如此构造：
当尖端设置在多井容器的选定井中、或靠近多井容器的选定井的开口时，设置在尖端的外表面及井的侧壁之间、和/或尖端的外表面及井的开口之间的空间形成通气开口；以及
当尖端定位在井中剩余流体表面上方并且对尖端施加选定的负压力时，所施加负压力通过通气开口抽出空气造成粘附的流体从尖端及从井的侧壁移出。
2.如权利要求1所述的流体移出头，其特征在于，入口和出口通过至少一条穿过尖端设置的通道互相连通，该通道包括为50微米或大于50微米的横截面尺寸。
3.如权利要求1所述的流体移出头，其特征在于，当尖端设置在井中或靠近井开口时，设置在尖端的外表面及井的侧壁之间、和/或尖端的外表面及井的开口之间的空间包括1毫米或小于1毫米的距离。
4.如权利要求1所述的流体移出头，其特征在于，尖端包括从下列组中选出的横截面形状：规则n边多边形，不规则n边多边形，三角形，正方形，矩形，梯形，圆形，椭圆形。
5.如权利要求1所述的流体移出头，其特征在于，包括至少一个本体结构，其中弹性联接件将尖端联接到本体结构上。
6.如权利要求1所述的流体移出头，其特征在于，包括至少一个本体结构，该本体结构包括至少一个总管。
7.如权利要求1所述的流体移出头，其特征在于，流体移出头构造成可以基本上同时地从多个多井容器中移出流体。
8.如权利要求1所述的流体移出头，其特征在于，包括至少一个本体结构，该本体结构包括至少一个空腔(建议全文修改为：空腔)，其中，尖端延伸进入空腔0.1毫米或大于0.1毫米。
9.如权利要求8所述的流体移出头，其特征在于，本体结构包括至少一个尖端夹持器和至少一个接口底座，它们联接在一起形成空腔，该尖端夹持器夹持尖端，而该接口底座包括至少一个穿过其设置的通道的接口，该通道与空腔连通。
10.如权利要求9所述的流体移出头，其特征在于，尖端和/或接口底座用合金或金属物质制成，而尖端夹持器用聚合物制成。
11.如权利要求9所述的流体移出头，其特征在于，空腔和通道的表面基本上光滑。
12.如权利要求9所述的流体移出头，其特征在于，本体结构的至少一个形成空腔的至少一部分的表面朝向通道成角度。
13.如权利要求1所述的流体移出头，其特征在于，流体移出头包括至少两个尖端，它们隔开一定距离，该距离基本上对应于设置在多井容器中的至少两个井之间的距离。
14.如权利要求13所述的流体移出头，其特征在于，尖端构造成从包括6、12、24、48、96、192、384、768、1536或更多井的多井容器中移出流体。
15.一种多井容器处理系统，包括：
a)至少一个包含至少一个入口和至少一个出口的尖端，该入口与出口连通，其中尖端构造成，当尖端设置在多井容器的选定井内时，设置在尖端的外表面及井的侧壁之间、和/或尖端的外表面及井的开口之间的空间形成通气开口；
b)至少一个负压力源，可操作地连接到尖端的出口；以及
c)至少一个可操作地连接到处理系统的控制器，该控制器构造成为可以执行：
i)降低尖端到井内第一位置，该第一位置低于井内流体表面，同时对尖端施加第一负压力，其中尖端以快于流体从井中被负压力所移出的速率降低，和/或降低尖端到井中第一位置，然后对尖端施加第一负压力；
ii)提升尖端到井内或靠近井的开口的第二位置，该第二位置处于井中剩余流体表面上方；以及
iii)对尖端施加第二负压力，该第二负压力大于第一负压力，其中施加第二负压力通过通气开口抽吸空气而导致从尖端和井侧壁移出粘附的流体。
16.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，入口和出口通过至少一条穿过尖端设置的通道互相连通，该通道包括50微米或大于50微米的横截面尺寸。
17.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，当尖端设置在井中或靠近井开口时，设置在尖端的外表面及井的侧壁之间、和/或尖端的外表面及井的开口之间的空间包括1毫米或小于1毫米的距离。
18.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，尖端包括从下列组中选出的横截面形状：规则n边多边形，不规则n边多边形，三角形，正方形，矩形，梯形，圆形，椭圆形。
19.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，负压力源包括至少一个总管。
20.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，至少一条管子可操作地连接负压力源到出口。
21.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，负压力源包括泵。
22.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，负压力源构造成为在各入口在至少0.1立方英尺/分钟的流量下施加至少28.5英寸汞柱的第一负压力。
23.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，负压力源构造成为在各入口在一流量下施加第二负压力，所述流量至少为第一负压力在各入口的流量的5倍。
24.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，控制器包括至少一台计算机。
25.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，包括至少一个可操作地连接在尖端的收集器，该收集器构造成为收集从多井容器井中移出的废弃流体。
26.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，包括至少一个机器人夹持部件，其构造成可以夹持多井容器，以及在多井容器处理系统的部件之间、和/或多井容器处理系统及另一位置之间转移多井容器。
27.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，包括一个多井容器储存部件，其构造成可以储存一个或多个多井容器。
28.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，包括至少一个培育部件，其构造成可以培育一个或多个多井容器。
29.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，包括至少一个探测部件，其构造成可以探测设置在一个或多个多井容器的一个或多个井中产生的可探测信号。
30.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，包括至少一个定位部件，其构造成相对于尖端定位一个或多个多井容器。
31.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，包括至少一个转移部件，其构造成可以相对于彼此转移尖端和/或至少一个其它系统部件。
32.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，包括至少一个清洁部件，其构造成可以清洁尖端和/或至少一个其它系统部件。
33.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，包括至少一个与尖端流体上连通的阀，其构造成可以调节从负压力源来的压力流。
34.如权利要求33所述的多井容器处理系统，其特征在于，阀包括电磁阀。
35.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，流体移出头包括尖端。
36.如权利要求35所述的多井容器处理系统，其特征在于，流体移出头包括至少一个本体结构，并且其中弹性联接件将尖端联接到本体结构上。
37.如权利要求35所述的多井容器处理系统，其特征在于，流体移出头包括至少一个本体结构，该本体结构包括至少一个总管。
38.如权利要求35所述的多井容器处理系统，其特征在于，流体移出头包括至少一个本体结构，该本体结构包括至少一个空腔，其中尖端延伸进入空腔0.1毫米或大于0.1毫米。
39.如权利要求35所述的多井容器处理系统，其特征在于，流体移出头构造成为从多个多井容器中基本同时地移出流体。
40.如权利要求35所述的多井容器处理系统，其特征在于，流体移出头包括至少两个隔开的尖端，以同时地配合在多井容器的单井内。
41.如权利要求35所述的多井容器处理系统，其特征在于，流体移出头包括至少两个隔开一距离的尖端，该距离基本上对应于设置在多井容器中的至少两个井之间的距离。
42.如权利要求41所述的多井容器处理系统，其特征在于，尖端构造成为从包含6、12、24、48、96、192、384、768、1536、或更多井的多井容器中移出流体。
43.如权利要求15所述的多井容器处理系统，其特征在于，包括至少一个分配部件，其构造成可以分配一种或多种流体进入一个或多个多井容器的一个或多个井内。
44.如权利要求43所述的多井容器处理系统，其特征在于，分配部件构造成基本上同时地分配流体进入多个多井容器。
45.如权利要求43所述的多井容器处理系统，其特征在于，分配部件包括至少一个分配器，当多井容器设置在靠近分配器处时，该分配器与设置在一个或多个多井容器中的一个或多个井对准，该分配器构造成分配一种或多种流体进入井中。
46.如权利要求45所述的多井容器处理系统，其特征在于，分配器相对于井的垂直轴线成角度。
47.一种从多井容器的井内移出流体的方法，该方法包括：
a)提供至少一个包括至少一个入口和至少一个出口的尖端，该入口与出口连通，其中尖端具有的横截面尺寸小于井的横截面尺寸，从而当尖端定位在井中或靠近井的开口时，在尖端及井侧壁之间、和/或尖端及井开口之间设置的空间中形成通气开口；
b)降低尖端到井内第一位置，该第一位置低于流体的表面，同时对尖端施加第一负压力，其中尖端降低的速率快于从井内由负压力移出流体的速率，或者降低尖端到井中的第一位置，然后对尖端施加第一负压力；
c)提升尖端到井中或靠近井的开口的第二位置，该第二位置处于井中剩余流体表面上方；以及
d)对尖端施加第二负压力，该第二负压力大于第一负压力，其中施加第二负压力将通过通气开口抽吸空气，导致从尖端外表面及井侧壁移出粘附流体。
48.如权利要求47所述的方法，其特征在于，第一负压力包括在入口处0.1立方英尺/分钟或大于0.1立方英尺/分钟的流量。
49.如权利要求47所述的方法，其特征在于，第二负压力包括在入口处0.5立方英尺/分钟或大于0.5立方英尺/分钟的流量。
50.如权利要求47所述的方法，其特征在于，第二负压力在入口处的流量至少为第一负压力在入口处的流量的5倍。
51.如权利要求47所述的方法，其特征在于，包括在多井容器的至少一个其它井中重复步骤b)到d)。
52.如权利要求47所述的方法，其特征在于，包括分配至少一种附加流体进入井中。
53.如权利要求52所述的方法，其特征在于，附加流体在接触井中底部表面或放置在井中其它材料以前先接触井侧壁，以尽量减少由于将附加流体分配进入第一井中造成的其它材料的搅动。
54.如权利要求52所述的方法，其特征在于，附加流体包括清洁剂。
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