CN101035528A - 治疗丙型肝炎病毒感染的咔唑和环戊二烯并吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及治疗、预防或抑制哺乳动物的丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予哺乳动物有效量的式(I)化合物，其中在R1－R13的取代、m和Y的定义见说明书。

Description

治疗丙型肝炎病毒感染的咔唑和环戊二烯并吲哚衍生物
                        发明背景
发明领域
[0001]本发明涉及用于治疗和/或预防丙型肝炎病毒感染的咔唑和环戊二烯并吲哚(cyclopentaindole)衍生物的用途、制备及药用组合物。
相关背景技术
[0002]丙型肝炎为可导致慢性肝炎、肝硬变、肝衰竭和肝细胞癌的常见病毒感染。至少有85％的被丙型肝炎病毒(HCV)感染的病例导致慢性肝炎，其为肝移植的主要原因，在美国每年至少有10,000的人死于该病(Hepatology，1997，26(Suppl.1)，2S-10S)。
[0003]丙型肝炎病毒为黄病毒科成员，HCV的基因组为单链线型正义RNA(Hepatology，1997，26(Suppl.1)，11S-14S)。HCV显示出广泛的遗传异质性；已鉴定出至少6种基因型和超过50种亚型。
[0004]没有有效的疫苗来预防HCV感染。目前仅有的治疗方法为用干扰素-α(TNF-α)或TNF-α与核苷类似物利巴韦林联合治疗(Antiviral Chemistry and Chemotherapy，1997，8，281-301)。但是，仅约40％被治疗的患者发生了持续的反应(develop a sustainedresponse)，因此需要更有效的抗HCV治疗药物。
[0005]HCV基因组包含许多非结构蛋白：NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B(J.General Virology，2000，81，1631-1648)。NS5B为病毒复制所必需的RNA-依赖性RNA聚合酶，因此，NS5B的抑制为研制治疗药物的合适的靶。
[0006]美国专利5,830,911；美国专利5,776,967；美国专利4,810,699和美国专利4,782,076公开了具有下面通式(其中R11＝H，Y＝CH2且m＝1或氧原子)的某些化合物用作镇痛药、抗炎药和COX-2抑制剂用途。
Figure A20058003167300151
[0007]在WO 2000002555中，这些化合物还被用于治疗淋巴细胞性白血病。某些化合物(其中Y＝CH2R，m＝1且R11＝取代的苄基)，在EP-239306、EP-300676、EP-310179、CA 1299577、EP-468785中被公开用作白细胞三烯合成抑制剂和用作前列腺素拮抗剂，在EP307077中被公开用作限制环孢霉素诱导的肾毒性药物。
[0008]在WO200208186中描述了用作前列腺素拮抗剂的环戊二烯并吲哚衍生物(其中m＝0，Y＝键)。其它化合物(其中R11＝H，m＝1，Y＝键且R2＝H)在DE-2263682中用作有效的抗抑郁药，在DE-2226702中用作有效的抗糖尿病药。
[0009]所有这些先有参考文献都没有公开或提出咔唑和环戊二烯并吲哚衍生物用于治疗和/或预防HCV的用途。如上所述，仍需要抗HCV的治疗药物。
发明简述
[0010]本发明涉及有效用于治疗和/或预防HCV的药用组合物，所述组合物包含式(I)代表的化合物，其中：
Figure A20058003167300152
                            (I)
m＝0或1；
R1为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基或7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基；
R2为H、1-12个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、1-8个碳原子的氰基烷基、2-16个碳原子的烷硫基烷基、4-24个碳原子的环烷基烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R3-R6独立为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、取代或未取代的芳基、呋喃基甲基、7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、2-7个碳原子的炔基，或R5和R6与连接它们的环碳原子一起形成羰基；
R7-R10独立为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、呋喃基甲基、7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、2-7个碳原子的炔基、苯基炔基、1-8个碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、1-8个碳原子的烷硫基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、1-7个碳原子的酰基、COOH、COO-烷基、CONR12R13、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、1-8个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、吡咯烷基或噻唑烷基；
R11为H、1-6个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基、3-10个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基或7-12个碳原子的芳基烷基；
R12-R13独立为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、取代或未取代的芳基或杂芳基；且
Y为键、CH2、CH2CH2、芳基，或R2和Y与连接它们的环碳原子一起可另外形成3-8个碳原子的螺环环烷基环；或
其晶体形式或药学可接受盐；和
药学可接受载体。
[0011]为了本发明的目的，术语″烷基″包括直链和支链烷基部分，优选1-8个碳原子。术语″烯基″是指包含一个双键的脂肪烃基，包括2-7个碳原子的直链和支链烯基部分。这些烯基部分可以E或Z构型存在；本发明的化合物包括这两种构型。术语″炔基″包括具有至少一个三键的包含2-7个碳原子的直链和支链部分。术语″环烷基″是指具有3-12个碳原子的脂环烃集团，包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰烷基(norbornyl)或金刚烷基(adamantyl)。为了本发明的目的，术语″芳基″被定义为芳香烃部分，可为取代的或未被取代的。芳基可选自但不限于下述基团：苯基、α-萘基、β-萘基、联苯(biphenyl)、蒽基、四氢萘基、菲基、芴基(fluorenyl)、茚满基、亚联苯基(biphenylenyl)、苊基(acenaphthenyl)、苊烯基(acenaphthylenyl)或菲基(phenanthrenyl)基团。在一个实施方案中，所述取代的芳基可任选被选自但不限于下述的取代基单-、二-、三-或四-取代：烷基、酰基、烷氧基羰基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、氰基、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟丙基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷硫基、-SO3H、-SO2NH2、-SO2NH烷基、-SO2N(烷基)2、-CO2H、CO2NH2、CO2NH烷基和-CO2N(烷基)2。芳基和杂芳基的优选的取代基包括：烷基、卤素、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、三氟甲基、三氟甲氧基、芳基烷基和烷基芳基。
[0012]为了本发明的目的，术语″杂芳基″被定义为芳香杂环环系(单环或二环)，其中所述杂芳基部分为包含1-4个选自S、N和O的杂原子的五或六元环，包括但不限于：(1)呋喃、噻吩、吲哚、氮杂吲哚、唑、噻唑、异唑、异噻唑、咪唑、N-甲基咪唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、吡咯、N-甲基吡咯、吡唑、N-甲基吡唑、1，3，4-二唑、1，2，4-三唑、1-甲基-1，2，4-三唑、1H-四唑、1-甲基四唑、苯并唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并异唑、苯并咪唑、N-甲基苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、吲唑、喹唑啉、喹啉、吡咯烷基；(2)二环芳香杂环，其中苯基、吡啶、嘧啶或哒嗪(pyridizine)环为：(i)与具有一个氮原子的6-元芳香(不饱和)杂环稠合；(ii)与具有两个氮原子的5或6-元芳香(不饱和)杂环稠合；(iii)与具有一个氮原子和一个氧原子或一个硫原子的5-元芳香(不饱和)杂环稠合；或(iv)与具有一个选自O、N或S的杂原子的5-元芳香(不饱和)杂环稠合。
[0013]为了本发明的目的术语″烷氧基″被定义为(C1-C12)烷基-O-；术语″芳基氧基″被定义为芳基-O-；术语″杂芳基氧基″被定义为杂芳基-O-；其中烷基、芳基和杂芳基如上所述。
[0014]为了本发明的目的，术语″芳基烷基″被定义为芳基-(C1-C6)-烷基-；芳基烷基部分包括苄基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基等。
[0015]为了本发明的目的，术语″烷基芳基″被定义为(C1-C6)-烷基-芳基-。
[0016]为了本发明的目的，术语″烷硫基″被定义为(C1-C6)-烷基-S-。
[0017]为了本发明的目的，″烷氧基烷基″、″环烷基-烷基″、″烷硫基烷基″、″芳基氧基烷基″和″杂芳基氧基烷基″表示如上所定义的烷基进一步被如上定义的烷氧基、环烷基、烷硫基、芳基氧基或杂芳基氧基基团取代。
[0018]为了本发明的目的，″芳基烷氧基″、″烷氧基烷氧基″、″烷硫基烷氧基″和″杂芳基烷氧基″表示如上所定义的烷氧基进一步被如上所定义的芳基、烷氧基、烷硫基或杂芳基基团取代。
[0019]为了本发明的目的，″芳硫基″和″杂芳硫基″表示硫基进一步被如上所定义的芳基或杂芳基基团取代。
[0020]为了本发明的目的，″芳硫基烷基″和″杂芳硫基烷基″表示如上所定义的烷基进一步被如上所定义的芳硫基或杂芳硫基基团取代。
[0021]为了本发明的目的，术语″芳基烷硫基″被定义为芳基-(C1-C8)-烷基-S-；″杂芳基烷硫基″被定义为杂芳基-(C1-C8)-烷基-S-，其中芳基和杂芳基如上述定义。
[0022]为了本发明的目的，″芳基氧基烷硫基″被定义为芳基氧基-(C1-C8)-烷基-S；″杂芳基氧基烷硫基″被定义为杂芳基氧基-(C1-C8)-烷基-S-；其中芳基氧基、杂芳基氧基和烷基如上述定义。
[0023]为了本发明的目的，″苯基炔基″为被苯基进一步取代的炔基。
[0024]在本发明最优选的实施方案中，取代的甲基包括进一步被如呋喃基基团取代的甲基取代基。在本发明的另一实施方案中，呋喃基取代基进一步被甲基基团取代。
[0025]在本发明的一个优选实施方案中，三氟甲氧基为CF3O-。在本发明的另一实施方案中，三氟甲硫基为CF3S-。
[0026]在本发明的一个实施方案中，三氟乙氧基包括但不限于CF3CH2O-。在本发明的另一实施方案中，三氟乙硫基包括但不限于CF3CH2S-。
[0027]术语″单烷基氨基″和″二烷基氨基″是指具有一个或两个烷基基团的部分，其中所述烷基链有1-8个碳，所述基团可相同或不同。术语单烷基氨基烷基和二烷基氨基烷基是指具有与连接1-8个碳原子的烷基基团的氮原子相连的一个或两个烷基基团(相同或不同)的单烷基氨基和二烷基氨基部分。
[0028]″酰基″为式-(C＝O)-烷基或-(C＝O)-全氟烷基基团，其中所述烷基基团或全氟烷基基团为1-7个碳原子；优选的实例包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、三氟乙酰基。
[0029]为了本发明的目的，术语″烷基亚磺酰基″被定义为R′SO-基团，其中R′为1-8个碳原子的烷基。烷基磺酰基为R′SO2-基团，其中R′为1-8个碳原子的烷基。烷基磺酰氨基、烯基磺酰氨基、炔基磺酰氨基为R′SO2NH-基团，其中R′分别为1-8个碳原子的烷基，2-8个碳原子的烯基或2-8个碳原子的炔基。
[0030]饱和或部分饱和的杂芳基在本发明中被定义为选自但不限于下面部分的杂环：氮杂环丁烷基(azetidinyl)、1，4-二烷基、六氢氮杂基(hexahydroazepinyl)、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基(dihydrobenzimidazolyl)、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基(dihydropyrrazinyl)、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、二氢-1，4-二烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基和四氢异喹啉基。
[0031]为了本发明的目的，术语″BB7″表示得自HCV复制元的RNA-依赖性RNA聚合酶丙型肝炎病毒蛋白序列。在Blight，K.etal.(2000)Science 290：1972-1974中可看到有关BB7和相关技术的讨论。BB7可从Apath，LLC(893 North Warson Road，Saint Louis，Missouri63141，USA)中得到许可。BB7还指Conl HCV序列，可在下面的参考文献中找到有关Conl的讨论：Lohmann，V.et al.(1999)Science 285：110-113；Pietschmann，T.et al.(2001)J.Virol.73：1252-1264；和Lohmann，V.et al.(2001)J.Virol.75：1437-1449。
[0032]本发明所用的化合物可包含不对称碳原子，且本发明的化合物可包含一个或多个不对称中心，因此可给出立体异构体，如对映异构体和非对映异构体。本发明的立体异构体根据Cahn-Ingold-Prelog系统命名。尽管没有显示式(I)的立体化学，本发明包括所有可能的立体异构体个体；以及外消旋混合物和其它R和S立体异构体混合物(为不等量的对映异构体混合物的不等比例混合物(scalemicmixtures))及其药学可接受盐。应注意在手性中心具有相同相对构型的本发明的立体异构体根据所述手性中心上的取代可具有不同的R和S构型。
[0033]对于本发明所用的包含两个手性中心的化合物，可能有四种可能的立体异构体；这四种立体异构体可分为两种非对映异构体外消旋对。本发明所用的这些化合物可以外消旋非对映异构体形式存在，其可按照1997 Chemical Abstracts Index Guide，附录IV(Columbus，OH)中描述的惯例命名，其中将首先提到的手性原子指定为R*，如果接下来提到的手性原子与首先提到的立体中心具有相同的手性，则其被指定为R*，或如果其与首先提到的立体中心具有相反的手性，则其被指定为S*。或者，由于预先确定的立体中心的存在，本发明的这些化合物可为两种非对映异构体的非外消旋混合物。在这些情况下，预先确定的立体中心根据Cahn-Ingold-Prelog系统命名，不确定的立体中心被指定为R*，以表示在该中心具有R和S立体异构体的混合物。用Cahn-Ingold-Prelog系统描述了本发明所用的具有两个手性中心但以单一立体异构体形式存在的化合物。
[0034]在R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10具有酸性部分的式(I)化合物的药学可接受盐可从有机和无机碱形成。例如碱金属盐：钠、锂或钾和N-四烷基铵盐如N-四丁基铵盐。同样地，当本发明的化合物在R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9或R10包含碱性部分时，可从有机或无机酸形成盐。例如可从以下的酸形成盐：乙酸、丙酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、苹果酸、邻苯二甲酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、萘磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、樟脑磺酸和类似的已知可接受酸。
[0035]在一个实施方案中，本发明提供了抑制丙型肝炎RNA-依赖性RNA聚合酶NS5B的方法。所述方法包括将细胞与有效减少或阻止NS5B功能的量的式I化合物接触。所述细胞可为哺乳动物细胞，更明确地说为人类细胞。所述细胞还可为细菌细胞如大肠杆菌。所述细胞可包括但不限于神经元细胞、上皮细胞、胶质细胞、小胶质细胞、平滑肌细胞、体细胞、骨髓细胞、肝细胞、肠细胞、生殖细胞、肌细胞、单核吞噬细胞、上皮细胞、肿瘤细胞、淋巴细胞、肾小球膜细胞、视网膜上皮细胞、视网膜脉管细胞、神经节细胞或干细胞。所述细胞可为正常细胞、活化细胞、赘生细胞、病态细胞或受感染细胞。
[0036]在另一实施方案中，本发明提供了治疗或预防哺乳动物丙型肝炎感染的方法。因此，本发明为哺乳动物提供了包含式I化合物与药学可接受载体的药用组合物。本发明所用的化合物可单独给药或与其它治疗学有效化合物或疗法联合使用来治疗或预防哺乳动物丙型肝炎病毒感染。
[0037]所述药用组合物优选口服或皮下给药。所述组合物可通过损伤区注射、腹膜内注射、肌肉注射或静脉注射给药；输注给药；脂质体介导给药；局部、鼻腔、直肠、阴道、舌下、尿道、经皮、膜内、眼睛或耳部给药。为了本发明组合物的给药具有一致性，本发明组合物优选以单位剂量形式存在。合适的单位剂量形式包括片剂、胶囊和在药囊或管形瓶中的散剂。这些单位剂量形式可包含0.1-100mg本发明的化合物，优选2-50mg。更优选的单位剂型包含5-25mg本发明的化合物。本发明所用的化合物可以约0.01-100mg/kg或优选以约0.1-10mg/kg的剂量范围口服给药。这些化合物可每天给药1-6次，更通常为每天1-4次。本领域中熟练技术人员知道有效量；其还取决于所述化合物的形式。在生物活性测定中，本领域熟练技术人员可常规进行经验活性测试以确定所述化合物的生物活性，从而确定给药剂量。
[0038]本发明的组合物可与常规赋形剂一起配制，如填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、调味剂、着色添加剂或载体。所述载体可为如稀释剂、气溶剂、局部载体、水溶液、非水溶液或固体载体。所述载体可为聚合物或牙膏。本发明的载体包括任何标准药学可接受载体，如磷酸缓冲盐溶液、乙酸缓冲盐溶液、水、乳剂如油/水乳剂或甘油三酸酯乳剂、各种类型的湿润剂、片剂、包衣片剂和胶囊。
[0039]当口服或局部给药时，本发明所用的化合物可以不同的载体递药。通常这些载体包含赋形剂如淀粉、奶、蔗糖、特定类型的粘土、明胶、硬脂酸、滑石粉、植物性脂肪或油脂、树胶(gums)或乙二醇。应根据所需给药方法选择所需的特定载体，如静脉或全身给药可用磷酸缓冲盐溶液(PBS)，局部给药可用植物性脂肪、乳膏、药膏、软膏或凝胶。
[0040]本发明所用的化合物可与合适的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、辅剂和/或载体一起给药用于治疗或预防丙型肝炎病毒感染。这些组合物为液体或冻干或其它干燥制剂，包含各种缓冲物的稀释剂(如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度、阻止表面吸收的添加剂如白蛋白或明胶、去污剂(如TWEEN 20、TWEEN80、PLURONIC F68、胆汁酸盐)、增溶剂(如甘油、polyethyleneglycerol)、抗氧化剂(如抗坏血酸、焦亚硫酸钠(sodium metabisulfate))、防腐剂(如硫柳汞、苯甲醇、对羟苯甲酸酯(parabens))、膨胀剂(bulkingsubstances)或张力调节剂(tonicity modifiers)(如乳糖、甘露醇)、共价连接的聚合物如聚乙二醇、与金属离子的络合物，或掺入水凝胶或脂质体、微乳液、微粒、单室或多室脂质体、血细胞造影(erythrocyteghosts)或球形体(spheroplasts)粉粒制剂的化合物。这些组分可影响化合物或组合物的物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除率。组分的选择取决于可治疗或预防丙型肝炎病毒感染的化合物的物理和化学性质。
[0041]本发明所用化合物可通过使所述化合物经一段时间持续释放的胶囊局部递送。控制或持续释放组合物包括亲脂性长效药剂(lipophilic depots)形式的制剂(如，脂肪酸、蜡、油脂)。
[0042]本发明和提供了用作预防丙型肝炎感染的活性物质的式(I)化合物。式(I)化合物对治疗丙型肝炎病毒感染特别有效。
[0043]本发明还提供了治疗人类丙型肝炎病毒感染的方法，所述方法包括给予被感染的个体有效量的式(I)化合物或本发明的药用组合物。
[0044]下面的实验内容是为了帮助理解本发明，而不是也不应被理解为以任何形式限制下面本发明的权利要求。
发明详述
[0045]本发明拾月的化合物很容易由下面的反应方案或其修改方案制备。在下面的反应方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、m和Y选择上面定义的基团。
[0046]本发明所用的优选化合物可由下面的方案(方案1-2)中描述的方法制备。环己烷羧酸酯(1)与合适的烷基卤在甲苯中用氢化钠进行烷基化。然后将所得产物在乙酸钠/甲醇溶液中用肼(3)处理得到腙加成产物(4)。将腙用BF3-EtO处理，得到环戊二烯并吲哚(5)。用LiOH/EtOH进行脱酯作用得到羧酸产物(6)。
Figure A20058003167300251
                        方案1
方案2显示了在用LiOH进行脱酯化作用之前，用CuCN处理其中R7为Br的化合物，在其上加上氰基。
Figure A20058003167300252
                        方案2
[0100]下面的非限制性特定实施例是为了说明制备式(I)化合物的合成方法，在这些实施例中，所有的化学品和中间体为购买得到或可通过文献中或有机合成领域中熟练技术人员已知的的标准方法制备。
                        实施例1
3-烯丙基-5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
步骤1：2-乙氧甲酰基-2-烯丙基环戊酮
[0101]将氢化钠(1.3g，33mmol)悬浮于无水甲苯(15mL)中，在氮气下将该混悬液冷至0℃。经20分钟滴加2-乙氧甲酰基-环戊酮(4.7g，30mmol)的无水甲苯(15mL)溶液。将反应混合物升至室温，再搅拌15分钟。加入烯丙基溴(3.0mL，33mmol)，将反应混合物回流过夜。将反应冷至室温，加入50ml水猝灭反应。将反应混合物用50mL乙酸乙酯萃取3次。合并有机层，用50mL盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩。残留物用快速色谱法纯化(硅胶60，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱)，得到2-乙氧甲酰基-2-烯丙基环戊酮(3.6g，61％产率)。
步骤2：1-烯丙基-2-[(2，5-二氯-苯基)-亚肼基]-环戊烷甲酸乙酯
[0102]向2-乙氧甲酰基-2-烯丙基环戊酮(110mg，0.55mmol)在1mL甲醇中的溶液中加入(2，5-二氯-苯基)-肼(89mg，0.50mmol)和乙酸钠(62mg，0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，加入10mL乙酸乙酯稀释所得残留物。用5mL水和5mL盐水洗涤有机溶液。用硫酸钠干燥有机层，浓缩，得到粗产物，其不经纯化直接用于下面的步骤。
步骤3：3-烯丙基-5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸乙酯
[0103]向1-烯丙基-2-[(2，5-二氯-苯基)-亚肼基]环戊烷-甲酸乙酯(0.50mmol)在1.5mL乙酸中的溶液中缓慢加入三氟化硼醚合物(80mg，55mmol)。将反应混合物在114℃搅拌2小时，冷至室温。将反应混合物在乙酸乙酯(5mL)和水(5mL)之间分配。用饱和碳酸氢钠水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤有机层。收集有机溶液，浓缩，得到粗产物。
步骤4：3-烯丙基-5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0104]向3-烯丙基-5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸乙酯中加入1mL 2.0M氢氧化锂水溶液和1mL乙醇。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。所得残留物用反相HPLC纯化，得到所需产物。
实施例2
3-丁基-5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0105]该标题化合物用类似于实施例1的方式制备。
实施例3
5，8-二氯-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0106]该标题化合物用类似于实施例1的方式制备。
实施例4
8-溴-3-丁基-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0107]该标题化合物用类似于实施例1的方式制备。
实施例5
8-溴-3-丁基-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0108]该标题化合物用类似于实施例1的方式制备。
实施例6
8-溴-3-丁基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0109]该标题化合物用类似于实施例1的方式制备。
实施例7
3-丁基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0110]该标题化合物用类似于实施例1的方式制备。
实施例8
3-烯丙基-8-溴-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0111]该标题化合物用类似于实施例1的方式制备。
实施例9
3-烯丙基-8-溴-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
该标题化合物用类似于实施例1的方式制备。
实施例10
3-烯丙基-8-溴-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0112]该标题化合物用类似于实施例1的方式制备。
实施例11
8-溴-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0113]该标题化合物用类似于实施例1的方式制备。
实施例12
8-溴-5-氟-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0114]该标题化合物用类似于实施例1的方式制备。
实施例13
8-溴-7-氟-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0115]该标题化合物用类似于实施例1的方式制备。
实施例14
3-烯丙基-8-氰基-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0116]化合物3-烯丙基-5-溴-8-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸乙酯用上述方法(步骤1-3)制备，将其用CuCN(40mg，0.44mmol)在5mL 1-甲基-2-吡咯烷酮中的溶液处理。将反应混合物在微波炉中在220℃加热20分钟，然后冷至室温。向反应混合物中加入5mL水和5mL乙酸乙酯，通过硅藻土过滤。用盐水洗涤有机层，收集有机层，浓缩。向该粗固体中加入1mL 2.0M氢氧化锂水溶液和1mL乙醇。将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后浓缩。残留物用反相HPLC纯化，得到所需产物。
实施例15
3-丁基-8-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0117]该标题化合物用类似于实施例14的方式制备。
实施例16
3-丁基-8-氰基-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0118]该标题化合物用类似于实施例14的方式制备。
实施例17
3-丁基-8-氰基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0119]该标题化合物用类似于实施例14的方式制备。
实施例18
3-烯丙基-8-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0120]该标题化合物用类似于实施例14的方式制备。
实施例19
3-烯丙基-8-氰基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0121]该标题化合物用类似于实施例14的方式制备。
实施例20
8-氰基-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0122]该标题化合物用类似于实施例14的方式制备。
实施例21
8-氰基-5-氟-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0123]该标题化合物用类似于实施例14的方式制备。
实施例22
8-氰基-7-氟-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸
[0124]该标题化合物用类似于实施例14的方式制备。
实施例23
5，8-二氯-1-乙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸
[0125]该标题化合物按照类似于实施例1的方法制备，例如，在第一步骤中用2-乙氧甲酰基环己酮代替2-乙氧甲酰基环戊酮。
实施例24
5，8-二氯-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸
[0126]该标题化合物按照类似于实施例1的方法制备，例如，在第一步骤中用2-乙氧甲酰基环己酮代替2-乙氧甲酰基环戊酮。
[0127]实施例25
5-氰基-8-氟-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸
[0128]该标题化合物用类似于实施例14的方式制备。
实施例26
5-氰基-1-环丁基甲基-8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸
[0129]该标题化合物用类似于实施例14的方式制备。
实施例27
8-氯-1-丙基-5-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸
[0130]该标题化合物按照类似于实施例1的方法制备，例如，在第一步骤中用2-乙氧甲酰基环己酮代替2-乙氧甲酰基环戊酮。
实施例28
5-氰基-8-甲基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸
[0131]该标题化合物用类似于实施例14的方式制备。
实施例29
(1-烯丙基-5，8-二氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸
[0132]该标题化合物按照J.Med.Chem.(1988)，31，2211-17中报导的方法合成。
实施例30
(5，7-二氟-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸
[0133]该标题化合物按照J.Med.Chem.(1988)，31，2211-17中报导的方法合成。
实施例31
(1-烯丙基-5-氰基-8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸
[0134]该标题化合物按照J.Med.Chem.(1988)，31，2211-17中报导的方法合成。
[0135]实施例32
(5-氰基-8-氟-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸
[0136]该标题化合物按照J.Med.Chem.(1988)，31，2211-17中报导的方法合成。
实施例33
(8-氨基甲酰基-5-氰基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸
[0137]该标题化合物按照J.Med.Chem.(1988)，31，2211-17中报导的方法合成。
实施例34
(1-烯丙基-5，8-二氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸
[0138]该标题化合物按照J.Med.Chem.(1988)，31，2211-17中报导的方法合成。
实施例35
(5，8-二氰基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸
[0139]该标题化合物按照J.Med.Chem.(1988)，31，2211-17中报导的方法合成。
实施例36
(5-氰基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸
[0140]该标题化合物按照J.Med.Chem.(1988)，31，2211-17中报导的方法合成。
[0141]用下面的实验方法确定式(I)化合物抑制丙型肝炎聚合酶的能力。
[0142]将得自BK株的NS5B(基因型1b)作为蛋白在大肠杆菌中表达，其中21 C-端氨基酸被短接头(short linker)和六聚组氨酸标签(hexahistidine tag)(GSHHHHHH)置换。将该纯化蛋白与放射性核苷酸混合，使其复制杂聚RNA底物，用内源性短发夹作引物，得到约760nt产物。在滤器上捕获该放射性产物，除去未结合的核苷酸后进行定量。
[0143]试剂：
10mM 5′-三磷酸尿苷(UTP)(Promega #pi 16B)
10mM 5′-三磷酸腺苷(ATP)(Promega #pi 13B)
10mM 5′-三磷酸胞苷(CTP)(Promega #pi 14B)
10mM 5′-三磷酸鸟苷(GTP)(Promega #pi 15B)
牛血清白蛋白(BSA)10mg/ml NTsB(100X，10mg/ml)#007-BSA
RNasein(RNA酶抑制剂)(Promega #N251X)40U/μl
A-[33P]-GTP(NEN-easytides NEG/606H 3000 Ci/mmol，370MBq/ml，10mCi/ml)
Falcon聚丙烯96孔板(Becton Dickinson #351190)
Millipore Multiscreen测定系统-96孔-滤板 #MADE NOB 50
由Fisher制造的Optiphase Supermix(Wallac)
用于microbeta 1450-106盒(casette)中的Millipore Multiscreenliner[(Wallac)Perkin Elmer #1450-433]
1M(N-[2-羟基乙基]哌嗪-N′-[2-乙磺酸])(HEPES)，pH7.3
Amersham Pharmacia Biotec(US 16924-500ml)
1M MgCl2(SIGMA #M1028)
二硫苏糖醇(DTT)(固体)(SIGMA #D9779)
无Rnase的水(GIBCO-BRL #10977-023)
二甲亚砜(Aldrich #27685-5)
Basilen Blue(Sigma，B5520)
0.5M乙二胺四乙酸(EDTA)，pH8(GIBCO-BRL #15575-020)
磷酸氢二钠(7-水合物)(Na2HPO4·7H2O；Baker#3824-07)
磷酸(Baker，#0262.02)
[0144]另外的试剂制备：
[0145]0.5M磷酸钠缓冲液。每升取134g Na2HPO4·7H2O，加入水，得到约900ml。用磷酸调节pH至7.0。加入水得到1L。将核苷酸稀释为1∶1000-10μM(GTP和CTP)或1∶100-100μM(ATP和UTP)加入到无Rnase的水中。
[0146]过程：
[0147](1)10μl，10μg/ml的化合物在15％二甲亚砜(DMSO)中的溶液
[0148]当从100μg/ml的化合物的1％DMSO母液开始时，在每个孔加入5μl 30％DMSO。接着，在每个孔中加入5μl化合物(100μg/ml)。
[0149]当从50μg/ml化合物的15％DMSO母液开始时，在每个孔中加入10μl化合物。
[0150](2)酶混合物：
  母液   终浓度(在50μl测定体积中)  每20μl混合物(1个反应)  每600个反应
  DEPC H20  17.06μl  10236μl
  1M HEPES，Ph7.5   20mM  0.5μl  300μl
  1M MgCl2   5mM  0.25μl  150μl
  100mM DTT   1mM  0.5μl  300μl
  100μM UTP   0.5μM  0.25μl  150μl
  100μM ATP   1μM  0.5μl  300μl
  10μM CTP   0.08μM  0.4μl  240μl
  10μM GTP   0.025μM  0.125μl  75μl
  BSA，10mg/ml   0.05mg/ml  0.25μl  150μl
  HCV RdRp NS5B d21BK(500μg/ml或～7.5μM)   24nM  0.16μl  96μl
  总计：  20μl  12ml
将20μl酶混合加入到测定板的每个孔中。将化合物和酶在室温下孵育15分钟。
[0151](3)模板混合物(Template mix)(预先制备)
[0152]将一管RNA(5μg/管储存在75％乙醇和0.3M乙酸钠中)在4℃微量离心20分钟(一管供应1-1.5板)。轻轻翻转管，从管中除去乙醇。将所得RNA真空干燥，在盖紧的管中重悬浮于1ml DEPC水中。为了溶解RNA，将RNA溶液在冰上孵育～60分钟并轻轻涡旋。简短旋转主要是为了在打开盖子之前确保所有的RNA溶液都在试管的底部。然后将RNA溶液轻轻转移到5ml或更大的管中。再加入3ml DEPC水，使总体积为4ml。
[0153]加入下述体积的试剂：
p24-2
  母液   终浓度  每20μl混合物(1个反应)  每600个反应
  无RNA酶-水   2.98μl   1788μl
  Hepes，1M  20mM   0.5μl   300μl
  RNA酶抑制剂  0.4μ/μl   0.5μl   300μl
  33P-GTP 3000Ci/mmol  0.025μM   0.0125μl   7.5μl
  POF RNA模板  3nM   16μl   9600μl
[0154]每个反应加入20μl模板混合物(即每个反应20ng的pOF或～3nM)
[0155](4)将反应物在室温(22-25℃)下孵育2小时。
[0156](5)加入50μl 170mM EDTA猝灭反应。
[0157]EDTA的终浓度为85mM。
[0158](6)每孔加入200μl pH7.0的0.5M磷酸钠缓冲液，预湿Millipore multiscreen测定板的滤器。将其在室温下静置2-3分钟。
[0159](7)将multiscreen滤板在真空下置于Millipore Manifold上以使缓冲液流过。关掉真空后，将80μl反应产物转移入滤板的每个孔中。将其静置2-3分钟，然后再次打开真空，过滤反应产物。
[0160](8)除去真空。向每个孔中加入200μl pH7.0的0.5M磷酸钠缓冲液。然后打开真空。
[0161]将步骤(8)再重复3次。
[0162](9)接着除去聚丙烯底，用纸巾吸干(spot dried)滤器。将滤板在实验台上风干1小时，然后加入40μl Super Mix闪烁体。用密封带(tape)密封板的顶部，将其置入Packard计数仓(carrier)或micro-beta计数仓中。
[0163](10)用Packard Topcount或micro-beta计数器对板进行计数。对Top count中的33P或micro-beta中的33P程序进行计数(如用程序10)。
[0164]减去背景后的抑制百分率作为相对于阳性对照的活性降低百分率(除阴性对照外的板的平均值)。抑制率＞75％的试样通过初选。
[0165]参见Ferrari et al.1999.J.Virology 73：1649-1654：″表达于大肠杆菌中的可溶丙型肝炎病毒RNA依赖性RNA聚合酶的鉴定(Characterization of soluble Hepatitis C virus RNA-dependent RNApolymerase expressed in E.coli)and Takamizawa et al 1991″和J.Virology 65：1105-1113：″从人体分离出的丙型肝炎病毒基因组的结构和鉴定(Structure and characterization of the Hepatitis C virus genomeisolated from human carriers)″，两者都通过引用结合到本文中。
[0166]表1A和B中总结了本发明化合物对丙型肝炎聚合酶的抑制作用。
       表1A
  实施例   HCV polBKIC50(μM)
  1   1.2
  2   1.9
  3   0.55
  4   6.7
  5   5.8
  6   2.1
  7   9.1
  8   5.7
  9   6.4
  10   3.2
  11   1.9
  12   2.9
  13   2
  14   14.5
  15   4.6
  16   5.4
  17   1.5
  18   11
  19   6.3
  20   4.7
  21   8.1
  22   1.8
  23   9.7
  24   3.2
  25   10
  26   16
  27   5.8
  28   15
  29   32
  30   30.7
  31   0.37
  32   2
  33   5.9
  34   3.4
  35   3.4
  36   9.5
[0167]通过下面的实验过程确定本发明化合物抑制丙型肝炎病毒复制元在人类肝细胞系组成型表达的能力：
[0168]克隆A细胞(由Apath，LLC授权)得自Huh-7细胞(人类肝瘤细胞系)，并组成型表达HCV复制蛋白，同时扩增HCV复制元(1b)基因组。细胞在DMEM/10％FCS/1mg/ml G418(Geneticin来自Gibco #11811-023；其它培养基成分在下面″elisa培养基″中描述)中保持并传代。应注意通过以1∶3或1∶4的比例每3-4天进行传代来保持细胞单层在亚汇融状态。该复制元对细胞代谢/增殖状态极度敏感，其复制元拷贝数在汇融单层细胞(剩余细胞)中快速下降。在理想状态下，每个细胞平均具有HCV复制元基因组的1000个拷贝。
[0169]试剂：
[0170]Elisa培养基：
Dulbecco改进的Eagle培养基(DMEM)(Gibco #12430-047)
2％小牛血清(FCS)(HyClone #SH30070.03)
1X青霉素/链霉素(Gibco #15140-122)
1X非必需氨基酸(NEAA)(Gibco #11140-050)
无G418
戊二醛(Fisher #02957-4)
TWEEN-20，10％(Roche #1332465)
TRITON X-IOO(Sigma #T-8787)
Superblock(封闭剂)的磷酸缓冲盐溶液(PBS)溶液(Pierce #37515)
NS 5a单克隆抗体(Virostat #1873)
山羊抗小鼠-HRP单克隆抗体(BioRad #172-1011)
3，3′，5，5′四甲基联苯胺(TMB)底物(Sigma #T-0440)
化合物稀释/细胞平板接种：
[0171]药物板制备(母板)
[0172]将10μl化合物(在DMSO中的溶液)加入到母板的第3列中。向剩余的列加入5μl DMSO。将母板放在一边直到准备好进行连续稀释。
对照药物
[0173]药物和细胞的加入：
[0174]对每个板的处理包括通过向每个孔中加入52μl Elisa培养基制备细胞板(子板)。在母板中，将50μl/孔从列3连续转移至列12。然后，从母板转移8μl至子板(所有96孔)。将子板置于保温箱中，直到制得所述细胞。收获克隆A细胞并将其以0.7×105细胞/ml直接接种子板上，100μl/孔。最后，将所有板在37℃下在5％CO2中孵育3天。
Elisa测定：
[0175]通过轻轻倒入污水槽(flicking into sink)从96-孔板除去培养基(细胞应达到约80％融合度)。接着，加入130μl/孔1X PBS+0.05％戊二醛，将其在37℃下孵育1小时。再次通过轻轻倒入污水槽除去培养基。将板用300μl/孔PBS洗涤3次，每次洗涤振摇5分钟，通过轻轻倒入污水槽除去培养基。然后加入130μl/孔PBS+0.05％TWEEN-20+0.1％TRITON X-100，将板在37℃下孵育10分钟。通过轻轻倒入污水槽除去培养基，加入300μl/孔Superblock的PBS溶液，再在37℃下孵育1小时。通过轻轻倒入污水槽除去培养基。
[0176]然后用300μl/孔PBS洗涤3次，每次洗涤振摇5分钟，通过轻轻倒入污水槽除去培养基。在最后一次洗涤期间，制得NS5a单克隆抗体(Mab)在Superblock+0.02％TWEEN-20中的1∶100稀释液。最后一次洗涤后，加入50μl/孔稀释的Mab。将其在37℃下孵育1小时，通过轻轻倒入污水槽除去培养基。接着，用300μl/孔PBS+0.02％TWEEN-20洗涤3次，每次洗涤振摇5分钟，并通过轻轻倒入污水槽除去。在最后一次洗涤期间，制得山羊抗小鼠-HRP Mab在Superblock+0.02％TWEEN-20中的1∶500稀释液。最后一次洗涤后，加入50μl/孔稀释的Mab。将其在37℃下孵育1小时，并通过轻轻倒入污水槽除去。接着，用300μl/孔PBS+0.02％TWEEN-20洗涤5次，每次洗涤振摇5分钟，并通过轻轻倒入污水槽除去。然后，用300μl/孔PBS洗涤3次，每次洗涤振摇5分钟，并通过轻轻倒入污水槽除去。最后一次洗涤后，加入130μl/孔室温TMB底物，将其孵育至出现蓝色。然后加入130μl/孔1N HCl终止反应(如，当颜色从蓝色变为黄色)。用吸光度(O.D.)450滤器读取所述板。
[0177]结果分析：IC50(μM)；IC50(μg/ml)；％抑制率
[0178]参照化合物：干扰素-a2；4-30U/ml IC50
表2.吡喃并吲哚(Pyranoindole)衍生物
Figure A20058003167300381
  实施例   R2   R7   R8   R10   m   Y   LC@254分钟   MS(M-H)
  1   烯丙基   Cl   H   Cl   0   -   3.1   309
  2   正丁基   Cl   H   Cl   0   -   3.4   326，324
  3   正丙基   Cl   H   Cl   0   -   3.27   310，312
  4   正丁基   Br   H   CH3   0   -   3.4   348，350
  5   正丁基   Br   H   F   0   -   3.4   352，354
  实施例   R2   R7   R8   R10   m   Y   LC@254分钟   MS(M-H)
  6   正丁基   Br   F   CH3   0   -   3.3   366，368
  7   正丁基   H   F   CH3   0   -   3.2   288
  8   烯丙基   Br   H   CH3   0   -   3.1   332，334
  9   烯丙基   Br   H   F   0   -   3.0   336，338
  10   烯丙基   Br   F   CH3   0   -   3.1   350，352
  11   正丙基   Br   H   CH3   0   -   3.2   338，336
  12   正丙基   Br   H   F   0   -   3.2   340，338
  13   正丙基   Br   F   CH3   0   -   3.1   352，354
  14   烯丙基   CN   H   F   0   -   2.4   283
  15   正丁基   CN   H   CH3   0   -   2.8   295
  16   正丁基   CN   H   F   0   -   2.7   299
  17   正丁基   CN   F   CH3   0   -   2.9   313
  18   烯丙基   CN   H   CH3   0   -   2.5   279
  19   烯丙基   CN   F   CH3   0   -   2.6   297
  20   正丙基   CN   H   CH3   0   -   2.6   281
  21   正丙基   CN   H   F   0   -   2.6   285
  22   正丙基   CN   F   CH3   0   -   2.7   299
  23   乙基   Cl   H   Cl   1   -   3.27   311
  24   正丙基   Cl   H   Cl   1   -   2.98   325
  25   正丙基   CN   H   F   1   -   2.78   299
  26   CH2-环(c)-丁基   CN   H   F   1   -   3.06   325
  27   正丙基   CF3   H   Cl   1   -   3.50   358
  28   正丙基   CN   H   CH3   1   -   2.89   295
  29   烯丙基   F   H   F   1   CH2   -   -
  30   正丙基   H   F   F   1   CH2   -   -
  31   烯丙基   CN   H   F   1   CH2   -   -
  32   正丙基   CN   H   F   1   CH2   -   -
  33   正丙基   CONH2   H   F   1   CH2   -   -
  34   烯丙基   CN   H   CN   1   CH2   -   -
  35   正丙基   CN   H   CN   1   CH2   -   -
  36   正丙基   CN   H   H   1   CH2   -   -

Claims (35)

1.一种用于治疗和/或预防HCV的药用组合物，所述组合物包含式(I)化合物：
Figure A2005800316730002C1
其中：
m＝0或1；
R1为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基或7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基；
R2为H、1-12个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、1-8个碳原子的氰基烷基、2-16个碳原子的烷硫基烷基、4-24个碳原子的环烷基烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R3-R6独立为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、取代或未取代的芳基、呋喃基甲基、7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、2-7个碳原子的炔基，或R5和R6与连接它们的环碳原子一起形成羰基；
R7-R10独立为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、呋喃基甲基、7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、2-7个碳原子的炔基、苯基炔基、1-8个碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、1-8个碳原子的烷硫基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、1-7个碳原子的酰基、COOH、COO-烷基、CONR12R13、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、1-8个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、吡咯烷基或噻唑烷基；
R11为H、1-6个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基、3-10个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基或7-12个碳原子的芳基烷基；
R12-R13独立为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；且
Y为键、CH2、CH2CH2、芳基，或R2和Y与连接它们的环碳原子一起可另外形成3-8个碳原子的螺环环烷基环；或
其晶体形式或药学可接受盐；和
药学可接受载体。
2.权利要求1的药用组合物，其中R3、R4、R5和R6为H。
3.权利要求2的药用组合物，其中R1为H。
4.权利要求3的药用组合物，其中R11为H。
5.权利要求4的药用组合物，其中R7和R10独立选自H、Cl、Br、F、CF3、CN、CONH2和CH3。
6.权利要求4的药用组合物，其中R8为H或F。
7.权利要求4的药用组合物，其中Y为CH2或键。
8.权利要求4的药用组合物，其中R2为烯丙基、正丁基、正丙基、乙基或CH2-环-丁基。
9.权利要求1的药用组合物，其中R7和R10独立选自H、Cl、Br、F、CF3、CN、CONH2和CH3；R8为H或F；Y为CH2或键；且R2为烯丙基、正丁基、正丙基、乙基或CH2-环-丁基。
10.权利要求9的药用组合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R11为H。
11.权利要求1的药用组合物，其中所述式(I)化合物选自：
1)3-烯丙基-5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
2)3-丁基-5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
3)5，8-二氯-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
4)8-溴-3-丁基-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
5)8-溴-3-丁基-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
6)8-溴-3-丁基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
7)3-丁基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
8)3-烯丙基-8-溴-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
9)3-烯丙基-8-溴-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
10)3-烯丙基-8-溴-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
11)8-溴-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
12)8-溴-5-氟-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
13)8-溴-7-氟-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
14)3-烯丙基-8-氰基-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
15)3-丁基-8-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
16)3-丁基-8-氰基-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
17)3-丁基-8-氰基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
18)3-烯丙基-8-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
19)3-烯丙基-8-氰基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
20)8-氰基-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
21)8-氰基-5-氟-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
22)8-氰基-7-氟-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
23)5，8-二氯-1-乙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
24)5，8-二氯-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
25)5-氰基-8-氟-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
26)5-氰基-1-环丁基甲基-8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
27)8-氯-1-丙基-5-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
28)5-氰基-8-甲基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
29)(1-烯丙基-5，8-二氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
30)(5，7-二氟-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
31)(1-烯丙基-5-氰基-8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
32)(5-氰基-8-氟-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
33)(8-氨基甲酰基-5-氰基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
34)(1-烯丙基-5，8-二氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
35)(5，8-二氰基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；和
36)(5-氰基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸。
12.一种通过将细胞与治疗有效量的药用组合物接触来抑制丙型肝炎RNA聚合酶NS5B的方法，所述组合物包含下式的化合物：
Figure A2005800316730006C1
其中：
m＝0或1；
R1为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基或7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基；
R2为H、1-12个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、1-8个碳原子的氰基烷基、2-16个碳原子的烷硫基烷基、4-24个碳原子的环烷基烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R3-R6独立为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、取代或未取代的芳基、呋喃基甲基、7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、2-7个碳原子的炔基，或R5和R6与连接它们的环碳原子一起形成羰基；
R7-R10独立为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、呋喃基甲基、7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、2-7个碳原子的炔基、苯基炔基、1-8个碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、1-8个碳原子的烷硫基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、1-7个碳原子的酰基、COOH、COO-烷基、CONR12R13、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、1-8个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、吡咯烷基或噻唑烷基；
R11为H、1-6个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基、3-10个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基或7-12个碳原子的芳基烷基；
R12-R13独立为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；且
Y为键、CH2、CH2CH2、芳基，或R2和Y与连接它们的环碳原子一起可另外形成3-8个碳原子的螺环环烷基环；或
其晶体形式或药学可接受盐；和
药学可接受载体。
13.权利要求12的方法，其中使治疗有效量的式I化合物与哺乳动物细胞或细菌细胞接触。
14.权利要求12的药用组合物，其中R3、R4、R5和R6为H。
15.权利要求14的药用组合物，其中R1为H。
16.权利要求15的药用组合物，其中R11为H。
17.权利要求16的药用组合物，其中R7和R10独立选自H、Cl、Br、F、CF3、CN、CONH2和CH3。
18.权利要求16的药用组合物，其中R8为H或F。
19.权利要求16的药用组合物，其中Y为CH2或键。
20.权利要求16的药用组合物，其中R2为烯丙基、正丁基、正丙基、乙基或CH2-环-丁基。
21.权利要求12的药用组合物，其中R7和R10独立选自H、Cl、Br、F、CF3、CN、CONH2和CH3；R8为H或F；Y为CH2或键；且R2为烯丙基、正丁基、正丙基、乙基或CH2-环-丁基。
22.权利要求21的药用组合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R11为H。
23.权利要求12的药用组合物，其中式(I)化合物选自：
1)3-烯丙基-5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
2)3-丁基-5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
3)5，8-二氯-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
4)8-溴-3-丁基-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
5)8-溴-3-丁基-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
6)8-溴-3-丁基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
7)3-丁基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
8)3-烯丙基-8-溴-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
9)3-烯丙基-8-溴-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
10)3-烯丙基-8-溴-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
11)8-溴-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
12)8-溴-5-氟-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
13)8-溴-7-氟-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
14)3-烯丙基-8-氰基-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
15)3-丁基-8-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
16)3-丁基-8-氰基-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
17)3-丁基-8-氰基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
18)3-烯丙基-8-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
19)3-烯丙基-8-氰基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
20)8-氰基-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
21)8-氰基-5-氟-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
22)8-氰基-7-氟-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
23)5，8-二氯-1-乙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
24)5，8-二氯-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
25)5-氰基-8-氟-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
26)5-氰基-1-环丁基甲基-8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
27)8-氯-1-丙基-5-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
28)5-氰基-8-甲基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
29)(1-烯丙基-5，8-二氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
30)(5，7-二氟-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
31)(1-烯丙基-5-氰基-8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
32)(5-氰基-8-氟-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
33)(8-氨基甲酰基-5-氰基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
34)(1-烯丙基-5，8-二氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
35)(5，8-二氰基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；和
36)(5-氰基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸。
24.一种治疗或预防哺乳动物丙型肝炎感染的方法，所述方法包括给予所述哺乳动物有效治疗或预防所述感染的量的至少一种式I化合物，
Figure A2005800316730010C1
其中：
m＝0或1；
R1为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基或7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基；
R2为H、1-12个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、2-7个碳原子的炔基、2-12个碳原子的烷氧基烷基、7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、1-8个碳原子的氰基烷基、2-16个碳原子的烷硫基烷基、4-24个碳原子的环烷基烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；
R3-R6独立为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、取代或未取代的芳基、呋喃基甲基、7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、2-7个碳原子的炔基，或R5和R6与连接它们的环碳原子一起形成羰基；
R7-R10独立为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、呋喃基甲基、7-12个碳原子的芳基烷基或烷基芳基、2-7个碳原子的炔基、苯基炔基、1-8个碳原子的烷氧基、7-12个碳原子的芳基烷氧基、1-8个碳原子的烷硫基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、三氟甲硫基、三氟乙硫基、1-7个碳原子的酰基、COOH、COO-烷基、CONR12R13、F、Cl、Br、I、CN、CF3、NO2、1-8个碳原子的烷基亚磺酰基、1-6个碳原子的烷基磺酰基、吡咯烷基或噻唑烷基；
R11为H、1-6个碳原子的直链烷基、3-10个碳原子的支链烷基、3-10个碳原子的环烷基、2-7个碳原子的烯基或7-12个碳原子的芳基烷基；
R12-R13独立为H、1-8个碳原子的直链烷基、3-12个碳原子的支链烷基、3-12个碳原子的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；且
Y为键、CH2、CH2CH2、芳基，或R2和Y与连接它们的环碳原子一起可另外形成3-8个碳原子的螺环环烷基环；或
其晶体形式或药学可接受盐；和
药学可接受载体。
25.权利要求24的方法，其中所述哺乳动物为人类。
26.权利要求24的化合物，其中R3、R4、R5和R6为H。
27.权利要求26的化合物，其中R1为H。
28.权利要求27的化合物，其中R11为H。
29.权利要求28的化合物，其中R7和R10独立选自H、Cl、Br、F、CF3、CN、CONH2和CH3。
30.权利要求28的化合物，其中R8为H或F。
31.权利要求28的化合物，其中Y为CH2或键。
32.权利要求28的化合物，其中R2为烯丙基、正丁基、正丙基、乙基或CH2-环-丁基。
33.权利要求24的化合物，其中R7和R10独立选自H、Cl、Br、F、CF3、CN、CONH2和CH3；R8为H或F；Y为CH2或键；且R2为烯丙基、正丁基、正丙基、乙基或CH2-环-丁基。
34.权利要求33的化合物，其中R1、R3、R4、R5、R6和R11为H。
35.权利要求24的化合物，其中式(I)化合物选自：
1)3-烯丙基-5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
2)3-丁基-5，8-二氯-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
3)5，8-二氯-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
4)8-溴-3-丁基-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
5)8-溴-3-丁基-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
6)8-溴-3-丁基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
7)3-丁基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
8)3-烯丙基-8-溴-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
9)3-烯丙基-8-溴-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
10)3-烯丙基-8-溴-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
11)8-溴-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
12)8-溴-5-氟-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
13)8-溴-7-氟-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
14)3-烯丙基-8-氰基-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
15)3-丁基-8-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
16)3-丁基-8-氰基-5-氟-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
17)3-丁基-8-氰基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
18)3-烯丙基-8-氰基-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
19)3-烯丙基-8-氰基-7-氟-5-甲基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
20)8-氰基-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
21)8-氰基-5-氟-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
22)8-氰基-7-氟-5-甲基-3-丙基-1，2，3，4-四氢-环戊二烯并[b]吲哚-3-甲酸；
23)5，8-二氯-1-乙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
24)5，8-二氯-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
25)5-氰基-8-氟-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
26)5-氰基-1-环丁基甲基-8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
27)8-氯-1-丙基-5-三氟甲基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
28)5-氰基-8-甲基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-甲酸；
29)(1-烯丙基-5，8-二氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
30)(5，7-二氟-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
31)(1-烯丙基-5-氰基-8-氟-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸
32)(5-氰基-8-氟-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
33)(8-氨基甲酰基-5-氰基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
34)(1-烯丙基-5，8-二氰基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；
35)(5，8-二氰基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸；和
36)(5-氰基-1-丙基-2，3，4，9-四氢-1H-咔唑-1-基)-乙酸。
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