CN101006085A

CN101006085A - 取代的乙内酰脲类

Info

Publication number: CN101006085A
Application number: CN 200580027708
Authority: CN
Inventors: 褚新阶; N·佛投赫; N·J·S·于比; N·孔; L·A·麦克德莫特; J·A·莫利泰尔尼; 张筑明
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 2004-08-17
Filing date: 2005-08-09
Publication date: 2007-07-25

Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，该化合物有效用于治疗以MEK活性过高为特征的疾病。因此，该化合物有效用于治疗疾病如癌症、认知性和CNS病症和炎性/自身免疫疾病。

Description

取代的乙内酰脲类

技术领域

本发明涉及用于治疗人类疾病如癌症的乙内酰脲衍生物，所述的乙内酰脲衍生物是通常称作MEK1和MEK2的两种蛋白激酶的抑制剂。MEK是MAP激酶/ERK激酶的通用简写，所述的MAP激酶/ERK激酶又是促分裂原活化蛋白/胞外信号调节激酶激酶的简写。有时也将MEK称作MAPK激酶或MAP激酶。

发明背景

癌症是以具有非限制性生长、局部膨胀和全身转移潜力的恶性细胞和肿瘤增殖为特征的疾病。这种不受控制的生长来源于与正常细胞中发现的那些不同的信号转导途径和对各种生长因子响应的异常。异常包括在信号级联放大中的一种或多种信号蛋白的内在活性或细胞浓度的改变。这些改变经常是由可以导致细胞内假的促细胞分裂信号的胞内信号蛋白的遗传突变或过度表达所导致。

促分裂原活化蛋白(MAP)激酶途径表示参与人类癌症的发展和进程的被最佳表征的信号转导途径之一(J.M.English等，Trends in Pharm.Sci.2002，23(1)，40)。该途径，通过Ras/Raf/MEK/ERK信号级联放大，负责将促细胞分裂信号从细胞表面传送并且放大到细胞核，在此活化的转录因子调节基因表达并且确定细胞命运。该途径的组成型活化对于诱导细胞转化是足够的。由于异常受体酪氨酸激酶活化、Ras突变或Raf突变导致的MAP激酶途径的异常调节活化已经经常在人类癌症中发现，并且代表确定异常生长控制的主要因子。在人类癌中，Ras突变是常见的，已在约30％的癌症中被鉴定出(J.L.Bos，Cancer Res.1989，49，4682)。Ras族的GTP酶蛋白(将鸟苷三磷酸转化为鸟苷二磷酸的蛋白)将信号从活化生长因子受体转播到下游的胞内伙伴。由活性膜结合的Ras募集的靶点中占优势的是Raf族丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶。Raf族由起Ras下游效应物作用的三种相关激酶(A-、B-和C-Raf)构成。Ras-介导的Raf活化又引发MEK1和MEK2(MAP/ERK激酶1和2)的活化，其又将同时在酪氨酸-185和苏氨酸-183上将ERK1和ERK2(胞外信号调节激酶1和2)磷酸化。活化的ERK1和ERK2在细胞核中移位和累积，在此它们可以磷酸化各种底物，包括控制细胞生长和存活的转录因子(A.Bonni等，Science 1999，286，1358)。近来，在激酶结构域中的B-Raf体细胞突变也发现于60％的恶性黑素瘤中，并且在更宽范围的人类癌症中以更低的频率被发现(H.Davies等，Nature 2002，417，949)。如同突变的Ras，在各种动物模型中，组成型活性的突变Raf可以转化体外的细胞，并且诱发癌(H.Davies等，Nature 2002，417，949)。考虑到Ras/Raf/MEK/ERK途径在人类癌症发展中的重要性，此信号级联放大中的激酶组分是作为用于调节癌症和其它增殖性疾病中的疾病进展的潜在重要靶点而出现的(R.Herrera等，Trends Mol.Med.2002，8(4，Suppl.)，S27)。

MEK1和MEK2是磷酸化各种MAP激酶的苏氨酸和酪氨酸残基的更大家族的双特异性激酶(MEK1-7)的成员。MEK1和MEK2由不同的基因编码，但它们共享在C-末端催化激酶结构域和大部分N-末端调节域两者内的高同源性(80％)(C.F.Zheng等，J.Biol.Chem.1993，268，11435)。在人类癌症中还没有发现致癌形式的MEK1和2。但是，已经表明MEK的组成型活化导致细胞转化(S.Cowley等，Cell 1994，77，841)。除了Raf之外，MEK也可以被其它致癌基因活化。迄今为止，MEK1和2唯一已知的底物是ERK1和2(R.Seger等，J.Biol.Chem.1992，267，14373)。除了同时磷酸化酪氨酸和苏氨酸残基的独特能力外，这不常见的底物特异性将MEK1和2置于信号转导级联系统中的关键点处，这使它们将许多胞外信号整合入MAPK途径中。

用也称作CI-1040(Pfizer Inc.，描述于PCT公布WO 99/01426)的MEK抑制剂2-(2-氯-4-碘-苯基氨基)-N-环丙基甲氧基-3，4-二氟-苯甲酰胺的在先报道的研究提供了以下进一步的证据，即，对于以MEK的活性过高为特征的癌症或其它人类疾病和由MAPK途径调节的疾病中的药理干涉，MEK1和2代表有吸引力的靶点。

早先已经报道了与本发明化合物相关的化合物为葡萄糖激酶活化剂(F.Hoffmann-La Roche AG，PCT公开WO01/83478)。早先已经报道的化合物被定义为含有在乙内酰脲环和在其它限定的取代基中包括未取代或取代的芳基环的另外的取代基之间的亚甲基间隔基(CH₂基团)。限定本发明中要求保护的化合物包括在乙内酰脲环和取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基环之间没有亚甲基间隔基的化合物。

发明概述

本发明涉及至少一种式I的化合物：

或其药用盐，

其中R¹，R²，R³，R⁴，R⁵和R⁶如本申请中所描述。认为这些化合物抑制MEK 1/2，一种双特异性蛋白激酶，所述的MEK 1/2是MAP激酶信号转导途径的基本组分，并且因此所述的化合物会具有抗高增殖细胞活性。

发明详述

本发明是下式I的新化合物：

其中：

R¹选自：取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

R²为氢

R³为烷基；

R⁴选自：取代或未取代的芳基，羟基，烷氧基，取代的烷氧基或取代或未取代的杂芳基或烷基；

R⁵选自：COOR，COR，CON(R⁷)₂，CHOHR或S(O)_nR，其中n为0-2，并且R为烷基或被烷氧基取代的烷基；并且

R⁶和R⁷选自：氢或烷基，

所述的化合物的形式任选地为它们的外消旋物，它们的对映异构体，它们的非对映异构体或其混合物，

或其药用盐或酯或前药。

本发明优选的化合物是式I的新型化合物：

其中：

R¹选自：取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

R²为氢

R³为单-或二-烷基；

R⁵选自：COOR，COR，CON(R⁷)₂或CHOHR，其中R为烷基或被烷氧基取代的烷基；并且

R⁶和R⁷选自：氢或烷基，

或其药用盐或酯或前药。

优选的是式I的化合物，其中R¹为苯基或被取代基取代的苯基，所述的取代基选自：羟基；烷氧基；取代的烷氧基；-P(O)(O-烷基)₂；-NH-烷基；-N(烷基)₂；任选被-OH取代的杂环基(优选哌啶基，吗啉代或吡咯烷基)；-S(O)₂-烷基；-NHC(O)-烷基；

-O-烷基，该烷基任选地被取代基取代一次或两次，所述的取代基选自：NH₂；NH-烷基，该烷基任选被-O-甲基取代；N(烷基)₂；羟基；杂环基(优选哌啶基，吗啉代或吡咯烷基)；-O-烷基；-COOH；氧代；-C(O)-杂环基(优选哌啶基，吗啉代或吡咯烷基)；-C(O)-N(烷基)₂；-C(O)-NH-烷基，该烷基任选被-O-甲基取代；或-C(O)-NH₂；

同样优选的是式I的化合物，其中R¹为2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基。

同样优选的是式I的化合物，其中R³为甲基。

同样优选的是式I的化合物，其中R⁴为取代或未取代的芳基。

同样优选的是式I的化合物，其中R⁵为COR和R为甲基或乙基。

同样优选的是式I的化合物，其中R⁵为环丙基。

同样优选的是式I的化合物，其中R⁶为氢。

更优选的是式I的化合物，其中R⁴为苯基。

更优选的是式I的化合物，其中R³为甲基，并且R⁴为苯基。

更优选的是式I的化合物，其中R⁵为COR和R为甲基或乙基或其中R⁵为环丙基和R⁶为氢。

更优选的是式I的化合物，其中上述化合物中的任何一种的形式任选地为它们的外消旋物，它们的对映异构体，它们的非对映异构体或其混合物的形式。

同样优选的是下式II的化合物：

其中：

R⁸为氢；烷基；环烷基；-O-烷基；NH烷基或N(烷基)₂；

R⁹为烷基且优选甲基；

R¹⁰为氢；烷基；取代的烷基或卤素，并且优选氢或卤素，优选选自：氟和氯；

R¹¹选自：羟基；烷氧基；取代的烷氧基；-P(O)(O-烷基)₂；-NH-烷基；-N(烷基)₂；任选地被-OH取代的杂环基(优选哌啶基，吗啉代或吡咯烷基)；-S(O)₂-烷基；-NHC(O)-烷基；

-O-烷基，该烷基任选被取代基取代一次或两次，所述的取代基选自：NH₂；NH-烷基，该烷基任选被-O-甲基取代；N(烷基)₂；羟基；杂环基(优选哌啶基，吗啉代或吡咯烷基)；-O-烷基；-COOH；氧代；-C(O)-杂环基(优选哌啶基，吗啉代或吡咯烷基)；-C(O)-N(烷基)₂；-C(O)-NH-烷基，该烷基任选被-O-甲基取代；或-C(O)-NH₂；

或其药用盐或酯或前药。

最优选的是下式的化合物：

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-羟基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；与三氟乙酸的化合物

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；与三氟乙酸的化合物

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-乙氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(S)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；与三氟乙酸的化合物

(4-{1-[(1S，2S)-1-(4-乙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-苯基)-膦酸二乙酯；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-戊酸(4-乙酰基-噻唑-2-基)-酰胺；

(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-乙氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-羟基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{(S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；与三氟乙酸的化合物

(4-{(R)-2，5-二氧代-1-[(1S，2S)-2-苯基-1-(4-丙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基]-咪唑烷-4-基}-苯氧基甲基)-膦酸二甲酯；

(2S，3S)-N-(4-异丁酰基-噻唑-2-基)-2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-异丁酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{(S)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；与三氟乙酸的化合物；

(2S，3S)-2-{2，5-二氧代-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-3-(3-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{(S)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-[4-(4-吗啉-4-基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-(4-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-环丙烷羰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-戊酸(4-丙酰基-噻唑-2-基)-酰胺；

(2S，3R)-3-苄氧基-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-N-[4-(2-甲氧基-乙酰基)-噻唑-2-基]-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；

2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-[(2S，3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-羟基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-((2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-((2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-异丙氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-((2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(二甲氧基-磷酰基甲氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-{(2S，3S)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-[4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-((2S，3S)-3-(4-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲基-戊酰基氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-[(2S，3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-3-甲基-戊酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-((2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-戊酰基氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-{(2S，3R)-3-羟基-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-((2S，3R)-3-羟基-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-((2S，3R)-3-叔丁氧基-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-{(2S，3R)-3-甲氧基-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-((2S，3R)-3-甲氧基-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-((2S，3R)-3-苄氧基-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-((2S，3R)-3-(4-氯-苄氧基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯

2-{(2S，3R)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲基-戊酰基氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯

2-((2S，3R)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-戊酰基氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-{(2S，3S)-2-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-{(S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲基-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-{(2S，3R)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-乙酰基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；

N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-[4-(1-羟基-丙基)-噻唑-2-基]-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-[4-(1-羟基-乙基)-噻唑-2-基]-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；

2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸二甲基酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙硫基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙亚磺酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙磺酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-[4-(2-羟基-乙酰基)-噻唑-2-基]-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；

(4-{(R)-1-[(1S，2S)-1-(4-乙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基)-乙酸甲酯；

(4-{(R)-2，5-二氧代-1-[(1S，2S)-2-苯基-1-(4-丙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基]-咪唑烷-4-基}-苯氧基)-乙酸甲酯；

(4-{2，5-二氧代-1-[(1S，2S)-2-苯基-1-(4-丙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基]-咪唑烷-4-基}-苯氧基)-乙酸；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-((R)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-2，5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-((R)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{(R)-2，5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；

(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；以及

(2S，3S)-N-(4-环丙烷羰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

″烷基”表示直链、支链或环状饱和脂族烃。优选地，烷基表示低级烷基，即，C1-C6烷基，并且包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，叔丁基，2-丁基，戊基，己基等。通常，低级烷基优选为C1-C4烷基，并且更优选为C1-C3烷基。环烷基的实例是含有3至10个，优选3至7个碳原子的部分，包括环丙基，环戊基和环己基。

“ 芳基”是指一价的、单环或双环的芳族碳环烃基，优选6-10元芳族环系统。优选的芳基包括但不限于苯基，萘基，甲苯基和二甲苯基。

“杂原子”是指选自N、O和S中的原子。

“杂芳基”是指含有最多达两个环的芳族杂环系统。优选的杂芳基包括但不限于噻吩基，呋喃基，吲哚基，吡咯基，吡啶基，吡嗪基，噁唑基，噻唑基(thiaxolyl)，喹啉基，嘧啶基，咪唑基和四唑基。

作为在芳基或杂芳基环上的单-、二-或三-取代基，可以包括羟基，烷氧基，羟基烷氧基，卤素，烷基胺，苯胺衍生物，苯胺衍生物的酰胺衍生物，羧酸，羧酸酯，羧酸酰胺和甲磺酰基。当在芳基或杂芳基环上存在两个或更多个取代基时，它们也可以以稠环的形式存在。这种稠环包括但不限于3，4-亚甲二氧基苯基和3，4-亚乙二氧基苯基。

“烷氧基或低级烷氧基”是指与氧原子连接的上述低级烷级中的任何一种。典型的低级烷氧基包括甲氧基，乙氧基，异丙氧基或丙氧基，丁氧基等。还包括在烷氧基的含义中的有：多烷氧基侧链，如乙氧基乙氧基，甲氧基乙氧基，甲氧基乙氧基乙氧基等，以及取代的烷氧基侧链，如二甲基氨基乙氧基，二乙基氨基乙氧基，二甲氧基-磷酰基甲氧基等。同样包括在烷氧基的含义中的有：带有另外取代基的烷氧基侧链，如羧酸，羧酸酯和羧酸酰胺。

“药用酯”是指常规酯化的含有羧基的式I的化合物，该酯保留式I化合物的生物学功效和性质，并且在活体内(在有机体内)裂解为相应的活性羧酸。

关于用于递送药物化合物的酯的实例和应用的更多信息在Design ofProdrugs.Bundgaard H ed.(Elsevier，1985)中提供。还参见H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(6th Ed.1995)第108-109页；Krogsgaard-Larsen，等，Textbook of Drug Design andDevelopment(2d Ed.1996)第152-191页。

“药用盐”指保留了本发明化合物的生物学效力和性质，并由合适的非毒性有机或无机酸或有机或无机碱形成的常规酸加成盐或碱加成盐。酸加成盐的实例包括从无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨磺酸、磷酸和硝酸衍生的那些盐，和从有机酸如对-甲苯磺酸、水杨酸、甲磺酸、草酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、乳酸、富马酸、三氟乙酸等衍生的那些盐。碱加成盐的实例包括从铵、钾、钠和季铵的氢氧化物，例如氢氧化四甲铵，衍生的那些盐。为了获得改善的化合物的物理和化学稳定性、吸湿性、流动性和溶解性，药物化合物(即，药)形成盐的化学修饰是药物化学家公知的技术。参见，例如H.Ansel等，Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems(第6版，1995)第196和1456-1457页。

“药用的”，如药用载体、赋形剂等，指药理学上可接受的、并对给药具体化合物的患者基本上无毒性的。

“取代的”，如在被取代的芳基或杂芳基中，是指取代可以发生在一个或多个位置，并且除非另有说明，在每个取代位置的取代基独立地选自具体的选项。

“治疗有效量”是指明显抑制人肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的增殖和/或防止人类肿瘤细胞，包括人类肿瘤细胞系的分化的至少一种指定化合物的量。

本发明的化合物可以用于治疗或控制细胞增殖性疾病，如炎性/自身免疫疾病如再狭窄，认知障碍如痴呆和阿尔茨海默氏病，CNS病症如神经性疼痛，特别是肿瘤病症。这些化合物和含有所述化合物的制剂可以用于治疗或控制实体瘤，如乳房、直肠、肺和前列腺肿瘤。

本发明的化合物还可以用于制备用于治疗或控制细胞增殖性疾病，如炎性/自身免疫疾病如再狭窄，认知障碍如痴呆和阿尔茨海默氏病，CNS病症如神经性疼痛，特别是肿瘤病症的药物。这些化合物和含有所述化合物的制剂可以另外用于制备用于治疗或控制实体瘤，如乳房、直肠、肺和前列腺肿瘤的药物。

式I的化合物以及它们的盐具有至少一个不对称碳原子，因此，可以是不同立体异构体的混合物形式存在。可以由已知的分离方法如色谱法分离各种异构体。

按照本发明的化合物的治疗有效量指能够有效预防、减缓或改善被治疗患者疾病症状或延长治疗患者生存时间的量。本领域普通技术人员可以确定治疗有效量。

按照本发明的化合物的治疗有效量或剂量可以在很宽的范围内变化，并可以根据本领域已知的方法确定。根据各具体病例的个体需要调节该剂量，所述个体需要包括给药的一种或多种具体化合物，给药途径，治疗的疾病状况，以及治疗的患者。一般说来，在对体重约70Kg的成人口服或肠胃外给药的情况下，日剂量约10mg至约10,000mg，优选约200mg至约1,000mg将是合适的，尽管当指示时上限可以被超过。日剂量可以作为单剂量或以分剂量给药，或者对于肠胃外给药，可以作为连续输注提供。

反应方案

可以根据在方案1中所概述的方法制备其中R8＝烷基或取代的烷基的式6化合物。如方案1中所述，已知的化合物1在当在回流的吡啶中用二碳酸二叔丁酯处理时，得到化合物2。然后，在四氢呋喃和水的混合物中，将化合物2用氢氧化锂水解，得到相应的羧酸3。化合物3首先在四氢呋喃中与2-氯-4，5-二甲氧基-1，3，5-三嗪和N-甲基吗啉反应，然后与N，O-二甲基羟基胺盐酸盐和三乙胺反应，得到式4的化合物。可以通过使用在醚溶剂中的烷基镁化氯或溴盐(格利雅试剂)而将化合物4转化为式5的酮。然后，在用酸例如三氟乙酸处理式5的化合物以进行叔丁氧羰基的去除后，得到式6的化合物。

如方案2中所述，官能化化合物4的一种备选方法为通过采用二碳酸二叔丁酯和碳酸钾生成双-叔丁氧羰基氨基衍生物7。然后，可以将化合物7通过与适宜的有机金属试剂如有机锂试剂反应而转化为式8的酮。由式8的化合物，在用酸例如三氟乙酸处理以进行叔丁氧羰基的去除后，得到式6的化合物。

在其中取代基R8含有活性官能团的情况下，由本领域的技术人员适宜地使用已知的方法和化学变换，可以将此取代基进行进一步的修饰。在R8取代基的引入之后，可以立即进行这种修饰，或者可以在任何随后的带有此取代基的衍生物上进行这种修饰。

此外，在式5，6和8的化合物中存在的酮官能团为活性官能团并且能够使用有机化学领域中已知的方法并且由该领域的技术人员进行进一步的化学变换。在酮官能团的引入之后，可以立即进行这种改性，或者可以在任何随后的带有此取代基的衍生物上进行这种改性。

如方案3中所述，将在低温例如-78℃，取代的2-丙烯酸9和三乙胺在无水四氢呋喃中的溶液用三甲基乙酰氯处理，然后用(S)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮阴离子的(与正丁基锂产生的)阴离子处理，得到式10的化合物。在溴化亚铜(I)-二甲硫醚配合物存在下，式10的化合物与适宜的格利雅试剂反应，得到式11的化合物。用于此变换中的格利雅试剂可以含有结合入式11的化合物中的芳基、取代的芳基、杂芳基或取代的杂芳基。通过首先用强碱如六甲基二硅烷基胺化钾处理，然后用2，4，6三异丙基苯磺酰基叠氮处理，将式11的化合物转化为式12的化合物。在二碳酸二叔丁酯和披钯炭存在下，将式12的化合物氢解，得到式13的化合物。由式13的化合物，通过用过氧化氢和氢氧化锂处理，得到式14的化合物。

方案3中所示的R9基团可以是烷基或取代的烷基。在其中R9为取代的烷基的情况下，取代基对于在分子远距离部分上的随后化学变换中所采用的条件是无活性的，所以R9基团可以以化学上未改变的形式保留在本发明所要求的化合物中。备选地，R9基团可以含有以被保护的形式存在的潜在活性官能团，由该被保护形式，该官能团在随后的化学变换过程中在适宜的点被释放出来。对于利用保护基团的更全面的描述，参见ProtectingGroups in Organic Synthesis，3^rd Edition，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience。

方案3中所示的R10基团可以是氢，烷基，取代的烷基或卤素。

如方案4中所述，在二氯甲烷中，在吡啶存在下，使用氰尿酰氟，将式14的化合物转化为式15的酰基氟。将式15的化合物在N-甲基吗啉存在下用式6的化合物处理，并且该反应通过4-二甲基氨基吡啶的加入和微波辐照以得到在100和120℃之间的内反应温度而催化。式6的化合物可以是已知的化合物，如R8＝OMe的化合物，或根据已知的方法制备的化合物，或根据在方案1和2中所概述的方法制备的化合物。如此，得到式16的化合物。将式16的化合物用三氟乙酸脱保护，得到式17的化合物。将式17的化合物与α-氨基酸衍生物，优选对映体富集的苯基甘氨酸衍生物(已知的化合物或由已知的方法制备的化合物)，与1-羟基苯并三唑和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐偶联，得到式18的化合物。在所使用的α-氨基酸衍生物为苯基甘氨酸衍生物的情况下，R11可以是羟基，烷氧基，取代的烷氧基，酰化胺，取代的砜和磷酸酯。在α-氨基酸衍生物为对映体富集的苯基甘氨酸衍生物的情况下，这些化合物可以由4-羟基苯基甘氨酸方便地制备，因为两种对映异构体都是可商购的。将式18的化合物用三氟乙酸处理，通过除去叔丁基氨基甲酸酯保护基团，得到式19的化合物。将式19的化合物在溶剂如二氯甲烷，四氢呋喃，或四氢呋喃和甲苯的混合物中用双光气和二异丙基乙胺处理，得到式20的取代的乙内酰脲类。

用于上述反应的反应条件可以在某种程度上改变。

用于制备根据本发明的式II化合物的方法，其中：

a)式17的化合物：

与下式的化合物反应，

得到式18的化合物：

b)所述式II的化合物再与CF₃CO₂H反应，

得到式19的化合物：

c)在选自二氯甲烷、四氢呋喃、以及四氢呋喃和甲苯的混合物中的溶剂中，所述式19的化合物再与双光气和二异丙基乙胺反应，以除去叔丁基氨基甲酸酯保护基团，

得到式II的化合物：

其中R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹具有上述给出的含义。

进行上述反应的方法和工艺是本领域中已知的，或可以类似于实施例推导的。原料是可商购的，或者可以由类似于实施例中所述的那些方法制备的。

实施例1

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

(1)使用步骤(1a)至(1c)中所概述的3步方法制备1-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酮，然后根据在步骤(2)至(7)中所概述的方法，转化为(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

(1a)在1小时内，将磺酰氯(97％纯度)(18.7mL，226mmol)滴加到60℃、2，3-丁二酮(97％纯度)(20g，225mmol)在苯(80mL)中的搅拌溶液中，并且将混合物在此温度下搅拌过夜。真空去除苯，并且通过蒸馏纯化残余物，得到1-氯-2，3-丁二酮，为黄色液体，b.p.＝95至105℃(≈10mmHg)，(16.2g，60％)。

(1b)向硫脲(8.87g，115mmol)在乙醇(20.9mL)中的搅拌混合物中，滴加1-氯-2，3-丁二酮(13.90g，115mmmol)，导致轻微的放热反应。将混合物于环境温度搅拌1小时。将反应混合物过滤，并且沉积物用乙醚(2×)洗涤。将茶色固体空气干燥，然后高真空下干燥过夜，得到1-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酮盐酸盐，为茶色固体(21.5g，97％)。

(1c)将1-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酮盐酸盐(5.6g 29.1mmol)溶解于水(15mL)，并且在冰浴中冷却。向其中，滴加17N氢氧化铵(15mL，105mmol)。将得到的混合物搅拌15分钟，然后过滤，并且用冷水(3×)，冷甲醇(3×50mL)，乙醚(3×10mL)洗涤。将沉淀物通过使空气通过材料而干燥，然后真空干燥，得到1-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酮，为淡黄色固体(2.6g，57％)。

于-10℃，将(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸(1.94g，6.93mmol)和吡啶(0.63mL，7.74mmol)溶解于二氯甲烷(50mL)。滴加氰尿酰氟(1.80mL，21.1mmol)。将混合物搅拌1小时，并且加入冰-水。将混合物用二氯甲烷(2x)萃取。将有机萃取物用水，盐水洗涤，并且干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂得到粗制((1S，2S)-1-氟羰基-2-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.2g)，为浑浊油，其被用于下一步骤。

将粗制((1S，2S)-1-氟羰基-2-苯基-丙基)-氨基甲酸叔丁酯(2.2g，≈6.93mol)，1-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酮(1.0g，7.0mmol)，4-甲基吗啉(1.56mL，14mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(10mg，0.082mmol)溶解于四氢呋喃(20mL)中。将混合物于120℃微波15分钟。将溶液用乙酸乙酯稀释，并且用1.5M硫酸氢钾水溶液，水和盐水洗涤。在干燥(硫酸钠)，过滤和溶剂蒸发之后，得到[(1S，2S)-1-(4-乙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.8g，89％)，为黄色泡沫。

将[(1S，2S)-1-(4-乙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(2.8g，6.25mmol)溶解于冰浴中的二氯甲烷(42mL)中。加入三氟乙酸(35mL)。30分钟后，蒸发反应混合物，并且将残余物用己烷/乙醚沉淀。将混合物剧烈搅拌10分钟，然后过滤。将固体在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层，并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并且干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂得到(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-氨基-3-苯基-丁酰胺(1.9g，95％)，为白色固体。

(5)将(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-氨基-3-苯基-丁酰胺(1.8g，5.64mmol)，(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸(根据Hyun，M.H.，等，J.Liq.Chrom.& Rel.Technol.2002，25，573-588的方法制备的)(1.67g，5.9mmol)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(2.35g，6.2mmol)和二异丙基乙胺溶解于冰浴中的二甲基甲酰胺(20mL)中。滴加在二甲基甲酰胺(5mL)中的1-羟基苯并三唑(0.84g，6.2mmol)。于0℃将搅拌继续30分钟。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将混合物用水和盐水洗涤。将有机层用等体积的二氯甲烷稀释，通过在顶部具有硫酸钠层的硅胶垫过滤，然后用1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。蒸发溶剂得到白色固体，将其与乙醚/己烷研磨，得到[(R)-[(1S，2S)-1-(4-乙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基氨基甲酰基]-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3.1g，97％)。

(6)将[(R)-[(1S，2S)-1-(4-乙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基氨基甲酰基]-(4-甲氧基-苯基)-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3.1g，5.2mmol)在冰浴中的二氯甲烷(50mL)中搅拌。加入三氟乙酸(50mL)，并且将溶液搅拌1小时。蒸发反应混合物，并且将残余物用己烷/乙醚沉淀。将混合物剧烈搅拌10分钟，然后过滤。将固体在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。将有机层分离，并且水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并且干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂得到(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰胺(2.7g，90％纯)，为白色固体。

(7)在10分钟内，于0℃，将在四氢呋喃(50mL)中的(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-2-氨基-2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰胺(2.7g，90％纯度，5.2mmol)和二异丙基乙胺(4.2mL，23.6mmol)加入至在甲苯(50mL)和四氢呋喃(50mL)的混合物中的双光气(0.48mL，4mmol)中。将混合物于0℃搅拌20分钟，并且乙酸乙酯稀释。将混合物用水，盐水洗涤，并且干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂并且残余物通过用在二氯甲烷中的0.4-1％v/v甲醇的硅胶色谱法分离，得到(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺(2.36g，92％)，为白色固体。

HRMS：实测的质量，493.1538。计算的质量，493.1540(M+H)。

实施例2

以类似于实施例1中所述的方式，制备下列化合物。

a)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-羟基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

HRMS：实测的质量，479.1385。计算的质量，479.1384(M+H)。

b)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。

如下制备用于代替实施例1d中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。

将(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(2.67g，10mmol)(Salituro，GM.；Townsend，C.A.J.Am.Chem.Soc.1990，112，760-770.)溶解于冰浴中的二甲基甲酰胺(70mL)。小份地加入氢化钠(0.88g，60％，在矿物油中，22mmol)。将混合物温热至10℃ 1小时。滴加在二甲基甲酰胺(20mL)中的2-(2-溴-乙氧基)-四氢吡喃(1.7mol，11mmol)。将反应混合物搅拌24小时，然后用冰-水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取。将水层在冰浴中冷却，并且用1.5 M硫酸氢钾水溶液酸化至pH＝2-3 。将得到的混合物用乙酸乙酯(5×)萃取，用水(5×)，盐水洗涤，并且干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂得到(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸，为固体白色泡沫(3.2g，82％)。

HRMS：实测的质量，523.1645。计算的质量，523.1646(M+H)。

c)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。

以如实施例2b中用于合成(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸所述的类似方式，制备代替实施例1d中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。

HRMS：实测的质量，537.1803。计算的质量，537.1803(M+H)。

d)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺。

以如实施例2b中用于合成(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸所述的类似方式，制备代替实施例1d中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。

HRMS：实测的质量，581.2067。计算的质量，581.2065(M+H)。

e)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。

以如实施例2b中用于合成(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸所述的类似方式，制备代替实施例1d中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。

HRMS：实测的质量，551.1963。计算的质量，551.1959(M+H)。

f)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，三氟-乙酸盐。

以如实施例2g中用于合成(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酸所述的类似方式，制备代替实施例1d中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酸。

HRMS：实测的质量，550.2117，计算的质量，550.2119(M+H)

g)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，三氟-乙酸盐。

如下制备代替实施例1d中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-二乙基氨基-乙氧基)-苯基]-乙酸。

向氢化钠(43.8mg，95％Aldrich)在无水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的悬浮液中，于0℃滴加(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基苯基)-乙酸(200.0mg，0.749mmol)的溶液。在加入后，将反应混合物于环境温度搅拌20分钟。将2-溴乙基-N，N-二乙胺盐酸盐(234mg，0.91mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的冷却溶液用氢化钠(23mg，1.00mmol)处理，然后于0℃，慢慢地加入至上述悬浮液中。将反应于环境温度搅拌17小时，然后将其通过倾倒入1N盐酸水溶液而猝灭和中和。将得到的混合物冻干干燥，得到所述的产物(被无机盐污染的)，其在没有进一步纯化下使用(619.5mg)。

HRMS：实测的质量，578.2430，计算的质量，578.2432(M+H)。

h)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-乙氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺

以如实施例2b)中用于合成(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸所述的类似方式，制备代替实施例1d)中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基苯基甘氨酸)的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-乙氧基苯基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，507.1696。计算的质量，507.1697(M+H)。

i)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(S)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺，三氟-乙酸盐。

在实施例2f中所述的制备中的最后步骤之后，将(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(S)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺分离为较少的异构体。

HRMS：实测的质量，550.2118，计算的质量，550.2119(M+H)。

j)(4-{1-[(1S，2S)-1-(4-乙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-苯基)-膦酸二乙酯。

如下制备代替实施例1d中的(R)-N-(叔丁氧羰基-(4-甲氧基苯基甘氨酸)的(±)-叔丁氧羰基氨基-{4-苯基膦酸二乙酯}-乙酸。

(l)向(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基苯基)-乙酸苄基酯(如J.Med.Chem.1991，34，956-968中所述制备)(2.0g，5.60mmol)在无水二氯甲烷(60mL)中的冷溶液中，加入N-苯基双(三氟甲磺酰胺)(4.03g，11.28mmol)和二异丙基乙胺(1.0mL，5.74mmol)。将反应混合物于室温搅拌48小时。真空除去溶剂，并且将残余物溶解于乙酸乙酯中，用10％碳酸钾水溶液(2×)，水和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并且将产物由硅胶色谱法纯化，其中用50％在己烷中的二氯甲烷，然后用在己烷中的30％乙酸乙酯，得到叔丁氧羰基氨基-(4-三氟甲烷-磺酰基氧基-苯基)-乙酸苄酯(2.62g，96％)。

向叔丁氧羰基氨基-(4-三氟甲烷-磺酰基氧基-苯基)-乙酸苄酯(2.2g，4.50mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，加入亚磷酸二乙酯(643μL，5.00mmol)，接着加入N-甲基吗啉(691μL，6.30mmol)。将混合物用氮气吹扫，并且加入四-三苯膦钯(260mg，0.23mmol，15mol％)。将反应混合物加热至75℃过夜，然后冷却至室温，并且用乙酸乙酯(50mL)萃取。将混合物倾倒入含乙酸乙酯(100mL)的分液漏斗中，并且用0.2M盐酸水溶液(2×)，水(2×)，盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。真空除去溶剂，并且将产物通过硅胶柱色谱法分离，其中10至75％之间在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到叔丁氧羰基氨基-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-乙酸苄酯(2.0g，93％)。

向叔丁氧羰基氨基-[4-(二乙氧基-磷酰基)-苯基]-乙酸苄酯(2.0g，4.2mmol)在乙醇(20mL)中的溶液中，加入10％披钯活性炭(200mg)。将混合物在大气压的氢气气氛下搅拌两天。将反应混合物通过Celite垫过滤。将固体用乙醇洗涤，并且将合并的乙醇滤液真空浓缩，得到(±)-叔丁氧羰基氨基-{4-苯基膦酸二乙酯}-乙酸(1.5g，92％)。

HRMS：实测的质量，388.1516。计算的质量，388.1520(M+H)。

HRMS：实测的质量，599.1722。计算的质量，599.1724(M+H)。

k)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

如实施例1中所述制备，不同之处在于：用叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。

HRMS：HRMS：实测的质量，506.1858。计算的质量，506.1857(M+H)

实施例3

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-戊酸(4-乙酰基-噻唑-2-基)-酰胺。

(1)向在氮气下，-78℃的2-戊烯酸(5.44g，54mmol)和三乙胺(6g，60mmol)在无水四氢呋喃(120mL)中的溶液中，加入三甲基乙酰氯(7.36mL，60mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌10分钟，0℃搅拌1小时，然后再冷却至-78℃。同时，在装有在氮气下，-78℃的(S)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮(8.86g，54mmol)在无水四氢呋喃(130mL)中的溶液的分开烧瓶中，滴加正丁基锂(22mL，54mmol，2.5M，己烷中)的溶液。将混合物于-78℃搅拌20分钟，然后通过套管转移入含有-78℃的混合酸酐的反应烧瓶中。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后温热至室温，并且搅拌18小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液(200mL)猝灭，在减压下浓缩至原始体积的约一半，以去除四氢呋喃。将所余下的混合物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机层分离，合并，用硫酸钠干燥，并且减压浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，其中用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到(S)-3-((E)-戊-2-烯酰基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮，为白色泡沫(9.9g，75％)。

(2)向-10℃的溴化亚铜(I)二甲硫醚配合物(12.4g，60.6mmol)在无水四氢呋喃(150mL)中的悬浮液中，加入苯基镁化氯溶液(30.3mL，60.6mmol，2M，四氢呋喃中)。将反应混合物于-10℃搅拌1小时，然后通过套管滴加(S)-3-((E)-戊-2-烯酰基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮(9.9g，40.4mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液。将反应混合物于-10℃搅拌0.5小时，然后于室温搅拌2小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液(150mL)猝灭，减压下浓缩至其体积的一半。将混合物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机层分离，合并，并且用硫酸钠干燥，减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，其中用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到(S)-4-苯基-3-((R)-3-苯基-戊酰基)-噁唑烷-2-酮，为无色油，其通过于室温放置而凝固(9.56g，73％)。

(3)向在氮气下，-78℃的(S)-4-苯基-3-((R)-3-苯基-戊酰基)-噁唑烷-2-酮(8.81g，27.2mmol)在无水四氢呋喃(200mL)中的溶液中，加入六甲基二硅叠氮化钾(disilazide)(45mL，40.8mmol，0.91M，四氢呋喃中)。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后通过套管滴加-78℃的2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮(9.6g，31mmol)在四氢呋喃(200mL)中的预冷却溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时，然后加入乙酸(7.5g，125mmol)。将反应混合物在冰浴中温热至35℃，并且搅拌2小时，在此期间，薄层色谱分析指示所需要的产物作为主要组分生成。将反应混合物浓缩至更少的体积，然后倾倒入水中，并且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机层分离，合并，用硫酸钠干燥并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，其中用2∶1二氯甲烷/己烷洗脱而纯化，得到(S)-3-((2S，3S)-2-叠氮基-3-苯基-戊酰基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮，为白色固体。通过用含有己烷的乙酸乙酯溶液进一步纯化，得到所述的产物，为白色固体(6.08g，36％)。

(4)向(S)-3-((2S，3 S)-2-叠氮基-3-苯基-戊酰基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮(4.0g，11mmol)和二碳酸二叔丁酯(4.8g，22mmol)在乙酸乙酯(100mol)中的溶液中，在氮气下加入10％披钯炭(2g)。将得到的悬浮液在氢气气氛(55psi)下，在帕尔装置中剧烈摇晃20小时。然后使混合物通过硅藻土短垫而过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，其中用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到[(1S，2S)-1-((S)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-2-苯基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫(4.38g，90％)。

(5)向-10℃的[(1S，2S)-1-((S)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-2-苯基-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(4.38g，10mmol)在四氢呋喃和水的混合物(3∶1，60mL)中，相继加入过氧化氢的水溶液(11mL，100mmol，30％)和氢氧化锂一水合物(1.23g，30mmol)的水溶液(15mL)。将反应混合物搅拌于-10℃，并且由薄层色谱监测反应的进展。3小时后，TLC分析指示原料几乎完全消耗掉。加入饱和亚硫酸钠水溶液(100mL)。将混合物在减压下浓缩至其原始体积的一半，以去除四氢呋喃，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将水层分离，用柠檬酸水溶液酸化至pH＝2-3，并且用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将有机层分离，合并，并且用硫酸钠干燥，减压下浓缩，并且真空干燥，得到(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-戊酸，为白色泡沫(1.7g，58％)。

(6)以类似于实施例1中所述的方式，由(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-戊酸和1-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酮制备(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-戊酸(4-乙酰基-噻唑-2-基)-酰胺(RO4922706)。

HRMS：实测的质量，507.1701。计算的质量，507.1697(M+H)。

实施例4

(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

(1)将在吡啶(1000mol)中的2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(Kumar，R.；Rai，D.等，Heterocyclic Communications 2002，8，521-530)(34.44g，0.20mol)和二碳酸二叔丁酯(65.47g，0.30mol)加热回流4.5小时。加入更多的二碳酸二叔丁酯(65.47g，0.3mol)，并且继续回流1.5小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相用水很好地洗涤，干燥(硫酸镁)，并且蒸发。残余物通过硅胶色谱法分离，使用3∶1乙酸乙酯/二氯甲烷，得到2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羧酸乙酯，为茶色固体(52.35g，96％)。

(2)将氢氧化锂一水合物(20.16g，0.48mol)加入至搅拌的2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(52.35g，0.192mol)在四氢呋喃(800mL)和水(200mL)的混合物中的搅拌溶液中。将混合物搅拌过夜。加入1N盐酸水溶液(480mL)，并且将反应混合物真空浓缩以除去四氢呋喃。然后，将混合物用水稀释，并且过滤。将固体用水，乙醚洗涤，并且干燥过夜，得到2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羧酸(43.9g，94％)。

(3)将2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羧酸(14g，0.0573mol)和N-甲基吗啉(5.79g，0.0573mol)在四氢呋喃中的溶液于室温搅拌2小时。加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(5.59g，0.0573mmol)和三乙胺(5.59g，0.0573mol)，并且将混合物搅拌3天。蒸发反应混合物，并且加入乙酸乙酯。将反应混合物用1N盐酸水溶液洗涤，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。干燥(硫酸镁)和蒸发后，得到[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(14.5g，88％)，为茶色焦油。

(4)将乙基镁化氯(126mL，0.252mol，2M，四氢呋喃中)的溶液搅拌并且通过干冰/丙酮浴冷却至-70℃。在约5分钟内，滴加[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(14.5g，0.0504mol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液。将混合物搅拌1小时。移走冷却浴，并且继续搅拌另外2小时。将混合物倾倒入冰和饱和氯化铵水溶液的混合物中，然后用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且蒸发，得到灰白色固体，其由350g硅胶垫的色谱，其中用4∶1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，而纯化，得到(4-丙酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(7.09g，55％)，为灰白色固体。

(5)于0℃，将(4-丙酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，19.5mmol)悬浮于二氯甲烷(100mL)中。加入三氟乙酸(100mL)，并且将混合物于0℃搅拌1.5小时。移走冷却浴，并且将搅拌继续1小时，之后真空浓缩反应混合物。将残余物与乙醚一起研磨并过滤。将固体溶解于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物中。分离有机层，并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且蒸发，得到1-(2-氨基-噻唑-4-基)-丙-1-酮(2.3g，75％)。

(6)以如实施例1中所述的类似方式，由(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸和1-(2-氨基-噻唑-4-基)-丙-1-酮制备(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

HRMS：实测的质量，507.1697。计算的质量，507.1097(M+H)。

实施例5

以如实施例4中所述的类似方式，制备下列化合物。

a)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

根据Bohme，E.H.W等，J，Med，Chem，1980，23，405-412所述的方法，制备(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，535.1645。计算的质量，535.1646(M+H)。

b)(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-乙氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

以如实施例2b中用于合成(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸所述的类似方式，制备代替实施例1d中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基苯基甘氨酸)的(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-乙氧基苯基}-乙酸。

HRMS：实测的质量，611.2166。计算的质量，611.2170(M+H)。

c)(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-羟基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

LR-MS：493(M+H)。

d)(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

HRMS：实测的质量，551.1958。计算的质量，551.1959(M+H)。

e)作为来自合成(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺的副产物，分离出(2S，3S)-2-{(S)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

HRMS：实测的质量，551.1692。计算的质量，551.1959(M+H)。

f)(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

在实施例2b中，制备用来代替实施例1d中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。

HRMS：实测的质量，537.1804。计算的质量，537.1803(M+H)。

[0023]g)(2S，3S)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

HRMS：实测的质量，595.2217。计算的质量，595.2221(M+H)。

h)(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

HRMS：实测的质量，565.2120。计算的质量，565.2116(M+H)。

i)(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺，三氟-乙酸盐。

HRMS：实测的质量，564.2266，计算的质量，564.2275(M+H)。

j)(4-{(R)-2，5-二氧代-1-[(1S，2S)-2-苯基-1-(4-丙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基]-咪唑烷-4-基}-苯氧基甲基)-膦酸二甲酯。

如实施例8h中所述，制备用来代替实施例1中的(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸的(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-苯氧基甲基)-膦酸二甲酯}-乙酸。

HRMS：实测的质量，615.1670。计算的质量，615.1673(M+H)。

k)(2S，3S)-N-(4-异丁酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。

以如实施例4中用于合成1-(2-氨基-噻唑-4-基)-丙-1-酮所述的类似方式，制备代替实施例1c中的1-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酮的1-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲基-丙-1-酮。

l)(2S，3S)-N-(4-异丁酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

HRMS：实测的质量，521.1852。计算的质量，521.1853(M+H)。

m)(2S，3S)-2-{(S)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺，三氟-乙酸。

在实施例5i中所述的制备中的最后步骤之后，将(2S，3S)-2-{(S)-4-[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺分离为较少的异构体。

HRMS：实测的质量，564.2274，计算的质量，564.2275(M+H)。

n)(2S，3S)-2-{2，5-二氧代-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

(1)于0℃，将(R)-N-(叔丁氧羰基-(4-羟基苯基甘氨酸)(1g，3.74mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(35mL)中的溶液用氢化钠(60％在矿物油的悬浮液)(470mg，11.97mmol)处理。10分钟后，将反应混合物温热至室温，于该温度搅拌另外10分钟，然后用1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐(720mg，2.93mmol)和碘化钾(310mg，1.87mmol)处理。搅拌15分钟之后，加入另外的无水N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，并且将得到浆液搅拌27.5小时。然后，将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且将水层用1N盐酸水溶液调节至pH＝7。然后将水层冻干，得到固体残余物，将其悬浮于四氢呋喃中，并且过滤。将固体用四氢呋喃(2×)洗涤，并且将合并的滤液浓缩，得到粗制(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸(1.9g)，其在没有进一步纯化下立即使用。

(2)于0℃，将(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸(740mg，≈1.96mmol)溶解于四氢呋喃(30mL)中，并且加入(2S，3S)-2-氨基-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺(250mg，0.78mmol)(如实施例4中所述制备)，接着加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(180mg，0.94mmol)。将反应混合物慢慢地温热至室温。在搅拌3.5小时后，将另外的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸(320mg，≈0.85mmol)加入至反应混合物。在搅拌另外1.5小时后，将另一份(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸(300mg，≈0.82mmol)加入至反应混合物，一起加入的还有另外的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(90mg，4.72mmol)。在于室温搅拌另外的1小时后，将混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，将有机萃取物用硫酸钠干燥，真空浓缩，并且得到的残余物通过硅胶色谱法，其中首先用乙酸乙酯洗脱，然后用含有0至10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱而纯化。得到{(R)-[(1S，2S)-2-苯基-1-(4-丙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(120mg，24％)。

HRMS：实测的质量，678.3323。计算的质量，678.3320(M+H)。

(3)于0℃，将{(R)-[(1S，2S)-2-苯基-1-(4-丙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.16mmol)溶解于三氟乙酸在二氯甲烷(5mL)中的30％v/v溶解中。搅拌1.5小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层通过加入固体碳酸氢钠而调节至pH＝8。将水层再用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，得到粗制(2S，3S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺，其在没有进一步纯化下立即使用。

(4)将粗制(2S，3S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺(≈0.16mmol)溶解于含有二异丙基乙胺(142μL，105mg，0.81mmol)的四氢呋喃(10mL)中，并且于0℃，通过套管转移至双光气(14μL，23mg，0.12mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌20分钟，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，并且用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，其中首先用乙酸乙酯洗脱，然后用含有0至10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱而纯化。分离出的产物中从含有过量己烷的二氯甲烷中沉淀，得到(2S，3S)-2-{2，5-二氧代-4-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺，为白色固体(26mg，27％)。

HRMS：实测的质量，604.2591。计算的质量，604.2588(M+H)。

o)(2S，3S)-2-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

(1)于0℃，将(R)-N-(叔丁氧羰基-(4-羟基苯基甘氨酸)(1g，3.74mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液用氢化钠(60％在矿物油中的悬浮液)(470mg，11.97mmol)处理。10分钟后，将反应混合物温热至室温，在该温度搅拌另外10分钟，然后用N-(2-氯乙基)吗啉盐酸盐(720mg，2.93mmol)和碘化钾(61mg，0.37mmol)处理。将反应混合物于环境温度搅拌27.5小时，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水层用1N盐酸水溶液调节至pH＝7。然后将水层冻干，得到固体残余物，将其悬浮于四氢呋喃，并且过滤。将固体用四氢呋喃(2×)处理并且将合并的滤液浓缩，得到粗制(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸，其在没有进一步纯化下立即使用。

(2)将(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酸(≈2.93mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)中，并且于0℃，加入(2S，3S)-2-氨基-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺(500mg，1.58mmol)(如实施例4中所述制备)，接着加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(600mg，3.12mmol)。将反应混合物慢慢地温热至室温。搅拌5.5小时，将反应混合物在乙酸乙酯和盐水之间分配，将有机萃取物用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将得到的残余物通过硅胶色谱法，其中首先用乙酸乙酯洗脱，然后用含有0至10％甲醇的二氯甲烷梯度洗脱而纯化。得到{(R)-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-[(1S，2S)-2-苯基-1-(4-丙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(146mg，14％)。

HRMS：实测的质量，680.3118。计算的质量，680.3113(M+H)。

(3)于0℃，将{(R)-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-[(1S，2S)-2-苯基-1-(4-丙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酸-叔丁酯(0.19mmol)溶解于三氟乙酸在二氯甲烷(5mL)中的30％v/v溶液中。在搅拌2小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层通过加入固体碳酸氢钠调节至pH＝8。将水层再用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩，得到粗制(2S，3S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺，将其立即使用并且没有进一步纯化。

(4)将粗制(2S，3S)-2-{(R)-2-氨基-2-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-乙酰基氨基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺(≈0.19mmol)溶解于含有二异丙基乙胺(160μL，122mg，0.94mmol)的四氢呋喃(10mL)中，并且于0℃，通过套管转移至双光气(16μL，26mg，0.13mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌20分钟，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层分离，并且用硫酸钠干燥，过滤，并且真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，其中用在己烷中的0-100％乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，并且将分离的材料由硅胶制备型薄层色谱法，其中用乙酸乙酯洗脱而纯化。分离的产物从含有过量己烷的二氯甲烷沉淀，得到(2S，3S)-2-{4-[4-(2-吗啉-4-基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺，为灰白色固体(32mg，29％)。

HRMS：实测的质量，606.2384。计算的质量，606.2381(M+H)。

p)(2S，3S)-3-(3-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

以如实施例3中所述的合成(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-戊酸类似的方式，制备(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氟-苯基)-丁酸。

HRMS：实测的质量，569.1866。计算的质量，569.1865(M+H)。

q)(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例8g所述制备(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，543.1672。计算的质量，543.1672(M+H)。

r)(2S，3S)-2-{(S)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

以与(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺(实施例5f)类似的方法制备，不同之处在于：用(S)-4-羟基苯基甘氨酸代替(R)-4-羟基苯基甘氨酸。

HRMS：实测的质量，537.1802。计算的质量，537.1803(M+H)。

s)(2S，3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例4中所述制备，不同之处在于：用(R)-叔丁氧羰基氨基-苯基甘氨酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。

HRMS：实测的质量，477.1595。计算的质量，477.1591(M+H)。

t)(2S，3S)-2-[4-(4-二甲基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例4中所述制备，不同之处在于：用叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基-苯基)-乙酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。

HRMS：实测的质量，520.2015。计算的质量，520.2013(M+H)。

u)(2S，3S)-2-[4-(4-吗啉-4-基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例4中所述制备，不同之处在于：用叔丁氧羰基氨基-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。以如实施例9步骤1中所述的类似方式制备叔丁氧羰基氨基-(4-吗啉-4-基-苯基)-乙酸，不同之处在于：用4-吗啉-4-基-苯甲醛代替4-硫代甲基苯甲醛。如下制备4-吗啉-4-基-苯甲醛：

将2-(4-碘-苯基)-[1，3]二氧戊环(960mg，3.477mmol)，18-冠-6醚(1.021g，3.85mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)-氯仿加成物(36.35mg，0.0348mmol)，rac-2，2’-双(二苯基膦基)-1-1’-联萘(65.54mg，0.104mmol)和叔丁醇钠(447.9mg，4.52mmol)的混合物用氩气彻底脱气。向在氩气下的此混合物中，加入刚蒸馏的吗啉(324.6mg，3.651mmol)在无水四氢呋喃(8mL)中的氩气脱气溶液。将其于室温搅拌2小时，然后加热回流2小时。将混合物冷却至室温，放入乙酸乙酯(50mL)中，并且用水(3×50mL)洗涤，用乙酸乙酯(50mL)反萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩为残余物(1.06g)。将残余物由甲醇去活化的硅胶柱色谱法，其中用在己烷中0至25％乙酸乙酯以5％的阶梯梯度洗脱而活化。从柱中用在己烷中的20至25％乙酸乙酯洗脱出4-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-吗啉。通过浓缩，得到4-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-吗啉，为茶色固体(690mg，84.3％)。

将4-(4-[1，3]二氧戊环-2-基-苯基)-吗啉(690mg，2.933mmol)在甲醇(5mL)中的混合物用10滴浓盐酸水溶液处理。将混合物于室温搅拌1小时。向此溶液中，加入5滴水，并且于环境温度将搅拌继续2小时。然后，将溶液倾倒入乙酸乙酯(50mL)，用饱和碳酸氢钠水溶液(2×50mL)洗涤，并且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得到4-吗啉-4-基-苯甲醛，为茶色蜡状固体(550mg，98％)。

HRMS：实测的质量，562.2120。计算的质量，562.2119(M+H)。

v)(2S，3S)-2-{4-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例4中所述制备，不同之处在于：用叔丁氧羰基氨基-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。以实施例5u中所述的类似方式，制备叔丁氧羰基氨基-[4-(4-羟基-哌啶-1-基)-苯基]-乙酸，不同之处在于：用哌啶-4-醇代替吗啉.

HRMS：实测的质量，576.2275。计算的质量，576.2275(M+H)。

w)(2S，3S)-2-(4-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例4中所述制备，不同之处在于：用叔丁氧羰基氨基-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。以实施例5u中所述的类似方式，制备叔丁氧羰基氨基-{4-[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-苯基}-乙酸，不同之处在于：用(2-甲氧基-乙基)-甲基-胺代替吗啉。

HRMS：实测的质量，564.2279。计算的质量，564.2275(M+H)

x)(2S，3S)-N-(4-环丙烷羰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。

如实施例4中所述制备，不同之处在于：用环丙基镁化氯代替步骤4中的乙基镁化氯，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例2c中所述制备)代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。

HRMS：实测的质量，563.1955。计算的质量，563.1959(M+H)。

y)(2S，3S)-2-{4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-戊酸(4-丙酰基-噻唑-2-基)-酰胺。

如实施例4中所述制备，不同之处在于：用(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸和(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例2c中所述制备)代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。

HRMS：实测的质量，503.1961计算的质量，503.1959(M+H)。

z)(2S，3R)-3-苄氧基-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例4中所述制备，不同之处在于：用(2S，3R)-3-苄氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸代替(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸和(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例2c中所述制备)代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。

HRMS：实测的质量，581.2063计算的质量，581.2065(M+H)。

实施例6

(2S，3S)-N-[4-(2-甲氧基-乙酰基)-噻唑-2-基]-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

(1)向[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸-叔丁酯(17.0g，59.2mmol)(如实施例4a-4c所述制备)在乙腈(250mL)中的溶液中，于室温加入碳酸钾(40.8g，295.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.4g，11.5mmol)，接着加入二碳酸二叔丁酯(27.1g，124.2mmol)。搅拌12小时后，将反应通过硅藻土过滤，并且真空除去溶剂。将粗产物通过硅胶色谱法，其中用在己烷中的30％至40％乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，得到[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-双-(氨基甲酸-叔丁酯)(20.1g，88％收率)。

(2)向速冷却至-78℃的二异丙基氨基锂(13.3g，124.1mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中，滴加-78℃的在无水四氢呋喃(20mL)中的甲氧基乙酸甲酯(12.9g，124.3mmol)。将混合物于-78℃搅拌15分钟。于-78℃，将在无水四氢呋喃(20mL)中的[4-(甲氧基-甲基-氨基甲酰基)-噻唑-2-基]-双-(氨基甲酸-叔丁酯)(6.0g，15.5mmol)滴加至阴离子中。将混合物搅拌30分钟，然后用饱和碳酸氢钠水溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶色谱法，其中用在己烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱而纯化。得到3-(2-双-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基-3-氧代-丙酸甲酯，为白色泡沫(1.54g，23％)。

(3)于0℃，向3-(2-双-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基-3-氧代-丙酸甲酯(1.54g，3.6mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(7.2mL)。将反应温热至室温，并且搅拌4小时。真空除去溶剂，并且将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将水层用乙酸乙酯萃取，并且将合并的萃取物用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到3-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基-3-氧代-丙酸甲酯，为油(800mg，97％收率)。

(4)于室温，向3-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基-3-氧代-丙酸甲酯(765mg，3.3mmol)在四氢呋喃(25ml)中的溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液(4.0ml，4.0mmol)。将混合物搅拌2小时，然后冷却至0℃。加入1N硫酸水溶液(33mL，33.2mmol)，并且将反应温热至40℃ 30分钟。然后，将反应混合物冷却至0℃，并且用饱和碳酸氢钠水溶液使其为碱性。将悬浮液用乙酸乙酯萃取，将合并的有机萃取物用水，盐水洗涤，并且用硫酸镁干燥。将粗产物通过硅胶色谱法，其中用7∶3乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到1-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基-乙酮，为黄色油(240mg，42％收率)。

(5)以与实施例1中所述的类似方式，由1-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-甲氧基-乙酮制备(2S，3S)-N-[4-(2-甲氧基-乙酰基)-噻唑-2-基]-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

HRMS：实测的质量，507.2888。计算的质量，507.2887(M+H)。

实施例7

2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

(1)将在甲醇(400mL)中的2-氨基-噻唑-4-羧酸乙酯(38g)(如实施例4中所述制备)在冰浴中冷却，并且向其中，在0.5小时内加入25％甲醇钠。在0.5小时后，移走冰浴。通过过滤除去少量不溶性物质，并且向黄色溶液中，加入饱和氯化铵水溶液，将反应混合物浓缩，以除去过量甲醇。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化至pH＝9.0，并且用1∶1乙醚/四氢呋喃(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物和水洗涤。将有机溶液用硫酸钠干燥，并且浓缩，得到淡黄色固体，其仍然含有一些残余溶剂。将固体悬浮于己烷中，通过5.5cm漏斗过滤，然后真空干燥，得到2-氨基-噻唑-4-羧酸甲酯(15.6g)，为淡黄色固体。

(2)将在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的2-氨基-噻唑-4-羧酸甲酯(0.57g，3.62mmol)和(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸(Acros)(1.01g，3.62mmol)，1-羟基苯并三唑和(0.59g，4.34mmol)和O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(1.65g，4.34mmol)于环境温度搅拌24小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗涤，并且干燥(硫酸镁)。蒸发溶剂，并且残余物通过硅胶色谱法分离，其中用在二氯甲烷中的0.2-1.5％甲醇梯度洗脱，得到2-((2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯(0.65g，43％)。

3)将2-((2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯(0.65g，1.54mmol)混合在冰浴中的二氯甲烷(5mL)中。加入三氟乙酸(5mL)，并且将溶液搅拌2小时。蒸发反应混合物，并且将残余物用乙醚沉淀。将混合物剧烈搅拌10分钟，然后过滤。将固体在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层，并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并且干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂得到2-((2S，3S)-2-氨基-3-苯基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯(0.35g，71％)。

(4)将2-((2S，3S)-2-氨基-3-苯基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯(0.255g，0.80mmol)，(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸(根据Bohme，E.H.W.等，J.Med.Chem.1980，23，405-412的方法制备)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(0.364g，0.96mmol)和二异丙基乙胺(0.56mol，3.2mmol)溶解于在冰浴中的N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。滴加在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的1-羟基苯并三唑(0.13g，9.6mmol。于0℃继续搅拌30min。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且将混合物用水和盐水洗涤。将有机层用等体积的二氯甲烷稀释，通过在顶部具有硫酸钠层的硅胶垫过滤，并且用1∶1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱。蒸发溶剂得到白色固体，将其与乙醚/己烷一起研磨，得到粗2-{(2S，3S)-2-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯(0.49g)。

(5)将2-{(2S，3S)-2-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯(0.49g，0.80mmol)在冰浴中的二氯甲烷(8mL)中搅拌。加入三氟乙酸(8mL)，并且将溶液搅拌2小时。蒸发反应混合物，并且将残余物用己烷/乙醚沉淀。将混合物剧烈搅拌10分钟，然后过滤。将得到的固体在碳酸氢钠水溶液和二氯甲烷之间分配。分离有机层，并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，并且干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂得到2-{(2S，3S)-2-[(R)-2-氨基-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯(0.384g，94％)。

(6)于0℃，在10分钟内，将2-{(2S，3S)-2-[(R)-2-氨基-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯(0.380g，0.75mmol))和二异丙基乙胺(0.52mL，3mmol)在四氢呋喃(7.5mL)中的溶液加入至双光气(0.48mL，4mmol)在甲苯(7.5mol)和四氢呋喃(7.5mol)的混合物中的溶液中。将混合物于0℃搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯稀释。将混合物用水，盐水洗涤，并且干燥(硫酸钠)。蒸发溶剂，并且残余物由硅色谱，其中用在二氯甲烷中的0.2-1％甲醇梯度洗脱，得到(2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯(0.22g，55％)。

HRMS：实测的质量，537.1438。计算的质量，537.1439(M+H)。

实施例8

以类似于实施例7中所述的方式，制备下列化合物。

a)2-[(2S，3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯。

对于C₂₄H₂₂N₄O₅S.0.2C₆H₁₄的分析计算值：C，61.05；H，5.04；N，11.30；S，6.47。实测值：C，61.27；H，5.25；N，10.95；S，6.10。

b)2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

用(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸(Hyun，M.H.；Cho，Y.K.等J.Liq.Chrom.& Rel.Technol.2002，25，573-588)代替实施例7(步骤4)中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，509.1485。计算的质量，509.1490(M+H)。

c)2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-羟基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

HRMS：实测的质量，495.1334。计算的质量，495.1333(M+H)。

d)2-((2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯。

以如实施例2b中用于合成(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸所述的类似方式，制备代替实施例实施例7(步骤4)中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。

HRMS：实测的质量，553.1753。计算的质量，553.1752(M+H)。

e)2-((2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例2b中所述，制备代替实施例7(步骤4)中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸的(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸。

HRMS：实测的质量，539.1595。计算的质量，539.1595(M+H)。

f)2-{{2S，3S)-2-[(R)-4-(4-异丙氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

以如实施例2b中用于合成(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸所述的类似方式，制备代替实施例8e中的(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(1-甲基-乙氧基)-苯基]-乙酸。

HRMS：实测的质量，537.1803。计算的质量，537.1803(M+H)。

g)2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

如下制备(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酸。

(1)向在氮气下，-78℃的(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酸(5.04g，27.97mmol)和三乙胺(3.9mL，27.97mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液中，加入三甲基乙酰氯(3.44mL，27.97mmol)。将反应混合物于-78℃搅拌10分钟，0℃搅拌1小时，然后再冷却至-78℃。同时，在氮气下，-78℃，向装有(R)-(+)-4-苄基-2-噁唑烷酮(4.96g，27.97mmol)在无水四氢呋喃(100mL)中的溶液的分开烧瓶中，滴加正丁基锂溶液(14mL，28mmol，2M，己烷中)。将第二反应混合物于-78℃搅拌20分钟，然后通过套管转移入-78℃、含有混合酸酐的第一反应烧瓶中。将反应混合物于0℃搅拌1小时，然后温热至室温，并且搅拌18小时。将混合物用饱和氯化铵水溶液(200mL)猝灭，在减压下浓缩至其原始体积的约一半，以除去四氢呋喃。将剩余的混合物用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机层分离，合并，用硫酸钠干燥，并且减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，其中用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到(R)-4-苄基-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酰基]-噁唑烷-2-酮，为淡黄色油(8.5g，89％)。

(2)向在氮气下，-78℃的(R)-4-苄基-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酰基]-噁唑烷-2-酮(8.5g，25mmol)在无水四氢呋喃(120mL)中的溶液中，加入六甲基二硅叠氮化钾(36mL，32.6mmol，0.91M，四氢呋喃中)。将反应混合物于-78℃搅拌1小时，然后，通过套管滴加-78℃的2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮(8.8g，28.6mmol)在四氢呋喃(80mL)中的预冷却溶液。将反应混合物于-78℃搅拌1.5小时，然后加入乙酸(5.4当量，8.2g，136mmol)。将反应混合物在水浴中温热至35℃，并且搅拌2小时，在此期间，通过薄层色谱分析表明生成了所需要的产物，即主要组分。将反应混合物浓缩至更少的体积，然后倾倒入水中，并且用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机层分离，合并，用硫酸钠干燥，并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，其中用2∶1二氯甲烷/己烷洗脱而纯化，得到(R)-3-[(R)-2-叠氮基-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酰基]-4-苄基-噁唑烷-2-酮，为黄色油(8.0g，84％)。

(3)在氮气下，向(R)-3-[(R)-2-叠氮基-2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酰基]-4-苄基-噁唑烷-2-酮(8g，21mmol)和二碳酸二叔丁酯(9.2g，42mmol)在乙酸乙酯(100mL)中的溶液中，加入10％披钯炭(3g)。将得到的悬浮液在帕尔装置中剧烈摇晃20小时。然后使混合物通过硅藻土短垫而过滤，并且将滤液浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，其中用1∶4乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到[(R)-2-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯，为黄色油(6.05g，63％)。

(4)向-10℃的[(R)-2-((R)-4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-基)-1-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(6.05g，13.3mmol)在4∶1四氢呋喃/水(200mL)的溶液中，相继加入30％过氧化氢水溶液(15mL，133mmol)和氢氧化锂一水合物(1.63g，40mmol)在水(20mL)中的溶液。将反应混合物于-10℃搅拌，并且由薄层色谱监测反应的进展。4小时后，薄层色谱指示原料完全消耗掉。加入饱和亚硫酸钠水溶液(100mL)。在减压下将混合物浓缩至其原始体积的一半，以除去四氢呋喃，然后用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将水层分离，并且用柠檬酸水溶液酸化至pH＝4，用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将有机层分离，合并，用硫酸钠干燥，减压下浓缩，并且真空干燥，得到(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酸，为白色泡沫(2.2g，58％)。

HRMS：实测的质量，523.1646。计算的质量，523.1646(M+H)。

h)2-((2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(二甲氧基-磷酰基甲氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯。

如下制备叔丁氧羰基氨基-[(R)-4-(二甲氧基-磷酰基甲氧基)-苯基]-乙酸。

将亚磷酸二甲酯(2.0g，18.2mmol)，低聚甲醛(574mg，19.1mmol)和三乙胺(0.25mL，1.8mmol)合并，并且加热至70℃，得到清澈溶液。1小时后，将反应冷却，并且真空浓缩过夜，得到粗羟基甲基-膦酸二甲酯(2.5g)。

(2)向-20℃的羟基甲基-膦酸二甲酯(2.0g，14.5mmol)在无水二氯甲烷(50mL)中的溶液中，加入吡啶(1.4mL，16.7mmol)，接着加入三氟甲磺酸酐(2.7mL，15.9mmol)。于0℃搅拌0.5小时后，将混合物过滤通过具有薄硅胶层的硅藻土过滤。将滤液用冷1.0N盐酸水溶液，水，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，并且用硫酸钠干燥。除去溶剂，得到三氟-甲磺酸二甲氧基-磷酰基甲酯，为油(2.1g，53％)。

(3)将氢化钠(18.9mg，0.79mmol)加入至在冰浴中的，无水二甲基甲酰胺(2.5mL)中的(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-羟基-苯基)-乙酸(100mg，0.37mmol)中。将混合物温热至室温，接着加入三氟-甲磺酸二甲氧基-磷酰基甲酯(122mg，0.45mmol)。于室温继续搅拌过夜。将反应倾倒入0.2M盐酸水溶液(10mL)中，并且将混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂得到叔丁氧羰基氨基-[(R)-4-(二甲氧基-磷酰基甲氧基)-苯基]-乙酸(120mg，83％收率)。

HRMS：实测的质量，617.1459。计算的质量，617.1466(M+H)。

i)2-{(2S，3S)-3-(2-甲氧基-苯基)-2-[4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

以如实施例3中所述的合成(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-戊酸类似的方式，制备(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(2-甲氧基-苯基)-丁酸。

HRMS：实测的质量，539.1591。计算的质量，539.1595(M+H)。

j)2-((2S，3S)-3-(4-氟-苯基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯。

以如实施例2b中用于合成(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-乙酸所述的类似方式，制备代替实施例7(步骤d)中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸的(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸。

HRMS：实测的质量，571.1655。计算的质量，571.1657(M+H)。

k)2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲基-戊酰基氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例7中所述制备，不同之处在于：用(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸代替步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸(如实施例1步骤5中所述制备)代替步骤4中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，483.1312。计算的质量，483.1309(M+Na)。

l)2-[(2S，3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-3-甲基-戊酰基氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例7中所述制备，不同之处在于：用(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸代替步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-苯基甘氨酸代替步骤4中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，453.1205计算的质量，453.1203(M+Na)。

m)2-((2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-戊酰基氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例7中所述制备，不同之处在于：用(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸代替步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例2c中所述制备)代替步骤4中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，505.1758 计算的质量，505.1752(M+H)。

n)2-{(2S，3R)-3-羟基-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例7中所述制备，不同之处在于：用(2S，3R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸代替步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸(如实施例1步骤5中所述制备)代替步骤4中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。与(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸反应之前，用在二氯甲烷中的1∶1v/v三氟乙酸，于0℃，约30分钟，从2-((2S，3R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯中除去两个叔丁基。在除去溶剂后，将化合物溶解于二氯甲烷，并且用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将由此得到的粗产物在没有进一步纯化下使用。

HRMS：实测的质量，449.1125计算的质量，449.1126(M+H)。

o)2-((2S，3R)-3-羟基-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例7中所述制备，不同之处在于：用(2S，3R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸代替步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例2c中所述制备)代替步骤4中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。在与(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸反应之前，用在二氯甲烷中的1∶1v/v三氟乙酸，于0℃，约30分钟，从2-((2S，3R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯中除去两个叔丁基。在除去溶剂后，将化合物溶解于二氯甲烷，并且用饱和碳酸氢钠和饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将由此得到的粗产物在没有进一步纯化下使用。

HRMS：实测的质量，515.1210 计算的质量，515.1207(M+H)。

p)2-((2S，3R)-3-叔丁氧基-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例7中所述制备，不同之处在于：用(2S，3R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸代替步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例2c中所述制备)代替步骤4中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。在与(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸反应之前，用在二氯甲烷中的1∶2v/v三氟乙酸，于0℃，约30分钟，从2-((2S，3R)-3-叔丁氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯中除去氨基甲酸叔丁酯基。将饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯加入至快速搅拌的反应溶液中，以猝灭反应。在用乙酸乙酯和水进一步稀释后，将有机层分离，并且用饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。

HRMS：实测的质量，549.2015计算的质量，549.2014(M+H)。

q)2-{(2S，3R)-3-甲氧基-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例7中所述制备，不同之处在于：用(2S，3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸(如实施例1步骤5所述制备)代替步骤4中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，463.1284计算的质量，463.1282(M+H)。

r)2-((2S，3R)-3-甲氧基-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例7中所述制备，不同之处在于：用(2S，3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲氧基-丁酸代替步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例2c中所述制备)代替步骤4中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，507.1547计算的质量，507.1544(M+H)。

s)2-((2S，3R)-3-苄氧基-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例7中所述制备，不同之处在于：用(2S，3R)-3-苄氧基-2-叔丁氧羰基氨基-丁酸代替步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例2c中所述制备)代替步骤4中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，583.1860 计算的质量，583.1857(M+H)。

t)2-((2S，3R)-3-(4-氯-苄氧基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例7中所述制备，不同之处在于：用(2S，3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-(4-氯-苄氧基)-丁酸代替步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例2c中所述制备)代替步骤4中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，617.1465计算的质量，617.1468(M+H)。

u)2-{(2S，3R)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲基-戊酰基氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例7中所述制备，不同之处在于：用(2S，3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸代替步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸(如实施例1步骤5中所述制备)代替步骤4中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，461.1490 计算的质量，461.1490(M+H)。

v)2-((2S，3R)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-甲基-戊酰基氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯。

如实施例7中所述制备，不同之处在于：用(2S，3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-戊酸代替步骤2中的(2S，3S)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，并且用(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例2c中所述制备)代替步骤4中的(2R)-叔丁氧羰基氨基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，505.1754 计算的质量，505.1752(M+H)。

实施例9

2-{(2S，3S)-2-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

(1)将4-硫代甲基苯甲醛(2.0g，13.00mmol)在氰化三甲硅烷(7mL，52.5mmol)中的溶液用催化量的碘化锌处理，并且于室温搅拌18小时。减压下除去溶剂，并且将残余物溶解于7N的氨在甲醇(9mL)中的溶液。将得到的混合物在密封管于45℃加热2小时，然后冷却至-20℃。将沉淀的固体通过过滤收集，用乙醚洗涤，空气干燥，然后溶解于6N盐酸水溶液。将混合物在密封管于110℃加热5小时，然后冷却，并且减压下浓缩，得到固体残余物。将固体与乙醚一起研磨，空气干燥，并且悬浮于二噁烷中。将悬浮用饱和碳酸钠水溶液(10mL)和二碳酸二叔丁酯(3.4g，15.6mmol)处理，并且搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和2N盐酸水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且将固体残余物与己烷一起研磨，得到叔丁氧羰基氨基-(4-甲硫基-苯基)-乙酸，为黄/褐色固体(2.3g，59％)。

(2)将0℃的2-((2S，3S)-2-氨基-3-苯基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯(75mg，0.24mmol)和叔丁氧羰基氨基-(4-甲硫基-苯基)-乙酸(77mg，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(50mg，0.26mmol)处理。将反应慢慢地温热至室温，并且搅拌60小时。然后，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，其中用高达7∶3乙酸乙酯/己烷梯度洗脱而纯化。将色谱后得到的材料通过用含有过量己烷的二氯甲烷溶液沉淀而进一步处理，得到2-{(2S，3S)-2-[2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯，为白色无定形固体(115mg，80％)。

(3)于0℃，将2-{(2S，3S)-2-[2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-甲硫基-苯基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯(110mg，0.18mmol)溶解于三氟乙酸在二氯甲烷中的30％的溶液中。2.5小时后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。通过加入固体碳酸氢钠，将水层调节至pH＝8，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩至灰白色固体。将固体溶解于二异丙基乙胺(0.16mL，0.92mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中，并且将得到溶液以滴加的方式加入至0℃的双光气(16μL，0.13mmol)在二氯甲烷(5mL)中的混合物中。将混合物搅拌20分钟，然后在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩为粗产物。在用硅胶色谱，其是用高达3∶2乙酸乙酯/己烷梯度洗脱并且从色谱得到的材料从含过量己烷的二氯甲烷中沉淀后，分离出2-{(2S，3S)-2-[4-(4-甲硫基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯，为白色无定形固体(45mg，46％)。

(4)于0℃，将2-{(2S，3S)-2-[4-(4-甲硫基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯(RO4919362-000)(40mg，0.08mmol)在四氢呋喃和二氯甲烷(20mL)的1∶1混合物中的溶液用3-氯过苯甲酸(75％纯度)(40mg，0.17mmol)处理。在搅拌30分钟后，加入另外的四氢呋喃(6mL)，然后将混合物慢慢地温热至室温，并且搅拌另外6小时。然后，将反应混合物在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法分离，其中用二氯甲烷中的高达1∶1乙酸乙酯梯度洗脱。将从色谱后得到的材料从含有过量己烷的二氯甲烷中沉淀，得到2-{(2S，3S)-2-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯，为白色无定形固体(29mg，65％)。

HRMS：实测的质量，计算的质量，(M+H)。

实施例10

2-{(S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲基-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

以与实施例1中所述类似的方式，使用根据Nieman，J.A.；Coleman，J.E.et al.J.Nat.Prod.2003，66，183-199所述的方法制备的(S)-N-叔丁氧羰基-3，3-二甲基苯基丙氨酸，制备2-{(S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-甲基-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

HRMS：实测的质量，523.1645。计算的质量，523.1646(M+H)。

实施例11

2-{(2S，3R)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

(1)于-78℃，将三乙胺(1.3mL，9.1mmol)加入至在无水四氢呋喃(60mL)中的(S)-3-苯基丁酸(1.0g，6.1mmol)，接着滴加新戊酰氯(0.83ml，6.7mmol)，得到白色固体。将反应温热至室温10分钟，然后冷却回到-78℃。在分开的烧瓶中，将正丁基锂(4.6mL，11.6mmol，2.5M，己烷中)加入至-78℃在无水四氢呋喃中的(S)-(+)-4-苯基-2-噁唑烷酮(2.0g，12.2mmol)，并且将其搅拌10分钟。将锂化的噁唑烷酮通过套管转移至-78℃的混合酸酐中，并且继续搅拌2小时。将反应用水(25mL)猝灭，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水，盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将粗产物通过硅胶色谱法，其中使用2∶3乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，并且将得到的固体从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到(S)-4-苯基-3-((S)-3-苯基-丁酰基)-噁唑烷-2-酮(1.63g，88％收率)。

于-78℃，将双(三甲代甲硅烷基)氨基钾(2.0mL，1.8mmol，0.91M，四氢呋喃中)加入至在无水四氢呋喃(8mL)中的(S)-4-苯基-3-((S)-3-苯基-丁酰基)-噁唑烷-2-酮(500mg，1.6mmol)，并且搅拌1小时。在分开的烧瓶中，将-78℃的2，4，6-三异丙基苯磺酰叠氮(625mg，2.0mmol)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液通过套管加入至-78℃的阴离子中，并且继续搅拌2小时。将乙酸(0.45mL，7.8mmol)加入至-78℃的反应中，将混合物温热至室温，并且搅拌过夜。将混合物倾倒入水(30mL)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将粗产物由硅胶色谱法，用2∶1二氯甲烷/己烷纯化，得到(S)-3-((2S，3R)-2-叠氮基-3-苯基-丁酰基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮(230mg，41％)。

(3)向(S)-3-((2S，3R)-2-叠氮基-3-苯基-丁酰基)-4-苯基-噁唑烷-2-酮(595mg，1.7mmol)在乙酸乙酯(25mL)中的溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(815mg，3.7mmol)，接着加入10％披钯炭(90mg)。将混合物于大气压和室温下氢化过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并且除去溶剂，得到[(1S，2R)-1-((S)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-2-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯，为油(710mg，99％)。

(4)向0℃的[(1S，2R)-1-((S)-2-氧代-4-苯基-噁唑烷-3-羰基)-2-苯基-丙基]-氨基甲酸叔丁酯(710mg，1.7mmol)在四氢呋喃(18mL)和水(4ml)中的溶液中，加入30％过氧化氢水溶液(1.5mL，15.1mmol)，接着加入1M氢氧化锂水溶液(5.0mL，5.0mmol)。将混合物于室温搅拌过夜。将过量的过氧化氢用2.0M亚硫酸氢钠水溶液(15mL，30.1mmol)猝灭。将搅拌继续1小时，接着用二氯甲烷萃取。将水层用10％柠檬酸水溶液酸化，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用水，盐水洗涤，并且用硫酸镁干燥，并且蒸发，得到(2S，3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸(420mg，90％收率)。

(5)以与实施例1中所述的类似方式，由(2S，3R)-2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，制备2-{(2S，3R)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。HRMS：实测的质量，537.1439。计算的质量，537.1439(M+H)。

实施例12

2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-乙酰基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯。

(1)向氨基-(4-氨基-苯基)-乙酸二盐酸盐(600mg，2.51mmol)(如US3527793中所述制备)和三乙胺(1.1mL，7.53mmol)在四氢呋喃/水(60mL)的3∶1混合物中，加入二碳酸二叔丁酯(1.4g，6.27mmol)。将反应混合物搅拌过夜，然后在乙酸乙酯和1N盐酸水溶液之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余物溶解于少量二氯甲烷中，并且用过量的己烷沉淀，得到(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酸，为白色固体(730mg，79％)。

HRMS：实测的质量，389.1681。计算的质量，389.1683(M+H)。

(2)向(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酸(420mg，1.13mmol)and(2S，3S)-2-(2-氨基-3-苯基-丁酰氨基)-噻唑-4-羧酸甲酯(300mg，0.94mmol)(如实施例7中所述制备)在二氯甲烷(50mL)中的溶液中，于0℃加入1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(220mg，1.13mmol)。将反应混合物慢慢温热至环境温度，搅拌过夜，然后在二氯甲烷和水之间分配。将有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得到粗产物。粗产物通过硅胶色谱，其中用在己烷中0和60％之间的乙酸乙酯梯度洗脱，接着从含有过量己烷的二氯甲烷中沉淀而纯化，得到2-{(2S，3S)-2-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯，为白色固体(520mg，82％)。

HRMS：实测的质量，668.2746。计算的质量，668.2749(M+H)。

(3)于0℃，将2-{(2S，3S)-2-[(R)-2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-叔丁氧羰基氨基-苯基)-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯(510mg，0.76mmol)溶解于在二氯甲烷溶液(10mL)中的30％v/v三氟乙酸。将混合物于0℃搅拌2.5小时，然后在乙酸乙酯和饱和碳酸钠水溶液之间分配。通过加入固体碳酸钠，将水层调节至pH＝9，并且收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩。将残余物在没有进一步纯化下溶解于四氢呋喃(50mL)，并且将得到的溶液冷却至0℃。滴加二碳酸二叔丁酯(167mg，0.76mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液，并且在搅拌过夜后，将反应混合物蒸发，并且将残余物通过硅胶色谱法，其中用在己烷中的0至100％乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，得到2-{(2S，3S)-2-[(R)-2-(4-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯，为白色固体(250mg，58％)。

HRMS：实测的质量，568.2223。计算的质量，568.2225(M+H)。

(4)向2-{(2S，3S)-2-[(R)-2-(4-氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯(100mg，0.177mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入三乙胺(50μL，0.354mmol)，接着加入乙酸酐(22μL，0.212mmol)。然后，将反应混合物于室温搅拌过夜。真空除去溶剂，并且将残余物通过硅胶色谱法，其中用在己烷中的10％至75％乙酸乙酯梯度洗脱而纯化，得到2-{(2S，3S)-2-[(R)-2-(4-乙酰基氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰基-氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯，其被立即用于下一合成步骤(107mg，98％)。

(5)向2-{(2S，3S)-2-[(R)-2-(4-乙酰基氨基-苯基)-2-叔丁氧羰基氨基-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰基-氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯(107mg，0.175mmol)在二氯甲烷(6mL)中的冷溶液中，加入三氟乙酸(4mL)。将反应混合物于室温搅拌45分钟，接着真空除去挥发物。向残余物，加入二乙醚(10mL)，并且将得到的悬浮液通过离心分离。将固体溶解于乙酸乙酯中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得到粗2-{(2S，3S)-2-[(R)-2-(4-乙酰基氨基-苯基)-2-氨基-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯，其被立即用于下一合成步骤。

6)将粗2-{(2S，3S)-2-[(R)-2-(4-乙酰基氨基-苯基)-2-氨基-乙酰基氨基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯(≈0.175mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，并且加入二异丙基乙胺(72μL，0.41mmol)。将得到的混合物加入至双光气(13μL，0.109mmol)在二氯甲烷(10mL)中的冰冷却溶液中。将反应混合物搅拌15分钟，用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用0.2M盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠水溶液，盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥。将溶液过滤，并且真空除去溶剂。将残余物通过硅胶色谱法，其中用在己烷中的50％至100％乙酸乙酯校度洗脱而纯化，得到2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-乙酰基氨基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯(70mg，74％)。

HRMS：实测的质量，536.1599。计算的质量，536.1599(M+H)。

实施例13

N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

(1)以与实施例4a-4d中关于(4-丙酰-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯所述的类似方法，制备(4-乙酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯。

(2)将(4-乙酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.06mmol)放入无水四氢呋喃(8mL)中，并且在冰浴中冷却。向其中，在5分钟内加入3M甲基镁化溴在乙醚中的溶液(2.752mL，8.256mmol)在乙醚中的溶液。30分钟后，加入更多的3M甲基镁化溴在乙醚中的溶液(1mL，3mmol)。30分钟后，加入另一份3M甲基镁化溴在乙醚中的溶液(1mL，3mmol)。在另外30分钟后，观察到反应混合物组再没有改变。将反应混合物用四氢呋喃(5mL)稀释，并且将其温热至室温。2小时后，薄层色谱表明反应混合物的组成没有改变。将反应混合物在冰浴中冷却，并且慢慢地加入饱和氯化铵水溶液。将混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取，并且用盐水洗涤。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并且浓缩，得到粘性油。将粗产物通过硅胶色谱法分离，其中用1∶19至1∶4乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱，得到[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫(250mg，47％)。

(3)将[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸叔丁酯(250mg，0.92mmol)放入无水二氯甲烷中，并且在冰浴中冷却。向其中，加入三氟乙酸，并且将混合物于0℃搅拌4小时。将混合物蒸发，并且将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间分配。将有机层分离出，并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取物用硫酸钠干燥，并且蒸发。残余物通过硅胶色谱法，其中用1∶99至3∶97在二氯甲烷中的甲醇梯度洗脱而纯化，得到[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸(56mg，39％)，为白色固体。

(4)由[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-氨基甲酸和2-叔丁氧羰基氨基-3-苯基-丁酸，以如实施例1中所述的类似方式，制备N-[4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基]-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

HRMS：实测的质量，509.1853。计算的质量，509.1853(M+H)。

实施例14

(2S，3S)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-[4-(1-羟基-丙基)-噻唑-2-基]-3-苯基-丁酰胺。

将(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺(来自实施例5a)(20mg，0.037mmol)溶解于温热的无水甲醇(5mL)。然后将反应混合物在冰浴中冷却，并且加入氢硼化钠(1.56mg，0.041mmol)。反应于5℃搅拌30分钟，加入另外的氢硼化钠(1.56mg，0.041mmol)，并且继续搅拌1小时。将清澈溶液用1.5N磷酸氢钾水溶液(1mL)处理，并且将浑浊混合物搅拌数分钟，然后用饱和盐水稀释，并且用乙酸乙酯(3×25mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空浓缩。将淡黄色残余物放入少量二氯甲烷(0.5ml)中，然后用乙醚(2mL)处理，并且将此不透明溶液用己烷(3mL)进一步沉淀。将混合物搅拌5分钟，然后用1.7cm漏斗过滤，用己烷洗涤，并且空气干燥，得到(2S，3S)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-N-[4-(1-羟基-丙基)-噻唑-2-基]-3-苯基-丁酰胺，为白色固体(14.5mg，73％)。

HRMS：实测的质量，537.1801。计算的质量，537.1803(M+H)。

b)(2S，3S)-N-[4-(1-羟基-乙基)-噻唑-2-基]-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

以与实施例14a所述类似的方式，由又是如实施例1所述制备的(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺，制备(2S，3S)-N-[4-(1-羟基-乙基)-噻唑-2-基]-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

HRMS：实测的质量。计算的质量，(M+H)。

实施例15

2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸二甲基酰胺。

以类似于实施例1中所述的方式，由2-氨基-噻唑-4-羧酸二甲基酰胺制备：2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸二甲基酰胺。

如下制备2-氨基-噻唑-4-羧酸二甲基酰胺。

(1)将2-叔丁氧羰基氨基-噻唑-4-羧酸(0.5g，2mmol)(如实施例4a和4b中所述制备)在亚硫酰(二)氯(10mL)中的溶液加热回流(80℃)2小时。然后，将反应混合物减压下浓缩。向残余物中，加入2M的二甲胺在四氢呋喃(10mL，20mmol)和甲醇(10mL)中的溶液。将反应混合物于室温搅拌20小时和浓缩。将残余物通过硅胶色谱法，其中用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脱而纯化，得到(4-二甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯，为黄色泡沫(0.26g，48％)。

(2)向(4-二甲基氨基甲酰基-噻唑-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(0.26g，0.95mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(10mL，130mmol)。将反应混合物于室温搅拌2小时，然后减压下浓缩。加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，以中和残余物。将混合物用乙酸乙酯(2×100mL)。将有机层分离萃取，合并，并且用硫酸钠干燥，减压下浓缩，并且真空干燥，得到粗2-氨基-噻唑-4-羧酸二甲基酰胺，为黄色胶，其在没有进一步纯化下使用(0.14g，86％)。

HRMS：实测的质量，522.1803。计算的质量，522.1806(M+H)。

实施例16

(2S，3S)-N-(4-乙硫基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。

如实施例1所述制备，不同之处在于：用4-乙硫基-噻唑-2-胺代替1-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酮和(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-乙酸(如实施例2c中所述制备)代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。如下制备4-乙硫基-噻唑-2-胺：

(1)将N-叔丁氧羰基-硫脲(0.600g，3.40摩尔)悬浮于乙醇(5mL)中，并且将混合物在冰-水浴中冷却。向此混合物中，加入溴-硫代乙酸S-乙酯(0.880g[75％纯]；3.61摩尔)在乙醇(5mL)中的溶液。在加入完成之后，将混合物温热至室温，并且搅拌过夜。20小时后，将反应浓缩。将残余物在二氯甲烷和水之间分配。将有机相用水和盐水洗涤。然后将水相用二氯甲烷反洗。将两种水相合并，用硫酸钠干燥并且浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法，其中用在己烷中的20％v/v乙酸乙酯洗脱而纯化，得到(4-乙硫基-噻唑-2基)-氨基甲酸叔丁酯(0.514g，58％)。

(2)将(4-乙硫基-噻唑-2基)-氨基甲酸叔丁酯(0.583g，2.24摩尔)溶解于二氯甲烷(9mL)中，并且将得到溶液在冰-水浴中冷却。将三氟乙酸(5mL)滴加入此溶液中。将溶液在氩气气氛下搅拌3小时，将冷却浴慢慢地温热。在反应结束时，浴温为12℃。将反应浓缩。将残余物再溶解于二氯甲烷，并且浓缩。将其重复另外的两次，以除去大多数三氟乙酸。在最后的浓缩之后，将残余物再溶解于二氯甲烷，并且用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤。将有机相用硫酸钠干燥，并且浓缩，得到4-乙硫基-噻唑-2-胺(0.256g，65％)。

RMS：实测的质量，555.1731。计算的质量，555.1731(M+H)。

实施例17

(2S，3S)-N-(4-乙亚磺酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。

将(2S，3S)-N-(4-乙硫基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(0.135g，0.24摩尔)(如实施例16中所述制备)溶解于无水四氢呋喃(15mL)中。向此溶液中，加入间-氯苯甲酸(0.066g，0.27摩尔)在四氢呋喃(8mL)中的溶液。于室温搅拌30分钟后，将反应浓缩。将残余物溶解于冷二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤两次，用盐水洗涤两次。将每种水相用第二份二氯甲烷反洗。将两种有机相合并，用硫酸钠干燥并且浓缩。粗材料通过硅胶色谱法，其中用在己烷中的50-100％v/v乙酸乙酯，然后用在乙酸乙酯中的5％v/v甲醇梯度洗脱而纯化，得到(2S，3S)-N-(4-乙亚磺酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(0.103g，75％)。将此材料与另一批材料合并，溶解于二氯甲烷中，并且加入至己烷中，以沉淀产物，(2S，3S)-N-(4-乙亚磺酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(0.117g)。

HRMS：实测的质量，571.1682。计算的质量，571.1680(M+H)。

实施例18

(2S，3S)-N-(4-乙磺酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。

将(2S，3S)-N-(4-乙硫基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(0.128g，0.23摩尔)(如实施例16中所述制备)溶解于无水四氢呋喃(15mL)。向此溶液中，加入间-氯过氧苯甲酸(0.133g，0.46摩尔)在四氢呋喃(8mL)中的溶液。于室温搅拌18分钟后，将反应浓缩。将残余物溶解于冷二氯甲烷中，并且用饱和碳酸氢钠洗涤两次，用盐水洗涤两次。将每种水相用第二份二氯甲烷反洗。将两种有机相合并，用硫酸钠干燥并且浓缩。粗材料通过硅胶色谱法，其中用在己烷中的50-100％v/v乙酸乙酯，然后用在乙酸乙酯中的5％v/v甲醇梯度洗脱而纯化。将纯馏分合并，并且浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷中，并且将得到溶液加入至己烷中，以沉淀出产物，(2S，3S)-N-(4-乙磺酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺(0.095g，68％)。

HRMS：实测的质量，587.1631。计算的质量，587.1629(M+H)。

实施例19

(2S，3S)-N-[4-(2-羟基-乙酰基)-噻唑-2-基]-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。

如实施例2c中所述制备，不同之处在于：用1-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基-乙酮代替1-(2-氨基-噻唑-4-基)-乙酮。如下所述制备1-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基-乙酮。

(1)将2-氨基噻唑-4-基二羟乙酸乙酯(4g，19.38mmol)放入甲醇(50mL)中，并且用对甲苯磺酸(0.94g，0.25mmol)于85℃处理1小时。向其中，加入对甲苯磺酸(3.1g，0.75mmol)，并且继续搅拌24小时。以500mg批加入对甲苯磺酸(24和48h后，再加入两次)，然后于85℃搅拌72小时，在此期间，NMR指示＞50％转化为所需要的产物。将反应混合物浓缩至～10mL，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(～100mL每次)洗涤三次，用饱和盐水(100mL)洗涤。将水层用乙酸乙酯(100mL每次)反萃取三次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得到黄色残余物，其被吸附在硅胶上，并且由甲醇失活的硅胶柱色谱法，用在己烷中的40至70％v/v乙酸乙酯以10％台阶，然后用100％的乙酸乙酯梯度洗脱而纯化。将含有产物的馏分合并，并且真空浓缩，得到(2-氨基-噻唑-4-基)-二甲氧基-乙酸甲酯(1.73g，39％)。

(2)将(2-氨基-噻唑-4-基)-二甲氧基-乙酸甲酯(850mg，3.66mmol)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液用氢化铝锂(73mg，1.83mmol)在5分钟内，于室温逐份处理。将混合物搅拌30分钟，然后用氢化铝锂(36mg 0.91mmol)逐份处理，并且搅拌4小时。在冰箱中贮存过夜后，将反应混合物用碎冰(～10g)处理，然后用水(20mL)稀释。将混合物用2N硫酸水溶液(～0.5mL)酸化，然后真空浓缩，以除去四氢呋喃。将水性混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和至pH 7，并且用乙酸乙酯(8×50mL)萃取。将有机溶液用盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，过滤，并且浓缩，得到粘性泡沫(650mg)。残余物由甲醇失活的硅胶柱色谱，用在二氯甲烷中的0和6％之间的甲醇以1％台阶梯度洗脱而纯化。从柱中洗脱的产物在二氯甲烷中的4至6％甲醇中。浓缩后，得到1-(2-氨基-噻唑-4-基)-2-羟基-乙酮，为黄色泡沫(210mg，28％)。

HRMS：实测的质量，553.1752。计算的质量，553.1752(M+H)。

实施例20

(4-{(R)-1-[(1S，2S)-1-(4-乙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-2-苯基-丙基]-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基}-苯氧基)-乙酸甲酯。

如实施例1中所述制备，不同之处在于：用(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-乙酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。如实施例1中所述的类似方法制备(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-乙酸，不同之处在于：用溴乙酸甲酯代替甲基碘。

HRMS：实测的质量，551.1597。计算的质量，551.1595(M+H)。

实施例21

(4-{(R)-2，5-二氧代-1-[(1S，2S)-2-苯基-1-(4-丙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基]-咪唑烷-4-基}-苯氧基)-乙酸甲酯。

如实施例4中所述制备，不同之处在于：用(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-乙酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。如实施例20中所述制备(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲氧羰基甲氧基-苯基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，565.1754。计算的质量，565.1752(M+H)。

实施例22

(4-{2，5-二氧代-1-[(1S，2S)-2-苯基-1-(4-丙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基]-咪唑烷-4-基}-苯氧基)-乙酸。

通过(4-{(R)-2，5-二氧代-1-[(1S，2S)-2-苯基-1-(4-丙酰基-噻唑-2-基氨基甲酰基)-丙基]-咪唑烷-4-基}-苯氧基)-乙酸甲酯(如实施例21中所述制备)用氢氧化锂一水合物在四氢呋喃水溶液中水解而制备。在用于甲酯水解的条件下，咪唑烷二酮环的4-位上发生外消旋化。

HRMS：实测的质量，551.1598。计算的质量，551.1595(M+H)。

实施例23

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

如实施例1中所述制备，不同之处在于：用(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。如实施例1中所述的类似方式制备(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸，不同之处在于：用已知化合物2-氯-N，N-二甲基-乙酰胺代替甲基碘。

HRMS：实测的质量，564.1912。计算的质量，564.1912(M+H)。

实施例24

如实施例23中所述的类似方式，制备下列化合物。

a)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

如对于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸所述的类似方式制备和使用：(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，550.1757。计算的质量，550.1755(M+H)。

b)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺。

如对于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸所述的类似方式制备和使用：(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，532.1628。计算的质量，532.1625(M+H)。

c)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-((R)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺。

如对于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸所述的类似方式制备和使用：(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-乙酸。

HRMS：实测的质量，594.2014。计算的质量，594.2017(M+H)。

d)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。

如对于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸所述的类似方式制备和使用：(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酸。

HRMS：实测的质量，606.2009。计算的质量，606.2017(M+H)。

e)(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-2，5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺。

如对于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸所述的类似方式制备和使用：(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸。

HRMS：实测的HRMS：实测的质量，590.2063。计算的质量，590.2068(M+H)。

实施例25

(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例4中所述制备，不同之处在于：用(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。如实施例23中所述制备(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，578.2066。计算的质量，578.2068(M+H)。

实施例26

如实施例25所述的类似方式制备，制备下列化合物。

a)(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例24a所述制备：(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，5641915。计算的质量，564.1912(M+H)。

b)(2S，3S)-2-[(R)-4-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例24b所述制备：(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸。

HRMS：实测的质量，550.1755。计算的质量，550.1755(M+H)。

c)(2S，3S)-2-((R)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例24c所述制备：(R)-叔丁氧羰基氨基-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-乙酸。

HRMS：实测的质量，608.2169。计算的质量，608.2174(M+H)。

d)(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例24d所述制备：(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-吗啉-4-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-乙酸。

HRMS：实测的质量，620.2166。计算的质量，620.2174(M+H)。

e)(2S，3S)-2-{(R)-2，5-二氧代-4-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如实施例24e所述制备：(R)-叔丁氧羰基氨基-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-乙酸。

HRMS：实测的质量，604.2222。计算的质量，604.2225(M+H)。

f)(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

如对于(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-二甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸(如实施例23中所述制备)所述的类似方式制备和使用：(R)-[4-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-叔丁氧羰基氨基-乙酸。

HRMS：实测的质量，612.1890。计算的质量，612.1887(M+Na)

实施例27

如实施例5x中所述制备，不同之处在于：用(R)-叔丁氧羰基氨基-(4-甲基氨基甲酰基甲氧基-苯基)-乙酸(如实施例24a中所述制备)代替(R)-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基苯基甘氨酸。

HRMS：实测的质量，576.1910。计算的质量，576.1912(M+H)。

在MEK级联分析中化合物IC₅₀的测定

在使用MEK级联组分的称为IMAP分析的基于珠粒的FP分析中，进行化合物作为MEK抑制剂的评估。简言之，在含有10mM HEPES，pH7.0，10mM MgCl₂，50mM NaCl，0.1mM NaVO₄和1m M DTT的反应溶液中，在50uM ATP，0.45nM c-RAF，11.25nM MEK，90.5nM ERK和0.5μMFITC-标记的ERK(FITC-Aca-Ala-Ala-Ala-Thr-Gly-Pro-Leu-Ser-Pro-Gly-Pro-Phe-Ala-NH2)的存在下，进行分析。将C-RAF，MEK，ERK和ERK肽底物相继加入到反应缓冲液中。活化的c-Raf磷酸化MEK，活化的MEK磷酸化ERK，并且随后，活化的ERK磷酸化其肽底物。FITC-标记的肽底物，在由激酶磷酸化时，通过金属-磷配体相互作用结合到衍生有三价金属阳离子的纳米粒子上。此结合荧光的磷酸化产物的结果是由结合产物分子迁移性降低而引起的偏振信号的增强。将10点(ten-point)系列稀释的化合物在与ERK和ERK肽底物混合之前加入到MEK级联分析中。将反应于37℃温育，MEK活化20分钟，ERK活化20分钟，ERK肽底物磷酸化30分钟，然后于室温温育过夜，以结合IMAP珠粒。在384-孔板格式中进行IMAP分析。由LJL仪器，于485nm激发并且530发射，测量荧光偏振的改变。偏振值(MP)计算如下：

(MP)＝1000×(强度_垂直-强度_水平)/(强度_垂直+强度_水平)。

使用Excel XLfit3向导得到IC₅₀值。通过将它们的MP值与没有化合物的那些值(为100％活性)进行比较，计算在化合物存在下反应的百分比活性和百分比抑制。

在上述分析中，式I化合物显示出IC₅₀值的低于25微摩尔。

Claims

1.式I的化合物，

其中：

R¹选自：取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基；

R²为氢

R³为烷基；

R⁵选自：COOR，COR，CON(R⁷)₂，CHOHR或S(O)_nR，其中n为0-2，并且其中R为烷基或被烷氧基取代的烷基；并且

R⁶和R⁷选自：氢或烷基，

或其药用盐或酯或前药。

2.权利要求1的化合物，其中R¹为苯基或被取代基取代的苯基，所述的取代基选自：羟基；烷氧基；取代的烷氧基；-P(O)(O-烷基)₂；-NH-烷基；-N(烷基)₂；任选地被-OH取代的杂环基(优选哌啶基，吗啉代或吡咯烷基)；-S(O)₂-烷基；-NHC(O)-烷基；-O-烷基，该烷基任选地被取代基取代一次或两次，所述的取代基选自：NH₂；NH-烷基，该烷基任选用-O-甲基取代；N(烷基)₂；羟基；杂环基(优选哌啶基，吗啉代或吡咯烷基)；-O-烷基；-COOH；氧代；-C(O)-杂环基(优选哌啶基，吗啉代或吡咯烷基)；-C(O)-N(烷基)₂；-C(O)-NH-烷基，该烷基任选用-O-甲基取代；或-C(O)-NH₂。

3.权利要求1的化合物，其中R¹为2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基。

4.权利要求1至3中任何一项的化合物，其中R³为甲基。

5.权利要求1至4中任何一项的化合物，其中R⁴为取代或未取代的芳基。

6.权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R⁵为COR并且R为甲基或乙基。

7.权利要求1至5中任何一项的化合物，其中R⁵为环丙基。

8.权利要求1至7中任何一项的化合物，其中R⁶为氢。

9.式II的化合物：

其中：

R⁸为氢；烷基；环烷基；-O-烷基；NH烷基或N(烷基)₂；

R⁹为烷基并且优选甲基；

R¹¹选自：羟基；烷氧基；取代的烷氧基；；-P(O)(O-烷基)₂；-NH-烷基；-N(烷基)₂；任选地被-OH取代的杂环基(优选哌啶基，吗啉代或吡咯烷基)；-S(O)₂-烷基；-NHC(O)-烷基；-O-烷基，该烷基任选被取代基取代一次或两次，所述的取代基选自：NH₂；NH-烷基，该烷基任选被-O-甲基取代；N(烷基)₂；羟基；杂环基(优选哌啶基，吗啉代或吡咯烷基)；-O-烷基；-COOH；氧代；-C(O)-杂环基(优选哌啶基，吗啉代或吡咯烷基)；-C(O)-N(烷基)₂；-C(O)-NH-烷基，该烷基任选被-O-甲基取代；或-C(O)-NH₂；

或其药用盐或酯或前药。

10.一种化合物，其选自：

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-{(R)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-丁酰胺；

(2S，3S)-2-((R)-4-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；和

(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-乙氧基-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺。

11.一种化合物，其选自：

2-{(2S，3S)-2-[(R)-4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；和

2-[(2S，3S)-2-((R)-2，5-二氧代-4-苯基-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰氨基]-噻唑-4-羧酸甲酯。

12.一种化合物，其选自：

2-{(2S，3S)-2-[4-(4-甲磺酰基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰氨基}-噻唑-4-羧酸甲酯；和

13.一种化合物，其选自：

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-[(R)-4-(4-氨基甲酰基甲氧基-苯基)-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基]-3-苯基-丁酰胺；和

(2S，3S)-N-(4-乙酰基-噻唑-2-基)-2-((R)-4-{4-[(2-甲氧基-乙基氨基甲酰基)-甲氧基]-苯基}-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基)-3-苯基-丁酰胺。

14.一种化合物，其选自：

(2S，3S)-2-{(R)-4-[4-(2-氮杂环丁烷-1-基-2-氧代-乙氧基)-苯基]-2，5-二氧代-咪唑烷-1-基}-3-苯基-N-(4-丙酰基-噻唑-2-基)-丁酰胺；和

15.一种治疗由MEK1/2介导的疾病的方法，该方法包括：对需要其的患者给药治疗有效量的权利要求1或权利要求9的化合物。

16.权利要求1或权利要求9的化合物在制备用于治疗由MEK1/2介导的疾病的药物中的应用。

17.根据权利要求16的应用，其中将权利要求1或权利要求9的化合物用于制备用于治疗癌症的药物。

18.根据权利要求16的应用，其中将权利要求1或权利要求9的化合物用于制备用于治疗炎性或自身免疫疾病的药物。

19.根据权利要求16的应用，其中将权利要求1或权利要求9的化合物用于制备用于治疗认知障碍的药物。

20.根据权利要求16的应用，其中将权利要求1或权利要求9的化合物用于制备用于治疗CNS病症的药物。

21.一种药物组合物，特别用于由MEK1/2介导的疾病，该药物组合物包含权利要求1或权利要求9的化合物和药用载体。

22.权利要求1或权利要求9的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用于由MEK1/2介导的疾病的治疗活性物质。

23.用于制备根据权利要求9的式II化合物的方法，其中：

a)式17的化合物：

与下式的化合物反应，

得到式18的化合物：

b)所述式18的化合物再与CF₃CO₂H反应，

得到式19的化合物：

c)在选自二氯甲烷、四氢呋喃、以及四氢呋喃和甲苯的混合物中的溶剂中，所述式19的化合物再与双光气和二异丙基乙胺反应，

以除去叔丁基氨基甲酸酯保护基团，

得到式II的化合物：

其中R⁸，R⁹，R¹⁰和R¹¹具有在权利要求9中给出的含义。

24.基本上如上所述的新化合物、中间体、制剂、工艺、方法和应用。