CN101006072A - 用于治疗癫痫和相关疾病的氨基磺酸酯和氨基磺酰胺衍生物 - Google Patents

用于治疗癫痫和相关疾病的氨基磺酸酯和氨基磺酰胺衍生物 Download PDF

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CN101006072A CNA2005800274918A CN200580027491A CN101006072A CN 101006072 A CN101006072 A CN 101006072A CN A2005800274918 A CNA2005800274918 A CN A2005800274918A CN 200580027491 A CN200580027491 A CN 200580027491A CN 101006072 A CN101006072 A CN 101006072A
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Abstract

本发明涉及新型氨基磺酰胺和氨基磺酸酯衍生物、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗癫痫和相关疾病中的用途。

Description

用于治疗癫痫和相关疾病的氨基磺酸酯和氨基磺酰胺衍生物
相关申请的交叉引用
本申请要求于2004年6月16日提交的美国临时申请60/580,178的权益，该申请通过全文引用结合到本文中来。
发明领域
本发明涉及新型氨基磺酸酯和氨基磺酰胺衍生物、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗癫痫和相关疾病中的用途。
发明背景
癫痫描述了一种由于慢性、潜在的过程，使人癫痫复发发作的病症。由于癫痫有许多种形式和起因，因此癫痫是指一种临床现象，而不是单种疾病病种。用癫痫定义两种或多种无缘无故的癫痫发作，在全世界不同的人群中，估计癫痫的发病率为约0.3-0.5％，癫痫的发病率估计为5-10人/1000人。
评价和处置癫痫发作患者的基本步骤为确定引起癫痫发作的种类。区别不同种类的癫痫发作的主要特征在于癫痫发作活性是部分(与局灶性同义)或为全面的。
部分癫痫发作为其中癫痫发作活动局限于大脑皮层的离散区域。如果在癫痫发作过程中意识完全清醒，则认为临床表现相对单纯，将这种癫痫发作称为单纯部分性癫痫发作。如果意识模糊，将这种癫痫发作称为复杂部分性癫痫发作。一个重要的其他亚族包括以部分性癫痫发作开始，随后向整个皮层广泛扩散的发作，称为具有次发性泛发部分性癫痫发作。
全面性癫痫发作包括两侧对称形式同时累及大脑的广泛区域。失神或癫痫小发作的特征在于不丧失体位控制的突然、短暂地失去意识。非典型的失神癫痫发作通常包括失去意识的时间较长，较少突然发作和停止和更明显的前臂、手腕、手指不能伸展(motor sign)，可包括病灶或使向一侧的特征。强直阵挛性或僵直阵挛性癫痫发作为全面性癫痫发作的主要类型，其特征在于没有预兆突然发病。癫痫发作的最初阶段通常为肌肉紧张性收缩，呼吸削弱，交感神经紧张性明显增加，导致心率、血压和瞳孔大小增加。10-20秒后，癫痫发作的强直性阶段通常发展为阵挛性阶段，由叠加在肌肉紧张性收缩上的肌肉松弛期形成。松弛期进行性延长，直至发作阶段结束，通常持续不超过1分钟。发作后期的特征在于无反应、肌肉无力和过多流涎，可引起喘鸣呼吸和局部气道梗阻。失张力性(Atonic seizure)发作的特征在于突然失去体位肌肉协调性1-2秒。意识短暂模糊，但通常没有发作后的精神错乱。肌阵挛癫痫发作的特征在于突然和短暂的肌肉收缩，可涉及身体的一部分或整个身体( www.harrisonsonline.com，March 29，2001)。
碳酸酐酶抑制药(CAI)广泛用于药物，主要作为抗青光眼和抗分泌药或利尿药，为有价值的化合物。但是，全身抗青光眼药(例如乙酰唑胺)可能具有不希望的的副作用，包括感觉异常、肾石病和体重下降。托吡酯为抑制单数位微摩尔碳酸酐酶公知的抗惊厥药，怀疑为某些使用托吡酯的患者提到的感觉异常的起因。
仍需要提供一种有效的治疗癫痫和相关疾病的方法，优选所述治疗不具有因抑制碳酸酐酶引起的副作用。
发明概述
本发明涉及新型氨基磺酸酯和氨基磺酰胺衍生物、包含所述化合物的药物组合物及其在治疗癫痫和相关疾病中的用途。更具体地讲，本发明涉及下文定义的式(I)化合物和式(II)化合物。
本发明涉及新型氨基磺酸酯衍生物式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058002749100101
其中
R1和R2各自独立选自氢和低级烷基；
a为1-2的整数；
Figure A20058002749100102
为选自以下的环结构：
Figure A20058002749100103
Figure A20058002749100104
和
Figure A20058002749100105
其中b为0-4的整数；其中c为0-2的整数；
R3各自独立选自卤素、低级烷基、羟基取代的低级烷基、-O-(低级烷基)、-S-(低级烷基)、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基、二(低级烷基)氨基和-C(O)O-(低级烷基)；
条件是当 为
Figure A20058002749100107
或
时，则a为1；
另一个条件是当R1为氢，R2为氢且a为1时，则
Figure A20058002749100112
不是
本发明还涉及新型氨基磺酰胺衍生物式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1和R2各自独立选自氢和低级烷基；
R4选自氢和低级烷基；
a为1-2的整数；
选自：
Figure A20058002749100121
Figure A20058002749100122
和
Figure A20058002749100123
其中b为0-4的整数；其中c为0-2的整数；
R5各自独立选自卤素、低级烷基和硝基；
条件是当 为
Figure A20058002749100125
或
Figure A20058002749100126
时，则a为1。
本发明还涉及式(III)化合物
Figure A20058002749100127
或其药学上可接受的盐。
本发明示例了一种包含药学上可接受的载体和上述化合物中的任一种的药物组合物。本发明的一个例子是通过将上述化合物中的任一种与药学上可接受的载体混合制备的药物组合物。本发明示例了用于制备药物组合物的方法，所述方法包括将上述化合物中的任一种与药学上可接受的载体混合。
本发明还示例了治疗需要治疗的受治疗者所患癫痫和相关疾病的方法，所述方法包括给予受治疗者治疗有效量的上述化合物或药物组合物中的任一种。
本发明的另一个实例为本文所述的化合物中任一种的在制备用于治疗需要这种治疗的受治疗者所患癫痫或相关疾病的药物中的用途。
发明详述
本发明涉及式(I)化合物和式(II)化合物：
Figure A20058002749100131
和
Figure A20058002749100132
其中
Figure A20058002749100133
a、R1、R2和R4如本文所定义。本发明还涉及式(III)化合物。式(I)、式(II)和式(III)化合物用于治疗癫痫和相关疾病。
除非另外说明，否则本文使用的“卤素”是指氯、溴、氟和碘。
除非另外说明，否则本文使用的术语“烷基”不论是单独使用或是作为取代基的一部分，都包括直链和支链。例如烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等。除非另外说明，否则当与烷基一起使用时，“低级”是指1-4个碳原子的组成的碳链。
除非另外说明，否则本文使用的“烷氧基”是指上述直链或支链烷基的氧醚基团。例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正己氧基等。
本文使用的符号“*”表示存在立构中心。
当特定的基团是“取代的”时(例如烷基、芳基等)，所述基团可带有一个或多个取代基，优选1-5个取代基，更优选1-3个取代基，最优选1-2个取代基，这些取代基独立地选自所列的取代基。
至于取代基，术语“独立”是指当可能有一个以上的这种取代基时，这些取代基可相同或互不相同。
在整个本公开中使用的标准命名中，首先描述所命名的侧链的末端部分，随后朝着连接点的方向描述相邻的官能团。因此，例如“苯基-烷基-氨基-羰基-烷基”取代基是指具有下式结构的基团：
Figure A20058002749100141
本说明书(特别是流程和实施例)中使用的缩写如下：
DCC＝二环己基碳二亚胺
DCE＝二氯乙烷
DCM＝二氯甲烷
DIPEA或DIEA＝二异丙基乙胺
DMF＝N，N-二甲基甲酰胺
DMSO＝二甲基亚砜
EDC＝乙基碳二亚胺
Et3N或TEA＝三乙胺
Et2O＝乙醚
EA或EtOAc＝乙酸乙酯
EtOH＝乙醇
IPA＝2-丙醇
Hept＝庚烷
HOBT＝1-羟基苯并三唑
HPLC＝高压液相色谱
LAH＝氢化铝锂
M或MeOH＝甲醇
NMR＝核磁共振
Pd-C＝钯-碳催化剂
RP HPLC＝反相高压液相色谱
RT或rt＝室温
TEA＝三乙胺
TFA＝三氟乙酸
THF＝四氢呋喃
TLC＝薄层色谱
除非另外说明、否则本文使用的术语“癫痫和相关疾病”或“癫痫或相关疾病”是指其中受治疗者(优选成人、儿童或婴儿)经受一种或多种癫痫发作和/或震颤的任何疾病。合适的实例包括但不局限于癫痫(包括但不局限于部分性癫痫、全身性癫痫、全身性和部分性癫痫发作的癫痫等)、作为疾病或病症的并发症的癫痫发作(例如与以下疾病有关的癫痫发作：脑病、苯丙酮尿症、青少年戈谢病、Lundborg′s进行性肌阵挛癫痫、中风、头部损伤、紧张、激素变化、服药或停止服药、喝酒或停止喝酒、缺乏睡眠等)、特发性震颤、肢多动综合征等。优选所述疾病选自癫痫(无论类型、潜在的原因或起因)、特发性震颤或肢多动综合征，更优选所述疾病为癫痫(无论类型、潜在的原因或起因)或特发性震颤。
本文使用的术语“受治疗者”是指成为或已经成为治疗、观察或实验目标的动物，优选哺乳动物，最优选人。
本文使用的术语“治疗有效量”是指在被研究人员、兽医、药剂师或其他临床医师研究的在组织系统、动物或人中引起生物学或药学应答的活性化合物或药物的量，包括缓和所治疗的疾病的症状。
本文使用的术语“组合物”包括以指定量包含指定成分的产物以及直接或间接由指定量的指定成分的组合得到的任何产物。
当本发明的化合物具有至少一个手性中心时，可因此以对映异构体的形式存在。当所述化合物具有两个或多个手性中心时，还可以非对映异构体形式存在。应理解的是，所有的这些异构体及其混合物包括在本发明的范围内。此外，所述化合物的某些晶体形式可以多晶型物形式存在，这些均包括在本发明内。此外，某些化合物可与水一起形成溶剂合物(即水合物)或与常用的有机溶剂一起形成溶剂合物，这些溶剂合物也包括在本发明的范围内。
当制备本发明化合物的方法得到各种立体异构体的混合物时，可通过常规技术(例如制备色谱)分离这些异构体。所述化合物可制备成外消旋形式，或者通过专门的对映合成(enantiospecific)或拆分制备各对映异构体。例如可通过标准技术将所述化合物拆分为其组分对映异构体，例如与光活性酸(例如(-)-二-对-甲苯酰基-D-酒石酸和/或(+)-二-对-甲苯酰基-L-酒石酸)成盐形成非对映异构体对，随后分级结晶并重新产生游离碱。还可通过形成非对映异构体酯或酰胺，随后通过色谱分离并除去手性助剂拆分所述化合物。或者可使用手性HPLC柱拆分所述化合物。
在制备本发明化合物的方法中的任一种中，可有必要和/或需要保护任一相关分子上的敏感或活性基团。可通过各种常规保护基团来实现这一点，例如在以下文献中所描述的那些： Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编辑，Plenum Press，1973；和T.W.Greene & P.G.M.Wuts， Protective Groups in Organic Synthesis，JohnWiley & Sons，1991。可采用本领域已知的方法在合适的随后的步骤中除去所述保护基团。
本发明的范围包括本发明化合物的前药。通常这些前药为在体内容易地转化为所需化合物的所述化合物的官能衍生物。因此，在本发明的治疗方法中，术语“给予”包括使用本发明具体公开的化合物或本发明未具体公开但在给予患者后可在体内转化为指定化合物的化合物治疗所述各种疾病。选择和制备合适的前药衍生物的常规方法例如见述于 Design of Prodrugs，H.Bundgaard编辑，Elsevier，1985。
本发明提供了包含式(I)化合物、式(II)化合物和/或式(III)化合物以及药学上可接受的载体的药物组合物。优选这些组合物为单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊、粉末、颗粒、无菌肠胃外溶液或悬浮液、计量的气溶胶或液体喷剂、滴剂、针剂、自动肌肉注射装置或栓剂；用于口服肠胃外、鼻内、舌下或直肠给药，或通过吸入剂或喷入剂给药。或者所述组合物可为适于一周一次或一月一次的给药形式；例如活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)可适合提供一种长效制剂，用于肌内注射。为了制备固体组合物(例如片剂)，将主要的活性成分与药物载体(例如常规制片成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或树胶)和其他药物稀释剂(例如水)混合，形成包含主要成分的均相混合物的固体预制(performulation)组合物。当称这些预制组合物为均相时，是指活性成分均匀地分散在整个组合物中，使得所述组合物可容易地细分为同样有效的剂型(例如片剂、丸剂和胶囊)。随后将该固体预制组合物细分为包含约1-约1000mg本发明的活性成分的上述类型的单位剂型。所述新型组合物的片剂或丸剂可进行包衣或者混配，提供一种具有延长作用优势的剂型。例如片剂或丸剂可包含内部制剂和外部制剂组分，后者为在前者上的包膜形式。两种组分可通过肠衣分隔，用于耐在胃中崩解，使得内部组分完整无缺地通过十二指肠或延迟释放。多种材料可用于这种肠衣或包衣，这些材料包括含有这些材料(如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素)的多种聚合的酸。
可参与口服给药或注射的本发明的新型组合物的液体形式包括水溶液、有适当香味的糖浆、水性或油性悬浮液和含有食用油(例如棉子油、芝麻油、椰子油或花生油)的有香味的乳液以及酏剂和类似的药物赋形剂。水悬浮液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成和天然的树胶，例如黄芪胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮或明胶。
为了制备本发明的药物组合物，根据常规药物混配技术，将式(I)化合物、式(II)化合物和/或式(III)化合物与药物载体充分混合，根据给予所需要的制剂形式，所述载体可为各种形式，例如使用合适的增溶剂制备无菌可注射的制剂。单位剂量包含约10-约300mg活性成分。片剂包含部分或全部的以下非活性成分：含水乳糖、预胶凝化的淀粉、微晶纤维素、羟基乙酸淀粉钠、硬脂酸镁、纯净水、巴西棕榈蜡、羟丙基甲基纤维素、二氧化钛、聚乙二醇、合成的氧化铁和多乙氧基醚。本领域技术人员认识到包含式(I)化合物、式(II)化合物和/或式(III)化合物的口服片剂可类似地制备并可包含类似的非活性成分。
本领域技术人员认识到包含多于一种的活性成分的药物组合物可根据已知的方法类似地制备。
在本发明的一个实施方案中，R1选自氢和甲基。在本发明的另一个实施方案中，R2选自氢和甲基。在本发明的再一个实施方案中，R1和R2各自为氢或R1和R2各自为甲基。
在本发明的一个实施方案中，-(CH2)a-选自-CH2-和-CH2-CH2-。在本发明的另一个实施方案中，-(CH2)a-为-CH2-。
在本发明的一个实施方案中，R4选自氢和甲基，优选R4为氢。
在本发明的一个实施方案中，a为1。
在本发明的一个实施方案中，b为0-2的整数。在本发明的另一个实施方案中，c为0-2的整数。在本发明的另一个实施方案中，b为0-1的整数。在本发明的另一个实施方案中，c为0-1的整数。在本发明的再一个实施方案中，b和c的和为0-2的整数，优选为0-1的整数。在本发明的再一个实施方案中，b为0-2的整数，c为0。
在本发明的一个实施方案中， 为选自以下的环结构：
Figure A20058002749100193
和
Figure A20058002749100194
在本发明的另一个实施方案中，
Figure A20058002749100195
为选自以下的环结构：
Figure A20058002749100196
和
Figure A20058002749100197
在本发明的一个实施方案中， 为选自以下的环结构：2-(苯并二氢吡喃基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯基)和2-(7-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)。在本发明的另一个实施方案中，
Figure A20058002749100201
为选自以下的环结构：2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)和2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯基)。
在本发明的一个实施方案中， 选自
Figure A20058002749100203
Figure A20058002749100204
和
Figure A20058002749100205
在本发明的另一个实施方案中， 选自
Figure A20058002749100207
和
Figure A20058002749100208
在本发明的一个实施方案中，
Figure A20058002749100209
选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)、3-(3，4-二氢-苯并[1，4]二氧杂环庚烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并二氢吡喃基)、2-(5-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-氯-2，3-氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯基)和2-(4-甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)。
在本发明的另一个实施方案中，
Figure A20058002749100211
选自2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)和2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)。
在本发明的另一个实施方案中，
Figure A20058002749100212
选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)和2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)。
在本发明的一个实施方案中，R3选自卤素、低级烷基、羟基取代的低级烷基、-O-(低级烷基)、硝基、氰基、氨基、低级烷基氨基和二(低级烷基)氨基。在本发明的另一个实施方案中，R3选自卤素和硝基。在本发明的另一个实施方案中，R3选自氯和硝基。
在本发明的一个实施方案中，R5选自(II)卤素和低级烷基。在本发明的另一个实施方案中，R5选自氯、氟、溴和甲基。
在本发明的一个实施方案中，在式(I)化合物中，
Figure A20058002749100221
不是
Figure A20058002749100222
其中b为1，R3选自卤素、硝基、氰基、氨基、低级烷基、低级烷氧基和-C(O)O-(低级烷基)。在本发明的另一个实施方案中，在式(I)化合物中，
Figure A20058002749100223
不是
Figure A20058002749100224
其中b为1。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物上的立构中心为S-构型。在本发明的另一个实施方案中，式(I)化合物上的立构中心为R-构型。
在本发明的一个实施方案中，式(II)化合物上的立构中心为S-构型。在本发明的另一个实施方案中，式(II)化合物上的立构中心为R-构型。
在本发明的一个实施方案中，式(I)化合物以对映异构体过量的混合物形式存在，其中％对映异构体过量(％ee)大于约75％，优选大于约90％，更优选大于约95％，最优选大于约98％。
在本发明的一个实施方案中，式(II)化合物以对映异构体过量的混合物形式存在，其中％对映异构体过量(％ee)大于约75％，优选大于约90％，更优选大于约95％，最优选大于约98％。
在本发明的一个实施方案中，于100mg/kg下的MES活性大于或等于3/5小鼠(mice)式(I)化合物。在本发明的另一个实施方案中，式(II)化合物于100mg/kg下的MES活性大于或等于3/5小鼠。
本发明的有代表性的化合物列于下表1和2。本发明的其他化合物列于表3。在下表1、2和3中，标题为“立体构型”的列定义星号键相连的杂环的碳原子的立体构型。未指定时，以各种立体构型的混合物的形式制备所述化合物。当指定为“R”或“S”构型时，该立体构型基于对映异构体过量的原料。
表1：有代表性的式(I)化合物
Figure A20058002749100241
表2：有代表性的式(II)化合物
Figure A20058002749100251
5  2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) R CH2 NH H H
6  2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) CH2 NH 甲基 甲基
7  2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) CH2 N(CH3) H H
8  2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) S CH2 NH H H
9  2-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) S CH2 NH H H
    10  2-(苯并二氢吡喃基)   CH2   NH     H     H
13  2-(5-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) S CH2 NH H H
14  2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) S CH2 NH H H
15  2-(6-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基) CH2 NH H H
16  2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) CH2CH2 NH H H
18  2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) S CH2 NH H H
19  2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) S CH2 NH H H
20  2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) S CH2 NH H H
22  2-(8-甲氧基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) S CH2 NH H H
24  2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) S CH2 NH H H
29  2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) S CH2 NH H H
30  2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基) S CH2 NH H H
33  2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯基) S CH2 NH H H
35  2-(4-甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基) CH2 NH H H
表3：本发明的其他化合物
Figure A20058002749100281
可根据流程1中列出的方法制备式(I)化合物。
Figure A20058002749100282
流程1
因此，在碱(例如NaH、TEA、DIPEA、吡啶等)存在下，在有机溶剂(例如DMF、DMSO等)中，适当取代的式(V)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与适当取代的式(VI)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)反应，得到相应的式(I)化合物。
可根据流程2中列出的方法制备式(II)化合物。
Figure A20058002749100291
流程2
因此，在有机溶剂(例如THF、二烷等)中，优选在约50-约100℃的高温下，更优选在约回流温度下，适当取代的式(VII)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与氨基磺酰胺(一种已知的化合物)反应，优选其中氨基磺酰胺的量为约2-约5当量，得到相应的式(IIa)化合物。
或者，在碱(例如TEA、DIPEA、吡啶等)存在下，在有机溶剂(例如DMF、DMSO等)中，适当取代的式(VII)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与适当取代的式(VIII)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)反应，得到相应的式(II)化合物。
可根据流程3中列出的方法制备式(V)化合物(其中
Figure A20058002749100292
为
Figure A20058002749100293
流程3
因此，在碱(例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、甲醇钾、叔丁醇钾等)存在下，在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、IPA等)中，优选在约50-约100℃的高温下，更优选在约回流温度下，适当取代的式(X)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与适当取代的式(XI)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)反应，得到相应的式(XII)化合物。
在有机溶剂(例如THF、乙醚等)中，式(XII)化合物与适当选择的还原剂(例如LAH等)反应，得到相应的式(Va)化合物。
可根据流程4中列出的方法制备式(VII)化合物(其中
Figure A20058002749100302
为
Figure A20058002749100303
流程4
因此，任选在有机溶剂(例如乙腈等)中，适当取代的式(XIII)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法(例如上述流程3中所述的方法)制备的化合物)与NH4OH(一种已知的化合物)反应，得到相应的式(XIV)化合物。
在有机溶剂(例如THF、乙醚等)中，式(XIV)化合物与适当选择的还原剂(例如LAH等)反应，得到相应的式(VIIa)化合物。
可根据流程5中列出的方法制备式(VII)化合物(其中
Figure A20058002749100311
为
Figure A20058002749100312
流程5
因此，在碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、TEA、DIPEA等)存在下，在有机溶剂(例如乙腈、THF、二烷等)中，优选在约50-约100℃的高温下，更优选在约回流温度下，适当取代的式(XV)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与3-氯-2-氯甲基-丙烯(一种已知的化合物)反应，得到相应的式(XVI)化合物。
在有机溶剂(例如THF、二烷等)中，式(XVI)化合物与硼烷反应，得到相应的式(XVII)化合物，优选不进行分离。
优选在约50-约100℃的高温下，更优选在约回流温度下，式(XVII)化合物与氨基磺酸反应，得到相应的式(VIIb)化合物。
可根据流程6中列出的方法制备式(V)化合物(其中
Figure A20058002749100321
选自
Figure A20058002749100322
流程6
因此，在碱(例如NaOH、KOH等)存在下，在有机溶剂(例如氯仿、DCE、DCM等)中，适当取代的式(XVIII)化合物(在上述流程5中制备的化合物)与过氧化物(例如过氧化氢等)反应，得到相应的式(Vb)化合物。
可根据流程7中列出的方法制备式(V)化合物(其中 选自
Figure A20058002749100324
流程7
因此，在有机溶剂(例如THF、乙醚等)中，适当取代的式(XIX)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与适当选择的还原剂(例如LAH等)反应，得到相应的式(Vc)化合物。
可根据流程8中列出的方法制备式(VII)化合物(其中 选自
流程8
因此，在偶联剂(例如DCC等)存在下，任选在有机溶剂(例如乙腈等)中，适当取代的式(XX)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与NH4OH反应，得到相应的式(XXI)化合物。
在有机溶剂(例如THF、乙醚等)中，式(XXI)化合物与适当选择的还原剂(例如LAH等)反应，得到相应的式(VIIc)化合物。
可根据流程9中列出的方法制备式(V)化合物(其中 选自
Figure A20058002749100334
且其中a为1)。
Figure A20058002749100341
流程9
因此，在碱(例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠等)存在下，在有机溶剂(例如DMF、DMSO、乙腈等)中，优选在约50-约100℃的高温下，更优选在约50-约75℃的高温下，适当取代的式(XXII)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)与适当取代的式(XXIII)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)反应，得到相应的式(Vd)化合物。
可根据流程10中列出的方法制备式(VII)化合物(其中
Figure A20058002749100342
选自
Figure A20058002749100343
且其中a为2)。
Figure A20058002749100344
流程10
因此，在有机溶剂(例如DMSO、DMF、THF等)中，适当取代的式(XXIV)化合物(其中J1为适当的离去基团，例如Br、Cl、I、甲苯磺酰基、甲磺酰基、三氯甲磺酰基等，一种已知的化合物或通过已知的方法(例如通过活化其中J1为OH的相应的化合物)制备的化合物)与氰化物(例如氰化钾、氰化钠等)反应，得到相应的式(XXV)化合物。
根据已知的方法还原式(XXV)化合物，例如通过与适当的还原剂(例如LAH、硼烷等)反应，得到相应的式(VIIe)化合物。
可根据流程11中列出的方法制备式(VII)化合物(其中
Figure A20058002749100351
选自且其中a为1)。
Figure A20058002749100353
流程11
因此，根据已知的方法将适当取代的式(XXVI)化合物(一种已知的化合物或通过已知的方法(例如根据上述流程9中列出的方法)制备的化合物)活化，得到相应的式(XXVII)化合物(其中J2为适当的离去基团，例如甲苯磺酸根、Cl、Br、I、甲磺酸根、三氯甲磺酸根等)。
在有机溶剂(例如DMF、DMSO、乙腈等)中，优选在约50-约200℃的高温下，更优选在约回流温度下，式(XXVII)化合物与邻苯二甲酰亚胺盐(例如邻苯二甲酰亚胺钾、邻苯二甲酰亚胺钠等)反应，得到相应的式(XXVIII)化合物。
在有机溶剂(例如乙醇、甲醇等)中，优选在约50-约100℃的高温下，更优选在约回流温度下，式(XXVI)化合物与N2H4(一种已知的化合物)反应，得到相应的式(VIId)化合物。
可根据流程12中列出的方法类似地制备式(V)化合物(其中
Figure A20058002749100361
选自
Figure A20058002749100362
且其中a为2)。
Figure A20058002749100363
流程12
因此，根据已知的方法(例如通过与适当的酸或碱反应)将适当取代的式(XXVII)化合物(其中J2为CN，一种已知的化合物或通过已知的方法制备的化合物)水解，得到相应的式(XXIX)化合物。
根据已知的方法(例如与适当的还原剂(例如LAH等)反应)将式(XXIX)化合物还原，得到相应的式(Ve)化合物。
本领域技术人员认识到，通过选择和用相应的萘基稠合的化合物代替苯并稠合的原料(例如式(X)、(XIII)、(XV)、(XVIII)、(XIX)、(XX)、(XXII)、(XXIV)化合物等)，可根据上述流程3-12中列出的方法类似地制备式(V)和(VII)化合物(其中
Figure A20058002749100364
选自
Figure A20058002749100365
Figure A20058002749100371
Figure A20058002749100372
或
本领域技术人员还认识到，通过用相应的单种对映异构体(或多种对映异构体的混合物，其中一种对映异构体过量)代替适当的原料，使用流程1-12所述的上述方法，可得到式(V)化合物或式(VII)化合物中的单种对映异构体(或多种对映异构体的混合物，其中一种对映异构体过量)。
列出的以下实施例用于帮助理解本发明，它们不意于也不应该被视为以任何方式限定随后的权利要求中所提出的本发明。
以下mp为熔点，Anal Calc为分析计算值，Anal Found为分析实测值，broad为宽
实施例1
((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-3-基)甲基)氨基磺酰胺
(化合物#3)
Figure A20058002749100374
将邻苯二酚(5.09g，46.2mmol)和碳酸钾在乙腈中混合，随后加热至回流1小时。加入2-氯甲基-3-氯-1-丙烯(5.78g，46.2mmol)，反应继续回流24小时。将溶液冷却至室温，随后过滤。将滤液蒸发，残余物用水稀释，随后用乙醚萃取3次。合并的有机溶液经硫酸镁干燥，随后浓缩。经色谱(2％的乙醚-己烷)纯化，得到无色油状的3-亚甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯。
MS(ESI)：163.2(M+H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：6.94(m，4H)，5.07(s，2H)，4.76(s，4H).
将3-亚甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯(5.00g，30.8mmol)溶解于干燥的THF(100ml)中。于0℃下加入硼烷-THF(1.0M的THF溶液，10.3ml)。将反应于室温下搅拌5小时。加入氨基磺酸(6.97g，61.6mmol)。将反应加热至回流过夜。将反应冷却至室温，随后加入氢氧化钠水溶液(3.0M，100ml)。该溶液用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机溶液经硫酸镁干燥。将溶液真空浓缩，通过色谱(2％-8％的甲醇-二氯甲烷)纯化，得到无色油状的((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-3-基)甲基)胺。
MS(ESI)：180.1(M+H+)
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ：6.92(m，4H)，4.21(m，2H)，4.07(m，2H)，
将((3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚烯-3-基)甲基)胺(2.90g，16.2mmol)和氨基磺酰胺(3.11g，32.4mmol)在干燥的二烷(60ml)中混合，随后加热至回流过夜。加入氯仿，滤除沉淀物。将滤液真空浓缩，随后通过色谱(2％-8％的丙酮-二氯甲烷)纯化，得到灰白色固体状的标题化合物。
258.8(M+H+)
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ：6.92(m，4H)，6.71(broad，1H)，6.59(broad，2H)，4.19(m，2H)，4.04(m，2H)，3.00(m，2H)，2.39(m，1H).
实施例2
N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-氨基磺酰胺(化合物#1)
Figure A20058002749100391
将外消旋的2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲胺(4.4g，26mmol)和氨基磺酰胺(5.1g，53mmol)在1，4-二烷(100ml)中混合，随后回流2小时。将反应冷却至室温，过滤少量的固体并丢弃。将滤液真空蒸发，使用快速柱色谱(DCM∶甲醇-10∶1)纯化残余物，得到白色固体。该固体用DCM重结晶，得到白色固体状的标题化合物。
mp：97.5-98.5℃
Anal Calc：C，44.25；H，4.95；N，11.47；S，13.13
Anal Found：C，44.28；H，4.66；N，11.21；S，13.15
H1 NMR(DMSO d6)δ6.85(m，4H)，6.68(bd s，3H，NH)，4.28(m，2H)，3.97(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.20(m，1H)，3.10(m，1H).
实施例3
(苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-基甲基)氨基磺酰胺(化合物#2)
Figure A20058002749100392
将邻苯二酚(10.26g，93.2mmol)、甲醇钠(25％重量的甲醇溶液，40.3g，186mmol)和二氯乙酸甲酯(13.3g，93.2mmol)在干燥的甲醇(100ml)中混合。将该溶液加热至回流过夜。将反应冷却至室温，加入浓盐酸酸化，随后真空减少体积至约50ml。加入水，随后该混合物用乙醚(3×100ml)萃取。合并的有机溶液经硫酸镁干燥，浓缩至为褐色固体，随后用色谱法分析(2％的乙酸乙酯-己烷)，得到无色油状的苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-甲酸甲酯。
MS(ESl)：195.10(M+H+).
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：6.89(broad，4H)，6.29(s，1H)，4.34(q，J＝7Hz，2H)，1.33(t，J＝7Hz，3H).
向苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-甲酸甲酯(7.21g，40.0mmol)中加入氢氧化铵(29％的水溶液，10ml)和足够的乙腈，使混合物均匀(约5ml)。将该溶液于室温下搅拌2小时，随后加入蒸馏水。白色固体状的苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-甲酰胺沉淀，过滤收集，无需纯化直接使用。
MS(ESI)：160.00(M+H+)
1H NMR(300MHz，DMSO)，δ：7.99(s，broad，1H)，7.72(s，broad，1H)，6.94(m，2H)6.86(m，2H)，6.30(s，1H).
将苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-甲酰胺(5.44g，32.9mmol)溶解于四氢呋喃(THF，100ml)中。于室温下向该溶液中缓慢加入氢化铝锂(LAH，1M的THF溶液，39.5ml，39.5mmol)。将该反应于室温下搅拌24小时。加入蒸馏水，以破坏过量的LAH。加入氢氧化钠水溶液(3.0M，100ml)，随后将该溶液用乙酸乙酯(3×100ml)萃取。合并的有机溶液水洗，经硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到无色油状的C-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-基-甲胺。
MS(ESI)：152.1(M+H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：6.87(m，4H)，6.09(t，J＝4Hz，1H)，3.13(d，J＝4Hz，2H)
将C-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-2-基-甲胺(2.94g，19.4mmol)和氨基磺酰胺(3.74g，38.9mmol)在干燥的二烷(50ml)中混合，随后将该溶液加热至回流过夜。将反应浓缩，残余物用色谱法分析(2％-10％的丙酮-二氯甲烷)，得到白色固体状的标题化合物。
MS(ESI)：230.0(M+H+)
1H NMR(300MHz，CDCl3)，δ：6.87(m，4H)，6.25(t，J＝4Hz，1H)，4.79(broad，1H)，4.62(broad，1H)，3.64(d，J＝4Hz，2H).
实施例4
(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-氨基磺酰胺
(化合物#4)
Figure A20058002749100411
将邻苯二酚(13.2g，0.12mol)和碳酸钾(16.6g，0.12mol)在DMF(250ml)中搅拌，随后加入甲苯磺酸(2R)-缩水甘油酯(22.8g，0.10mol)，随后将该反应于60℃下搅拌24小时。将反应冷却至室温，随后用冰水(1L)稀释，用乙醚(4次)萃取。合并的有机溶液用10％的碳酸钾洗涤3次，水洗1次，用盐水洗涤1次，随后真空蒸发，得到白色固体，通过快速柱色谱(DCM∶甲醇-50∶1)纯化，得到固体状的((2S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲醇。
将该固体(13.3g，68mmol)溶解于冷却至0℃的吡啶(85ml)中，加入对甲苯磺酰氯(13.0g，68mmol)，随后将该反应混合物于室温下搅拌20小时。该反应用乙醚(1L)和1N的HCl(1.2L)稀释。分离有机层，随后用1N的HCl(500ml)洗涤2次，用水(150ml)洗涤4次，用盐水洗涤1次，经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到白色固体，通过快速柱色谱(Hept∶EA-2∶1)纯化，得到白色固体状的甲苯-4-磺酸(2S)-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲酯。
将该白色固体与邻苯二甲酰亚胺钾(14.4g，78mmol)在DMF(250ml)中混合，随后加热至回流1小时，冷却至室温，随后倒入剧烈搅拌的水(1.5L)中，搅拌30分钟。过滤白色固体，固体经水、2％的NaOH和水再次洗涤数次，随后空气干燥，得到白色粉末固体状的(2S)-2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮。
将该粉末状的白色固体与肼(2.75g，86mmol)在EtOH(225ml)中混合，随后加热回流2小时，冷却至室温，随后加入1N的HCl至pH为1.0，随后搅拌15分钟。将白色固体过滤，用新鲜的EtOH洗涤(固体丢弃)，将滤液真空蒸发至为固体，在乙醚和稀NaOH水溶液之间分配。乙醚溶液经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到亮黄色油状物。该油状物通过快速柱色谱(DCM∶MeOH-10∶1)纯化，得到油状物。用1N的HCl(30ml)处理一部分该油状物(4.82g，29mmol)的2-丙醇(250ml)溶液，随后在蒸汽浴上加热，直至均匀，随后冷却至室温。3小时后，该混合物用冰冷却2小时。将白色片状固体((2S)-C-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲胺的相应的盐酸盐)滤除，随后再次用2-丙醇重结晶，得到白色固体。
[α]D＝-69.6(c＝1.06，EtOH)
将该白色固体在DCM和稀NaOH之间分配，DCM相经硫酸钠干燥，真空蒸发，得到油状的(2S)-C-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲胺。
[α]D＝-57.8(c＝1.40，CHCl3)
将该油状物(2.1g，12.7mmol)和氨基磺酰胺(2.44g，25.4mmol)在二烷(75ml)中回流2小时，粗产物通过快速柱色谱(DCM∶MeOH 10∶1)纯化，得到白色固体，用DCM重结晶，得到白色晶体状的标题化合物。
mp 102-103℃
[α]D＝-45.1°(c＝1.05，M)；
1H NMR(DMSOd6)δ6.86(m，4H)，6.81(bd s，3H，NH)，4.3(m，2H)，3.97(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.20(dd，J＝5.5，13.7Hz，1H)，3.10(dd，J＝6.9，13.7Hz，1H)
Anal Calc： C，44.25；H，4.95；N，11.47；S，13.13
Anal Found：C，44.20；H，4.69；N，11.40；S，13.22.
实施例5
N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-N′，N′-二甲基氨基磺酰
胺(化合物#6)
将外消旋的2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲胺(8.25g，5.0mmol)和三乙胺(1.52g，15mmol)在DMF(10ml)中混合，在冰浴中冷却，这时加入二甲基氨磺酰氯(1.44g，10mmol)。随后在继续冷却下，将反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配，乙酸乙酯溶液经盐水洗涤，经硫酸镁干燥，真空蒸发，得到油状物。使用快速柱色谱(乙酸乙酯∶庚烷-1∶1)纯化该油状物，得到白色固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色絮凝固体状的标题化合物。
mp 76-78℃
MS 273(MH+)
Anal Calc： C，48.52；H，5.92；N，10.29；S，11.78
Anal Found：C，48.63；H，5.62；N，10.20；S，11.90
1H NMR(CDCl3)δ6.87(m，4H)，4.59(bd m，1H，NH)，4.35(m，1H)，4.27(dd，J＝2.3，11.4Hz，1H)，4.04(dd，J＝7.0，11.4，1H)，3.36(m，2H)，2.82(s，6H).
实施例6
N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-N-甲基磺酰胺
(化合物#7)
Figure A20058002749100431
将外消旋的2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲胺(825mg，5mmol)溶解于甲酸乙酯(15ml)中，回流30分钟，随后真空蒸发，得到油状的N-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-甲酰胺。
于0℃下，用1M的LAH的THF溶液(9.0ml，9.0mmol)处理该油状物的乙醚(25ml)溶液，随后于室温下搅拌5小时。将反应在冰浴中冷却，依次用水(0.50ml)、3N的NaOH(0.50ml)和水(0.50ml)猝灭。随后该混合物于室温下搅拌l小时。将固体过滤，将滤液真空蒸发，得到残余物，该残余物在1N的HCl和乙醚之间分配。水相用1N的NaOH碱化，随后用乙醚萃取。有机相经硫酸镁干燥，随后真空蒸发，得到油状的(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-甲胺。
MS 180(MH+)
1H NMR(CDCl3)δ6.85(m，4H)，4.30(m，2H)，4.02(dd，J＝7.9，11.6Hz，1H)，2.85(m，2H)，2.50(s，3H)
将该油状物(380mg，2.1mmol)和氨基磺酰胺(820mg，8.5mmol)在二烷(15ml)中混合，回流1.5小时，随后真空蒸发，得到粗制的残余物。该残余物通过柱色谱(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化，所得到的固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体状的标题化合物。
mp 97-98℃
MS 257(M-1)
Anal Calc： C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41
Anal Found：C，46.48；H，5.65；N，10.90；S，12.07
1H NMR(CDCl3)δ6.86(m，4H)，4.52(bs，2H)，4.46(m，1H)，4.29(dd，J＝2.3，11.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝6.5，11.5Hz，1H)，3.5t(dd，J＝6.7，14.9Hz，1H)，3.40(dd，J＝5.9，14.9Hz，1H)，2.99(s，3H).
实施例7
(2S)-(-)-N-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基-氨基磺酰
胺(化合物#8)
Figure A20058002749100441
采用上述实施例4中列出的方法，用4-氯邻苯二酚进行反应，得到(2S)-C-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲胺和(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲胺的混合物(通过RPHPLC，6-氯与7-氯异构体的比率约为3∶1)。
将该混合物溶解于2-丙醇(100ml)中，加入1N的HCl的乙醚溶液，直至pH＝1.0。将沉淀的盐酸盐过滤(2.65g)，用甲醇/IPA重结晶，得到白色晶体。将该白色晶体在DCM和稀NaOH之间分配。将DCM相干燥，随后真空蒸发，得到纯化的油状的(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲胺。
[α]D＝-67.8(c＝1.51，CHCl3)
将该油状物(7.75mmol)和氨基磺酰胺(1.50g，15.5mmol)在二烷(50ml)中混合，随后回流2.0小时，冷却至室温，随后真空蒸发，得到固体。产物通过快速柱(DCM/甲醇20∶1)纯化，得到白色固体状的标题化合物。
MS 277(M-1)
[α]D＝-59.9°(c＝1.11，M)
1H NMR(CDCl3)δ6.90(d，J＝2.2Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.76(m，1H)，4.55(s，2H)，4.40(m，1H)，4.29(dd，J＝2.4，11.5Hz，1H)，4.05(dd，J＝7.1，11.5Hz，1H)，3.45(m，2H)
Anal Calc： C，38.78；H，3.98；N，10.05
Anal Found：C，38.80；H，3.67；N，9.99.
回收如上制备的(2S)-C-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲胺结晶的盐酸盐的滤液(6-氯与7-氯异构体的比率约为1∶1)，随后真空蒸发，得到固体，在DCM(200ml)和稀NaOH(0.5M，50ml)之间分配。将DCM溶液用盐水洗涤1次，经硫酸钠干燥，随后真空蒸发，得到油状物，通过反相HPLC(10-50％的ACN、0.16％的TFA的水溶液、0.20％的TFA)纯化，得到残余物(2S)-C-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲胺。
将该残余物与氨基磺酰胺(0.90g，9.4mmol)在二烷(25ml)中混合，随后回流2.5小时，冷却至室温，随后真空蒸发，得到油状物。该油状物通过快速柱色谱(DCM/甲醇-10∶1)纯化，得到白色固体状的(2S)-(-)-N-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-氨基磺酰胺。
MS 277(M-1)
1H NMR(CDCl3/CD3OD)δ6.88(d，J＝0.7Hz，1H)，6.81(m，2H)，4.37(m，1H)，4.30(dd，J＝2.3，11.6Hz，1H)，4.04(dd，J＝7.0，11.6Hz，1H)，3.38(m，2H).
实施例8
苯并二氢吡喃-2-基甲基氨基磺酰胺(化合物#10)
Figure A20058002749100461
苯并二氢吡喃-2-甲酸(4.5g，25mmol)和HOBT(3.86g，25mmol)在DCM(40ml)和DMF(10ml)中混合。于室温下加入二甲基氨基丙基乙基碳二亚胺(EDC，4.84g，25mmol)，随后将该反应混合物搅拌30分钟。加入氢氧化铵(2.26ml，33.4mmol)，随后将该反应混合物搅拌16小时。该反应混合物用DCM(50ml)和水(50ml)稀释，随后用1N的HCl将该混合物的pH调节至pH为约3.0。分离DCM相，水相用DCM萃取2次。合并的DCM相经硫酸钠干燥，随后真空蒸发，得到油状物，使用快速柱色谱(乙酸乙酯)纯化，得到油状物。
将该油状物(5.35g，30mmol)的THF(90ml)溶液搅拌，这时加入1M的LAH的THF(36ml，36mmol)溶液，随后该反应混合物于室温下搅拌20小时。将反应用水猝灭，搅拌2小时，将溶液倾析，经硫酸钠干燥，随后真空蒸发，得到C-苯并二氢吡喃-2-基-甲胺，为一种油状胺。
将该油状胺(1.63g，10mmol)和氨基磺酰胺(1.92g，20mmol)在二烷(50ml)中混合，随后回流2小时。将该溶液冷却，随后真空蒸发，得到油状物，通过柱色谱(DCM∶甲醇10∶1)纯化，得到白色固体。该固体用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体状的苯并二氢吡喃-2-基甲基氨基磺酰胺。
mp 100-101℃
MS 241(M-1)
Anal Calc： C，49.57；H，5.82；N，11.56；S，13.23
Anal Found：C，49.57；H，5.80；N，11.75；S，13.33.
实施例9
氨基磺酸苯并二氢吡喃-2-基甲酯(化合物#11)
Figure A20058002749100471
苯并二氢吡喃-2-甲酸(4.3g，24mmol)的THF(70ml)溶液与1M的LAH的THF(30ml，30mmol)溶液混合，随后于室温下搅拌2小时。将该反应混合物用水猝灭，随后搅拌2小时。将THF溶液从固体中倾析，用新鲜的THF洗涤。合并的THF溶液经硫酸钠干燥，随后真空蒸发，得到油状的苯并二氢吡喃-2-基-甲醇。
在氩气气氛下，用冰浴将苯并二氢吡喃-2-基-甲醇(1.97g，12mmol)的DMF(30ml)溶液冷却至约0℃，随后与95％的NaH(0.39g，15.6mmol)混合，随后搅拌30分钟。随后加入氨磺酰氯(2.78g，24mmol)，随后将该反应混合物搅拌1小时。将该反应混合物用乙酸乙酯(100ml)和水(100ml)稀释。分离乙酸乙酯溶液，水相用乙酸乙酯萃取2次。合并的乙酸乙酯相经硫酸镁干燥，随后真空蒸发，得到油状物，通过快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶2)纯化，得到白色固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体状的标题化合物。
mp 87-90℃
MS[M-H]-242.1
Anal Calc： C，49.37；H，5.39；N，5.76；S，13.18
Anal Found：C，49.46；H，5.17；N，5.72；S，13.09.
实施例10
2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-乙基氨基磺酰胺
(化合物#16)
Figure A20058002749100472
将氰化钾(2.05g，31.5mmol)加至2-溴甲基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯)(6.87g，30mmol)的DMSO(90ml)溶液中，随后于室温下搅拌20小时。随后用水(250ml)稀释该反应混合物，随后用乙醚萃取2次。将乙醚相水洗，随后用盐水洗涤2次，经硫酸钠干燥，随后真空蒸发，得到白色固体状的2-氰基甲基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯)。
1H NMR(CDCl3)δ6.89(m，4H)，4.50(m，1H)，4.31(dd，J＝2.3，11.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝6.2，11.6Hz，1H)，2.78(d，J＝6.1，Hz，2H)
将2-氰基甲基-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯)溶解于THF(50ml)中，随后加入1M的BH3的THF溶液(80ml，80mmol)，随后将该反应混合物回流5小时，随后于室温下搅拌16小时。用冰浴冷却，加入2N的HCl，直至pH＝1.0。随后将该反应混合物于室温下搅拌1小时，随后真空蒸发，得到油状物。该油状物在3N的NaOH和乙醚之间分配，乙醚溶液用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后真空蒸发，得到粗制的2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)乙胺。
MS(M+H)+180。
将该粗制的2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)乙胺的二烷(100ml)溶液与氨基磺酰胺(3.0g，31mmol)混合，随后加热至回流2小时。将该溶液冷却，随后真空蒸发，得到橙色固体，通过柱色谱(DCM∶MeOH-10∶1)纯化，得到白色固体。该固体用DCM重结晶，得到固体状的标题化合物。
MS(M-1)257
MP 101-103℃(corr)
1H NMR(CDCl3)：δ6.86(m，4H)，4.70(m，1H)，4.52(s，2H)，4.30(m，2H)，3.94(dd，J＝7.4，11.3Hz，1H)，3.43(dd，J＝6.4，12.9Hz，2H)，1.94(dd，J＝6.5，12.9，2H).
元素分析：
测定值：C，46.48；H，5.60；N，10.81；S，12.41
计算值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41。
实施例11
(2S)-(-)-N-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-氨基
磺酰胺(化合物#29)
Figure A20058002749100491
将4，5-二氯邻苯二酚(8.6g，48mmol)和碳酸钾(6.64g，48mmol)在DMF(200ml)中搅拌。加入甲苯磺酸(2R)-缩水甘油酯(9.12g，40mmol)，随后该反应混合物于60℃下搅拌24小时。将反应混合物冷却至室温，随后用冰水(600ml)稀释，用乙醚萃取(4次)。合并的有机溶液经10％的碳酸钾洗涤3次，用盐水洗涤2次，经硫酸镁干燥，随后真空蒸发，得到粘稠的油状物(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯)甲醇。
将(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯)甲醇油状物(6.4g，27mmol)溶解于冷却至0℃的吡啶(50ml)中。随后加入对甲苯磺酰氯(5.2g，27mmol)，随后将该反应混合物于室温下搅拌20小时。该反应混合物用乙醚和1N的HCl(750ml)稀释，分离有机层，用1N的HCl(250ml)洗涤2次，用水(150ml)洗涤1次，用盐水洗涤2次，经硫酸镁干燥，随后真空蒸发，得到浅黄色固体甲苯-4-磺酸(2S)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲酯。
1H NMR(CDCl3)：δ7.79(d，J＝8.3Hz，2H)，7.36(d，J＝8.0Hz，2H)，6.94(s，1H)，6.83(s，1H)，4.37(m，1H)，4.2(m，3H)，4.03(dd，J＝6.3，11.7Hz，1H)，2.47(s，3H).
甲苯-4-磺酸(2S)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲酯(8.0g，20.5mmol)与邻苯二甲酰亚胺钾(6.1g，33mmol)在DMF(75ml)中混合，随后加热至回流1小时，冷却至室温，随后倒入剧烈搅动的水(0.5L)中，随后搅拌30分钟。将白色固体过滤，该固体经水、2％的NaOH和水再次洗涤数次，随后空气干燥，得到白色粉末固体状的(2S)-2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-异吲哚-1，3-二酮(6.0g，80％)。
将该白色粉末状的固体与肼(1.06g，33mmol)在EtOH(80ml)中混合，随后加热回流2小时，随后冷却至室温。加入1N的HCl，将反应混合物的pH调节至pH为1.0，随后将该反应混合物搅拌15分钟。将白色固体过滤，用新鲜的EtOH洗涤(固体丢弃)，随后将滤液真空蒸发至为固体，在乙醚和稀NaOH水溶液之间分配。乙醚溶液经硫酸钠干燥，随后真空蒸发，得到粘稠的油状物(2S)-2-氨基甲基-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯)。
1H NMR(CDCl3)：δ6.98(s，1H)，6.96(s，1H)，4.25(dd，J＝2.0，11.2Hz，1H)，4.15(m，1H)，4.0(m，1H)，2.97(d，J＝5.5Hz，2H)
将一部分该油状物(3.8g，16mmol)和氨基磺酰胺(3.1g，32.4mmol)在二烷(100ml)中回流2小时，粗产物通过快速柱色谱(DCM∶MeOH20∶1)纯化，得到白色固体状的标题化合物，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色晶体状的标题化合物。
MS[M-H]-311.0
mp 119-121℃
[α]D＝-53.4°(c＝1.17，M)
1H NMR(DMSOd6)：δ7.22(s，1H)，7.20(s，1H)，6.91(bd s，1H)，6.68(bds，2H)，4.35(m，2H)，4.05(dd，J＝6.5，11.5Hz，1H)，3.15(m，2H)
元素分析：
测定值：C，34.52；H，3.22；N，8.95；Cl，22.64；S，10.24
计算值：C，34.64；H，2.68；N，8.87；Cl，22.94；S，10.35。
实施例12
(2S)-(-)N-(7-氨基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-氨基磺
酰胺(化合物#36)
Figure A20058002749100511
根据实施例4中列出的方法，由4-硝基邻苯二酚制备(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-7-硝基-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-氨基磺酰胺(1.2g，4.15mmol)。随后(2S)-(-)-N-(2，3-二氢-7-硝基-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-氨基磺酰胺与10％的Pd/C在甲醇(120ml)中混合，随后在氢气气氛(39psi)下于室温下振摇3小时。将固体过滤，用含10％M的DCM洗涤，随后将滤液真空蒸发，得到粗制的产物。将该粗制的产物溶解于0.2N的HCl(25ml)中，冷冻，冻干，得到白色片状固体状的标题化合物，为相应的盐酸盐。
1H NMR(DMSO d6)：δ10.2(bd s，3H)，6.86(m，1H)，6.85(s，1H)，6.74(dd，J＝2.5，8.4Hz，1H)，4.22(m，2H)，3.88(dd，J＝6.7，11.4Hz，1H)，3.04(m，2H)
实施例13
(2S)-(-)-N-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基)-氨基磺
酰胺(化合物#19)
Figure A20058002749100512
用4-甲基邻苯二酚作为原料，根据上述实施例4所述的方法制备标题化合物，得到白色固体，用乙酸乙酯/己烷重结晶，得到白色固体状的标题化合物。
MS[M-H]-257
1H NMR(CDCl3)：δ6.76(m，1H)，6.66(m，2H)，4.80(m，1H)，4.57(bd s，1H)，4.40(m，1H)，4.28(m，1H)，4.03(dd，J＝6.9，11.4Hz，1H)，3.45(m，2H)，2.25(s，3H).
元素分析
计算值：C，46.50；H，5.46；N，10.85；S，12.41
实测值：C，46.65；H，5.60；N，10.84；S，12.61.
实施例14
氨基磺酸6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲酯
(化合物#27)
Figure A20058002749100521
将根据上述实施例11所述的方法制备的(2S)-6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲醇(2.0g，8.5mmol)的DMF(20ml)溶液在冰浴中冷却。随后，在氩气气氛下加入95％的氢化钠(0.28g，11mmol)，随后将该反应混合物搅拌30分钟。加入氨磺酰氯(1.97g，17mmol)，随后将该反应混合物用冰浴冷却搅拌。1小时后，反应混合物用水(50ml)稀释，随后用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，随后真空蒸发至为油状物，通过快速柱色谱(乙酸乙酯/庚烷1∶1)纯化，得到白色固体。该白色固体用苯重结晶，得到白色固体状的标题化合物。
mp 109-111℃
MS[M-H]-312
1H NMR(DMSOd8)δ7.65(s，2H)，7.26(s，1H)，7.25(s，1H)，4.58(m，1H)，4.41(dd，J＝2.5，11.7Hz，1H)，4.28(m，2H)，4.11(dd，J＝6.9，11.7Hz，1H).
实施例15
氨基磺酸6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲酯(化合物#12)
将根据上述实施例7的方法制备的(2S)-6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲醇(6.4g，32mmol)的DMF(80ml)溶液在冰浴中冷却。随后，在氩气气氛下，在20分钟内加入95％的氢化钠(1.06g，42mmol)，随后将该反应混合物搅拌30分钟。在10分钟内加入氨磺酰氯(7.4g，64mmol)，将该反应混合物用冰浴冷却搅拌。1小时后，用水(300ml)稀释该反应，随后用乙酸乙酯萃取3次。合并的乙酸乙酯相用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，随后真空蒸发，得到油状物，通过快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷1∶2)纯化，得到白色固体。该白色固体用苯重结晶3次，得到白色固体状的标题化合物。
mp 113-116℃
MS[M-H]-278
[α]D＝-41.0°(c＝1.32，M)
1H NMR(CDCl3)δ6.91(d，J＝1.9Hz，1H)，6.84(m，2H)，4.82(bd s，2H)，4.50(m，1H)，4.41(m，2H)，4.31(dd，J＝2.3，11.6Hz，1H)，4.12(dd，J＝6.3，11.6Hz，1H)
元素分析：
测定值：C，38.57；H，3.42；N，4.92；S，11.53
计算值：C，38.65；H，3.60；N，5.01；S，11.46。
实施例16
体内测定：最大电休克测试(MES)
根据以下详述的方法，使用MES试验测定抗惊厥药的活性。Swinyard EA，Woodhead JH，White HS，Franklin MR。Experimentalselection，quantificaion，and evaluation of anticonvulsants(抗惊厥药的实验选择、定量和评价)。见Levy RH等编辑，Antiepileptic Drugs(抗癫痫药物)，第3版，New York：Raven Press，1989：85-102。
在测试前让CF-1雄性白鼠(25-35g)禁食16小时。将这些小鼠随机分为对照组和测试组，这些动物分别服用不同浓度的赋形剂或测试化合物。在研究当天，在电击前30分钟让这些小鼠口服赋形剂(0.5％的甲基纤维素)或测试化合物(100-300mg/kg)。使用60Hz、50mA的交流电经角膜(trans-comeal)电击0.2秒，引起癫痫发作。测试组的小鼠经受电刺激的时间间隔为给予测试化合物后15分钟至4小时。电击导致直接全身强直性伸展。当观察到惊厥的全过程时测试完成(通常在电刺激后1分钟之内)，随后立即让这些鼠吸入二氧化碳进行安乐死。
以癫痫发作的全身强直性伸展成分消失作为测试的终点。不存在该成分说明测试化合物能防止癫痫发作在神经组织中蔓延。测试化合物的ED50值(适当的时候计算)为阻断50％被测啮齿动物的MES诱导的癫痫发作的后肢强直性伸展成分所需的计算剂量。用probit分析法计算出ED50和95％可信区间(FL)。
根据上述方法测试本发明的有代表性的化合物，结果列于下表4。所列结果列为未发生全身强直性的小鼠的数量/测试小鼠的总数@给定时间(给定的测试化合物剂量水平)。
表4：MES小鼠活性
    ID号     MES活性
    1     2/4@1h(300mg/kg)
    2     4/4@2h(100mg/kg)
    3     2/3@1h(300mg/kg)
    4     5/5@1h(300mg/kg)
    5     1/5@2h(300mg/kg)
    6     4/5@0.5h(300mg/kg)
    7     3/3@0.5h(300mg/kg)
    8     3/5@3h(100mg/kg)
    9     1/5@1h(300mg/kg)
    10     1/5@1h(100mg/kg)
    11     4/5@1h(100mg/kg)
    12     3/5@4h(100mg/kg)
    13     2/5@0.5h(10mg/kg)
    14     3/5@4h(100mg/kg)
    15     无效@100mg/kg
    16     5/5@0.5h(300mg/kg)
    17     4/5@0.5h(100mg/kg)
    18     无效@100mg/kg
    19     5/5@0.5h(300mg/kg)
    20     1/5@2h(100mg/kg)
    21     5/5@2h(100mg/kg)
    22     1/5@4h(100mg/kg)
    23     无效@100和300mg/kg
    24     5/5@4h(300mg/kg)
    25     5/5@4h(100mg/kg)
    26     无效@100和300mg/kg
    27     5/5@4h(100mg/kg)
    28     4/5@4h(100mg/kg)
    29     3/5@4h(100mg/kg)
    30     1/5@0.5h(100mg/kg)
    31     3/5@0.5h(100mg/kg)
    32     无效@100和300mg/kg
    33     1/3@2h(300mg/kg)
    34     无效@100和300mg/kg
    35     无效@100mg/kg
    36     无效@100和300mg/kg
实施例17
作为口服组合物的特定的实施方案，将100mg在实施例7中制备的化合物#8与充分细分散的乳糖一起配制，使得总量为580-590mg，用于填充O型硬胶囊。
虽然上述说明书已经通过为举例说明的目的而提供的实施例教导出了本发明的原则，但是，应理解的是，本发明的实践包括归入以下权利要求中的所有常见的变化、改型和/或改良，以及它们的等同方案。

Claims (15)

1.一种式(II)化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A2005800274910002C1
其中
R1和R2各自独立选自氢和低级烷基；
R4选自氢和低级烷基；
a为1-2的整数；
Figure A2005800274910002C2
选自：
Figure A2005800274910002C3
Figure A2005800274910002C4
和
Figure A2005800274910002C5
其中b为0-4的整数；其中c为0-2的整数；
R5各自独立选自卤素、低级烷基和硝基；
条件是当
Figure A2005800274910003C1
为
Figure A2005800274910003C2
或
Figure A2005800274910003C3
时，则a为1。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立选自氢和低级烷基；
R4选自氢和低级烷基；
a为1-2的整数；
Figure A2005800274910003C4
选自：
Figure A2005800274910003C5
和
其中b为0-2的整数；其中c为0-1的整数；
R5各自独立选自卤素、低级烷基和硝基；
条件是当
Figure A2005800274910004C1
为
Figure A2005800274910004C2
或
Figure A2005800274910004C3
时，则a为1。
3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立选自氢和低级烷基；
R4选自氢和低级烷基；
a为1-2的整数；
Figure A2005800274910004C4
选自：
Figure A2005800274910004C5
Figure A2005800274910004C6
和
Figure A2005800274910004C7
其中b为0-2的整数；其中c为0；
R5各自独立选自卤素、低级烷基和硝基；
条件是当
Figure A2005800274910004C8
为 时，则a为1。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立选自氢和低级烷基；
R4选自氢和甲基；
a为1-2的整数；
Figure A2005800274910005C1
选自2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)、3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]二氧杂环庚烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(苯并二氢吡喃基)、2-(5-氟-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氯-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)、2-(7-硝基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(5-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(8-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(2，3-二氢-萘并[2，3-b][1，4]二氧杂环己烯基)和2-(4-甲基-苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)；
条件是当
Figure A2005800274910005C2
为3-(3，4-二氢-2H-苯并[1，4]二氧杂环庚烯基)时，则a为1。
5.权利要求4的化合物或其药学上可接受的盐，其中
R1和R2各自独立选自氢和甲基；
R4选自氢和甲基；
a为1-2的整数；
Figure A2005800274910005C3
选自2-(苯并[1，3]二氧杂环戊烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(7-甲基-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)、2-(6-溴-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)和2-(6，7-二氯-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯基)。
6.一种选自N-[(6-氯-2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-2-基)甲基]-氨基磺酰胺的化合物及其药学上可接受的盐。
7.一种选自以下的化合物：
Figure A2005800274910006C1
及其药学上可接受的盐。
8.一种式(III)化合物：
Figure A2005800274910006C2
或其药学上可接受的盐。
9.一种药物组合物，所述组合物包含药学上可接受的载体和权利要求1的化合物。
10.一种药物组合物，所述组合物通过将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合制备。
11.一种制备药物组合物的方法，所述方法包括将权利要求1的化合物与药学上可接受的载体混合。
12.一种治疗需要这种治疗的受治疗者所患癫痫或相关疾病的方法，所述方法包括给予受治疗者治疗有效量的权利要求1的化合物。
13.一种治疗需要这种治疗的受治疗者所患癫痫的方法，所述方法包括给予受治疗者治疗有效量的权利要求1的化合物。
14.权利要求12的方法，其中所述疾病选自特发性震颤或肢多动综合征。
15.权利要求1的化合物在制备用于治疗需要这种治疗的受治疗者所患癫痫或相关疾病的药物中的用途。
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