CN100588396C - 治疗增生的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

根据本发明，提供了在需要治疗的受者中治疗增生的方法。在发明的另一个方面，提供了减少与血管介入过程有关的新生内膜增生的方法。考虑在此使用的药剂配方包括蛋白和至少一种药物学活性剂。

Description

治疗增生的组合物和方法
相关申请
本申请是归档于2000年5月16日，现在正在审查的美国申请序列号第09/446,783的延续部分，它依次从PCT申请第US98/13272获得优先权；依次从于1997年6月27日归档的美国申请号第60/051,021中获得优先权，它们的每一篇在此以整体合并为参考文献。
技术领域
本发明涉及治疗增生(hyperplasia)的方法及其使用的组合物。
背景技术
冠状动脉粥样硬化是由称为斑块的脂肪沉积物引起的，它使血流通过冠状动脉可用的横截面狭窄，冠状动脉向心肌供应血液。为了治疗这种状况的患者，心脏外科医生经常使用称为冠状动脉旁路移植术(CABG)的方法。典型地，从患者腿部取出隐静脉，修整大小并移植至动脉，从而绕过阻塞处。尽管通常是有效的，但该方法也带来从感染直至死亡的危险，经常引起闭合伤口的疼痛。
在某些情况下，介入心脏病学家选择使用称为经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)的侵入性最小的技术治疗阻塞而不是用绕过它。在PTCA中，导管典型地通过患者腿部的股动脉插入，被导丝引导至阻塞的冠状动脉，并被膨胀。斑块被压进血管壁中，因此动脉管腔或血流横截面被扩大。一种称为方向性冠状动脉粥样硬化斑切除术(DCA)的不太普遍的技术可与PTCA联合应用或替代其应用，以真正从管壁上切除斑块。为治疗钙化的冠状动脉，可使用称为旋转性冠状动脉粥样硬化斑切除术(RCA)的相关技术，用高速旋转的钻头(burr)去除钙化斑。不幸地，机体对这些方法的反应经常包括血栓或血液凝结，和形成疤痕组织或其他创伤引起的组织反应-例如，在PTCA的部位。统计学显示仅在这些方法后6个月内，被治疗的患者中至少有一半发生再狭窄或由于疤痕组织引起动脉再缩窄1。由于血管成形术，动脉粥样硬化斑切除术或放置支架引起损伤血管的再狭窄是正常愈合反应的结果，它涉及平滑肌细胞增殖以及平滑肌细胞移行进入血管损伤区。紫杉醇已被证明通过减少血管平滑肌细胞的移行和增殖，防止再狭窄或使其程度最小化。
为防止再狭窄，心脏病学家经常在PTCA部位放置一个称为冠状动脉内支架的小金属管状装置。支架是在进行介入操作，通常是气囊血管成形术后维持血管开放的支撑装置。支架可提供机械的支撑，减少早期的弹性回缩或切割，并消除后期由于周围的重新构型(remodeling)引起的管腔减小2，3。现在冠状动脉支架已被用于超过50％的接受非手术性心肌血管重建的患者中4。它被认为是冠状动脉血管成形术的常规配件。1998年，在美国估计有500,000名患者被放置了冠状动脉支架，平均每个患者置入1.7个支架5。
几个临床研究的结果表明，通过使用冠状动脉支架，再狭窄率在某些适应证中显著降低。在第一篇已发表的研究中，Benestent和支架再狭窄研究(STRESS)试验报道使用冠状动脉支架的再狭窄率分别为33％和25％6。后来的研究报道，11％的接受支架的急性心肌梗塞患者经历了再狭窄，相比而言仅使用PTCA组则为34％7。
但支架并不是没有并发症的。尽管积极的抗血小板治疗已尽量减小了早期的支架血栓，但支架内再狭窄是支架应用最主要的缺点。发生再狭窄是由于通过支架网格的新生内膜细胞增生。这种情况在所有患者中以某种程度地发生，但大多数情况下该过程在动脉被闭塞前终止。再狭窄发生在疤痕组织过度增生性生长的患者中。通常，需要进行另一次介入性冠状动脉操作。
紫杉醇(紫杉酚)，一种有效的抗肿瘤药物，被批准用于卵巢癌、乳癌和其他癌症的治疗8。两个初步的研究调查了使用紫杉醇来减少猪冠状动脉的支架内再狭窄9，10。含有缓释紫杉醇(175-200μg/支架，估计以0.75μg/天的速度释放)的生物可降解聚合物包被的支架与在第4周的缩窄直径和新生内膜面积的减少有关。不知道是否存在局部的病理学效应。在另一个研究中10，紫杉醇被直接涂覆于支架(没有生物可降解的聚合物)上，使用在冠状动脉中。使用15和90μg紫杉醇支架的管腔面积增加，使用90μg紫杉醇支架的新生内膜面积显著减小。但是，在用90μg紫杉醇包被的支架中可观察到显著的局部细胞毒效应。
尽管经支架局部递送紫杉醇是有吸引力的，并且人体临床试验正在欧洲进行，但对待这种方法的热情却由于可能延缓动脉愈合而有所缓和。而且，局部应用紫杉醇的潜在毒性作用由于支架作为局部异物存在而被增加了。最后，紫杉醇在体内从包被的支架中随时间的动脉内释放动力学也不清楚。
治疗冠状动脉再狭窄的市场与冠状动脉支架的市场相关。冠状动脉支架市场是增长最快的美国医疗设备市场之一。不同报道引用的每年植入的支架总数数目不同。下面的摘录给出了支架市场的总体预测，看起来每年总数在500,000至1,000,000单位之间。
“估计每年移植的100万个支架的20％以上发生阻塞，导致放置支架的动脉部分或全部的阻塞”(Nov.16，1999，PRNewswire，TheSpectranetics Corporation Press发行)
“在美国每年进行700,000以上次数的血管成形术，当血管有再闭合的威胁时，医生大多数情况下考虑使用支架。”(Oct.28，1999，PRNewswire，Medtronic，Inc.Press发行)
“在经历非手术性心肌血管重建的患者中，超过50％现在使用冠状动脉支架1。它被认为是冠状动脉血管成形术的常规配件。1998年，在美国据估计500,000个患者放置了冠状动脉支架，平均每个患者放置1.7个支架。”(支架在冠状动脉疾病中的不断增长的作用，The Medical Journal of Allina，Vol 8，No.3，Summer 1999)
尽管支架最常用于冠状动脉；它们也用于其他血管。最常选择的是颈动脉、腹动脉和肾动脉。在颈动脉中放置支架最终可替代外科动脉内膜切除术(endartereotmy)。但现在，美国心脏协会推荐颈动脉支架仅在临床试验的范围内进行。没有确定的技术或指南建立起来。在腹主动脉中放置支架可用来代替大的手术，其中血管中的动脉瘤被密封的支架遮盖起来。安装支架也可选择用于肾动脉。在这种情况下手术不是一个很好的选择。已经显示肾动脉安装支架的患者较少需要治疗高血压和透析，以及发生肾衰的危险较低。对于“外周”支架的需求正在增加，每年在美国，160,000名血液透析患者的70％需要为正在进行的医学治疗建立循环系统入路。但不幸的是，通道狭窄是显著的问题，代表着仍然有另一种有效治疗的需求，以减少或防止这些血管的狭窄。
背景参考文献
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发明目的
所以，发明的一个目的是确定可与装置如导管、支架和类似物联合使用的配方(formulation)以促进对需要者的治疗。
本发明的另一个目的是确定可与操作如气囊血管成形术或安放支架联合给予适当药物的配方以显著降低再狭窄的水平。
本发明还有另一个目的是确定在操作如血管成形术或安放支架之前、之中或之后，用于将适当的药物给予需要它的受者的配方，以降低所述受者中再狭窄的水平。
仍是本发明的另一个目的是确定在操作如血管成形术或安放支架后，用于以所需的间隔将适当的药物给予需要它的受者的配方，以降低所述受者中再狭窄的水平。
本发明进一步的目的是确定在操作如血管成形术或安放支架之前、之中或之后，用于将一种或多种药物给予需要它们的受者的配方，以降低所述受者中再狭窄的水平。
仍是本发明进一步的目的是确定在植入载药装置(如支架)之前、之中或之后，用于将一种或多种适当的药物给予需要它们的受者的配方，以进一步降低再狭窄的水平，达到和超过所述受者单独使用载药装置已经达到的水平。
本发明还有另一个目的是确定用于将一种或多种药物给予需要它们的受者的配方，以降低有血管狭窄危险的所述受者中的狭窄水平。
在阅读这里提供的说明书和权利要求书的过程中，本发明的这些和其他目的将是明显的。
发明概述
根据本发明，提供了在需要治疗的受者中治疗增生的方法。在本发明的另一个方面，提供了减少与血管介入过程有关的新生内膜增生的方法。另外，提供了可在上述这种方法中使用的配方。考虑在此使用的配方包括蛋白和至少一种药物学活性剂。
本发明的配方和方法提供了开发药物递送系统的能力，其大小分布较窄，平均直径在纳米或微米的范围内(作为比较，红血细胞直径为8微米)。由于颗粒大小和组成，这种递送系统可允许通过多种递送途径给药，包括静脉内、动脉内、经鼻、经肺、皮下、肌肉内、口服和几种其他的给药途径。
本发明的药物制剂提供了几种较市售的相同药物制剂更优的益处。这些优势中的一些包括，发明的药物制剂是采用生物相容的、非毒性和很好耐受的生理性蛋白成分(如，人血清白蛋白)作为赋形剂和稳定剂而制备的。发明的药物制剂易于给药，例如通过血管成形术或放置支架导管，在药物制剂中不含有毒的稳定剂、表面活性剂或溶剂作为赋形剂，因此不存在可塑剂浸出的危险。实际上，已经证明发明的组合物可很容易的通过动脉内的静脉内途径进行胃肠外给药。
发明的药物制剂可容易地制备成无菌过滤的冻干制剂，它容易地用盐水或葡萄糖重制。另外，发明的药物制剂较以前本领域中相同活性成分的制剂显示较低的毒性特征，并具有较长的活性成分半衰期。显著地，在患者中通常没有发现有过敏性反应(经常由毒性赋形剂引起)，也不需要预先给予患者类固醇以避免过敏性反应。发明的药物制剂可进行较高剂量浓度的给药，使活性剂以小容积给药。发明的药物制剂的用药剂量可以弹丸式静脉内/动脉内注射或短时间内输注(30分钟或更短)来给药。而且，标准的输液管线/袋(如聚氯乙稀(PVC))可用来递送发明的药物制剂，因为由于在发明药物制剂中不存在溶剂和强力的表面活性剂而没有可塑剂浸出。
根据本发明，令人惊讶地发现当与相同药物的市售制剂相比，生物相容性蛋白与目的药物的组合极大地降低了这些药物的毒性。
根据本发明的另一个方面，令人惊讶地发现当全身给药时，发明的药物制剂可显著地降低气囊血管成形术和放置支架后的再狭窄水平。
还是根据本发明的另一个方面，令人惊讶地发现在全身给予所述的组合物后，发明的组合物可显著地降低内膜增生或新生内膜形成的水平。这与传统的认识相反，后者要求用目的药物包被装置如支架并将装置插入或植入狭窄的血管中以提供药物的局部递送。
仍然根据本发明的另一个方面，令人惊讶地发现与相同药物的市售制剂相比，发明的药物制剂可以更高的剂量给药，又具有实质上更低的毒性。
仍然根据本发明的一个深入的方面，令人惊讶地发现发明的药物制剂可动脉内给药而没有毒性，而市售的制剂却由于过大的毒性而不能这样给药。
还是根据本发明的另一个方面，令人惊讶地发现发明的药物制剂可通过鼻吸入或肺吸收或通过口服途径递送，具有极高的生物利用度，而相似药物的市售制剂不能通过这些给药途径递送。
附图说明
图1显示了不同的紫杉醇浓度对平滑肌细胞增殖的效应。
图2显示了不同的紫杉醇浓度对平滑肌细胞移行的效应。
优选实施例的详述
根据本发明，提供了可用于治疗增生的组合物(如，当所述的增生发生在血管新生内膜中时)，所述的组合物含有至少一种药物和蛋白质。
在发明的一个方面，所述的至少一种药物是毫微粒形式，并分散在所述的蛋白中。考虑在此使用的实例药物包括紫杉烷(taxanes)(如紫杉醇)或其类似物或其同系物，埃坡霉素(epothilones)或其类似物或同系物，雷帕霉素(rapamycins)或其类似物或同系物，和类似物。
目的药物，如紫杉醇，雷帕霉素，类固醇等的发明药物制剂包含生物相容性蛋白，例如白蛋白，酪蛋白，明胶和类似物。
发明的药物制剂可全身用药，如动脉内，静脉内，吸入，口服和类似途径，即通过任何具有最小的毒副作用的合适递送方式。因此，例如，在治疗再狭窄中，药物可通过支架导管在操作时和在支架的局部区域局部给药。药物紫杉醇的发明药物制剂(也称为Capxol的ABI-007)，例如可获得这样的机会，即以相对高的局部浓度，最小的全身毒性在支架(stent)部位给予紫杉醇。ABI-007也可静脉内给药作为支持治疗以防止再狭窄。另外，用发明制剂治疗可通过可选择的给药途径来提供，这些途径是较少侵害性的如口服给药或通过肺或吸入递送。
因此，例如这些发明药物制剂的一种，ABI-007，紫杉醇的一种毫微粒形式，已经在人体临床研究中被广泛检测，经动脉内和静脉内使用以确定功效，较市售的紫杉醇制剂相比毒性更低，总体上MTD更高。现在，ABI-007已经在超过120个病人通过经皮超选择动脉导管动脉内给药，在超过100个病人中通过静脉内给药。
通常，抑制细胞增殖和移行的药物，如抗肿瘤药(如紫杉烷，埃坡霉素)，抗增生剂，免疫抑制剂(如环孢霉素，他克莫司(Tacrolimus)，雷帕霉素)，肽和蛋白药物，血管生成抑制剂，和类似物是发明组合物和给药方法的合适候选物。合适药物的广泛列表包含在原始申请美国申请系列号第09/446,783和PCT申请号第US98/13272，每一篇在此整体合并为参考文献。
根据本发明的另一个方面，提供了可用于减少与血管介入相关的新生内膜增生，所述的组合物包括至少一种药物和蛋白。如上所述组合物也适合用于发明的这个方面。如上所述，这种组合物可以以多种方法来递送，如通过全身给药(如，动脉内，静脉内，吸入，口服和类似物)。
考虑在此使用的介入操作包括血管成形术，放置支架，动脉粥样硬化切除术和类似操作。
根据本发明的另一个方面，提供了毒性降低的药物制剂，所述的制剂含有一种可抑制细胞增殖和移行的药物和一种生物相容性蛋白。
仍然根据本发明的另一个方面，提供了在需要的受者中治疗增生的方法，所述的方法包括给予所述受者有效量的含有药物和蛋白的组合物。
现在用于实施本发明的优选药物示以毫微粒的形式。并分散在一种合适的生物相容性蛋白中。
如在此所使用的，“有效量”是指达到所需治疗效应所需的药物量。通常，对于人类使用者，有效量的范围从大约0.01mg/kg直至大约15mg/kg。如本领域专业技术人员很容易认识到的，活性成分可以弹丸式给药，或在延续一段时间，例如所述组合物可以1天和6个月之间的用药周期重复给药。
发明的方法可使用全身给药的方式进行(如，动脉内，静脉内，吸入，口服和类似途径)，可在发生所述增生之前，之中或之后进行。
仍然根据发明的另一个方面，提供了在需要的受者中减少与血管介入过程相关的新生内膜增生的方法，所述的方法包括给予所述受者有效量的含有至少一种药物和蛋白的组合物。考虑在此用于治疗的实例血管介入操作包括血管成形术，放置支架，冠状动脉粥样硬化切除术和类似操作。如在本领域专业技术人员很容易认识到的，发明的组合物可在血管介入操作之前，之中或之后给药。
在本发明的一个可选择实施例中，考虑在此使用的组合物可在血管介入操作的时候给药。达到这个目的的一个特别方便的方法是放置含有所述上面至少包被一种药物的支架。
如本领域中专业技术人员很容易认识到的，有效量的发明组合物是可提供所需治疗效应的量。典型地，对于人类使用者，有效量的范围是从大约0.01mg/kg直至大约15mg/kg。给药可在很宽范围的时间跨度内进行，典型地可时时重复，间隔从两次用药之间短到1天至大约6个月或更长。
还是根据本发明的另一个方面，提供了减少一种可抑制细胞增殖和移行的药物的毒性的方法，所述的方法包括将所述药物与一种生物相容性蛋白组合。
发明的方法可使人将如紫杉醇，泰索帝，紫杉烷和相关化合物，埃坡霉素和相关化合物，雷帕霉素和相关化合物和类似物质转变为毫微粒制剂，可通过使用生物相容性蛋白进行转变，例如人体血清白蛋白，毫微粒制剂通过胃肠外途径很容易给药，这样是无毒性的，并可以以很大的剂量给药而在人体中没有任何问题。多种化合物的几种毫微粒制剂已经被制备，并在体内检测具有优良的安全性曲线和功效。发明的制剂可用来递送治疗性试剂和药物，如，但不限于：抗增生/抗有丝分裂剂包括天然产品如长春花属生物碱(如，长春花碱，长春新碱和长春瑞宾)，紫杉醇，表二鬼臼毒素(如依托泊甙，替尼泊甙)，抗生素(如放线菌素(放线菌素D)，柔红霉素，阿霉素和伊达比星)，蒽环霉素，米托蒽醌，博来霉素，光辉霉素类(如，光辉霉素)和丝裂霉素，酶类(如，L-天冬酰胺酶，可在全身代谢L-天冬酰胺并除去不能自我合成天冬酰胺的细胞)；抗增生/抗有丝分裂烷化剂如氮芥类(如，氮芥，环磷酰胺和类似物，苯丙氨酸氮芥，苯丁酸氮芥)，氮丙啶和甲基密胺类(如，六甲密胺和噻替哌)，烷基磺酸盐-白消安，亚硝基脲类(如，卡氮芥(BCNU)和类似物，链脲霉素)，达卡巴嗪(DTIC)；抗增生/抗有丝分裂抗代谢剂如叶酸类似物(如，氨甲喋呤)，嘧啶类似物(如，氟尿嘧啶，氟尿苷和阿糖胞苷)，嘌呤类似物和相关抑制剂(如，巯基嘌呤，硫鸟嘌呤，喷丝他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨[cladribine])；铂配位复合体(如，顺铂，卡铂)，甲基苄肼，羟基脲，米托坦，氨鲁米特；激素(如，雌激素)；抗凝剂(如，肝素，合成肝素盐类和其他凝血酶抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(如组织纤维蛋白溶酶原激活物，链激酶和尿激酶)；抗血小板剂(如阿司匹林，潘生丁，噻氯匹定，氯吡格雷，abciximab)；抗移行剂；抗分泌剂(如，breveldin)；抗炎剂：如肾上腺皮质类固醇(如，氢化可的松，可的松，氟氢可的松，强的松，强的松龙，6-α-甲基强的松龙，氟羟强的松龙，倍他米松和地塞米松)，非类固醇剂(如，水杨酸衍生物，如阿司匹林；对氨基苯酚衍生物，如对乙酰氨基酚；吲哚和茚乙酸(如，吲哚美辛，舒林酸和依托度酸)，杂芳乙酸(如，托美丁，双氯芬酸和酮咯酸)，芳丙酸(如，布洛芬和衍生物)，氨基苯甲酸(如，甲灭酸和甲氯灭酸)，烯醇酸(如，吡罗昔康，替诺昔康，保泰松和oxyphenthatrazone)，萘普酮，金化合物(如，金诺芬，金硫葡萄糖，金硫丁二钠)；免疫抑制剂：(如，环孢霉素，他克莫司(FK-506)，西罗莫司(sirolimus(雷帕霉素))，硫唑嘌呤，麦考酚酸酯(mycophenolate mofetil))；血管生成剂：血管内皮细胞生长因子(VEGF)，成纤维细胞生长因子(FGF)；一氧化氮供体；反义寡核苷酸及其组合物。
发明将根据下面的非限制性实施例来进行详细的描述。
实施例1
紫杉醇毫微粒对大鼠动脉再狭窄的作用
异常的血管平滑肌增殖(VSMP)与一些心血管疾病如动脉粥样硬化，高血压和大多数血管内过程有关。异常VSMP是经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)的常见并发症。在PTCA后，由VSMP1引起的慢性再狭窄的发生率据报道在3-6个月内高达40-50％。
与PTCA有关的血管再阻塞的高发生率导致在体内动物模型中再狭窄的进展，需要寻找药物来防止。下面研究描述了在动脉内膜创伤后CapxolTM在抑制再狭窄中的应用。
雄性斯普拉-道来氏大鼠(Charles River)，体重350-400gm，用氯胺酮和甲苯噻嗪麻醉，右颈总动脉被暴露3.0cm的距离。清除粘连的组织使两个DIETRICH微动脉夹放置于颈总动脉上，距离大约2cm，不要对迷走神经或相连的颈上神经节和交感神经索造成挤压损伤。沿血管段不存在分支。连接3通阀门的30号注射针头首先插入，然后拉出分离段的下段，在血管壁上打洞，再插入上段进行注射。注射2-3ml磷酸盐缓冲盐水冲洗出分离段内的所有血液，然后三通阀门转向另一个方向连接调节的压缩空气源。缓和的空气流(25ml每分钟)沿管腔通过3分钟，产生内皮细胞的干燥损伤。然后在从血管中去除注射针头前用盐水再充满血管段。在动脉夹去除前，管壁上的针孔被仔细烧灼以防止出血。也可以用盐水润湿的药签来按压针孔以制止出血。皮肤用7.5mm的金属夹闭合，用聚烯吡酮碘冲洗。
所有动物接受如上所述手术，并在手术后第14天处死。每侧的颈动脉被取出进行病理检查。未手术侧作为自身对照。试验组接受如下不同的处理：
组1：高剂量ABI-007(CapxolTM)治疗：
紫杉醇5mg(w/100mg人白蛋白)/千克/周，静脉注射(IV.)
组2：低剂量ABI-007(CapxolTM)治疗：
紫杉醇1mg(w/20mg人白蛋白)/千克/周，静脉注射(IV.)
组3：药物赋形剂对照。
人白蛋白100mg/千克/周静脉注射(IV.)
颈动脉活组织检查标本保存在福尔马林中，然后从石蜡块上切取横切片(8μm)，用苏木精和伊红染色。血管层的横截面区(内膜，基质和外膜)被定量。
在对照组中损伤的颈动脉显示有显著的内膜平滑肌细胞堆积和血管平滑肌细胞(VSMC)侵入基底膜。颈动脉壁的总体厚度增加一倍。与对照组相比，治疗组显示出内膜壁的增厚在统计学上显著的减少。
实施例2
在支架内再狭窄的兔模型中全身递送毫微粒紫杉醇(ABI-007)
本研究设计来在兔髂动脉支架内再狭窄中检测紫杉醇全身递送的一种新剂型(ABI-007，American BioScience，CA.)。紫杉醇通过阻止微管解聚而发挥作用。尽管这种药物的抗增生效应已经很详细地被编入文献，但已知它在动脉损伤模型中延缓愈合，特别是在局部递送中。人们认为紫杉醇的全身剂型要稳定的控制药物水平和重复用药，可能潜在地减小了它对愈合的作用。现在，关于在兔中全身递送紫杉醇的资料很有限，已发表的毒性研究大多数局限于大鼠。本研究在三个阶段进行：1)平滑肌细胞增殖和移行的体外测定(见实施例3-5)；2)药物动力学(见实施例6)；和3)支架内再狭窄(见实施例7)。
实施例3
体外组织培养以确定剂量(抑制平滑肌细胞(SMC)增殖和移行)
从3个雄性成年兔供体的主动脉中间层分离的平滑肌细胞(SMCs)培养在添加10％胎牛血清(FBS)和100u/ml青霉素和链霉素的M199中。细胞在5％CO2/95％空气中37°生长至汇合，用来进行增殖和移行测定。
实施例4
细胞增殖检测
SMC(每孔2×104细胞)被接种在24孔培养板中，并在5％CO2/95％空气的湿润环境中培养在10％FBS处理的M199中。第二天，更换培养基，SMC进一步在M199和1％FBS中培养48小时使细胞同步化。然后SMC在含有和不含有不同浓度紫杉醇的10％FBS处理的M199中被刺激。处理3天后，SMC被胰蛋白酶消化，使用血细胞计数器对细胞的数目进行计数。采用两个不同供体对包括一系列两个不同的复制品进行分析。SMC增殖的量用与对照孔的百分比来表示。
实施例5
细胞移行检测
SMC的移行在48孔趋化室(Neuro Probe，Cabin John，MD)中进行测定。简言之，培养的SMC被胰蛋白酶消化，在含有10％FBS的M199中以5.0×105细胞/毫升的浓度悬浮。在标准的测定中，50μl体积的SMC悬液置于上室中，25μl含有一种迁移因子的M199被置于下室中。毫微粒紫杉醇(1.0nmol/L至10μmol/L American Bioscience，Santa Monica，CA)，以相同的浓度加入至上室和下室中。血小板衍生生长因子(PDGF)以10ng/ml的浓度加入至下室中，作为化学引诱物。进行测定，其中通过明胶包被的无聚乙烯吡咯烷酮的聚碳酸酯膜(8μm孔隙；NucleporeCorp.，Pleasanton，CA)移行的细胞总数目被定量。小室在37℃ 5％CO2/95％空气的湿润环境中孵育4小时。孵育后在上室中未移行的细胞被轻轻地擦除。滤膜被固定在甲醇中，用Gill-3苏木精(Shandon，Pittsburgh，PA)染色。移行的细胞用图像分析软件(IP Lab spectrum，SignalAnalytics Corp.，Vienna，VA)计数。通过对单独使用培养基反应的细胞移行定量来计算随机的移行。采用两个供体包括每组两次不同的重复试验来进行分析。
实施例6
体内药物动力学：在全身递送后，血清和支架部位的局部药物浓度
在这个阶段，不锈钢支架(ACS MULTI-LINK，Guidant Corp.)如下所述被放置在两侧髂动脉中；一些动脉被气囊损伤而不放置支架。在放置支架的时候进行动脉内输注放射性标记的[3H]紫杉醇毫微粒(5或25mg/kg，American BioScience CA.)。这些剂量是根据体外试验的结果来选择的(见结果)。在通过最接近第一个支架或气囊损伤部位的导管放置第一个支架后，药物以10ml的体积在5分钟内给予。在单独气囊损伤的情况下，[3H]紫杉醇在第一次损伤后被递送。在终止输注前立即在，15和30分钟，1，3，5，8，12，24和48小时经临时性颈导管获取血标本(1ml)。对于两种剂量水平的每一种，使用三个动物，一个放置支架，其他两个进行气囊损伤。研究结束后，从支架或气囊部位获取组织，以及从肺和肝获取对照标本。采用β-计数仪定量放射活性以确定药物的局部浓度，在递送的部位和对侧的部位。
实施例7
通过全身应用紫杉醇抑制支架内再狭窄
在气囊损伤和放置支架后，几组兔(每组5只)用ABI-007治疗。它们包括不接受药物的对照组；一组在第一天指定接受1mg/kg；一组在第一天指定接受2.5mg/kg；一组在第一天指定接受3.5mg/kg；一组在第一天指定接受5mg/kg；一组在第一天指定接受15mg/kg；一组在第一天指定接受25mg/kg；和其他以1天至6个月范围内的间隔重复给予上述剂量的组别。
所有手术使用无菌技术进行。动物预先给予氯胺酮(100mg肌注)和丁丙诺菲(0.02mg/kg肌注)，然后用异氟烷和100％氧经面罩麻醉。进行气管内插管，启动通气，用3％异氟烷维持麻醉。兔以仰卧位放置，后腿外展，外侧以臀部旋转，膝部伸展。5F管鞘插入进通过正中线颈部切口暴露的左颈总动脉中。通过鞘，肝素(150单位/千克)经导管动脉内给药。5F血管造影导管被置入在远端主动脉中。注射对比染料(2ml)获得远端主动脉和两侧髂动脉的对照血管造影片。在通过“回拉”导管一个气囊长度后在动脉的中段通过膨胀一个3.0×9.0mm的血管成形术气囊形成髂动脉气囊损伤。气囊损伤重复2次，在髂动脉中6ATM处放置一个3.0×12mm支架30秒。这些兔子随机接受紫杉醇或安慰剂。
在放置支架后立即将紫杉醇或生理盐水通过紧靠支架的气囊导管输注5分钟的时间。然后在对侧髂动脉以同样的上述方式进行气囊损伤和放置支架。支架放置后进行血管造影照片。右侧颈动脉近端被结扎，颈部切口两层闭合。所有动物均口服阿司匹林40mg/天，并以正常饮食维持至安乐死。
为了评价细胞增殖，在安乐死之前18小时，动物接受皮下注射溴脱氧尿苷(BrdU，100mg/kg)和脱氧胞苷(75mg/kg)，肌肉内注射BrdU(30mg/kg)和脱氧胞苷(25mg/kg)。在安乐死之前12小时，它们接受肌肉内注射BrdU(30mg/kg)和脱氧胞苷(25mg/kg)。
实施例8
安乐死，固定和光学显微镜
在放置支架28天后，动物如上被麻醉(肌注氯胺酮，经面罩吸入异氟烷，并用100％氧通气；吸入异氟烷维持麻醉)。5F管鞘被置于右侧颈动脉，进行安乐死前的髂动脉血管造影照片。5F导管被插入至颈静脉中。在灌注固定前，兔立即静脉接受1000单位肝素。在深麻醉下给予注射1ml Beuthanasia执行安乐死。在100mmHg下用乳酸盐林格氏液灌注动脉树直至从颈静脉流出的灌流液不含血液。然后动脉树在100mmHg下用10％甲醛灌注15分钟。股动脉近侧的远端主动脉被切除，并清除外膜周组织。动脉被射线照片。支架被包埋在塑料中，从每个支架的近端，中段和远端部分获取切片。所有的切片用苏木素-伊红染色和Movat五铬染色(Movat’s pentachrome)。用已建立的免疫组织化学技术来鉴定BrdU阳性细胞。
实施例9
数据分析
对治疗组不了解的观察者检查所有的动脉段。计算机化面积仪用来测定IEL(内弹性膜)区域，EEL(外弹性膜)，和管腔的面积。在支架上和之间测量内膜。测定支架支柱之间血管中层和外膜的厚度。计算腔内狭窄的百分比：[1-(腔/IEL)]×100。为了测定细胞增殖，在每个支架的中段6个高倍区域内，内膜和中层中BrdU阳性细胞以总数细胞的百分比进行计数(BrdU标记指数)。数据以均数±SEM表示。组织学数据的统计学分析采用方差分析(ANOVA)完成。p≤0.05被认为统计学显著。
实施例10
SMC增殖的结果
紫杉醇以剂量依赖的方式抑制SMC的增殖。在0.01uM浓度(p＜0.001)可见有显著的55％抑制作用，在更高的剂量实际上有一个微小的平台(表1)。试验在两个独立的供体中重复两次。
表1
在第三天接触紫杉醇(ABI-007)72小时，SMC增殖抑制的百分比
  对照   0.001uM   0.01uM   0.1uM   1uM
  9/7/00   0％   21％   61％   53％   61％
  10/19/00   0％   28％   48％   61％   59％
  均数   0％   25％   55％   57％   60％
  SD   5％   9％   6％   1％
  P值   P＝NS   P＜0.001   P＜0.001   P＜0.001
在将药物接触SMC培养仅24小时后也研究紫杉醇对SMC增殖的作用(表2)。在两组之间的效果没有实际意义的差异。
表2
在第三天24小时接触紫杉醇(ABI-007)时SMC增殖的抑制百分比
  对照   0.001uM  0.01uM   0.1uM   1uM
  9/7/00   0％   8％  41％   57％   76％
  10/19/00   0％   23％  25％   60％   50％
  均数   0％   16％  33％   59％   63％
  SD   11％  11％   2％   18％
  P值   P＝NS  P＜0.01   P＜0.001   P＜0.001
实施例11
SMC移行的结果
如在趋化室中检测所见，证明紫杉醇对SMC的移行具有极强的抑制作用。在高于0.01uM的浓度下紫杉醇显示显著的抑制SMC移行(表3)。试验以两个独立的供体重复两次。
表3
在使用PDGF-BB作为刺激剂的4小时趋化测定中ABI-007对平滑肌细胞移行的作用(相对于对照组的％抑制作用)
  0.001uM   0.01uM   0.1uM   1uM
  9/7/00   24％   53％   62％   84％
  10/19/00   -7％   15％   80％   92％
  均数   9％   34％   71％   88％
  SD   22％   27％   13％   6％
  P值   P＝NS   P＜0.05   P＜0.001   P＜0.0001
实施例12
大鼠平滑肌细胞增殖和移行的抑制
也证明ABI-007在大鼠平滑肌细胞中抑制增殖以及移行。图1和2中的数据显示了不同紫杉醇浓度对平滑肌细胞增殖和移行的作用。可见在0.01uM紫杉醇的相对低浓度下，ABI-007能在大鼠中显著地抑制增殖反应(图1)和移行反应(图2)。
实施例13
药物动力学研究结果
药物动力学研究在6只兔中进行，在髂动脉双侧放置支架后，3只立即动脉内给予25mg/kg(兔A1，A2，A3)，3只5mg/kg(B1，B2，B3)放射性标记的(氚化)ABI-007。血液水平显示典型地两相衰减，开始迅速下降，然后紧跟一个缓慢的清除相。如所预测的一样，两个剂量达到的血浓度实质上是不同的。在输注后12小时，ABI-007的血液水平如放射活性所指示的，5mg/kg和25mg/kg组分别大约为0.8uM和3uM；在24小时这些水平大约分别为0.5uM和2.5uM，和，在48小时这些水平分别大约为0.4和2uM。因此，该化合物的血液水平可维持至少48个小时，显著高于如体外试验所确定的抑制增殖和移行所需的0.01uM的极值。动物在24(A1，A3，B1，B3)和48(A2，B2)小时被安乐死。
实施例14
测定紫杉醇的局部组织浓度
在如上所述的时间点处死动物后，测定放射性标记的紫杉醇局部组织浓度(表4)。双侧髂动脉放置支架(A1，B1)开始进行试验，在气囊剥脱损伤的双侧髂动脉的另外4个动物(A2，A3，B2，B3)中重复。尽管药物专门在右侧髂动脉的近端输注，但右侧和左侧髂部之间紫杉醇的浓度无显著差异。
表4
在右侧髂动脉损伤段近端输注紫杉醇后的局部紫杉醇浓度(ug/gm组织)
  号码   剂量(mg/kg)   损伤类型   估计的时间   左侧近端对照   左侧支架部位   左侧远端对照   右侧近端对照   右侧支架部位   右侧远端对照
  A1   25   支架   24hrs   3.9   2.8   3.7   4.0   3.6   5.0
  A2   25   PTCA   48hrs   NA   1.9   2.5   2.1   2.4   1.2
  A3   25   PTCA   24hrs   NA   3.1   3.8   4.0   3.8   3.1
  B1   5   支架   24hrs   1.8   1.6   1.5   2.5   1.2   2.1
  B2   5   PTCA   48hrs   0.9   0.8   1.1   1.0   0.5   1.4
  B3   5   PTCA   24hrs   4.5   1.3   1.6   2.7   1.5   1.5
实施例15
兔的体内研究
技术问题。通过血管造影可显著发现放置支架前的气囊扩张。在兔的双侧髂部放置支架均在所有动物中成功完成。在与对比成像的荧光透视下可见支架放置良好。在移植后28天随访血管造影中所有动脉均广泛的开放。
实施例16
兔研究中的组织学结果
尽管在放置支架前有气囊损伤，但内弹性膜的断裂在所有组别中并不常见(平均损伤分数＜1)。对照兔的新生内膜良好愈合，在富含蛋白聚糖的基质中主要由平滑肌细胞组成。在支架支柱周围的纤维素沉积很少见。在用5-mg/kg紫杉醇治疗的兔中，在支架支柱周围有纤维素沉积延迟愈合的证据，在中间的切片特别显著。有很少的内皮化和炎性浸润。在15mg/kg剂量存活的两只兔中，在大多数切片中支架导丝中间和周围有纤维蛋白的证据。在一些切片中，新生内膜主要由纤维蛋白组成，含有少量的平滑肌细胞和包绕管腔的急性炎性细胞。
实施例17
形态测量分析
形态学分析的结果总结在下面的表5中显示。当包括所有切片时(近端，中间和远端)，在平均内膜厚度，中层厚度，管腔面积，新生内膜面积和狭窄百分比等方面，1，2.5，5或15mg/kg紫杉醇组与对照组相比某些情况下有显著的差异。当比较近端，中间或远端切片时，相似的结果是很显著地。
表5
28天形态学数据的总结(数值表示为均数±SEM)
  新生内膜厚度(mm)   新生内膜面积(mm<sup>2</sup>)   ％狭窄率
  对照组   0.128±0.01   1.58±0.07   25.9±1.1
  1.0mg/kg   0.101±0.02   1.37±0,13   22.6±1.9
  2.5mg/kg   0.098±0.01   1.31±0.03*   22.4±0.61
  5.0mg/kg   0.087±0.01*   1.20±0.06<sup>**</sup>   20.1±0.89*
  15.0mg/kg   0.078±0.01<sup>**</sup>   1.10±0.13<sup>***</sup>   18.6±2.1<sup>**</sup>
  与对照组相比的p值   *0.002，<sup>**</sup>0.02   *0.03，<sup>**</sup>＜0.001，<sup>***</sup>0.004   *＜0.001，<sup>**</sup>0.007
实施例18
兔再狭窄模型中的结果讨论
紫杉醇(ABI-007)体外降低平滑肌增殖和移行的有效作用在我们的支架内再狭窄损伤模型中也是很显著的。在接受1和15mg/kg范围内单剂量紫杉醇的动物中，与对照动脉相比管腔面积显著增加，平均新生内膜厚度减少。使用紫杉醇减少内膜厚度转变为动脉狭窄减少13％-28％。在接受5mg/kg和对照品的动物中的细胞增殖＜2％，组间结果是相似的；15mg/kg组兔的切片没有测定因为病变中无细胞，并且例数很少。尽管用其他延缓愈合的处理如放射线，已经鉴定有持续的细胞增殖，但在放置支架后28天可预测增殖细胞的数量很少。
当支架近端，中间和远端的形态学参数被平均时，在紫杉醇治疗和对照动物之间有显著的差异；当仅比较近端和远端时，相似的结果同样很显著。
有趣的是，在用15mg/kg紫杉醇治疗的动物中的中层厚度显著减少。典型地，在放置支架后中层平滑肌细胞急剧减少，随时间而恢复。这些数据表明在中层损伤后，紫杉醇可能防止平滑肌细胞的再增殖(repopulation)。也可以想象药物是细胞毒性的，特别是对已经部分损伤的细胞。
在28天内损伤部位药物的浓度似乎足以抑制新生内膜增生。紫杉醇的暂时暴露(如可通过全身给药而形成)可持续一段时间的改变平滑肌细胞的微管功能，损害它们的活动性和增殖。优选在1周至6个月的间隔内重复给予发明的药物制剂将显著地改善再狭窄的长期抑制。
实施例19
全身给药和载药支架的联合使用
缓释紫杉醇洗脱的支架(180ug)在兔髂动脉中已经显示了令人鼓舞的结果，直至6个月之久，但超过这段时间后的研究没有进行。全身应用发明的配方结合载药支架将改善与局部支架递送有关的长期效果。可全身递送所需药物(如，紫杉醇和类似物，雷帕霉素和类似物，类固醇等)的发明制剂被考虑与药物释放装置如支架进行结合应用，以进一步改善放置支架或气囊损伤后再狭窄的抑制。
实施例20
剂量范围，用药方案和重复用药研究
用药的最佳剂量，用药方案和可选途径(如，动脉内，静脉内，吸入，口服等)也被进行研究。例如，0.1和大约30mg/kg之间的剂量在兔和大鼠中进行研究。重复的用药方案，例如在放置支架的时侯或放置支架前以上述任何一种方式给予初始剂量，然后以上述任何一种给药方式以1天至6个月范围之间的间隔重复用药，是可能的。用药间隔为1-6周是特别优选的。人类用药覆盖的范围为大约1mg/m2至大约375mg/m2。以每千克为单位，这个范围在人类可转换为大约0.05mg/kg-15mg/kg。
实施例21
活体临床前药学和毒性研究
ABI-007的临床前研究包括小鼠急性毒性研究；大鼠急性毒性研究；大鼠骨髓抑制研究；大鼠药物动力学研究和狗急性毒性研究的组合。在大多数情况下，紫杉酚(TAXOL)用作比较者。
一系列的在大鼠中的3个药物动力学研究中，紫杉醇，制剂ABI-007和紫杉酚的药物动力学曲线显示是相似的，但血液/组织浓度比例和代谢率改变是显著的。ABI-007更快地分布于血液中，并更缓慢的代谢。当与紫杉酚比较时，使用ABI-007后，在几种组织(前列腺，脾，胰腺，次要程度的骨，肾，肺和肌肉)中放射标记的紫杉醇的组织水平更高。在应用ABI-007和紫杉酚后，紫杉醇的排泄物主要存在于粪便中。
毒性研究已经在小鼠，大鼠和狗中进行。小鼠单剂量急性毒性研究显示ABI-007的LD50剂量较紫杉酚高大约59倍。在小鼠的多剂量毒性研究中，ABI-007的LD50剂量较紫杉酚高大约10倍。
在一个14天大鼠的急性毒性研究中，动物可耐受的ABI-007的剂量可达120mg/kg，而在30mg/kg剂量的紫杉酚据报道具有显著的发病率和死亡率。在紫杉酚治疗的动物中可见一种严重的毒性作用，大脑皮质坏死。在ABI-007治疗的动物中更高剂量下可观察到睾丸退化。
实施例22
人体临床数据
已经在3个独立的临床I期人体临床研究中研究了ABI-007，2个静脉内给药，另一个动脉内给药。通过两种给药途径，ABI-007可很好的被患者耐受直至300mg/m2的剂量。这些研究的药物动力学数据表明需要抑制平滑肌细胞增殖和移行所需的血液水平很容易达到。0.01uM浓度的紫杉醇转换为8.5ng/ml。使用动脉内和静脉内给予ABI-007的临床I期研究中，在短时间(30分钟)输注ABI-007，24小时后，紫杉醇的循环血水平仍然接近或超过100ng/ml。在48小时，血液水平维持在10ng/ml以上。这表明在血管成形术或放置冠状动脉支架后通过动脉内或静脉内途径给予ABI-007产生的血液药物水平足以抑制平滑肌细胞的增殖和移行，因此对损伤血管的再狭窄产生了积极效果的转归。
实施例23
使用ABI-007的临床经验-静脉内递送
已经完成了一个ABI-007的临床I期人体研究。19个患者用ABI-007给药治疗，每21天输注30分钟，不需预先使用类固醇。初始剂量为135mg/m2，增加至375mg/m2。给予85个周期，确定的最大耐受剂量(MTD)为300mg/m2。未见过敏性反应。未观察到3-4级的血液学毒性。不需要对任何患者给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持。剂量限制性毒性是周围神经病和表层性角膜炎。
一个以300mg/m2剂量静脉内给药的临床II期研究正在进行中。50个患者以300mg/m2的剂量给药，每21天输注30分钟，不需预先使用类固醇。此剂量可被很好的耐受，其毒性是可以接受的。另一个正在进行的临床II期研究是以175mg/m2的剂量静脉内给药。40个患者以175mg/m2的剂量用药，每21天输注30分钟，不需预先使用类固醇。剂量可被很好的耐受，其毒性是可以接受的。
实施例24
使用ABI-007的临床经验-动脉内递送
已经完成了ABI-007的一个临床I期人体研究，通过动脉内注射给药。100个患者用ABI-007治疗，其给药通过经皮超选择性动脉导管插入至多种动脉包括，但不限于，颈动脉，股动脉，肝动脉和乳腺动脉，30分钟，每4周一次，重复3个周期。不用预先使用类固醇。剂量从125mg/m2增加至300mg/m2。确定的最大耐受剂量(MTD)为270mg/m2。未见过敏性反应。对任何患者不需要给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持。剂量限制性毒性为中性粒细胞减少。这些数据证明ABI-007动脉内给药的安全性。
实施例25
减少新生内膜形成的其他药物
通常抑制细胞增殖和移行的药物，如抗肿瘤剂(如紫杉烷，埃坡霉素(epthilones))，抗增生剂，免疫抑制剂(环孢霉素，他克莫司，雷帕霉素)，肽和蛋白药物，血管生成抑制剂等是通过发明的方法和制剂给药的合适候选物。这些药物的广泛列表包含在W099/00113中，它在此整体合并为参考文献。
实施例26
递送药剂的发明组合物与装置
发明的组合物，如含有如紫杉烷的药物的组合物，可与递送装置组合使用，以便治疗需要此治疗方法和药剂的受者。考虑与发明组合物一起使用的装置包括但不限于包括聚合导管的任何类型的导管，可用来给予发明的组合物或一般给予如紫杉烷的药物或其他抗增生药物。用于本发明中的目的导管包括，但不限于，任何类型的导管，静脉管道，动脉管道，鞘内管道，颅内管道，可以适当的方法引导进入受者内任何部位的导管，如到达如狭窄的血管，如冠状动脉或其他动脉或静脉的部位。这些导管也可具有一定的容量以携带气囊或支架，可用于治疗血管内的局部收缩，狭窄或再狭窄，包括动脉粥样硬化斑的斑块，血栓病变，增生部位，动脉瘤或无力。
如支架的装置可考虑与发明组合物一起应用。支架可由有机或无机材料，聚合材料或金属制成。发明组合物考虑与在此提到的发明的药剂和装置组合使用。
组合的装置如包括与气囊，支架，局部注射装置(如，进入腔内，进入血管壁，进入血管内膜中，进入内皮或内皮下层，进入血管的平滑肌层)等连在一起的导管的装置，也考虑与发明的药剂组合物一起使用。
发明的药剂组合物或一般的药物如紫杉烷或其他抗增生药物和任何药物或发明考虑使用的药物可由上述的装置递送，可通过从装置中流过而被渗透或被填入或保存在装置中或与装置一起保存，或通过装置能够被释放或递送至目的局部部位，或通过装置递送至受者全身(如，静脉内给药)。
实施例27
肺部递送ABI-007(紫杉醇)
本研究的目的是确定在给斯普拉-道来氏大鼠气管内滴注后[3H]ABI-007在血和选择的组织中的时间反应过程。给予动物的气管内药物制剂的靶体积量根据每千克体重1.5mL的用药体积来计算。给药装置由与1mL气密的刘尔锁注射器连接的Penn-Century微型喷雾器(1A-1B型；Penn-Century，Inc.，Philadelphia，PA，购自DeLong Distributors，Long Branch，NJ)组成。适当体积的药物制剂被注入给药装置中，注满的装置被称重并记录重量。导管被置入被麻醉动物的气管内，给药装置的微型喷雾器部分通过导管被置入至气管内，然后给药。给药后，空的给药装置被再次称重，给药前后给药装置重量的差值被计算为给药的剂量。所有动物的平均剂量为4.7738±0.0060(CV 1.5059)mg紫杉醇每千克体重。
在以下预先确定的给药后时间点：1，5，10，15，30，和45分钟，和1，4，8，和24小时，从JVC大鼠留置的颈部插管中收集大约250μL血标本。在处死时经心脏穿刺从麻醉大鼠收集24小时血标本以及从在10分钟，45分钟和2小时处死动物中收集血标本。所有分析总放射活性的血标本被注入预先称重的标本管中，标本管被再称重，每个标本的重量通过减法计算出来。从颈静脉收集的血标本和处死时每个动物收集的大约250-μL等分血被测定总氚含量(见表6)。
表6
在气管内滴注[3H]ABI-007后大鼠血氚浓度(mg-eq/L)对时间曲线的非室性分析
Figure C0281101700281
对于所有大鼠，血中的最大氚浓度在用药后5分钟(0.0833hr)被观察到。氚的清除半衰期，从4至24小时的间隔时间内测定，范围从19.73hr至43.02hr。应该注意的是这个间隔只包括三个数据点，可以解释这个参数的可变性。氚从血中的表观清除率为0.04L/hr的数量级。
在给大鼠静脉用药后[3H]ABI-007产生的放射活性的平均血浓度被分析为时间的函数以便评价[3H]ABI-007气管内给药产生的氚的生物利用度。这个分析得到的24小时AUC(AUClast)为6.1354mg-eq×hr/L。根据这些数据，来自[3H]ABI-007气管内用药产生的放射活性生物利用度是很高的。这些分析的基础是总放射活性。
来自[3H]ABI-007的氚在气管内滴注后很快被吸收。在[3H]ABI-007气管内用药后血中氚的平均吸收和清除半衰期(分别为k01半衰期和k10半衰期)(均数±SD)分别为0.0155±0.0058hr和4.738±0.366hr。氚从血中的平均表观清除率为0.1235±0.0180L/hr。
来自[3H]ABI-007的氚在气管内给药后被吸收和分布。氚在血中的时间反应进程通过两室模型可很好的描述，平均吸收和清除半衰期分别为0.0155和4.738hr。在气管内用药后10分钟，大约给予药物的28％在肺中被回收。除胃肠道以外，在所有检测的时间点上，最大不超过1％的药物在其他组织中被回收。
根据以前用[3H]CapxolTM进行的静脉内给药研究的结果，气管内用药产生的氚的生物利用度在本剂量组3个动物中为1.229±0.268(均数±SD)。但应该注意的是，生物利用度的这个估计值是基于总放射活性，因此并不能表示紫杉醇的真实生物利用度。
在用药后24小时有相当一定量的放射活性存在于胃肠道(包括含量)(气管内用药的27％)。胃肠道中氚的存在是由于胆汁分泌或从呼吸道通过粘液纤毛清除作用和随后的吞咽对氚的清除。
实施例28
口服递送ABI-007(紫杉醇)
氚化ABI-007被用来测定大鼠经口管饲后紫杉醇的口服生物利用度。禁食过夜后，5只大鼠给予ABI-007形式的5.5mg/kg紫杉醇(A组)，另5只大鼠(B组)预先用环孢菌素(5.0mg/kg)处理，然后给予ABI-007形式的5.6mg/kg紫杉醇。在通过燃烧测定血标本中放射活性后，对在0.5，1，2，3，4，5，6，8，12，和24小时获取的血标本进行药物动力学分析。通过与以前获得的静脉数据比较测定口服的生物利用度。结果在下面的表7中制表显示。
表7
在口服用药后3H-紫杉醇产生的放射活性的平均AUC0-24，Cmax，Tmax和％吸收率
注意：AUC0-24静脉注射(6.06μg×hr./mL)和静脉用药(5.1mg/kg)已经被用来计算吸收率百分比，根据ABI-007的静脉用药数据为基础。
单独使用ABI-007的口服生物利用度为44％。这大大高于紫杉醇其他制剂所见到的数字。当动物用环孢霉素(CsA)治疗时，生物利用度增加至121％。这是可以预测的，因为CsA是一个已知的糖蛋白泵的抑制剂，正常情况下可阻止如来自胃肠道的紫杉醇的化合物的吸收。超过100％的生物利用度可用胆汁分泌紫杉醇至胃肠道后的再吸收来解释。吸收的其他抑制剂或增强剂可用于此目的。
虽然已经用其某些优选的实施例详细描述了发明，应该理解的是修饰和变化包含在所描述和权利要求的精神和范围内。

Claims (41)

1.组合物在制备用于在需要治疗的对象中治疗血管新生内膜增生的药剂中的用途，该组合物含有毫微粒形式的药物和白蛋白，其中所述药剂被制备成适于通过注射入动脉进行动脉内给药，其中所述动脉选自颈动脉、股动脉、肝动脉和乳房动脉，其中所述药物是紫杉烷或雷帕霉素，其中所述毫微粒形式的药物分散于白蛋白内，并且其中所述白蛋白作为赋形剂或稳定剂。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述的药剂被制备成适于以1mg/m2至375mg/m2的范围给予人对象。
3.根据权利要求1的用途，其中所述的动脉是颈动脉。
4.根据权利要求1的用途，其中所述的动脉是股动脉。
5.根据权利要求1的用途，其中所述的动脉是肝动脉。
6.根据权利要求1的用途，其中所述的动脉是乳房动脉。
7.组合物在制备用于在需要治疗的对象中治疗血管新生内膜增生的药剂中的用途，该组合物含有毫微粒形式的药物和白蛋白，其中所述药物是紫杉烷或雷帕霉素，其中所述毫微粒形式的药物分散于白蛋白内，并且其中所述白蛋白作为赋形剂或稳定剂。
8.根据权利要求7的用途，其中所述的药剂被制备成适于以1mg/m2至375mg/m2的范围给予人对象。
9.根据权利要求7的用途，其中所述的药剂被制备成适于全身给药。
10.根据权利要求9的用途，其中所述的药剂被制备成适于动脉内、静脉内、吸入或口服给药。
11.根据权利要求1-6任一项所述的用途，其中所述的药物是紫杉烷。
12.根据权利要求11的用途，其中所述的紫杉烷是紫杉醇。
13.根据权利要求12的用途，其中所述的增生在动脉瘤或血栓损伤部位。
14.根据权利要求12的用途，其中所述的药剂被制备成适于完成1至6周的给药循环。
15.根据权利要求12的用途，其中所述的药剂被制备成适于30分钟或更少时间的给药。
16.根据权利要求12的用途，其中所述的增生与血管介入操作有关。
17.根据权利要求16的用途，其中所述的操作包括血管成形术、放置支架或动脉粥样硬化切除术。
18.根据权利要求16的用途，其中所述的药剂被制备成适于在所述操作期间给药。
19.根据权利要求12的用途，其中所述的药剂被制备成适于与递送所述组合物的装置结合而给药。
20.根据权利要求19的用途，其中所述的装置是支架。
21.根据权利要求20的用途，其中所述的支架含有至少一种与其结合的所述药物。
22.根据权利要求19的用途，其中所述的装置是气囊导管。
23.根据权利要求22的用途，其中所述的气囊导管是静脉管道、动脉管道、鞘内管道或颅内管道。
24.根据权利要求12的用途，其中所述的药剂被制备成适于在无表面活性剂的情况下给药。
25.根据权利要求12的用途，其中所述的药剂被制备成适于在30分钟或更少的时间中给药。
26.根据权利要求1-6中任一项的用途，其中所述的药是是雷帕霉素。
27.根据权利要求11的用途，其中所述的紫杉烷是泰索帝。
28.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述的增生在动脉瘤或血栓损伤部位。
29.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述的药剂被制备成适于完成1至6周的给药循环。
30.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述的药剂被制备成适于30分钟或更少时间的给药。
31.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述的增生与血管介入操作有关。
32.根据权利要求31的用途，其中所述的操作包括血管成形术、放置支架或动脉粥样硬化切除术。
33.根据权利要求31的用途，其中所述的药剂被制备成适于在所述操作期间给药。
34.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述的药剂被制备成适于与递送所述组合物的装置结合而给药。
35.根据权利要求34的用途，其中所述的装置是支架。
36.根据权利要求35的用途，其中所述的支架含有至少一种与其结合的所述药物。
37.根据权利要求34的用途，其中所述的装置是气囊导管。
38.根据权利要求37的用途，其中所述的气囊导管是静脉管道、动脉管道、鞘内管道或颅内管道。
39.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述的药剂被制备成适于在无表面活性剂的情况下给药。
40.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述的白蛋白是人血清白蛋白。
41.根据权利要求1-10中任一项的用途，其中所述的增生是再狭窄。
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