CN100577164C - 可改进释放阿莫西林的微囊含水混悬液形式的口服药物制剂 - Google Patents

可改进释放阿莫西林的微囊含水混悬液形式的口服药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明涉及具有使阿莫西林改进释放特性的口服给药用液体药物制剂，所述的制剂由阿莫西林包衣颗粒(微囊)的混悬液组成。本发明设计构成混悬液分散相的微囊是为了使阿莫西林能够按照在该液体混悬液储存期内保持不变的分布改进释放。为了达到该目的，本发明者提出了选择对微囊而言特定的包衣组合物，该包衣组合物由至少四种成分组成，它们使这些储存在水中的微囊不会改变其使阿莫西林改进释放的特性，此外，用阿莫西林饱和这种液相。

Description

可改进释放阿莫西林的微囊含水混悬液形式的口服药物制剂
本发明涉及药物活性成分的改进释放领域。在本说明书中，表达方式“改进释放”指的是一旦盖伦制剂形式与其溶出介质(体内或体外)接触则活性成分开始释放，或活性成分不释放直到预定期限(例如从0.5至数小时)后活性成分才开始释放。按照本发明，释放50％活性成分所需的时间一般为几小时且可以延长例如从0.5-30小时。
更确切地说，本发明涉及口服给药用液体药物制剂，其具有改进释放的阿莫西林(β-内酰胺族抗生素)。这些制剂由微囊的混悬液或分散液组成，所述的微囊各自由包括阿莫西林的芯和包敷所述芯的包衣形成。按照本发明，将构成所述混悬液分散相的微囊设计成使阿莫西林改进释放。
本发明进一步涉及用于在治疗开始时再溶解的含水混悬液的干药物制剂。这些再溶解的含水混悬液在整个治疗过程中保持稳定且使阿莫西林改进释放。
这些混悬液在下列情况中具有特别的价值：
-增加两剂量单位之间的间隔，例如每隔12小时给药一次而不是每隔8小时给药一次；
-且有利于基于阿莫西林药物的口服给药。实际上，大量患者宁愿选择饮用液体药物混悬液也不愿吞咽一片或多片片剂。由此改善了依从性。这在不能够吞咽通常较大片剂的人群，即婴儿、儿童和老年人中最具有特别的价值；
-同时改善混悬液的味道。
本发明进一步涉及待悬浮于水中的阿莫西林微囊的具体制备方法。
大量干品形式的微囊类型是公知的。在EP-B-0 709 087专利中特别描述了(药物或食品)盖伦系统，优选片剂形式，有利的是崩解片，或粉末或胶囊形式；其特征在于它包括储器型微囊，它们含有至少一种尤其选自抗生素的药物和/或营养活性成分(AP)，且用于口服给药，其特征在于：
-它们由各自包敷有下列组成的薄膜包衣的AP颗粒组成：
1-至少一种不溶于胃肠道液体的成膜聚合物(P1)，按干重计，其含量占包衣组合物总重的50-90％，且由至少一种水不溶性纤维素衍生物组成，特别优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素；
2-至少一种含氮聚合物(P2)，按干重计，其含量占包衣组合物总重的2-25％，且由至少一种聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯基内酰胺组成，特别优选聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；
3-至少一种增塑剂，按干重计，其含量占包衣组合物总重的2-20％，且由下列化合物中的至少一种组成：甘油酯类、邻苯二甲酸类、柠檬酸酯类、癸二酸酯类、鲸蜡醇酯类、蓖麻油，特别优选蓖麻油；
4-和至少一种表面活性剂和/或润滑剂，按干重计，其含量占包衣组合物总重的2-20％且选自：阴离子型表面活性剂，优选脂肪酸(优选硬脂酸和/或油酸)的碱金属或碱土金属盐；和/或非离子型表面活性剂，优选聚乙氧基化山梨糖醇酐酯类和/或聚乙氧基化蓖麻油衍生物；和/或润滑剂，诸如硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌，或硬脂酰富马酸盐，优选硬脂酰富马酸钠；和/或甘油山萮酸酯；所述试剂可仅包括上述产品之一或上述产品的混合物；
-它们具有50-1000微米的颗粒大小；
-且将它们设计成能够在小肠中停留至少约5小时的期限，由此使AP在小肠中的至少部分保留时间过程中吸收。
所述的对比文件仅涉及基于微囊的干药物剂型，但没有提及基于微囊的液体药物剂型。
用于阿莫西林改进释放的口服药物制剂目前仅以片剂形式存在。专利WO-A-94/27557、WO-A-95/20946、WO-A-95/28148、WO-A-96/04908、WO-A-00/61115、WO-A-00/61116、WO-A-01/47499和WO-A-02/30392中描述了不同的这类片剂的配方。这些片剂较大，诸如WO-A-02/30392专利中实施例1的片剂，对1000g剂量而言，它具有1600mg的总重。不能将这些片剂对吞咽困难的患者甚至对儿童或婴儿给药，这些患者在任何情况中都不能吞咽这类片剂，此外，对他们而言，给药剂量必须适合于他们的体重。
对这类应用而言，对多剂量混悬液或溶液的选择优于片剂作为药物剂型。
阿莫西林的药物混悬液或溶液满足这一需要。它们的实例为专利申请WO-A-98/35672或WO-A-98/35672中所述的制剂。为改进这些混悬液所做的努力涉及到混悬液的稳定性(专利申请WO-A-00/50036)、胃肠的耐受性(专利申请WO-A-97/06798 & WO-A-00/03695)或味道的改善(专利申请WO-A-98/36732)。
然而，这些已知的混悬液中没有一种能够使阿莫西林改进释放，而改进释放是增加阿莫西林的作用期限和治疗某些适应征(诸如因耐药性链球菌引起的肺炎)必不可少的。为了满足这一要求，专利申请WO-A-97/09042中描述了含有超过常用量的阿莫西林的制剂，其中阿莫西林为即刻释放形式。
用于阿莫西林改进释放的液体混悬液难以生产。需要克服的主要困难在于在混悬液的储存过程中避免阿莫西林释放入液相，同时一旦它进入胃肠道则使其改进释放。这一目的特别难以实现，因为与在胃肠道液体中所需的释放时间(几小时，至多12小时)相比，需要将阿莫西林储存在液体中极长的时间(治疗期限，即约10天)。此外，它在储存过程中在液相中的停留时间延长必须不干扰改进释放系统，即不会使活性成分释放分布下降和阿莫西林释放时间减少。
此外，为使这些液体制剂充分有效，已知下列情况是重要的：
○微囊极小(＜1000微米)；
○且限制包衣赋形剂的重量分数，这种形式是所有情况中更难以实现的，因为微囊因其尺寸小而具有大比表面积，从而加速释放。
涉及活性成分改进释放的口服液体药物剂型的现有技术，首先应提及的是PCT专利申请WO-A-87/07833和专利US-B-4,902,513，其中公开了具有活性成分改进释放特性(例如12小时)的活性成分(例如茶碱)微囊的含水混悬液。在将活性成分微囊混入水相前，通过用活性成分饱和这一水相制备这些混悬液。在所述对比文件中没有描述使活性成分改进释放的微囊用包衣材料的组合物。目前，这种包衣组合物是确保在水相中储存后维持微囊改进释放分布的决定因素。看起来所述的技术提案中没有公开解决生产改进释放微囊的液体混悬液而不干扰微囊储存在液相中后活性成分改进释放分布稳定性的双重难题的方式。
欧洲专利申请EP-A-0 601 508涉及改进释放分布的naxopren的口服给药用含水混悬液。该混悬液包括悬浮于糖浆状含水液相中的naxopren的包衣微囊。涉及本发明的技术问题在于提出了含有1000mg剂量并能够以每日单剂量单位形式给药的naxopren的改进释放剂型。
该微囊由naxopren、聚乙烯吡咯烷酮和乳糖组成(90-300μm)。其包衣层由4层制成。第一层包括二乙基纤维素/邻苯二甲酸二乙酯/聚乙二醇。第二层基于(甲基)丙烯酸酯/(甲基)丙烯酸共聚物。第三层包括甘油硬脂酸酯/蜡/脂肪醇类，且第四层由基于纤维素乙酸酯/邻苯二甲酸酯的肠溶衣层组成。Naxopren经历24小时以上的改进释放。
所述欧洲专利申请EP-A-0 601 508的实施例22包含对储存液体混悬液30天后释放分布稳定性的证明。
该混悬液的一个缺点来源于肠溶层，它禁止混悬液使用中性pH，因为设计该层的目的在于崩解且在中性pH下变为液体。该肠溶层的另一个缺点在于它阻断活性成分在酸性pH下的胃中释放。目前，对吸收窗位于胃肠道上部的阿莫西林而言，必须使其一旦达到胃就释放以便有效吸收。此外，解决该问题的多层溶液极为复杂且对naxopren而言是特异性的。
PCT专利申请WO-A-96/01628中公开了由莫吉司坦组成的活性成分的改进释放分布(12小时)的口服给药用液体药物制剂。目的是提供莫吉司坦的改进释放液体制剂，它易于测出和吞咽、具有能够避免多剂量单位的释放时间、在含水混悬液中稳定一定时间且适口以有利于依从性，而其生产不会涉及到使用如溶剂这样的毒性物质。为了达到该目的，PCT专利申请WO-A-96/01628的发明提供了莫吉司坦微囊在弱水化液相(基本上基于山梨醇和甘油)中的混悬液(90-300μm)，其中莫吉司坦微囊上包衣有由纤维素乙酸酯/邻苯二甲酸酯和邻苯二甲酸二乙酯组成的第一层亲水层、含有硬脂酸甘油酯/蜡/脂肪醇类的第二层疏水层和与第一层相同的第三层亲水层。
这种多层剂型制备极为复杂且对莫吉司坦而言是特异性的。
在本领域的现有情况下，本发明的主要目的在于提供阿莫西林口服给药用的按照改进释放分布的阿莫西林微囊的含水混悬液或制剂，其中设计微囊的包衣层，使得释放分布不会受到干扰且不取决于微囊在液(优选含水)相中的浸渍时间。因此，可以防止微囊中含有的阿莫西林在混悬液的整个储存过程中从液相中逃出，而一旦它进入适合于引起释放的环境，则使其改进释放，所述的适合于引起释放的环境即体内胃肠道中，体外则恰在微囊在溶剂(优选含水)相中混悬后进行的溶出试验条件下，其中在下列条件进行溶出试验：使用II型仪器，按照第3版欧洲药典，在pH 6.8的磷酸盐缓冲介质中，体积为900ml，在37℃的温度下。
本发明的另一个目的是提供包括由单层形成的薄膜包衣的阿莫西林微囊的含水液体混悬液。
本发明的另一个目的是提供阿莫西林的微囊的含水液体混悬液，其中来源于微囊的溶出的级分小于或等于存在于微囊中的阿莫西林总重的15％且优选5％。
本发明的另一个目的是提供阿莫西林的微囊的含水液体混悬液，其中阿莫西林的一部分为即刻释放形式，而阿莫西林的另一部分为改进释放形式(微囊)。
本发明的另一个主要目的是提供用于阿莫西林改进释放的微囊的含水混悬液，它使得阿莫西林能按照不因混悬液陈化而降解的释放分布释放。
本发明的另一个主要目的是提供微囊的含水混悬液，它由单独的阿莫西林的包衣颗粒制成，且能够使后者按照延长和/或任选延缓的分布释放，使得释放半衰期t1/2为0.5-30小时。
本发明的另一个目的是提供为液体且由大量(例如约几千个)微囊组成的口服盖伦剂型，这种多重性在统计学意义上确保了AP在整个胃肠道中的转运动力学的良好再现性，从而改善了对生物利用度的控制且由此改善了功效。
本发明的一个主要目的是提供由多个包衣微囊制成的口服液体盖伦剂型，它避免了使用大量包衣材料，其中包衣材料的重量分数与整体剂型的重量分数相当。
本发明的另一个主要目的是提供改进释放含水混悬液，其中阿莫西林为多个、各自包衣成微囊的颗粒形式，且可以使几种具有不同相应释放时间的活性成分混合。
本发明的另一个主要目的是提供由阿莫西林的颗粒组成的微囊(优选含水)混悬液作为治疗人或兽疾病的方式的应用，其中所述的阿莫西林各自包衣以确定阿莫西林的改进释放，而阿莫西林改进释放分布不受微囊储存在这种混悬液形式的液体剂型中的影响。
本发明的另一个主要目的是提供基于优选由阿莫西林颗粒组成的微囊之含水混悬液的药物，其中所述的阿莫西林各自包衣以确定活性成分的改进释放，而改进释放分布不受微囊储存在这种混悬液形式的液体剂型中的影响。
由于已经设定了所有上述目的，所以本发明者已经成功地研发了多微囊盖伦系统，优选为用于阿莫西林的改进释放的含水混悬液形式，该系统：
-不会使任选延缓的改进释放分布降低；
-且稳定、易于制备、经济且有效。
为了达到该目的，本发明者提出：
-选择完全特异于微囊的包衣组合物；
-使用一定量的溶剂(优选水)将微囊悬浮于用阿莫西林饱和或一旦接触微囊能够用阿莫西林饱和的(优选含水)液相中，对所用的溶剂有限制，但它应足以使混悬液易于吞咽。
因此，满足上述目的之本发明尤其涉及微囊在含水液相中的混悬液，所述的混悬液意在用于口服给药，并使阿莫西林改进释放，其特征在于：
■它包括多个微囊，它们各自由含有阿莫西林的芯和薄膜包衣组成，所述的薄膜包衣：
●施加在所述芯上；
●控制阿莫西林的改进释放；
●且具有相应于下列A、B和C三族之一的组成：
A族
◆1A-至少一种不溶于胃肠道液体的成膜聚合物(P1)，按干重计，其含量占包衣组合物总重的50-90％且优选50-80％；且由至少一种水不溶性纤维素衍生物组成；
◆2A-至少一种含氮聚合物(P2)，按干重计，其含量占包衣组合物总重的2-25％且优选5-15％；且由至少一种聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酰胺和/或聚-N-乙烯基内酰胺组成；
◆3A-至少一种增塑剂，按干重计，其含量占包衣组合物总重的2-20％且优选4-15％；且由下列化合物中的至少一种组成：甘油酯类、邻苯二甲酸类、柠檬酸酯类、癸二酸酯类、鲸蜡醇酯类和蓖麻油；
◆4A-至少一种表面活性剂和/或润滑剂，按干重计，其含量占包衣组合物总重的2-20％且优选4-15％，且选自阴离子型表面活性剂和/或非离子型表面活性剂和/或润滑剂；所述试剂可仅包括上述产品之一或上述产品的混合物；
B族
～1B-至少一种携带在中性pH下离子化的基团之亲水性聚合物且优选自纤维素衍生物；
～2B-至少一种不同于A的疏水性化合物；
C族
◆1C-至少一种不溶于胃肠道液体的成膜聚合物；
◆2C-至少一种水溶性聚合物；
◆3C-至少一种增塑剂；
◆4C-任选至少一种表面活性剂/润滑剂，优选自下列产品的组：
～阴离子型表面活性剂；
～和/或非离子型表面活性剂；
■且液相用阿莫西林饱和，或通过接触微囊即用阿莫西林使所述液相变饱和。
本说明书中的表述“阿莫西林的微囊”指的是芯包含阿莫西林和任选至少一种其它活性成分和/或至少一种赋形剂的微囊。
本发明的这种混悬液使得克服生产微囊的含水混悬液的两种主要阻碍成为可能，所述的微囊由各自包衣的阿莫西林微粒组成，且能够使后者改进释放，这两种阻碍如下：
a)限制阿莫西林的级分从微囊中即刻释放至小于微囊中所用阿莫西林总重的15％且优选5％的值；
b)获得改进释放系统，它足以避免在所述含水混悬液的储存过程中阿莫西林释放分布的任何改变或降低。
在本发明的一个优选的实施方案中，选自A、B和C族的包衣组合物的组成成分如下：
A族
◆1A-乙基纤维素和/或纤维素乙酸酯；
◆2A-聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；
◆3A-蓖麻油；
◆4A-脂肪酸(优选硬脂酸和/或油酸)的碱金属或碱土金属盐；聚乙氧基化山梨糖醇酐酯；聚乙氧基化蓖麻油衍生物；硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌；硬脂酰富马酸盐，优选硬脂酰富马酸钠；或甘油山萮酸酯；
可以单独使用或以彼此的混合物形式使用；
B族
◆1B
～纤维素乙酸酯-邻苯二甲酸酯；
～羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；
～羟丙基甲基纤维素乙酸酯-琥珀酸酯；
～(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基(甲基)酯共聚物(
Figure C0381052700171
S或L)；
～及其混合物；
◆2B
～氢化植物蜡(
Figure C0381052700172
P60、
Figure C0381052700173
116)；
～甘油三酯类(三硬脂精、三棕榈精、
Figure C0381052700174
Cutina HR等)；
～动物和植物脂肪(蜂蜡、巴西棕榈蜡等)；
～及其混合物。
C族
◆1C
～水不溶性纤维素衍生物，特别优选乙基纤维素和/或乙酸纤维素；
～丙烯酸衍生物；
～聚乙烯乙酸酯类；
～及其混合物；
◆2C
～水溶性纤维素衍生物；
～聚丙烯酰胺类；
～聚-N-乙烯基酰胺类；
～聚-N-乙烯基内酰胺类；
～聚乙烯醇类(PVA)；
～聚氧乙烯类(POE)；
～聚乙烯吡咯烷酮类(PVP)(这类物质为优选)；
～及其混合物；
◆3C
～甘油及其酯类，优选自下列亚组：乙酰化甘油酯类、甘油单硬脂酸酯、甘油三乙酸酯和甘油三丁酸酯；
～邻苯二甲酸酯类，优选自下列亚组：邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二辛酯；
～柠檬酸酯类，优选自下列亚组：柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯；
～癸二酸酯类，优选自下列亚组：癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯；
～己二酸酯类；
～壬二酸酯类；
～苯甲酸酯类；
～植物油；
～富马酸酯类，优选富马酸二乙酯；
～苹果酸酯类，优选苹果酸二乙酯；
～草酸酯类，优选草酸二乙酯；
～琥珀酸酯类，优选琥珀酸二丁酯；
～丁酸酯类；
～鲸蜡醇酯类；
～三醋精；
～丙二酸酯类，优选丙二酸二乙酯；
～蓖麻油(特别优选该物质)；
～及其混合物；
◆4C
～脂肪酸(优选硬脂酸和/或油酸)的碱金属或碱土金属盐；
～聚乙氧基化油，优选聚乙氧基化氢化蓖麻油；
聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物；
聚乙氧基化山梨糖醇酐酯类；
聚乙氧基化蓖麻油衍生物；
硬脂酸盐，优选硬脂酸钙、硬脂酸镁、硬脂酸铝或硬脂酸锌；
硬脂酰富马酸盐，优选硬脂酰富马酸钠；
甘油山萮酸酯；
及其混合物。
在本发明的一种有利的形式中，包衣含有蜡，后者选自熔点Tf≥40℃且优选≥50℃的化合物。
优选地，所述的薄膜包衣由单层组成，其重量占微囊总重的1-50％且优选5-40％。
按照本发明的一个优选特征，液相含水；甚至更优选它含有至少20％重量的水且优选至少50％重量的水。
本发明的混悬液有利地含有：
-30-95％重量且优选60-85％重量的液相(有利的是水)；
-和5-70％重量且优选15-40％重量的微囊。
有利的是，阿莫西林的溶剂液相(优选水)的量使得，以微囊中含有的阿莫西林总量为基准，来源于微囊的溶出阿莫西林的比例小于或等于15％重量，且优选小于或等于5％重量。
在本发明的第一个实施方案中，在将微囊掺入液相后，用阿莫西林至少部分且优选完全饱和液相。
在该实施方案中，用微囊中含有的阿莫西林饱和液相。
在本发明的第二个实施方案中，在将微囊掺入所述液相前，用阿莫西林(通过未包衣的阿莫西林的方式)至少部分且优选完全饱和液相。该实施方案对阿莫西林给药的特别价值在于能够将即刻释放级分与改进释放级分合并。
实际上，在将微囊导入混悬液前，用阿莫西林饱和液相的这一用量使得微囊中含有的阿莫西林在饱和液相的过程中不起作用或实际上不起作用。微囊中含有的阿莫西林的扩散由此受到抑制或实际上受到抑制。
本发明的一个优选的特征能够使这种液体口服制剂完全有效，微囊具有的颗粒大小小于或等于1000微米、优选200-800微米且特别优选200-600微米。
将本发明的“颗粒大小”理解为指的是至少75％重量的微囊比例中具有所述筛号之间的直径。
此外，为了改善功效，用于微囊的包衣材料有利地占包衣微囊总重的1-50％且优选5-40％。这种有利的特征特别是因为下列事实而需要：所有的微囊(因其尺寸小)而均具有大的比表面积，从而加速释放。
为了控制阿莫西林的体内体外释放，本发明优选对微囊使用属于A或C族的薄膜包衣材料。
就对这种A族包衣组合物的更具体的定性和定量信息而言，可以参照欧洲专利EP-B-0 709 087，将组成该公开说明书的部分内容引入作为参考。
定义本发明的液体混悬液的另一种可能的形式在于使用II型仪器、按照第3版欧洲药典在pH 6.8的磷酸盐缓冲介质中和37℃下获得体外释放分布，使得：
Figure C0381052700201
在溶出试验的前15分钟中从微囊中释放的阿莫西林的比例PI≤15，优选PI≤5；
Figure C0381052700202
在一定期限中释放微囊中剩余的阿莫西林，使得50％重量的阿莫西林的释放时间(t1/2)如下定义(按小时计)：0.5≤t1/2≤30，优选0.5≤t1/2≤20。
就体外溶出特性而言，本发明的混悬液的特征在于：
-恰在微囊于溶剂(优选含水)相中混悬后，使用II型仪器、按照第3版欧洲药典在pH 6.8的磷酸盐缓冲介质和37℃的温度下获得的起始体外释放分布Pfi；
-微囊于溶剂(优选含水)相中混悬后10天，使用II型仪器、按照第3版欧洲药典在pH 6.8的磷酸盐缓冲介质和37℃的温度下获得的体外释放分布Pf10；
上述两种体外释放分布相似。
按照下列文献的建议比较释放分布：欧洲药物产品评价局(EMEA)-人用药评价部分-/专有药物产品委员会(CPMP)-London，1999年7月29日，CPMP/QWP/604/96：有关改进释放产品质量的指导性意见：A：口服剂型；B：经皮剂型-第I节(质量)-附件3：相似因子f2，得到相似因子f2＞50的值且由此可以认为相似。
本发明混悬液的这些有利特性能够没有困难地口服给予阿莫西林，且不会损害改进释放和任选地缓释的方式。
按照本发明另一个有利的物化特性，本发明液体混悬液的pH可以任意地为酸性或中性。
向混悬液中加入至少一种流变改性剂可能十分有价值。特别地，它可以为一种或多种所选的“粘性剂”-它们是制药工业中常用的且尤其公开在《药物赋形剂手册》(Handbook of pharmaceutical excipients)中，Am.Pharmaceutical Association，Arthur H.KIBBE，2000，ISBN0917330-96X.Europe.0-85369-381-1。可以提及的实例为：
-水溶性纤维素衍生物(羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)；
-聚乙二醇类；
-藻酸盐及其衍生物；
-角叉菜胶；
-琼脂；
-明胶；
-麦芽糖糊精；
-聚葡萄糖；
-瓜尔胶、角豆、金合欢、黄原胶、gellan和其它树胶；
-聚乙烯醇；
-聚维酮；
-果胶；
-硅胶；
-天然和改性淀粉及其衍生物；
-葡聚糖；
-等。
另外合适的是将至少一种用于改进阿莫西林在溶剂(优选含水)液相中的溶解度的试剂导入混悬液，例如盐类、糖类、甘油等。
就具有易于吞咽、稳定和适口的口服盖伦剂型的所有质量的混悬液而言，有利的是它含有至少一种其它添加剂，该添加剂选自包括表面活性剂、着色剂、分散剂、防腐剂、味道改进剂、调味剂、增甜剂、抗氧化剂及其混合物在内的组。
可以提及的这些添加剂的实例为制药工业中常用的且尤其公开在《药物赋形剂手册》(Handbook of pharmaceutical excipients)中，Am.Pharmaceutical Association，Arthur H.KIBBE，2000，ISBN0917330-96X.Europe.0-85369-381-1；或就乳化剂而言，它们描述在EP-A-0 273 890第5页第14-19行上；或就增稠剂而言，它们表示在EP-A-0 601 508第5页第19-20行上。
本发明的另一个特征涉及药物，其特征在于它包括如上述所定义阿莫西林的改进释放微囊的混悬液。
更具体地说，本发明进一步涉及药物，或更确切地说是盖伦药包，其特征在于它包括用于制备如上述所定义的混悬液的试剂盒，所述的试剂盒包含：
-基本上干形式的含有阿莫西林的微囊，一旦使固相和液相两相接触，则用于用阿莫西林饱和液相；
-和/或基本上干形式的含有对改进释放而言恰为必需量的阿莫西林的微囊与立即释放的未包衣的阿莫西林之混合物，其中一旦阿莫西林的饱和剂量与液相接触，未包衣的阿莫西林的剂量必须足以用阿莫西林饱和液相；
-和液相和/或用于其制备的至少部分组分；和/或用于制备所述混悬液的方案说明。
本发明药物的这种剂型能够使患者易于制备能稳定(特别是就改进释放而言)至少几天的改进释放形式的混悬液。由此可以确保患者拥有从治疗观点来看易于口服给药且完全有效的药物。
本领域技术人员可通过可得到的微囊化技术制备构成本发明混悬液固相的微囊，主要技术概括在C.DUVERNEY和J.P.BENNOIT在1986年12月发表的文章“L’acualitéchimique”中。更确切地说，所述的技术通过薄膜包衣微囊化，从而得到相对于基质系统的独立的“储存”系统。
进一步的详细内容可以参照上述引用的EP-B-0 953 359。
为了生产本发明微囊基于阿莫西林的芯，有利的是使用所需大小的阿莫西林颗粒作为原料。所述的颗粒可以为阿莫西林的晶体，它们是纯的，和/或已经在有少量至少一种常用粘合剂和/或用于改进阿莫西林固有溶解性的试剂存在的情况下，通过本领域中常用的技术(例如成粒)进行了预处理。
借助于下面的实施例可以从组成、特性和制备的观点来更清楚地理解本发明，所给出的这些实施例仅用于解释的目的，它们表示了本发明的变化形式和优点。
附图描述
●图1表示实施例1的混悬液的起始溶出分布和储存12天后的溶出分布，其中溶出％为按小时计的时间的函数。
●图2表示实施例2的混悬液的起始溶出分布和储存12天后的溶出分布，其中溶出％为按小时计的时间的函数。
实施例1
阿莫西林微囊的制备
首先在高剪切成粒机(
Figure C0381052700231
M5MRK)的桶中将970g三水合阿莫西林和30g聚维酮(
Figure C0381052700232
K29/32)干混合5分钟。然后用水(200g)使该粉状混合物成粒。将颗粒在40℃下通风烘箱内干燥，然后用500μm筛分级。通过过筛选择200-500μm的级分。
在Glatt GPC-G1空气流化床设备中用溶于丙酮/异丙醇混合物(60/40w/w)的107.6g乙基纤维素(Ethocel 7 Premium)、35.3g聚维酮(K29/32)和10.8g蓖麻油给上述获得的700g颗粒包衣。
混悬液的制备：
将上述获得的12.2g微囊与0.3g黄原胶在100ml玻璃烧瓶中干混合。然后向该粉末混合物中加入87.5g纯化的水。在手动搅拌后，得到混悬液，它极慢地产生沉降物。
混悬液中阿莫西林滴度为0.1g/ml。
稳定性试验：
将上述制备的混悬液在室温下储存12天。12天后，使用II型仪器、按照第3版欧洲药典分析该混悬液的溶出率，其中使用pH 6.8的磷酸盐缓冲介质，900ml体积，37℃的温度，以100rpm的叶片式搅拌，在272nm处进行UV检测。
结果如图1中所示。
分布显然相同：相似因子f2大于50。微囊在含水混悬液中保持高度有效。
均匀性试验：
手动搅拌上述混悬液，然后用刻度注射器取6份5ml的样品。通过HPLC测定每份样品中阿莫西林的含量且如下所示：
  样品序号   5ml混悬液中阿莫西林的含量(按g计)
  1   0.51
  2   0.49
  3   0.52
  4   0.50
  5   0.50
  6   0.51
观察到样品极为均匀，且对5ml样品而言，剂量相当于0.5g的预期值。
由此可以施用该制剂而没有超剂量或低于剂量的危险。
实施例2
阿莫西林微囊的制备
首先在高剪切成粒机(
Figure C0381052700241
M5MRK)的桶中将970g阿莫西林三水合物和30g聚维酮(
Figure C0381052700242
K29/32)干混合5分钟。然后用水(200g)使该粉状混合物成粒。将颗粒在40℃下通风烘箱内干燥，然后用500μm筛分级。通过过筛选择200-500μm的级分。
在Glatt GPCG1空气流化床设备中用分散于水中的61g AquacoaECD30、2.6g聚维酮(
Figure C0381052700251
K29/32)和16.4g柠檬酸三乙酯给上述获得的920g颗粒包衣。
混悬液的制备：
将上述获得的10.9g微囊与0.3g黄原胶在100ml玻璃烧瓶中干混合。然后向该粉末混合物中加入88.8g纯化的水。在手动搅拌后，得到混悬液，它极慢地产生沉降物。
混悬液中阿莫西林滴度为0.1g/ml。
稳定性试验：
将上述制备的混悬液在室温下储存12天。12天后，使用II型仪器、按照第3版欧洲药典分析该混悬液的溶出率，其中使用pH 6.8的磷酸盐缓冲介质，900ml体积，37℃的温度，以100rpm的叶片式搅拌，在272nm处进行UV检测。
结果如图2中所示。
分布显然相同：相似因子f2大于50。微囊在含水混悬液中保持高度有效。

Claims (18)

1.微囊在含水液相中的混悬液，所述的混悬液意在用于口服给药并使得阿莫西林改进释放，其特征在于：
■它包括多个微囊，它们各自由含有阿莫西林的芯和薄膜包衣组成，所述的薄膜包衣：
●施加在所述芯上；
●由单层组成；
●控制阿莫西林的改进释放；
●且具有相应于下列A、B和C三族之一组成的赋形剂：
A族
◆1A-至少一种不溶于胃肠道液体的成膜聚合物，按干重计，其含量占包衣组合物总重的50-90％；且由至少一种选自乙基纤维素和/或乙酸纤维素的水不溶性纤维素衍生物组成；
◆2A-至少一种含氮聚合物，按干重计，其含量占包衣组合物总重的2-25％；且由至少一种聚丙烯酰胺和/或聚-N-乙烯基酸胺和/或聚-N-乙烯内酰胺组成；
◆3A-至少一种增塑剂，按干重计，其含量占包衣组合物总重的2-20％；且由下列化合物中的至少一种组成：甘油酯、邻苯二甲酸酯、柠檬酸酯、癸二酸酯、鲸蜡醇酯和蓖麻油；
◆4A-至少一种表面活性剂和/或润滑剂，按干重计，其含量占包衣组合物总重的2-20％；且选自阴离子型表面活性剂和/或非离子型表面活性剂和/或润滑剂；
B族
◆1B-至少一种携带在中性pH下离子化的基团之亲水性聚合物，其选自：
-纤维素乙酸酯-邻苯二甲酸酯；
-羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；
-羟丙基甲基纤维素乙酸酯-琥珀酸酯；
-(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基(甲基)酯共聚物；
-及其混合物；
◆2B-至少一种不同于A的疏水性化合物，其选自：
-氢化植物蜡；
-甘油三酯；
-动物和植物脂肪；
-及其混合物；
C族
◆1C-至少一种不溶于胃肠道液体的成膜聚合物，其选自：
-选自乙基纤维素和/或乙酸纤维素的水不溶性纤维素衍生物；
-聚乙酸乙烯酯；
-及其混合物；
◆2C-至少一种水溶性聚合物，其选自：
-选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素的水溶性纤维素衍生物；
-聚丙烯酰胺；
-聚-N-乙烯基酰胺；
-聚-N-乙烯基内酰胺；
-聚乙烯醇；
-聚氧乙烯；
-聚乙烯吡咯烷酮；
-及其混合物；
◆3C-至少一种增塑剂，其选自：
-甘油及其酯；
-邻苯二甲酸酯；
-柠檬酸酯；
-癸二酸酯；
-己二酸酯；
-壬二酸酯；
-苯甲酸酯；
-植物油；
-富马酸酯；
-苹果酸酯；
-草酸酯；
-琥珀酸酯；
-丁酸酯；
-鲸蜡醇酯；
-三醋精；
-丙二酸酯；
-蓖麻油；
-及其混合物；
◆4C-任选地至少一种表面活性剂/润滑剂，其选自：
-脂肪酸的碱金属或碱土金属盐；
-聚乙氧基化油；
-聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物；
-聚乙氧基化山梨糖醇酐酯；
-聚乙氧基化蓖麻油；
-硬脂酸盐；
-硬脂酰富马酸盐；
-甘油山萮酸酯；
-及其混合物；
■且所述液相已被阿莫西林饱和，或通过接触微囊而用阿莫西林变饱和。
2.权利要求1的混悬液，其特征在于包衣组合物中A、B和C族如下：
A族
◆1A-乙基纤维素和/或乙酸纤维素；
◆2A-聚丙烯酰胺和/或聚乙烯吡咯烷酮；
◆3A-蓖麻油；
◆4A-脂肪酸的碱金属或碱土金属盐；聚乙氧基化山梨糖醇酐酯；聚乙氧基化蓖麻油；硬脂酸盐；硬脂酰富马酸盐；或甘油山萮酸酯；
它们被单独使用或以混合物形式使用；
B族
◆1B
～纤维素乙酸酯-邻苯二甲酸酯；
～羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；
～羟丙基甲基纤维素乙酸酯-琥珀酸酯；
～(甲基)丙烯酸/(甲基)丙烯酸烷基(甲基)酯共聚物；
～及其混合物；
2B
～氢化植物蜡；
～甘油三酯；
～动物和植物脂肪；
～及其混合物
C族
◆1C
～选自乙基纤维素和/或乙酸纤维素的水不溶性纤维素衍生物；
～聚乙酸乙烯酯；
～及其混合物；
◆2C
～选自羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素的水溶性纤维素衍生物；
～聚丙烯酰胺；
～聚-N-乙烯基酰胺；
～聚-N-乙烯基内酰胺；
～聚乙烯醇；
～聚氧乙烯；
～聚乙烯吡咯烷酮；
～及其混合物；
◆3C
～选自乙酰化甘油酯、甘油单硬脂酸酯、甘油三乙酸酯和甘油三丁酸酯的甘油酯；
～选自邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯和邻苯二甲酸二辛酯的邻苯二甲酸酯；
～选自柠檬酸乙酰基三丁酯、柠檬酸乙酰基三乙酯、柠檬酸三丁酯和柠檬酸三乙酯的柠檬酸酯；
～选自癸二酸二乙酯和癸二酸二丁酯的癸二酸酯；
～己二酸酯；
～壬二酸酯；
～苯甲酸酯；
～植物油；
～富马酸二乙酯；
～苹果酸二乙酯；
～草酸二乙酯；
～琥珀酸二丁酯；
～丁酸酯；
～鲸蜡醇酯；
～三醋精；
～丙二酸二乙酯；
～蓖麻油；
～及其混合物；
◆4C
～脂肪酸的碱金属或碱土金属盐；
～聚乙氧基化油；
～聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物；
～聚乙氧基化山梨糖醇酐酯；
～聚乙氧基化蓖麻油；
～硬脂酸盐；
～硬脂酰富马酸盐；
～甘油山萮酸酯；
～及其混合物。
3.权利要求1的混悬液，其特征在于它含有：
-30-95％重量的液相；
-和5-70％重量的微囊。
4.权利要求1的混悬液，其特征在于阿莫西林的溶剂液相的量是，以微囊中含有的阿莫西林总量为基准，使得来源于微囊的溶出的阿莫西林之比例小于或等于15％重量的量。
5.权利要求1的混悬液，其特征在于该液相用掺入所述液相中的微囊中的阿莫西林至少部分饱和。
6.权利要求5的混悬液，其特征在于阿莫西林对液相的饱和是通过微囊中含有的阿莫西林来实现的。
7.权利要求1的混悬液，其特征在于在将微囊掺入所述液相前，用未包衣的阿莫西林至少部分饱和液相。
8.权利要求1-2中任意一项的混悬液，其特征在于微囊具有的颗粒大小小于或等于1000微米。
9.权利要求1-2中任意一项的混悬液，其特征在于薄膜包衣占包衣微囊总重的1-50％。
10.权利要求1-2中任意一项的混悬液，其特征在于使用II型仪器、按照第3版欧洲药典在pH6.8的磷酸盐缓冲介质和37℃的温度下获得体外释放分布，即：
Figure C038105270007C1
在溶出试验的前15分钟中释放的阿莫西林的比例PI≤15；
Figure C038105270007C2
在一定期限中释放剩余的阿莫西林，使得50％重量的阿莫西林的释放时间t1/2如下定义，按小时计：0.5≤t1/2≤30。
11.权利要求1-2中任意一项的混悬液，其特征在于：
-恰在微囊于溶剂相中混悬后，使用II型仪器、按照第3版欧洲药典在pH6.8的磷酸盐缓冲介质和37℃的温度下获得的起始体外释放分布Pfi；
-微囊在溶剂相中混悬后10天，使用II型仪器、按照第3版欧洲药典在pH6.8的磷酸盐缓冲介质和37℃的温度下获得的体外释放分布Pf10；
上述两种体外释放分布相似。
12.权利要求1-2中任意一项的混悬液，其特征在于其pH为酸性或中性。
13.权利要求1-2中任意一项的混悬液，其特征在于它包括至少一种流变改性剂。
14.权利要求1-2中任意一项的混悬液，其特征在于它包括至少一种用于改变阿莫西林在溶剂液相中的溶解度的试剂。
15.权利要求1-2中任意一项的混悬液，其特征在于它含有至少一种添加剂，该添加剂选自表面活性剂、着色剂、分散剂、防腐剂、味道改进剂、抗氧化剂及其混合物。
16.药物组合物，其特征在于它包括权利要求1-15中任意一项的混悬液。
17.用于制备权利要求1-15中任意一项的混悬液的试剂盒，所述的试剂盒包含：
-干形式的含有阿莫西林的微囊，其中一旦固相和液相两相接触，则用阿莫西林饱和液相；和/或
干形式的含有对改进释放而言恰为必需量的阿莫西林的微囊与即刻释放的未包衣的阿莫西林的混合物，其中一旦阿莫西林的饱和剂量与液相接触，未包衣阿莫西林的剂量是必须足以用阿莫西林饱和液相的量；
-和，用于制备所述混悬液的液相。
18.权利要求17的试剂盒，所述试剂盒进一步包含用于制备所述混悬液的方案说明。
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