CN100439347C

CN100439347C - 作为ppar调节剂用于治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化的4-(3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己氧基)-丁酸衍生物及相关化合物

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Publication number: CN100439347C
Application number: CNB2004800054769A
Authority: CN
Inventors: C·施塔佩尔; S·凯尔; H·格隆比克; E·法尔克; J·格利策; D·格雷茨克; H-L·舍费尔; W·文德勒
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2003-02-27
Filing date: 2004-02-19
Publication date: 2008-12-03
Anticipated expiration: 2024-02-19
Also published as: WO2004076426A1; RU2005129992A; RU2005130002A; CN1753881A; AR043427A1; TNSN05204A1; KR20050105492A; US7335671B2; CN1753879A; PT1599452E; HRP20050743A2; IL170316A; JP2006519199A; JP2006519194A; CL2004000392A1; WO2004076428A1; PT1599453E; EP1599453B1; PE20040959A1; US20050215596A1

Abstract

本发明涉及芳基-环烷基取代的链烷酸衍生物及其生理可接受的盐和生理机能衍生物。本发明还涉及式(I)的化合物，其中所述基团具有以上描述的意义，除了其生理可接受的盐外还涉及所述化合物的制备方法。所述化合物可用于例如治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和与葡萄糖利用有关的病症，以及与胰岛素有关的病症。

Description

作为PPAR调节剂用于治疗2型糖尿病和动脉粥样硬化的4-(3-(2-苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己氧基)-丁酸衍生物及相关化合物

芳基环烷基取代的链烷酸衍生物、它们的制备方法以及作为药物的用途

本发明涉及芳基环烷基取代的链烷酸衍生物及其生理可接受的盐和生理机能衍生物。

现有技术已描述了用于治疗高脂血症和糖尿病的具有类似结构的化合物(WO 2000/64876)。

本发明的目的是提供对脂类和/或碳水化合物代谢具有治疗上可利用的调节作用并因而适合用于预防和/或治疗疾病如2型糖尿病和动脉粥样硬化以及其多种后遗症的化合物。

令人惊讶地我们发现了许多调节PPAR受体活性的化合物。这些化合物尤其适合用于活化PPARα和PPARγ，其中相对活化程度可以根据所述化合物的不同而变化。

因此，本发明涉及式I的化合物及其生理可接受的盐：

其中：

环A是(C3-C8)环烷二基或(C3-C8)环烯二基，其中在所述环烷二基或环烯二基环中，一个或多个碳原子可被氧原子代替；

R1、R2彼此独立地为H、F、Cl、Br、CF₃、OCF₃、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、SCF₃、SF₅、OCF₂-CHF₂、(C6-C10)-芳基、(C6-C10)-芳氧基、OH、NO₂；或者

R1和R2与苯基、吡啶、1H-吡咯、噻吩或呋喃环一起形成稠合的、部分地或不饱和的二环(C6-C10)-芳基、(C5-C11)-杂芳基；

R3是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C3)-烷基-(C3-C8)-环烷基、苯基、(C1-C3)-烷基-苯基、(C5-C6)-杂芳基、(C1-C3)-烷基-(C5-C6)-杂芳基或者被F全部或部分取代的(C1-C3)-烷基；

如果o＝1，则W是CH或N；

如果o＝0，则W是O、S或NR9；

X是(C1-C6)-烷二基，其中在所述烷二基基团中，一个或多个碳原子可被氧原子代替；

Y₁ 是O；

Y₂ 是CR12R13、SO、SO2；

n 是0-2；

R4 是H、F、(C1-C6)-烷基；

R5 是H、F、(C1-C6)-烷基；

R6 是H、(C1-C6)-烷基；或者如果n不是0，R6是F；

R7 是H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-烯基、O-(C2-C6)-炔基、(C3-C8)环烷基、苯基、(C5-C11)-杂芳基、O-(C3-C8)环烷基、O-苯基，其可以被OH、NR10R11、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-烯基、O-(C2-C6)-炔基、O-(C3-C8)-环烷基、O-苯基、O-(C5-C11)-杂芳基取代，并且其中(C3-C8)-环烷基、苯基、(C5-C11)-杂芳基可附加地被(C1-C6)-烷基取代，任选地被F、O-(C1-C6)-烷基完全或部分取代，任选地被F、Cl、Br、I、OH、NR10R11、CO-(C1-C6)-烷基、CO-(C6-C10)-芳基、CO-(C1-C6)-烷基-(C6-C10)-芳基、CO-(C5-C11)-杂芳基、C(O)-O-(C1-C26)-烷基、C(O)-O-(C1-C6)烷基-(C6-C10)-芳基、C(O)-O-(C6-C10)-芳基、C(O)-O-(C5-C11)-杂芳基、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(C1-C6)-烷基-(C6-C10)-芳基、SO2-(C1-C6)-烷基烷基、SO2-(C1-C6)-烷基-(C6-C10)-芳基、SO2-(C1-C6)-烷基-SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(C6-C10)-芳基、SO2-(C5-C11)-杂芳基完全或部分取代；

R6和R7与携带它们的碳原子一起是(C3-C8)环烷基；

R8 是H、(C1-C6)-烷基；

R9 是H、(C1-C6)-烷基，其是未取代的或被苯基取代的；

R10 是H、(C1-C6)-烷基，其是未取代的或被苯基取代的；

R11 是H、(C1-C6)-烷基，其是未取代的或被苯基取代的；

R12 是H、(C1-C6)-烷基；

R13 是H、(C1-C6)-烷基。

优选以下的式I化合物及其生理可接受的盐，其中：

环A是(C3-C8)环烷二基或(C3-C8)环烯二基，其中在所述环烷二基或环烯二基环中，一个碳原子可被氧原子代替；

X是(C1-C6)烷二基，其中在所述烷二基中，C1或C2碳原子(对于环A)可被氧原子代替。

特别优选其中一个或多个基团如下定义的式I化合物：

环A是环己烷-1，3-二基；或者

R1是F、Br、CF₃、OCF₃、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、苯基；

或者

R1和R2与苯环一起＝萘基；

或者是其中取代基如下的化合物：

R1 处于间位或对位；或者

R2 是氢；或者

R3 是H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、(C1-C3)-烷基-(C5-C6)环烷基、苯基、(C1-C3)-烷基-苯基；或者

如果o＝1，则W是CH；或者

X 是CH₂-O或CH₂-O-CH₂；或者

n 是0；或者

R6 是H、(C1-C6)-烷基；或者

R7 是H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-烯基、O-(C2-C6)-炔基、(C3-C8)-环烷基、苯基、O-(C3-C8)-环烷基、O-苯基、(C5-C11)-杂芳基，其可被OH、NR10R11、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-烯基、O-(C2-C6)-炔基、O-(C3-C8)环烷基、O-苯基、O-(C5-C11)-杂芳基取代，并且其中(C3-C8)环烷基、苯基、(C5-C11)-杂芳基可附加地被(C1-C6)-烷基取代，任选地被F、O-(C1-C6)-烷基完全或部分取代，任选地被F、Cl、Br、I、OH、NR10R11完全或部分取代；或者

R6和R7与携带它们的碳原子一起是(C3-C6)环烷基，特别是环戊基；或者

R10和R11是H、(C1-C6)-烷基；或者

R12和R13是氢。

此外，特别优选以下式I化合物及其生理可接受的盐，其中R7是H、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-烯基、O-(C2-C6)-炔基、(C3-C8)环烷基、苯基、(C3-C8)环烷基、苯基、(C5-C11)-杂芳基，其可被NR10R11、O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-烯基、O-(C2-C6)-炔基、O-(C3-C8)环烷基、O-苯基、O-(C5-C11)-杂芳基取代，并且其中苯基、(C5-C11)-杂芳基可附加地被(C1-C6)-烷基取代，任选地被F、O-(C1-C6)-烷基完全或部分取代，任选地被F、Cl、NR10R11完全或部分取代。

非常特别优选以下式I化合物及其生理可接受的盐，其中环A是顺式-环己烷-1，3-二基；

R1、R2彼此独立地为H、F、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、苯基，或者

R1和R2与苯环一起＝萘基；

R3是(C1-C6)-烷基；

如果o＝1，则W是CH；

X是(CH2)O、CH2-O-CH2；

Y₁是O；

Y₂是CH2；

n是0、1；

R4是H；

R5是H；

R6是H；

R7是H、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基-O-(C1-C6)-烷基、O-(C2-C6)-烯基、O-(C2-C6)-炔基、CH2NR10R11，其中烷基、O-烷基和烯基可被苯基或(C5-C6)-杂芳基取代，其反过来可被(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、CF3取代；

R6和R7与携带它们的碳原子一起是(C3-C6)环烷基；

R8是H；

R10是(C1-C6)-烷基；

R11是被苯基取代的(C1-C6)-烷基。

取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13中的烷基、烯基和炔基可以是直链或支化的。

芳基是指芳族的碳环的单-或双环体系，其中在所述环中含有6～10个原子。

杂芳基是具有4～11个环成员的单-或双环芳环体系，其中环体系中的至少一个原子是来自N、O和S的杂原子。

式I化合物含有至少两个不对称中心并且可以另外含有更多个不对称中心。式I化合物因此可以其外消旋物、外消旋混合物、纯对映体、非对映体和非对映体混合物形式存在。本发明包括式I化合物的所有这些同分异构体形式。这些同分异构体形式可通过已知方法获得，即使其中一些没有被明文描述。

因为与其起始或基础化合物相比所述药物可接受盐在水中的溶解度较大，药物可接受盐特别适于医学应用。这些盐必须具有药物可接受阴离子或阳离子。本发明化合物的合适的药物可接受的酸加成盐是无机酸如盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的盐以及有机酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸和酒石酸的盐。合适的药物可接受碱性盐为铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)以及氨丁三醇(2-氨基-2-羟甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、赖氨酸或乙二胺的盐。

具有药物不可接受阴离子例如三氟醋酸根的盐同样也属于本发明的范围，作为有用的中间体用于制备或纯化药物可接受盐和/或用于非治疗性应用如体外应用。

在此使用的术语“生理机能衍生物”指本发明式I化合物的任何生理容许的衍生物，如酯，其在施用给哺乳动物如人时可形成(直接或间接)式I化合物或其活性代谢物。

生理机能衍生物也包括本发明化合物的前体药物，例如H.Okada等，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所描述。这些前体药物可以在体内代谢为本发明化合物。这些前体药物本身可以具有活性或不具有活性。

本发明化合物也可以不同的多态形式存在，如无定形和结晶多态形式。本发明化合物的所有多态形式属于本发明的范围并且是本发明的另一方面。

在下文中所有提及的“式I化合物”指如上描述的式I化合物，以及如在此描述的它们的盐、溶剂化物和生理机能衍生物。

用途

本发明还涉及作为PPAR配体的式I化合物和它们的药物组合物的用途。本发明的PPAR配体适合作为PPAR活性的调节剂。

过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor；PPAR)是转录因子，它们可以通过配体激活，并且属于核激素受体类。存在三种PPAR同种型，PPARα、PPARγ和PPARδ，它们由不同的基因编码(Peroxisome proliferator-ativatedreceptor(PPAR)：structure，mechanisms of activation and diverse fuctions：Motojima K，Cell Struct Funct.，1993年10月，18(5)，267-77)。

存在两种PPARγ变体，PPARγ1和PPARγ2，它们是启动子的选择性使用以及不同的mRNA剪接的结果(Vidal-Puig等，J.Clin.Invest.，97：2553-2561，1996)。不同的PPAR具有不同的组织分布并且调节不同的生理机能。PPAR在大量基因调节的不同方面起着关键的作用，这些基因的产物至关重要地直接或间接地参与脂类和碳水化合物代谢。因此，例如，PPARα受体在肝脏中的脂肪酸分解代谢或脂蛋白新陈代谢的调节中起着重要的作用，而PPARγ至关重要地参与例如脂肪细胞分化的调节。然而，PPAR另外也参与许多其它生理过程的调节，包括那些不直接和碳水化合物或脂类代谢相关的生理过程。不同PPAR的活性可以通过多种脂肪酸、脂肪酸衍生物和合成化合物进行不同程度的调节。对于涉及机能、生理学效果以及病理生理学的相关综述，见：Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.，2000，43卷，No.4，527-550；Steven Kliewer等，Recent ProgHorm Res.，2001，56，239-63.

本发明涉及适合于调节PPAR的活性、特别是PPARα和PPARγ的活性的式I化合物。基于所述调节特性，式I化合物适用于下文描述的适应症的治疗、控制和预防，以及适用于一系列其它与此相关的医药应用(见，如Joel Berger等，Annu.Rev.Med.，2002，53，409-435；Timothy Wilson等，J.Med.Chem.，2000，43(4)，527-550；Steven Kliewer等，Recent Prog HormRes.，2001，56，239-63；Jean-Charles Fruchart，Bart Staels和PatrickDuriez：PPARS，Metabolic Disease and Arteriosclerosis，PharmacologicalResearch，44卷，No.5，345-52，2001；Sander Kersten，Beatrice Desvergne&Walter Wahli：Roles of PPARs in health and disease，NATURE，VOL.405，2000年5月25日，421-424；Ines Pineda Torra，Giulia Chinetti，Caroline Duval，Jean-Charles Fruchart和Bart Staels：Peroxisomeproliferators-activated receptors：from transcriptional control to clinicalpractice，Curr Opin Lipidol 12：2001，245-254)。

这类化合物特别适合于治疗和/或预防：

1.-脂肪酸代谢疾病和葡萄糖利用疾病

-抗胰岛素性在其中起作用中的疾病

2.-糖尿病，特别是2型糖尿病，包括与此相关的后遗症的预防。

其中具体的方面是

-高血糖症，

-抗胰岛素性的提高，

-葡萄糖耐性的提高，

-胰腺β-细胞的保护

-大-和微血管疾病的预防

3.血脂障碍和它们的后遗症，例如动脉硬化症、冠心病、脑血管病等，特别是那些以一个或多个下列因素表征的疾病(但不局限于此)：

-高血浆甘油三酯浓度，高餐后血浆甘油三酯浓度

-低HDL胆固醇浓度

-低ApoA脂蛋白浓度

-高LDL胆固醇浓度

-低密度的LDL胆固醇颗粒

-高ApoB脂蛋白浓度

4.可能与代谢综合征相关的多种其它病症是如：

-肥胖症(超重)，包括腹部肥胖

-形成血栓，高凝状态和血栓形成前状态(动脉的和静脉的)

-高血压

-心脏衰竭，例如(但不限于此)在心肌梗死、高血压心脏病或心肌病之后的状态

5.其中可能例如涉及炎性反应或细胞分化的其它疾病是：

-动脉硬化症，例如(但不限于此)冠状动脉硬化症，包括心绞痛或心肌梗死、中风

-血管再狭窄或再阻塞

-慢性炎性肠病，例如节段性回肠炎和溃疡性结肠炎

-胰腺炎

-其它炎症状态

-视网膜病

-脂肪细胞瘤

-脂肪瘤，例如脂肪肉瘤

-实体瘤和赘生物，例如(但不限于此)胃肠道癌、肝癌、胆道癌、胰腺癌、内分泌肿瘤、肺癌、肾癌和泌尿道癌、生殖道癌、前列腺癌等

-急性和慢性骨髓增生性疾病和淋巴瘤

-血管新生

-神经退化性疾病

-阿尔茨海默氏症

-多发性硬化症

-帕金森症

-红斑鳞状皮肤病，例如银屑病

-痤疮

-其它由PPAR调节的皮肤病和皮肤病学病症

-湿疹和神经性皮炎

-皮炎，例如脂溢性皮炎或光照性皮炎

-角膜炎和角化症，例如脂溢性角化病、老年性角化症、光化性角化病、光诱导性角化病或毛囊角化病

-瘢痕瘤和瘢痕瘤预防

-疣，包括湿疣或尖锐湿疣

-人乳头瘤病毒(HPV)感染，例如性乳头瘤；病毒性疣，例如传染性软疣、黏膜白斑病

-丘疹皮肤病，例如扁平苔藓

-皮肤癌，例如基底细胞癌、黑素瘤或皮肤T-细胞淋巴瘤

-局限性良性表皮瘤，例如角皮病、表皮痣

-冻疮

-高血压

-X综合征

-多囊卵巢综合征(PCOS)

-哮喘

-骨关节炎

-红斑狼疮(LE)或炎性风湿病，例如类风湿性关节炎

-血管炎

-消瘦(恶病质)

-痛风症

-缺血/再灌注综合征

-急性呼吸窘迫综合征(ARDS)

剂型

获得希望的生物学效果所必需的式I化合物的量取决于许多因素，如所选择的特定化合物、目标用途、施用方式和患者的临床症状。每日剂量一般是0.001mg到100mg(典型地0.01mg到50mg)每天每千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。静脉内剂量可以是例如0.001mg到1.0mg/kg，此剂量可适合以10ng到100ng每千克每分钟输注施用。用于此目的的合适输注溶液可以包含以每毫升计例如0.1ng到10mg，一般1ng到10mg。单一剂量可以包含例如1mg到10g活性成分。因此，用于注射的安瓿剂可以包含例如1mg到100mg，并且可口服施用的单剂量制剂(例如胶囊或片剂)可以包含例如0.05到1000mg，一般为0.5到600mg。对于上面述病症的治疗，式I化合物可以以化合物自身使用，但它们优选以具有可接受载体的药物组合物的形式使用。当然，所述载体必须是可接受的，意思是它与该组合物中的其它组分相容并且对患者健康无害。所述载体可以是固体或液体或两者皆可，并且优选与所述化合物配制成单剂量，例如作为片剂，其可以包含0.05重量％～95重量％的活性成分。其它药物活性物质也同样可以存在，包括其它式I化合物。本发明的药物组合物可以通过已知的制药方法中的一种生产，其基本包括将所述成分与药物可接受载体和/或赋形剂混合。

本发明的药物组合物是适合于口服给药、直肠给药、局部给药、经口(例如舌下的)给药、肠胃外给药(例如皮下、肌肉内、皮内或静脉内)的那些，虽然最适合的给药方式在每个单独的情况中取决于待治疗的病症的特性和其严重性以及取决于用于各自所用的式I化合物的特性。包衣制剂和包衣缓释制剂也属于本发明的范围。优选酸-和胃液-抗性制剂。合适的抵抗胃液的包衣材料包括邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。

用于口服给药的合适的药物制剂可以是独立单位的形式，如胶囊剂、扁胶剂、可吸片剂或片剂，其分别包含规定量的式I化合物；如散剂或颗粒剂；如含水或非水液体中的溶液或悬浮液；或者如水包油或油包水型乳液。如已经提到的，这些组合物可以通过任何合适的药学方法制备，其包括将所述活性成分和载体(它可以由一种或多种附加组分组成)接触的步骤。该组合物一般通过如下方式制备：将活性成分与液体和/或细磨的固体载体统一而均匀地混合，如果需要的话，随后将该制品成形。因此，例如片剂可以通过将所述化合物的粉末或颗粒压缩或模压而制备，如果需要，其可与一种或多种附加成分一起进行所述操作。压缩片可以通过在合适的机器中将自由流动形式的所述化合物如粉末或颗粒制片而制备，如果需要，将其与粘合剂、助流剂、惰性稀释剂和/或一种(或多种)表面活性剂/分散剂混合制片。模压片可以在合适的机器中通过将粉末形式的并用惰性液体稀释剂湿润的化合物模压而制备。

适合经口(舌下的)给药的药物组合物包括含有具有调味剂通常是蔗糖和阿拉伯树胶或黄蓍胶的式I化合物的可吸片剂，以及含有在惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中的所述化合物的锭剂。

适合肠胃外给药的药物组合物优选包含式I化合物的无菌含水制剂，其优选地与目标受试者的血液等渗。尽管也可以通过皮下、肌肉内或皮内注射进行施用，但是所述制剂优选通过静脉内施用。这些制剂可以优选地通过将所述化合物与水混合和将得到的溶液灭菌并使其与血液等渗而制备。本发明的可注射组合物一般包含0.1～5重量％的所述活性化合物。

适合直肠给药的药物组合物优选地是以单剂量栓剂形式。这些药物组合物可以通过混合式I化合物与一种或多种常规的固体载体如可可油和使所得的混合物成形而制备。

适合皮肤上局部施用的药物组合物优选地是以软膏剂、霜剂、洗剂、糊剂、喷雾剂、气雾剂或油剂的形式。可用的载体是矿脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇类以及两种或更多种这些物质的组合。所述所述活性成分一般以该组合物的0.1～15重量％、例如0.5～2重量％的浓度存在。

也可经皮给药。适合经皮施用的药物组合物可以是单硬膏剂形式，其适合长期与患者表皮密切接触。这种硬膏剂适当地包含在含水溶液中的活性成分，该溶液可以根据需要进行缓冲、在粘合剂中溶解和/或分散、或者在聚合物中分散。合适的活性成分的浓度约为1％～35％，优选约3％～15％。一种特别可能的方式是使得所述活性成分通过如PharmaceuticalResearch，2(6)：318(1986)中所描述的电转运或离子电渗疗法进行释放。

式I化合物的特点在于对代谢疾病的有利效果。它们可对脂类和糖代谢产生积极的影响，特别地降低所述甘油三酯的浓度，并适于预防和治疗II型糖尿病和动脉硬化症及它们的多种后遗症。

与其它药物的组合

本发明化合物可单独施用或者与一种或多种其它例如对代谢疾病或常常与之相关的疾病具有有利效果的药学活性物质联合施用。这些药物例如是，

1.降低血糖、抗糖尿病的药物，

2.用于治疗血脂异常的活性成分，

3.抗动脉粥样硬化药物，

4.抗肥胖药，

5.抗炎活性成分，

6.用于治疗恶性肿瘤的活性成分，

7.抗血栓形成的活性成分，

8.用于治疗高血压的活性成分，

9.用于治疗心脏衰竭的活性成分以及

10.用于治疗和/或预防由糖尿病引起或和糖尿病相关的并发症的活性成分。

特别地为了所述效果的协同提高，它们可以和本发明的式I化合物联合。施用所述活性成分可以通过独立将该活性成分施用给患者，或者以其中多种活性成分存在于一种药物制剂中的组合制品的形式进行联合施用。

可提及的实例是：

抗糖尿病药

合适的抗糖尿病药例如在Rote Liste 2001的第12章中或在USAN的USP药名词典(USP Dictionary)和国际药物名称(International DrugNames)、美国药典(US Pharmacopeia)，Rockville 2001中作了公开。抗糖尿病药包括所有胰岛素和胰岛素衍生物，例如，Lantus

(见www.lantus.com)或Apidra

，以及其它速效胰岛素(见US 6,221,633)、GLP-1受体调节剂，如在WO01/04146中描述的，或如那些在NovoNordiskA/S的WO98/08871中公开的。经口的有效低血糖活性成分优选地包括磺酰脲类、缩二胍、美各里替尼类(Meglitinides)、噁二唑烷二酮(oxadiazolidinedione)、噻唑烷二酮(thiazolidinedione)、葡糖苷酶抑制剂、胰增血糖素拮抗剂、GLP-1激动剂、DPP-IV抑制剂、钾通道开启剂(如那些在WO 97/26265和WO99/03861中公开的内容)、胰岛素增敏剂、涉及刺激糖异生和/或糖原分解的肝酶抑制剂、葡萄糖吸收调节剂、改变脂类代谢和导致血液脂类组成改变的化合物、降低食物摄取的化合物、PPAR和PXR调节剂和作用于β细胞的ATP-依赖的钾通道的活性成分。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胰岛素联合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与影响肝葡糖糖生成的物质如糖原磷酸化酶抑制剂联合施用(参见WO 01/94300，WO 02/096864，WO03/084923，WO 03/084922，WO 03/104188)。

在一个实施方案中，式I化合物与磺酰脲类如甲磺丁脲、优降糖(glibenclamide)、格列吡嗪(glipizide)或格列美脲(glimepiride)联合施用。

在另一实施方案中，式I化合物与作用于β细胞的ATP-依赖的钾通道的活性成分例如甲磺丁脲、优降糖、格列吡嗪或格列美脲或瑞格列奈(repaglinide)联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与缩二胍如二甲双胍联合施用。

在另一实施方案中，式I化合物与美各里替尼类如瑞格列奈联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与噻唑烷二酮类，如环格列酮(ciglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)或在Reddy博士研究基金(Dr.Reddy’s Reasearch Foundation)的WO97/41097中公开的化合物、特别是5-[[4-[(3，4-二氢-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基甲氧基)]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与DPPIV抑制剂(例如在WO98/19998、WO 99/61431、WO 99/67278、WO 99/67279、WO 01/72290、WO 02/38541、WO 03/040174中所描述的化合物)联合施用，所述DPPIV抑制剂特别是P93/01(氯化1-环戊基-3-甲基-1-氧代-2-戊铵)、P-31/98、LAF237(1-[2-(3-羟基金刚烷-1-基氨基)乙酰基]吡咯烷-2-(S)-腈]]、TS021((2S，4S)-4-氟-1-[[(2-羟基-1，1-二甲基乙基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-腈单苯磺酸盐)。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARγ激动剂如罗格列酮、吡格列酮联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与对SGLT-1和/或2有抑制活性的化合物，例如直接或间接在PCT/EP03/06841、PCT/EP03/13454和PCT/EP03/13455中公开的化合物联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与α-葡糖苷酶抑制剂，例如米格列醇(miglitol)或阿卡波(acarbose)联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与多于一种的上述化合物，例如与磺酰脲和二甲双胍、磺酰脲和阿卡波、瑞格列奈和二甲双胍、胰岛素和磺酰脲、胰岛素和二甲双胍、胰岛素和曲格列酮(troglitazone)、胰岛素和洛伐他汀(Lovastatin)等联合施用。

脂类调节剂

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与HMGCoA还原酶抑制剂如洛伐他汀、氟伐他汀(Fluvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、伊伐他汀(ivastatin)、伊他伐他汀(itavastatin)、阿托伐他汀(atoravastatin)、罗素他汀(Rosuvastatin)联合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆汁酸再吸附抑制剂(见，例如，US 6,245,744、US 6,221,897、US 6,227,831、EP0683773、EP0683774)联合施用。

在本发明的一个实施方案中，式I化合物与聚合胆汁酸吸附剂如消胆胺、colesevelam联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与胆固醇吸收抑制剂，如在WO 0250027中描述的化合物或ezetimibe、替奎安(tiqueside)、帕马苷(pamaqueside)联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与LDL受体诱导剂(见，例如，US 6,342,512)联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与填充剂(bulking agent)，优选不可溶填充剂(见例如，carob/Caromax

(Zunft H J等，Carob pulppreparation for treatment of hypercholesterolemia，ADVANCES INTHERAPY(2001年9月～10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一种产自Nutrinova，Nutrition Specialties&Food Ingredient GmbH，Industriepark65926 Frankfurt/Main的含有长豆角的产品))联合施用。在一种式I化合物和Caromax 的制剂中或通过式I化合物和Caromax

的分别施用中，与Caromax

的联用是可能的。此外，Caromax

可以食品的形式，例如在面点产品或牛奶什锦早餐棒中得以施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与PPARα激动剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与混合的PPARα/γ激动剂，如AZ 242(Tesaglitazar，(S)-3-(4-[2-(4-甲磺酰氧基苯基)乙氧基]苯基)-2-乙氧基丙酸)、BMS 298585(N-[(4-甲氧基苯氧基)羰基]-N[[4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]苯基]甲基]甘氨酸)，或如在WO 99/62872、WO 99/62871、WO 01/40171、WO 01/40169、WO 96/38428、WO 01/81327、WO 01/21602、WO 03/020269、WO 00/64888或WO 00/64876中描述的那些联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与贝特类(fibrate)药物如非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯苯丁酯(Clofibrate)、苯扎贝特(Benzafibrate)联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与尼克酸或烟酸联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与CETP抑制剂如CP-529,414(torcetrapib)联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与ACAT抑制剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与MTP抑制剂如implitapide联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与抗氧化剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白脂肪酶抑制剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与ATP柠檬酸裂解酶抑制剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与角鲨烯合成酶抑制剂联合施用。

本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂蛋白拮抗剂联合施用。

抗肥胖剂

本发明的一个实施方案中，式I化合物与脂肪酶抑制剂例如奥列司他(orlistat)联合施用。

在一个实施方案中，其它活性成分是氟苯丙胺或右旋氟苯丙胺。在另一实施方案中，其它活性成分是西布曲明(sibutramine)。

在另外的实施方案中，式I化合物与CART调节剂(见“Cocaine-amphetamine-regulated transcript influences energymetabolism，anxiety and gastric emptying in mice”Asakawa，A等，M.：Hormone and Metabolic Reasearch(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗剂如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]环己基甲基}-酰胺盐酸盐(CGP71683A))、MC4激动剂(如1-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-甲羧酸[2-(3a-苄基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氢吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]-酰胺(WO01/91752))、阿立新(Orexin)拮抗剂(如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲盐酸盐(SB-334867-A))、H3激动剂(如3-环己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氢咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙烷-1-酮草酸盐(WO 00/63208))；TNF激动剂、CRF拮抗剂(如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮杂芴-4-基]二丙基胺(WO00/66585))、CRF BP拮抗剂(如优洛可定(Urocortin))、优洛可定激动剂、β3激动剂(如1-(4-氯-3-甲磺酰甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]-乙醇盐酸盐(WO 01/83451))、MSH(促黑素细胞激素)激动剂、CCK-A激动剂(如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-环己基乙基)噻唑-2-基氨甲酰基]-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸盐(WO99/15525))；血清素再吸收抑制剂(如右芬氟拉明(Dexfenfluramine))、混合的血清素能化合物和去甲肾上腺素能化合物(如WO 00/71549)、5HT激动剂(如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸盐(WO01/09111))、铃蟾肽(bombesin)激动剂、galanin拮抗剂、生长激素(如人生长激素)、生长激素释放化合物(6-苄氧基-1-(2-二异丙基氨基乙基氨甲酰基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-羧酸叔丁基酯(WO01/85695))、TRH激动剂(见，如EP0 462 884)、解偶联蛋白2或3调节剂、瘦素(Leptin)激动剂(见，如Lee，Daniel W.；Leinung，MatthewC.；Pozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.Leptin agonists as a potential approach to thetreatment of obesity，Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激动剂(溴隐停(bromocriptin)、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制剂(如WO 00/40569)、PPAR调节剂(如WO00/78312)、RXR调节剂或TRβ激动剂联合施用。

在本发明的一个实施方案中，另外的活性成分是瘦素。

在一个实施方案中，另外的活性成分是右旋安菲他明(dexamphetamine)、安非他明(amphetamine)、吗吲哚(mazindole)或苯丁胺(phentermine)。

在一个实施方案中，式I化合物与作用于冠状循环和血管系统的药物如ACE抑制剂(如雷米普利(Ramipril))、作用于肾素-血管紧张素系统的药物、钙拮抗剂、β-阻断剂等联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与具有抗炎效果的药物联合施用。

在一个实施方案中，式I化合物与用于癌症治疗和癌症预防的药物联合施用。

可以理解，本发明化合物与一种或多种上述化合物以及任选地一种或多种其它药学活性物质的任何合适的联合被认为是属于本发明赋予保护的范围内。

所述化合物的活性按如下进行测试：

在PPARα细胞试验中PPAR激动剂的EC50值的测定原理

使用稳定转染的HEK(HEK＝人胚胎肾)细胞系(在这里将其称“PPARα报告细胞系” )分析结合到人PPARα并以激动剂的方式激活的物质的功效。所述细胞包含两个基因元件，即萤光素酶报告元件(pdeltaM-GAL4-Luc-Zeo)和PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)，PPARα融合蛋白依赖PPARα配体介导萤光素酶报告元件的表达。稳定和组成型表达的融合蛋白GR-GAL4-人PPARα-LBD在PPARα报告细胞系的细胞核中通过GAL4蛋白部分结合到整合进此细胞系基因组中的萤光素酶报告元件的5’-上游GAL4 DNA结合基序。如果在试验中使用脂肪酸耗竭的胎牛血清(cs-FCS)，没有PPARα配体加入时，只有极少量萤光素酶报告基因表达。PPARα配体结合并激活了PPARα融合蛋白，因而导致萤光素酶报告基因的表达。形成的萤光素酶可以通过借助合适底物的化学发光法检测。

细胞系的构建

PPARα报告细胞系在两个步骤中制备。首先，构建萤光素酶报告元件并且将其稳定地转染进HEK细胞。为此目的，将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每种情况下为5’-GGAGTACTGTCCTCCGAG-3’)克隆进68bp长的最小MMTV启动子(Genbank登录号V01175)的5’-上游。最小MMTV启动子部分包含CCAAT盒和TATA元件以便使通过RNA聚合酶II的有效转录成为可能。GAL4-MMTV构建体的克隆和测序可类似于Sambrook J.等的描述(Molecular cloning，Cold Spring HarborLaboratory Press，1989)进行。然后将完整的萤火虫萤光素酶基因(登录号M15077)克隆进GAL4-MMTV元件的3’-下游。测序后，将由五个GAL4结合位点、MMTV启动子和萤光素酶基因组成的萤光素酶报告元件再克隆进提供zeozin抗性的质粒中以便获得质粒pdeltaM-GAL4-Luc-zeo。根据Ausubel，F.M.等的描述(Current protocols in molecular biology，1-3卷，John Wiley & Sons，Inc.，1995)将载体转染进HEK细胞中。然后用含有zeozin的培养基(0.5mg/ml)来选择合适的稳定的细胞克隆，它表现出十分低的萤光素酶基因的基本表达量。

第二步，将PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)导入所述稳定细胞克隆中。为此目的，最初，将编码糖皮质激素受体N端76个氨基酸的cDNA(登录号P04150)连接到编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA部分(登录号P04386)上。将人PPARα受体的配体结合结构域(氨基酸S167-Y486；登录号S74349)的CDNA克隆进此GR-GAL4构建体的3’端。将用此方法制备的融合构建体(GR-GAL4-人PPARα-LBD)再克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)以便使通过巨细胞病毒启动子进行的组成型表达成为可能。将这个质粒用限制性核酸内切酶线性化并稳定地转染进前述含有萤光素酶报告元件的细胞克隆中。所得到的包含萤光素酶报告元件并组成型表达PPARα融合蛋白(GR-GAL4-人PPARα-LBD)的PPAR α报告细胞系可以通过zeozin(0.5mg/ml)和G418(0.5mg/ml)选择分离。

试验方法

PPARα激动剂活性在3天的试验中得以测定，描述如下：

第一天

将PPARα报告细胞系在具有如下添加物：10％cs-FCS(胎牛血清，#SH-30068.03，Hyclone)、0.5mg/ml的zeocin(#R250-01 Invitrogen)、0.5mg/ml的G418(#10131-027，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2 mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM培养基(#41965-039，Invirogen)中培养至80％汇合。培养在存在5％CO₂时于37℃细胞培养箱中的标准细胞培养瓶(#353112，BectonDickinson)里进行。80％汇合的细胞用15mlPBS(#14190-094，Invitrogen)洗涤一次，用3ml胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟，将其置于5ml上述DMEM培养基中并且在细胞计数器中计数。稀释到500000个细胞/ml后，每种情况下，将35000个细胞置于具有透明塑料底的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每个孔中。将板在37℃和5％CO₂下的细胞培养箱中孵育24小时。

第二天

将待检测的PPARα激动剂溶解于DMSO中，浓度为10mM。将此料液稀释在DMEM(#41965-039，Invitrogen)中，其与5％的cs-FCS(#SH-30068.03，Hyclone)、2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)以及上述抗生素(zeozin、G418、青霉素和链霉素)混合。

测试物质在10μM到100pM范围的11种不同浓度下进行检测。较有效的化合物以1μM到10pM或100nM到1pM之间的浓度进行检测。

通过抽吸将在第一天接种的PPARα报告细胞系的培养基完全除去，并且立刻将在培养基中稀释了的试验物质加入细胞中。使用机器手(Beckman FX)进行此类物质的稀释和添加。在培养基中稀释的试验物质的终体积是每96-孔微量滴定板孔100μl。在检测中DMSO浓度低于0.1％v/v以防止溶剂的细胞毒效应。

为了证明本测试在各个单独板中起作用，将也稀释成11种不同浓度的标准PPARα激动剂加入到各个板中。将检测板于37℃和5％CO₂的培养箱中孵育24小时。

第三天

将用试验物质处理过的PPARα受体细胞从培养箱中移出，并且将培养基抽吸掉。通过吸移50μlBright Glo试剂(来自Promega)进入每个96-孔微量滴定板孔，将细胞裂解。在暗处室温下孵育10分钟后，在光度计中(来自Wallac的Trilux)测定微量滴定板。对每个微量滴定板孔的测定时间为1秒。

计算

将用于测定发光的仪器的原始数据导入Microsoft Excel文件中。使用生产商(IDBS)描述的程序XL.Fit计算PPAR激动剂的剂量-活性曲线和EC₅₀值。

在此测定法中，实施例1到91的化合物的PPARα EC50值范围是0.06nM到＞10μM。

本发明的一些式I化合物的活性结果在下面表I中列出：

表I

实施例	EC50 PPARα[nM]
实施例	EC50 PPARα[nM]	1	41
5	69	1	41
5	69	8	24
18	1.5	8	24
18	1.5	22	43
25	6.2	22	43
25	6.2	35	84
36	14	35	84
36	14	47	0.8
52	22	47	0.8
52	22	60	26
81	0.6	60	26
81	0.6	93	78

从表I来看，显然，根据本发明的式I化合物活化了PPARα受体，因而例如和临床上使用的贝特类药物相似，实现了对生物体中甘油三酯浓度的降低(例如参见J.-Ch.Fruchard等：PPARS，Metabolic Disease andAtherosclerosis，Pharmacological Research，44卷，5期，345-52，2001；S.Kersten等，Roles of PPARs in health and disease，Nature，405卷，2000年5月25日，421-4；I.Pineda等：Peroxisome proliferator-activatedreceptors：from transcriptional control to clinical practice，Curr OpinLipidol 12：2001，245-254)。

在细胞PPARγ试验中PPAR激动剂的EC50值的测定

原理

采用瞬时转染体系来测定PPAR激动剂的细胞PPARγ活性。这基于萤光素酶报告质粒(pGL3basic-5xGAL4-TK)和PPARγ表达质粒(pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD)的使用。将两种质粒瞬时转染进入人胚肾细胞(HEK细胞)。接着在这些细胞中融合蛋白GAL4-人PPARγLBD表达，所述融合蛋白结合到报告质粒的GAL4结合位点。在存在PPARγ-活化配体时，活化的融合蛋白GAL4-人PPARγLBD诱导萤光素酶报告基因的表达，这可以以加入萤光素酶底物后化学发光的形式得以检测。和稳定转染的PPARα报告细胞系不同，在细胞PPARγ检测中两种组分(萤光素酶报告质粒和PPARγ表达质粒)被瞬时转染进HEK细胞中，这是因为PPARγ融合蛋白的稳定和持久表达是有细胞毒作用的。

质粒的构建

萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK是基于购自Promega的载体pGL3basic。报告质粒通过将酵母转录因子GAL4的五个结合位点(每个结合位点具有序列5’-CTCGGAGGACAGTACTCCG-3’)，和160bp-长的胸苷激酶启动子部分(登录号AF027128)5’-上游一起克隆进pGL3basic得以制备。胸苷激酶启动子3’-下游是来自萤火虫(Photinus pyralis)的全长萤光素酶基因(登录号M15077)，此萤光素酶基因已经是所用质粒pGL3basic的一个组分。报告质粒GL3basic-5xGAL4-TK的克隆和测序可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring Harbor LaboratoryPress，1989)的描述进行。

通过首先将编码酵母转录因子GAL4的氨基酸1-147的cDNA(登录号P04386)克隆进质粒pcDNA3(购自Invitrogen)巨细胞病毒启动子的3’-下游，PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγLBD得以制备。接着，将人PPARγ受体的配体-结合结构域(LBD)(氨基酸I152-Y475；登录号#g1480099)克隆进GAL4 DNA结合域的3’-下游中。PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD的克隆和测序同样可类似于Sambrook J.等(Molecular cloning，Cold Spring Harbor Laboratory Press，1989)的描述进行。除了萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK和PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD外，还用于细胞PPARγ测试的是参考质粒pRL-CMV(购自Promega)和购自Stratagene的质粒pBluescript SK(+)。所有四种质粒可以使用购自Qiagen的质粒制备试剂盒制备，它可以确保质粒在转染进入HEK细胞之前具有最小内毒素含量的质量。

试验方法

PPARγ激动剂的活性在如下描述的4天的试验中得以测定：在转染之前，HEK细胞在混合了以下添加物：10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中培养。

第一天

首先制备溶液A，它是一种包含所有四种上述质粒加上DMEM的转染混合液。下列的数量用于制备每次试验中每96孔微量滴定板孔的3ml溶液A：2622μl的无抗生素和无血清的DMEM(#41965-039，Invitrogen)、100μl参考质粒pRL-CMV(1ng/μl)、100μl萤光素酶报告质粒pGL3basic-5xGAL4-TK(10ng/μl)、100μl #PPARγ表达质粒pcDNA3-GAL4-人PPARγ-LBD(100ng/μl)以及78μl的质粒pBluescriptSK(+)(500ng/μl)。然后通过混合1.9ml的DMEM(#41965-039，Invitrogen)与100μl的PolyFect转染试剂(购自Qiagen)为每个96孔微量滴定板制备2ml的溶液B。接着，将3ml的溶液A和2ml的溶液B混合产生5ml的溶液C，通过多次抽吸充分混合C并在室温下孵育10分钟。

将175cm²容量的细胞培养瓶中80％汇合的HEK细胞用15ml的PBS(#14190-094，Invitogen)洗涤一次并用3ml的胰蛋白酶溶液(#25300-054，Invitrogen)在37℃处理2分钟。然后将细胞置于15ml混合了10％FCS(#16000-044，Invitrogen)、1％的青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM的L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中。当将细胞悬液在细胞计数器中计数后，将悬液稀释到250000个细胞/ml。将15ml的这种细胞悬液和5ml的溶液C混合以用于一块微量滴定板。200μl的此悬液接种到具有透明塑料底部的96孔微量滴定板(#3610，Corning Costar)的每孔中。将此板于37℃和5％CO₂的细胞培养箱中孵育24小时。

第二天

将待检测的PPAR激动剂以10mM浓度溶解于DMSO中。将该储备溶液在混合有2％Ultroser(#12039-012，Biosepra)、1％青霉素链霉素溶液(#15140-122，Invitrogen)和2mM L-谷氨酰胺(#25030-024，Invitrogen)的DMEM(#41965-039，Invitrogen)中稀释。试验物质在总共11种从10μM到100pM范围的不同浓度中得以检测。较有效力的化合物在范围为1μM到10pM范围的浓度中得以检测。

将在第一天转染和接种的HEK细胞的培养基通过抽吸完全除去，并将稀释于培养基的试验物质立刻加入细胞中。这些物质的稀释和添加通过机器手(Beckman FX)进行。稀释于培养基的试验物质的最终体积是每96孔微量滴定板孔100μl。将每板装载同样被稀释成11种不同浓度的标准PPARγ激动剂，以便证明每个单独板中检测的功能。将测试板在37℃和5％CO₂下的培养箱中孵育48小时。

第四天

通过抽吸将培养基除去后，将50μl的Dual-Glo^TM试剂(Dual-Glo^TM萤光素酶测试体系；Promega)按照生产商的使用说明加入每个孔中以便裂解细胞并且向细胞中形成的萤火虫(Photinus pyralis)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育10分钟后，在测量仪器中测量萤火虫萤光素酶介导的化学发光(测量时间/每孔1秒；Trilux购自Wallac)。然后将50μl的Dual-Glo^TMStop&Glo试剂(Dual-Glo^TM萤光素酶测试体系；Promega)加入至每孔中以便终止萤火虫萤光素酶的活性并向通过参考质粒pRL-CMV表达的海肾(Renilla)萤光素酶提供底物。在室温下暗处孵育另外10分钟后，再次在测量仪器中以1秒/孔测量通过海肾萤光素酶介导的化学发光。

计算

将得自光度计的原始数据导入Microsoft Excel文件中。对于源自微量滴定板每个孔的每次检测值确定萤火虫/海肾萤光素酶活性率。通过XL.Fit程序按照由生产商(IDBS)详细说明的方法从这个比率计算出PPAR激动剂的剂量-效果曲线和EC50值。

对于在此申请中的所述PPAR激动剂，测定的PPARγEC50值的范围为6nM到＞10μM。

以下实施例用来解释本发明，但并非对其进行限制。

表II：

自此以下：

环A＝顺式-环己烷-1，3-二基；如果o＝1，则W＝CH；R4＝R5＝R8＝H。

本发明的式I化合物可按照以下的反应流程得到：

方法A：

该方法用来合成结构部分A-A，其中R1、R2、W和R3定义如上。

其中R3定义如上的酯A-1与亚硝酸钠和盐酸反应，得到肟A-2，通过在钯/碳上以氢气进行氢化使其还原，得到胺A-3。该化合物A-3与其中R1、W和R2如上定义的通式A-4的酰氯和碱(例如三乙胺)反应，得到化合物A-5。

该化合物A-5通过在磷酰氯中加热而转化为化合物A-6。

该酯A-6在二乙醚中用氢化铝锂还原，得到醇A-7。用碘、咪唑(ImH)和三苯基膦将该醇转化为碘化物A-8。

方法B：

该方法用来合成结构部分A-8，其中R1、R2、W和R3定义如上。

化合物B-1与其中R1、R2、W和R3定义如上的醛B-2在乙醇中通过盐酸反应，得到化合物B-3。

将该化合物B-3在磷酰氯中加热至沸，得到化合物B-4。将其与碘化钠在丙酮中加热至沸。由此得到化合物A-8。

方法C：

在水分离器中，化合物C-1与二丁基锡氧化物在甲苯中于回流下沸腾。加入二甲基甲酰胺、氟化铯和化合物A-8(见方法A)后，在室温下搅拌该悬浮液。得到化合物C-2。在乙酸乙烯酯中用手性酶L-2将该化合物转化为对映体富集的乙酸酯C-3。用甲醇中的氢氧化钠将该乙酸酯C-3转化为醇C-4。

在室温下，该化合物C-4与氢化钠和烯丙基溴和二甲基甲酰胺反应，得到化合物C-5。

该化合物C-5与四氧化锇和高碘酸钠在二乙醚中反应，得到化合物C-6。在Horner-Emmons-Wadsworth反应中，用氢化钠和化合物C-7将该化合物转化为化合物C-8。

通过在室温下在甲醇中与氢氧化钠搅拌数小时，使得该化合物C-8水解为游离酸。在钯/碳上以氢气对所得的化合物C-9进行氢化，得到化合物C-10。

按照该方法，可以合成实施例1～4。

方法D：

在0℃下，将化合物C-2与氢化钠和2-溴甲基丙烯酸乙酯在二甲基甲酰胺中反应，得到化合物D-1。

然后，该化合物D-1与三甲基碘化锍和氢化钠在二甲亚砜中反应得到化合物D-2，或者与其中R10和R11如上定义的仲胺NR10R11反应得到化合物D-3，或者与芳基卤化物和钯(0)催化剂在Heck反应中反应为化合物D-4。然后在钯/碳上以氢气对该化合物D-4进行氢化，得到化合物D-5。

用氢氧化钠将化合物D-2、D-3和D-5转化为式D-6化合物，其中R6和R7如上定义。

按照该方法，可以合成实施例5～9。

方法E：

用四氧化锇、1，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和N-甲基吗啉-N-氧化物使化合物C-5二羟基化为化合物E-1。然后通过在室温下在二甲基甲酰胺中搅拌该化合物E-1与三烷基氯硅烷(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯)和作为碱的咪唑，从而将伯位的羟基保护为三烷基甲硅烷基醚E-2。随后将该化合物E-2与强碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)和烷基卤化物反应，得到化合物E-3，其中R7如上定义。用四氢呋喃中的四丁基氟化铵将该甲硅烷基保护基团除去，得到化合物E-4。

在室温下将该化合物E-4与Dess-Martin-过碘烷(DMP)在二氯甲烷中搅拌数小时，处理，然后与次氯酸钠和过氧化氢在乙腈中反应，得到化合物E-5。作为选择，可通过用铬(VI)化合物(例如硫酸中的CrO3)直接氧化E-4而由E-4合成E-5。

按照该方法，可以合成实施例10～27。

方法F：

该方法用作中间体E-3(见方法E)的可选制备方法

使用四氧化锇、1，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)和N-甲基吗啉-N-氧化物使外消旋的或对映体纯的化合物F-1(其中PG如流程图中的定义)二羟基化为化合物F-2。

然后通过在室温下在二甲基甲酰胺中搅拌该化合物F-2与三烷基氯硅烷(例如叔丁基二甲基甲硅烷基氯)和作为碱的咪唑，从而将伯位的羟基保护为三烷基甲硅烷基醚F-3。然后该化合物F-3与强碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)和烷基卤化物反应，得到化合物F-4，其中R7如上定义。在Pd(10％，在碳上)上以氢气通过水解除去苄基保护基团，在甲醇中用碳酸钾使得苯甲酰基保护基团断裂，在甲醇中用甲酸除去三苯甲基，得到化合物F-5。

在强碱(例如氢化钠或叔丁醇钾)存在下，在惰性溶剂(例如MTBE、氯化苯)中，将该化合物F-5与烷基碘化物A-8反应，得到化合物E-3，其中R1、R2、R3、R7和W如上定义。

E-3向E-5的后续转化如方法E中所述。

按照该方法，可以合成实施例28～90。

方法G：

在升高的压力下，于乙酸中在二氧化铂上用氢气对化合物G-1(3-氨基苯甲酸)进行氢化，得到化合物G-2。在其中R8如上定义(R8＝H除外)的醇R8OH中，用亚硫酰二氯将该化合物转化为酯，得到化合物G-3。然后将该化合物G-3与苄基溴和碳酸钾反应，得到二苄基胺G-4。用LiAlH4还原G-4，产生醇G-5。

使用烷基碘化物A-8，该化合物G-5被转化为化合物G-6，其中R1、R2、W和R3如上定义。在钯上用氢气对该化合物G-6进行氢化，得到化合物G-7，其中R1、R2、W和R3如上定义。

将该化合物G-7与其中R4、R5、R6和R7如上定义的羧酸衍生物G-8偶联。如果使用二元羧酸单酯G-8，在所述偶联后进行酯水解(例如，对于R8＝甲基或乙基，使用THF/甲醇/水中的LiOH)。由此得到化合物G-9，其中R1、R2、W、R3、R4、R5、R6和R7如上定义。

按照该方法，可以合成实施例28～90。

所用的缩写表示：

Ac 乙酰基

Bn 苄基

ⁱBu 异丁基

^tBu 叔丁基

BuLi 正丁基锂

Bz 苯甲酰基

Cy 环己基

TLC 薄层色谱

DCI 直接化学离子化(在MS中)

DCM 二氯甲烷

DMAP 4-N，N-二甲基氨基吡啶

DMF N，N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

EA 乙酸乙酯

EDC N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺×HCl

EI 电子撞击离子化(在MS中)

eq 当量

ESI 电喷离子化(在MS中)

Et 乙基

sat. 饱和的

h 小时

HATU O-(7-偶氮苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸酯

HOBt 1-羟基-1H-苯并三唑×H₂O

HPLC 高压，高效液相色谱

LC-MS 液相色谱质谱联用

Me 甲基

MS 质谱

MsCl 甲基磺酰氯

NMR 核磁共振光谱

Pd/C 在碳上的钯

ⁱPr 异丙基

ⁿPr 正丙基

R_f 停留时间(在TLC中)

RT 室温

TBAF 四丁基氟化铵

TBAI 四通八达丁基碘化铵

TBDPSCl叔丁基二苯基甲硅烷基氯化物

TBDMSCl叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物

THF 四氢呋喃

Tr 三苯甲基

可以通过上述方法制备其他化合物。

按照方法A的结构部分的合成：

2-羟基亚氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯

将42.4g 4-甲基-3-氧代戊酸乙酯溶于100ml冰醋酸中，在5℃下加入溶于100ml水的21g亚硝酸钠。在1小时内将该混合物加热到室温，加入100ml水，在室温下再搅拌该混合物1小时。每次用150ml甲基叔丁基醚萃取该混合物三次，向合并的有机相中加入200ml水，并通过加入固体NaHCO3来中和该混合物。除去有机相，用饱和NaCl溶液洗涤，并在MgSO4上干燥，在降低的压力下除去所述溶剂。得到46g油状的2-羟基亚氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯。C8H13NO4(187.20)，MS(ESI)＝188(M+H⁺)。

2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐

向200ml乙醇中加入10g HCl。将46g 2-羟基亚氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯溶于该混合物中，加入5g Pd(10％，在碳上)，并在氢气气氛(5bar)下搅拌该混合物8小时。该反应混合物通过硅藻土Celite过滤，并在降低的压力下除去所述溶剂。得到45g白色固体的2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐。C8H15NO3＊HCl(209.5)，MS(ESI)＝188(M+H⁺)。

4-甲基-2-(4-甲基-苯甲酰氨基)-3-氧代戊酸乙酯

将10g 2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐和7.4g 4-甲基-苯甲酰氯溶于250ml二氯甲烷中，并在0℃下缓慢滴加13.3ml三乙胺。在室温下搅拌该混合物1小时，然后用水洗涤，分离有机相，在MgSO4上干燥，并在降低的压力下除去所述溶剂。得到13g油状的4-甲基-2-(4-甲基苯甲酰氨基)-3-氧代戊酸乙酯。

C16H21NO4(291.35)，MS(ES)＝292(M+H⁺)。

5-异丙基-2-对-甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯

将13g 4-甲基-2-(4-甲基-苯甲酰氨基)-3-氧代戊酸乙酯在80ml磷酰氯中加热至沸腾回流2h。在降低的压力下除去磷酰氯，并将所得的残留物溶于200ml二氯甲烷中，用饱和NaHCO₃溶液洗涤三次，在MgSO4上干燥，然后在降低的压力下除去所述溶剂。得到11g棕色固体的5-异丙基-2-对-甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯。C16H19NO3(273.33)，MS(ESI)＝292(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝2∶1)＝0.43。

(5-异丙基-2-对-甲苯基噁唑-4-基)-甲醇

将11g 5-异丙基-2-对-甲苯基噁唑-4-羧酸乙酯溶于100ml四氢呋喃中，在0℃下加入氢化铝锂在四氢呋喃中的1摩尔溶液40ml. 30分钟后，向该反应混合物中加入50ml 1N HCl，并用乙酸乙酯萃取该混合物5次。在MgSO4上干燥合并的有机相，然后在降低的压力下除去所述溶剂。在硅胶上纯化残留物，流动相为正庚烷∶乙酸乙酯＝6∶1＝＞1∶1。得到4.3g淡黄色固体的(5-异丙基-2-对-甲苯基噁唑-4-基)甲醇。

C14H17NO2(231.30)，MS(ESI)＝232(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝1∶1)＝0.17。

4-碘甲基-5-异丙基-2-对-甲苯基噁唑

将500mg(5-异丙基-2-对-甲苯基噁唑-4-基)甲醇与690mg三苯基膦和600mg咪唑溶于20ml甲苯中。加入715mg碘，并在室温下搅拌该混合物1小时。然后加入10ml饱和碳酸钠溶液和500mg碘。10分钟后，分离有机相，用饱和Na2S2O3溶液洗涤两次，并在MgSO4上干燥，然后在降低的压力下除去所述溶剂。在硅胶上纯化残留物，流动相为正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1。得到400mg白色固体的4-碘甲基-5-异丙基-2-对-甲苯基噁唑。C14H16INO(341.19)，MS(ESI)：342(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.75。

类似于按照方法K对所述结构部分的合成，2-氨基-4-甲基-3-氧代戊酸乙酯盐酸盐和3-甲氧基苯甲酰氯得到4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-异丙基噁唑。

C14H16INO2(357.19)，MS(ESI)：358(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.60。

类似于4-碘甲基-5-异丙基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和3-甲氧基苯甲酰氯得到4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-三氟甲基噁唑。

C12H9F3INO2(383.11)，MS(ESI)：384(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-异丙基-2-对-甲苯基噁唑的组成部分的合成，由4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和3-三氟甲基苯甲酰氯得到4-碘甲基-2-(3-三氟甲基苯基)-5-三氟甲基噁唑。

C12H6F6INO(421.08)，MS(ESI)：422(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-异丙基-2-对-甲苯基噁唑的组成部分的合成，由4，4，4-三氟-3-氧代丁酸乙酯和4-甲基-苯甲酰氯得到4-碘甲基-5-三氟甲基-2-对-甲苯基噁唑。

C12H9F3INO(367.11)，MS(ESI)：368(M+H⁺)。

按照方法B的结构部分的合成：

4-甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑3-氧化物

将12.5g 1-苯基-1，2-丙烷二酮-2-肟和10ml对-甲苯甲醛加入50ml冰醋酸中，在冰冷却下，通入HCl气体30分钟。通过加入甲基叔丁基醚，使得产物以盐酸盐沉淀出来，并进行抽滤，用甲基-叔丁基醚洗涤该沉淀物。将该沉淀物悬浮在水中，用氨水调节pH为碱性。对该混合物萃取三次，每次用200ml二氯甲烷，在MgSO4上干燥合并的有机相，然后在降低的压力下除去所述溶剂。得到6.4g白色固体的4-甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑3-氧化物。C17H15NO2(265.31)，MS(ESI)＝266(M+H⁺)。

4-氯甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑

将6.4g 4-甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑3-氧化物溶于50ml氯仿中，加入2.4ml磷酰氯，在回流下将该混合物加热沸腾30分钟。将该反应混合物冷却到0℃，用氨水使pH呈弱碱性，并萃取该混合物三次，每次用100ml乙酸乙酯。用水洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥，然后在降低的压力下除去所述溶剂。得到5.4g黄色固体的4-氯甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑。C17H14ClNO(283.76)，MS(ESI)＝284(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯)＝7∶1)＝0.41。

4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑

将1.8g 4-氯甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑与3g碘化钠一起在150ml丙酮中在回流下加热沸腾2小时。当冷却该反应混合物后，加入300ml甲基叔丁基醚，用饱和Na2S2O3溶液洗涤该混合物三次，并在MgSO4上干燥，然后在降低的压力下除去所述溶剂。得到2.7g淡黄色固体的4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑。C17H14INO(375.21)，MS(ESI)：376(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的组成部分的合成，1-苯基-1，2-丙烷二酮-2-肟和间-茴香醛得到4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-苯基噁唑。

C17H14INO2(391.21)，MS(ESI)：392(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，1-乙基-1，2-丙烷二酮-2-肟和间-茴香醛得到4-碘甲基-5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑。

C13H14INO2(343.17)，MS(ESI)：344(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，1-乙基-1，2-丙烷二酮-2-肟和对-甲苯甲醛得到4-碘甲基-5-乙基-2-对-甲苯基噁唑。

C13H14INO(327.17)，MS(ESI)：328(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，1-乙基-1，2-丙烷二酮-2-肟和2，6-二甲基苯甲醛得到4-碘甲基-5-乙基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑。

C14H16INO(341.19)，MS(ESI)：342(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，1-乙基-1，2-丙烷二酮-2-肟和2-三氟甲基苯甲醛得到4-碘甲基-5-乙基-2-(2-三氟甲基苯基)-噁唑。

C13H11F3INO(381.14)，MS(ESI)：382(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，1-环己基-1，2-丙烷二酮-2-肟和间-茴香醛得到4-碘甲基-5-环己基-2-(3甲氧基苯基)噁唑。

C17H20INO2(397.26)，MS(ESI)：398(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，1-环己基-1，2-丙烷二酮-2-肟和对-甲苯甲醛得到4-碘甲基-5-环己基-2-对-甲苯基噁唑。

C17H20INO(381.26)，MS(ESI)：382(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和对-甲苯甲醛得到4-碘甲基-5-甲基-2-对-甲苯基噁唑。

C12H12INO(313.14)，MS(ESI)：314(M+H⁺)。

类似于4-氯甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和苯甲醛得到4-氯甲基-5-甲基-2-苯基噁唑。

C11H10INO(207.66)，MS(ESI)：208(M+H+)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-联苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和对-联苯基甲醛得到4-碘甲基-5-甲基-2-对-联苯基噁唑。

C12H12INO(375.21)，ME(ESI)：376(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基-噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和2-萘甲醛得到4-碘甲基-5-甲基-2-萘基噁唑。

C12H12INO(349.17)，MS(ESI)：350(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和2，4-二甲基苯甲醛得到4-碘甲基-5-甲基-2-(2，4-二甲基苯基)噁唑。

C13H14INO(327.17)，MS(ESI)：328(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和2，6-二甲基苯甲醛得到4-碘甲基-5-甲基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑。

C13H14INO(327.17)，MS(ESI)：328(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和间-茴香醛得到4-碘甲基-2-(3-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑。

C12H12INO2(329.14)，MS(ESI)：330(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和3-三氟甲基苯甲醛得到4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑。

C12H9F3INO(367.11)，MS(ESI)：368(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和4-氟苯甲醛得到2-(4-氟苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑。

C11H9FINO(317.10)，MS(ESI)：318(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和4-甲氧基苯甲醛得到4-碘甲基-2-(4-甲氧基苯基)-5-甲基噁唑。

C12H12INO2(329.14)，MS(ESI)：330(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和4-三氟甲基苯甲醛得到4-碘甲基-5-甲基-2-(4三氟甲基苯基)-噁唑。

C12H9F3INO(367.11)，MS(ESI)：368(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和2-三氟甲基苯甲醛得到4-碘甲基-5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑。

C12H9F3INO(367.11)，MS(ESI)：368(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和间-甲苯甲醛得到4-碘甲基-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑。

C12H12INO(313.14)，MS(ESI)：314(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和3-三氟甲氧基苯甲醛得到4-碘甲基-5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑。

C12H9F3INO2(383.11)，MS(ESI)：384(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和5-甲基呋喃-2-甲醛得到4-碘甲基-5-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)噁唑。

C10H10INO2(303.11)，MS(ESI)：304(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和噻吩-2-甲醛得到4-碘甲基-5-甲基-2-噻吩-2-基噁唑。

C9H8INOS(305.14)，MS(ESI)：306(M+H⁺)。

类似于4-碘甲基-5-苯基-2-对-甲苯基噁唑的结构部分的合成，二乙酰基单肟和4-异丙基苯甲醛得到4-碘甲基-2-(4-异丙基-苯基)-5-甲基噁唑。

C14H16INO(341.19)，MS(ESI)：342(M+H⁺)。

实施例1：

2-乙基-4-{(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丁酸

外消旋-3-(顺式-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇

将21.7g 1，3-环己二醇和30.3g二丁基锡氧化物溶于450ml甲苯中，在水分离器中于回流下加热至沸腾。在反应期间，反应体积减少到初始体积的一半。3小时后，将该反应混合物冷却到室温，加入300ml二甲基甲酰胺、29g 2-(4-氟苯基)-4-碘甲基-5-甲基噁唑和23.5g氟化铯。在室温下再搅拌该混合物18小时。通过加入乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用饱和氯化钠溶液洗涤。在硫酸镁上干燥有机相，在降低的压力下除去所述溶剂，通过硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝10∶1→1∶4)纯化残留物。得到58g微黄色固体的外消旋-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇，从正庚烷/乙酸乙酯中使其重结晶。C17H20FNO3(305.35)，MS(ESI)：306(M+H⁺)。

3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇

将25g外消旋-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇溶于320ml乙酸乙烯酯中，并加入1.3g手性酶L-2 Lyo(Boehringer Mannheim)。在室温下搅拌约3小时后(LC-MS控制40-45％转化)，将所述酶过滤出，用乙酸乙酯冲洗，并在降低的压力下除去所述溶剂。通过硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化残留物。得到8g无色油状的所述乙酸酯。C19H22FNO4(347.39)，MS(ESI)：348(M+H⁺)。将该乙酸酯溶解在170ml甲醇中，加入27ml 2N NaOH后在室温下搅拌1小时。在降低的压力下除去大部分溶剂。分别加入150ml水和乙酸乙酯后，氯化钠溶液洗涤有机相用。在硫酸镁上干燥有机相，并在降低的压力下除去溶剂。得到6.7g微黄色固体的3-((1R，3S)-顺式-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇。C17H20FNO3(305.35)，MS(ESI)：306(M+H⁺)。

4-(3-烯丙氧基环己氧基甲基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑

将2g 3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己醇溶于15ml二甲基甲酰胺中，并加入0.3g氢化钠。30分钟后，滴加2.4g烯丙基溴。在室温下搅拌该混合物5小时。然后向所述反应混合物中加入15ml 1N HCl，用15ml乙酸乙酯洗涤该混合物三次。在硫酸镁上干燥有机相，然后在降低的压力下除去溶剂。通过RP-HPLC纯化残留物。得到2.4g微黄色油状的4-(3-烯丙氧基环己氧基甲基)-2-(4-氟苯基)5-甲基噁唑。C20H24FNO3(345.42)MS(ESI)：346(M+H⁺)

[3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基]-乙醛

将2.0g 4-(3-烯丙氧基环己氧基甲基)-2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑溶于50ml二乙醚中，并加入溶于50ml水中的3.8g高碘酸钠。在0℃下加入1ml四氧化锇溶液(2.5重量％，在叔丁醇中)，在室温下剧烈搅拌该混合物。8小时后，加入100ml甲基叔丁基醚，并用饱和的硫代硫酸钠溶液洗涤该混合物。在硫酸镁上干燥有机相，在降低的压力下除去所述溶剂。在硅胶(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1→1∶5)纯化残留物.得到1.4g黄褐色油状的[3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己基]乙醛。C20H25NO4(343.42)，MS(ESI)：344(M+H⁺)，Rf(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)＝0.25。

2-乙基-4-{(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]-环己氧基}丁-2-烯酸乙酯

将0.58g 2-(二乙氧基磷酰基)丁酸乙酯溶于四氢呋喃(20ml)中，在0℃下加入0.06g氢化钠。在0℃下搅拌该悬浮液30分钟，在室温下搅拌30分钟，然后冷却到-70℃。加入0.4g 2-((1R，3S)-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己氧基]乙醛(溶于5ml四氢呋喃中)后，在-70℃搅拌该混合物60分钟，然后在室温下搅拌12小时。加入10ml水，用乙酸乙酯(3×10ml)萃取该化物，用饱和氯化钠溶液(10ml)洗涤合并的有机相。在降低的压力下除去所述溶剂，通过HPLC纯化残留物。得到0.32g 2-乙基-4-{(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]-环己氧基}丁-2-烯酸乙酯C25H32FNO5(445.54)MS(ESI)：446(M+H⁺)

2-乙基-4-{(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丁-2-烯酸

将0.5g 2-乙基-4-{(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丁-2-烯酸乙酯溶于5m1甲醇中，并加入2.5ml 1N氢氧化钠水溶液。室温下搅拌12小时后，用3m 1N盐酸酸化该混合物，将所得的沉淀物溶解在乙酸乙酯中。在降低的压力下除去所述溶剂，得到所述酯水解的残留物0.45g白色固体的2-乙基-4-{(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丁-2-烯酸。C₂₃H₂₈FNO₅(417.48)MS(ESI)：418(M+H⁺)2-乙基-4-{(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丁酸

将0.3g 2-乙基-4-{(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}2-烯-丁酸溶于2ml乙酸乙酯和1ml甲醇的溶剂混合物中。加入0.05g钯(10％，在碳上)。然后在1bar的氢气压力下氢化该混合物3h。

过滤掉钯后，在降低的压力下除去所述溶剂混合物，残留物从乙腈中重结晶。得到0.25g白色固体的2-乙基-4-{(1R，3S)-3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丁酸。C₂₃H₃₀FNO₅(419.49)，MS(ESI)：420(M+H⁺)

实施例2：

用类似实施例1的反应条件，2-((1R，3S)-[3-(2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]乙醛和2-(二乙氧基磷酰基)戊酸乙酯得到2-丙基-4-[3-(2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丁酸。

C₂₄H₃₂FNO₅(433.52)，MS(ESI)：434(M+H⁺)

实施例3：

用类似实施例1的反应条件，2-((1R，3S)-[3-(2-(4-氟苯基)-5-甲基-噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]乙醛和2-(二乙氧基磷酰基)-乙酸乙酯得到4-{3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丁酸

C₂₁H₂₆FNO₅(391.44)MS(ESI)：392(M+H⁺)

实施例4：

用类似实施例1的反应条件，2-((1R，3S)-[3-(2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]乙醛和2-(二乙氧基磷酰基)-丙酸乙酯得到4-{3-[2-(4-氟苯基)-5-甲基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-甲基丁酸

C22H28FNO5(405.47)MS(ESI)：406(M+H⁺)

实施例5：

((1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]丙烯酸乙酯

将200mg 60％浓度的氢化钠悬浮液在室温下加入754mg 3-((1R，3S)-顺式-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇在10ml二甲基甲酰胺/5ml四氢呋喃中的溶液中，在室温下搅拌该混合物20分钟。然后在0℃下加入1g 2-溴甲基丙烯酸乙酯，在该温度下搅拌该混合物2小时。加入100ml乙酸乙酯和150ml饱和NaCl溶液。在硫酸钠上干燥有机相，在降低的压力下除去所述溶剂，通过硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化残留物。得到1.18g无色油状的((1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]丙烯酸乙酯。C₂₄H₃₁NO₅(413.52)，MS(ESI)：414(M+H⁺)。

((1R，3S)-1-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]环丙烷羧酸乙酯

在室温下，将12mg 60％浓度的氢化钠悬浮液加入55mg三甲基碘化锍在2ml DMSO中的悬浮液中，在室温下搅拌该混合物20分钟。然后在10℃下，加入溶于2ml DMSO中的100mg((1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]丙烯酸乙酯，在室温下搅拌该混合物90分钟。将该混合物倒入冰水中，并用甲基叔丁基醚萃取。在硫酸钠上干燥有机相，在降低的压力下除去所述溶剂，通过硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝2∶1)纯化残留物。得到无色油状的((1R，3S)-1-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]环丙烷羧酸乙酯。C₂₅H₃₃NO₅(427.55)，MS(ESI)：428(M+H⁺)。

((1R，3S)-1-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]环丙烷羧酸

将56mg((1R，3S)-1-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]环丙烷羧酸乙酯溶于3ml甲醇中，加入0.5ml 5N NaOH中，在室温下搅拌该混合物18小时。在降低的压力下除去所述溶剂，用三氟乙酸酸化残留物，并通过RP-HPLC纯化。得到无色油状的((1R，3S)-1-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己氧基甲基]-环丙烷羧酸。C₂₃H₂₉NO₅(399.49)，MS(ESI)：400(M+H⁺)。

实施例6：

2R/S-((1R’，3S’)-2-[(甲基苯乙基氨基)甲基]-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸乙酯

将50mg((1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]丙烯酸乙酯溶于5ml乙醇中，加入95mg N-甲基高苄基胺，在室温下搅拌该混合物18小时。在降低的压力下除去所述溶剂，通过硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1+3％NEt₃)纯化残留物。得到无色油状的2R/S-((1R’，3S’)-2-[(甲基苯乙基氨基)甲基]-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸乙酯。C₃₃H₄₄N₂O₅(548.73)，MS(ESI)：549(M+H⁺)。

((1R’，3S’)-2R/S-[(甲基苯乙基氨基)甲基]-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸

将65mg 2R/S-((1R’，3S’)-2-[(甲基苯乙基氨基)甲基]-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸乙酯溶于3ml四氢呋喃/甲醇3∶1中，加入0.6ml 1N LiOH，并在室温下搅拌该混合物6小时。在降低的压力下除去所述溶剂，用三氟乙酸酸化残留物，并通过RP-HPLC纯化。得到无色油状的2R/S-((1R’，3S’)-[(甲基苯乙基氨基)甲基]-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸。C₃₁H₄₀N₂O₅(520.67)，MS(ESI)：521(M+H⁺)。

实施例7：

(1R’，3S’)-2R/S-[(苄基甲基氨基)甲基]-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸

用类似实施例100的反应条件，((1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]丙烯酸乙酯和N-甲基苄基胺得到(1R’，3S’)-2R/S-[(苄基甲基氨基)甲基]-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸，分子量为506.65(C₃₀H₃₈N₂O₅)，MS(ESI)：507.20(M+H⁺)。

实施例8：

((1R’，3S’)-2R/S-甲氧基甲基-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸

将56mg((1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]丙烯酸乙酯溶于3ml甲醇中，加入49mg氰化钠和0.25ml 2N NaOH，在室温下搅拌该混合物18小时。在降低的压力下除去所述溶剂，用三氟乙酸酸化残留物，并通过RP-HPLC纯化。得到无色油状的((1R’，3S’)-2R/S-甲氧基甲基-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)-环己氧基]丙酸。C₂₃H₃₁NO₆(417.51)，MS(ESI)：418.15(M+H⁺)。

实施例9：

Z-((1R’，3S’)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]丙烯酸乙酯

将220mg四丁基氯化铵和332mg碳酸钾悬浮于4ml二甲基甲酰胺中，并充分搅拌20分钟。加入400mg((1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基础)环己氧基甲基]丙烯酸乙酯、25mg三苯基膦和212mg 4-氟-3-甲基碘苯，对混合物进行脱气，用氩气冲洗，并加入10mg乙酸钯和0.2mol水。在60℃下加热该混合物4小时。冷却后加入20ml乙酸乙酯和50ml饱和NaCl溶液。在硫酸钠上干燥有机相，在降低的压力下除去所述溶剂，通过硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝4∶1)纯化残留物。得到无色油状的Z-((1R’，3S’)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]丙烯酸乙酯。C₃₁H₃₈FNO₅(523.65)，MS(ESI)：524(M+H⁺)。

2R/S-(4-氟-3-甲基苄基)-(1R’，3S’)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸乙酯

将80mg Z-((1R’，3S’)-3-(4-氟-3-甲基苯基)-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]丙烯酸乙酯溶于15ml乙酸乙酯中，加入30mg Pd/C 10％后，在1bar H₂下搅拌24小时。过滤出催化剂，并蒸发溶剂。得到无色油状的2R/S-(4-氟-3-甲基苄基)-(1R’，3S’)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸乙酯。C₃₁H₃₈FNO₅(521.63)，MS(EIS)：522(M+H⁺)。

(2R/S)-(4-氟-3-甲基苄基)-(1R’，3S’)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸

将70mg 2R/S-(4-氟-3-甲基苄基)-(1R’，3S’)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸乙酯溶于3ml四氢呋喃/甲醇3∶1中，加入0.1ml 1N LiOH，在室温下搅拌该混合物18小时。在降低的压力下除去所述溶剂，用三氟乙酸酸化残留物，并通过RP-HPLC纯化。得到无色油状的2R/S-(4-氟-3-甲基苄基)-(1R’，3S’)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸。C₂₉H₃₄FNO₅(495.60)，MS(ESI)：496.20(M+H⁺)。

实施例10：

外消旋-3-(顺式-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇

将21.7g 1，3-环己二醇和30.3g二丁基锡氧化物溶于450ml甲苯中，在水分离器中于回流下加热至沸腾。在反应期间，该混合物的体积减小到初始体积的一半。3小时后，将该反应应混合物冷却到室温，并加入300ml二甲基甲酰胺、29g 4-碘甲基-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑1和23.g氟化铯。在室温下搅拌该混合物18小时。通过加入乙酸乙酯稀释该反应混合物，并用饱和NaCl溶液洗涤。在硫酸镁上干燥有机相，在降低的压力下除去所述溶剂，通过硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝10∶1→∶4)纯化残留物。得到58g微黄色固体的外消旋-3-(顺式-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇，将其从正庚烷/乙酸乙酯中重结晶。C18H23NO3(301.39)，MS(ESI)：302(M+H⁺)。

3-((1R，3S)-顺式-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇4

将25g外消旋-3-(顺式-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇溶于320ml乙酸乙烯酯和1.3g手性酶L-2 Lyo(Boehringer Mannheim)中。在室温下搅拌该混合物约3小时(LC-MS控制转化40-45％)，然后过滤出该酶，用乙酸乙酯洗涤，并在降低的压力下除去所述溶剂。通过硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化残留物。得到8g无色油状的乙酸酯3。C20H25NO4(343.43)，MS(ESI)：344(M+H⁺)。将该乙酸酯溶解在170ml甲醇中，加入27ml 2N NaOH后，在室温下搅拌1小时。在降低的压力下除去大部分溶剂。分别加入150ml水和乙酸乙酯后，用NaCl溶液洗涤有机相。在硫酸镁上干燥该有机相，并在降低的压力下除去所述溶剂。得到6.7g微黄色固体的3-((1R，3S)-顺式-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇。C18H23NO3(301.39)，MS(ESI)：302(M+H⁺)。

4-((1R，3S)-3-烯丙氧基环己氧基甲基)-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑5

在室温下，向2.2g 3-((1R，3S)-顺式-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己醇在30ml二甲基甲酰胺中的溶液中加入470mg 60％浓度的氢化钠悬浮液，在室温下搅拌该混合物20分钟。然后加入1.36ml烯丙基溴，在40℃下搅拌混合物，直到完全转化；如果需要，另外加入氢化钠和烯丙基溴。完全转化后(LC-MS控制)，加入100ml乙酸乙酯和150ml饱和NaCl溶液。在硫酸镁上干燥有机相，在降低的压力下除去所述溶剂，通过硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝3∶1)纯化残留物。得到2.3g无色油状的4-((1R，3S)-3-烯丙氧基环己氧基甲基)-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑5。

C21H27NO3(341.45)，MS(ESI)：342(M+H⁺)。

(1R’，3S’)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-1，2-二醇

在0℃下，将225mg DABCO、1.4g无水的N-甲基吗啉N-氧化物和350μl四氧化锇，2.5％在叔丁醇中，加入在9ml丙酮/水10∶1中的2.8g4-((1R，3S)-3-烯丙氧基环己氧基甲基)-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑中。在室温下搅拌24小时后，加入2.4g偏亚硫酸氢钠，10分钟后用25ml CH₂Cl₂稀释该混合物。过滤该混合物，并在降低的压力下除去所述溶剂。通过硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶3)纯化残留物。得到2.5g元色油状的2R-(1R’，3S’)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-1，2-二醇。C₂₁H₂₉NO₅(375.47)，MS(ESI)：376(M+H⁺)。

2S-(1S’，3R’)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇

在0℃下，将500mg咪唑、1.02g叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物和50mg四丁基碘化铵加入在30ml二氯甲烷中的2.5g 2R-(1R’，3S’)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-1，2-二醇。在18小时时间内，将该混合物加热到室温，然后倒在冰上。用二氯甲烷萃取该混合物，在硫酸钠上干燥该萃取物，过滤，并在降低的压力下除去所述溶剂。通过硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝2∶1→1∶2)纯化残留物。得到无色固体的2S-(1S’，3R’)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇。C₂₇H₄₃NO₅Si(489.73)，MS(ESI)：490(M+H⁺)。

2S’-(1S，3R)-4-{3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丙-2-炔氧基丙氧基]环己氧基甲基}-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑

将25ml 60％浓度的氢化钠悬浮液加入在3ml二甲基甲酰胺中的245mg 2S-(1S’，3R’)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇中，在室温下搅拌该混合物20分钟。然后加入200mg丙炔基溴，在室温下搅拌该混合物，直到转化完全。将该混合物溶解在饱和NaCl溶液/乙酸乙酯中，在硫酸钠上干燥有机相，过滤，并在降低的压力下除去所述溶剂。得到无色油状的2S’-(1S，3R)-4-{3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丙-2-炔氧基丙氧基]环己氧基甲基}-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑。C₃₀H₄₅NO₅Si(527.78)，MS(ESI)：528(M+H⁺)。

(1R’，3S’)-2R-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-丙-2-炔氧基丙烷-1-醇

将2ml四丁基氟化铵，1M在四氢呋喃中，加入在2ml四氢呋喃中的200mg 2S’-(1S，3R)4-{3-[3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-2-丙-2-炔氧基丙氧基]环己氧基甲基}-5-甲基-2-间-甲苯基噁唑中，在室温下搅拌该混合物2小时。将该混合物溶解在饱和NaCl溶液/乙酸乙酯中，在硫酸钠上干燥有机相，过滤，并在降低的压力下除去所述溶剂。得到无色油状的(1R’，3S’)-2R-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-丙-2-炔氧基丙烷-1-醇。C₂₄H₃₁NO₅(413.53)，MS(ESI)：414(M+H⁺)。

2R-(1R’，3S’)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-丙氧基丙烷-1-醇

将50mg Pd/C 10％加入溶于20ml甲醇的粗制(1R’，3S’)-2R-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-丙-2-炔氧基丙烷-1-醇中，在1bar氢气压力下搅拌该混合物3小时。过滤出催化剂，并在降低的压力下除去所述溶剂。得到无色油状的2R-(1R’，3S’)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-丙氧基丙烷-1-醇。通过硅胶上的快速色谱法(正庚烷/乙酸乙酯＝1∶1)纯化残留物。C₂₄H₃₅NO₅(417.55)，MS(ESI)：418(M+H⁺)。

2R-(1R’，3S’)-2-(2-丙氧基)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸

将180mg Dess-Martin-过碘烷加入在1.5ml二氯甲烷中的90mg2R-(1R’，3S’)-2-丙氧基-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-1-醇中，在室温下搅拌该混合物2小时。然后加入在3ml 5％浓度的NaHCO₃溶液中的41mg Na₂S₂O₃中，在室温下搅拌该混合物10分钟。分离有机相，在MgSO₄上干燥并浓缩。将残留物溶解在2ml乙腈中，并加入1.5ml 0.65M NaH₂PO₄溶液和48μl 35％浓度的H₂O₂溶液。在0℃下，在1小时时间内逐滴加入在2ml水中的30mg NaClO₂。在室温下搅拌该混合物3小时。然后加入Na₂SO₃溶液、10％HCl和10ml CH₂Cl₂，分离所述相，在MgSO₄上干燥有机相并浓缩。通过HPLC进行的残留物的纯化得到1.2mg 2R-(1R’，3S’)-2-(2-甲基丙氧基)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸。

实施例11：

2R-(1R’，3S’)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，2S-(1R’，3S’)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和4-三氟甲基苄基溴得到2R-(1R’，3S’)-3-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。

实施例12：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-甲氧基丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和甲基碘得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-甲氧基丙酸。

实施例13：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和4-三氟甲基苄基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。

实施例14：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(3-三氟甲基苄氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和3-三氟甲基苄基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(3-三氟甲基苄氧基)丙酸。

实施例15：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(3-甲氧基苄氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和3-甲氧基苄基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(3-甲氧基苄氧基)丙酸。

实施例16：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2，5-二甲基苄氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和2，5-二甲基苄基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2，5-二甲基苄氧基)丙酸。

实施例17：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-甲基苄氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和4-甲基苄基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-甲基苄氧基)丙酸。

实施例18：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-叔丁基苄氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和4-叔丁基苄基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-叔丁基苄氧基)丙酸。

实施例19：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-三氟甲基苄氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和2-三氟甲基苄基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-三氟甲基苄氧基)丙酸。

实施例20：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-氯噻吩-5-基甲氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和2-氯噻吩-5-基甲基氯得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-氯噻吩-5-基甲氧基)丙酸。

实施例21：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-丁炔氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和2-丁炔基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-丁炔氧基)丙酸。

实施例22：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-丙炔氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和2-丙炔基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-丙炔氧基)丙酸。

实施例23：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-戊炔氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和2-戊炔基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-戊炔氧基)丙酸。

实施例24：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-丙烯氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和烯丙基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-丙烯氧基)丙酸。

实施例25：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(3-苯基-2-丙烯氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和3-苯基-2-丙烯基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(3-苯基-2-丙烯氧基)丙酸。

实施例26：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-甲基-2-丙烯氧基)丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和异丁烯基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(2-甲基-2-丙烯氧基)丙酸。

实施例27：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-苄氧基丙酸

用类似实施例10的反应条件，1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙烷-2-醇和苄基溴得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-苄氧基丙酸。

实施例28：

苄基[(1S，3R)-3-烯丙氧基环己-1-基]醚

在氩气气氛下，最初将12g氢化钠(55-65％)放入200ml abs DMF中，并在室温下搅拌10分钟。用冰冷却，逐滴加入在70ml DMF中的54g苄基[(1S，3R)-3-羟基环己-1-基]醚。在室温下搅拌该混合物90分钟。用冰冷却，缓慢滴加50g烯丙基溴。加入完毕后，在45℃下搅拌该混合物1小时。按照TLC，反应进行完全。用15ml iPrOH淬灭反应溶液，用水和饱和NaCl溶液进行稀释，并用MTBE萃取。用水和NaCl溶液洗涤合并的有机相，在MgSO4上干燥并浓缩。得到60g浅米色油状的苄基[(1S，3R)-3-烯丙氧基环己-1-基]醚。C16H22O2(246，35)，MS(ESI)：247(M+H⁺)。

(1S，3R)-3-烯丙氧基环己-1-基苯甲酸酯

类似于苄基(1S，3R)-3-烯丙氧基环己-1-基醚，(1S，3R)-3-羟基环己-1-基苯甲酸酯和烯丙基溴得到(1S，3R)-3-烯丙氧基环己-1-基苯甲酸酯。C16H20O3(260.37)，MS(ESI)：261(M+H⁺)。

烯丙基(1R，3S)-3-三苯甲氧基甲基环己-1-基醚

类似于苄基(1S，3R)-3-烯丙氧基环己-1-基醚，(1R，3S)-3-三苯氧基甲基环己醇和烯丙基溴得到烯丙基(1R，3S)-3-三苯甲氧基甲基环己-1-基醚。(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]丙烷-1，2-二醇

在0℃下，将6.8g DABCO、42.8g NMO和8.0ml四氧化锇溶液(2.5％，在叔丁醇中)相继加入200ml丙酮/水(10∶1)中的60g苄基-(1S，3R)-3-烯丙氧基环己-1-基醚中。在室温下搅拌该溶液过夜。24小时后，另外加入5ml四氧化锇溶液，在室温下搅拌该溶液过夜。然后反应进行完全。加入亚硫酸钠溶液和水，用二氯甲烷萃取该混合物。在Na2SO4上干燥有机相并浓缩，得到65g棕色油状的(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]丙烷-1，2-二醇。C16H24O4(280.37)，MS(ESI)：281(M+H⁺)。

(2R/2S)-3-[(1R，3S)-1-苯甲酰氧基环己-3-基氧基]丙烷-1，2-二醇

类似于(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]丙烷-1，2-二醇，由苯甲酸(1S，3R)-3-羟基环己-1-基酯、NMO、DABCO和四氧化锇得到(2R/2S)-3-[(1R，3S)-1-苯甲酰氧基环己-3-基氧基]丙烷-1，2-二醇。C16H22O5(294.35)，MS(ESI)：295(M+H⁺)。

(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-三苯甲氧基甲基环己氧基]丙烷-1，2-二醇

类似于(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]丙烷-1，2-二醇，由烯丙基(1R，3S)-3-三苯甲氧基甲基环己-1-基醚、NMO、DABCO和四氧化锇得到((2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-三苯甲氧基甲基环己氧基]丙烷-1，2-二醇。(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-羟基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚

将20g(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]丙烷-1，2-二醇溶于100mlDMF中，加入12g咪唑，然后加入20.6g TBDPSCl，并且在室温下搅拌该混合物。3小时后，反应进行完全。用水/饱和NaCl溶液稀释该溶液，并用MTBE萃取，在MgSO4上干燥有机相并浓缩，得到35g黄色油状的(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-羟基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。C32H42O4Si(518.78)，MS(ESI)：519(M+H⁺)。

(2R/2S)-3-[(1R，3S)-1-苯甲酰氧基环己-1-基氧基]-2-羟基丙基叔丁基二甲基甲硅烷基醚

类似于(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苯甲酰氧基环己-1-基氧基]-2-羟基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚，(2R/2S)-3-[(1R，3S)-1-苯甲酰氧基环己-3-基氧基]丙烷-1，2-二醇、咪唑和TBDMSCI得到(2R/2S)-3-[(1S，3R)-1-苯甲酰氧基环己-1-基氧基]-2-羟基丙基叔丁基二甲基甲硅烷基醚。C22H36O5Si(408.62)，MS(ESI)：409(M+H⁺)。

(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-三苯甲氧基甲基环己氧基]-2-羟基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚

类似于(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-羟基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚，(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-三苯甲氧基甲基环己氧基]丙烷-1，2-二醇、咪唑和TBDPSCI得到(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-三苯甲氧基甲基环己氧基]-2-羟基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。

(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚

将10g(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-羟基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和8.5g碘代甲烷溶于100ml THF中。在室温下加入3.3gKOtBu，在室温下搅拌该悬浮液1小时。然后加入饱和NH4Cl溶液和水，用MTBE萃取该溶液。在MgSO4上干燥合并的有机相并浓缩。在硅胶上经过色谱(庚烷/乙酸乙酯5∶1→1∶1)分离残留物，得到7.2g淡黄色油状的(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。

(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚

类似于(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-羟基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和碘代乙烷得到(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。

(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-烯丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚

类似于(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-羟基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和烯丙基溴得到(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-烯丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。

(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-(2-甲基-2-丙烯氧基)-丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚

类似于(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-羟基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和异丁烯基溴得到(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-(2-甲基-2-丙烯氧基)丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。

(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-苯甲酰氧基环己-1-基氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙基叔丁基二甲基甲硅烷基醚

类似于(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苯甲酰氧基环己-1-基氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)叔丁基二甲基甲硅烷基醚，(2R/2S)-3-[(1R，3S)-1-苯甲酰氧基环己-3-基氧基]-2-羟基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和4-三氟甲基苄基溴得到(2R/2S)-3-[(1R，2S)-3-苯甲酰氧基环己-1-基氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙基叔丁基二甲基甲硅烷基醚。

(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-三苯甲基氧基甲基环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚

类似于(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚，(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-三苯甲基氧基甲基环己氧基]-2-羟基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和4-三氟甲基苄基溴得到(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-三苯甲氧基甲基环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。

(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚

将7.2g(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚溶于40ml甲醇中，加入4g Pd/C(10％)，在室温下和5bar超大气压下氢化该混合物15小时。过滤出催化剂，用二氯甲烷洗涤残留物，并浓缩滤液，得到6.0g无色油状的(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。C26H38O4Si(442.68)，MS(ESI)：443(M+H⁺)。

(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚

类似于(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚得到(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。C27H40O4Si(456.70)，MS(ESI)：457(M+H⁺)。

(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-羟基甲基环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚

将3.5g(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-三苯甲氧基甲基环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚溶于100ml MTBE中，加入58g甲酸，在室温下搅拌该混合物。浓缩该溶液，在硅胶上经过色谱分离残留物，得到170mg无色油状的(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-羟基甲基环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。

(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚

类似于(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚，由(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚得到(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚。

C28H42O4Si(470.73)，MS(ESI)：471(M+H⁺)。

(2S/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-异丁氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚

类似于(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-异丁氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚得到(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-异丁氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚C29H44O4Si(484.76)，MS(ESI)：485(M+H⁺)。

(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-羟基环己-1-基氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)叔丁基二甲基甲硅烷基醚

将4.6g(2R/2S)-3-[(1S，3R)-1-苯甲酰氧基环己-3-基氧基]-2-(4-三氟甲氧基苄氧基)叔丁基二甲基甲硅烷基醚溶于20ml甲醇中，加入2.2gK2CO3，在室温下搅拌该混合物72小时。过滤出K2CO3，用甲醇洗涤残留物，浓缩滤液，得到0.85g无色油状的(2R/2S)-3-[(1R，3S)3-羟基环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)叔丁基二甲基甲硅烷基醚。C23H37F3O4Si(462.63)，MS(ESI)：463(M+H⁺)。

2-甲氧基-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸

将100mg(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚溶于2ml THF中，相继加入83mg 2-苯基-5-甲基噁唑-4-基甲基氯化物和51mg KOtBu。在室温下摇动该反应混合物过夜。加入214mg TBAF，并使该悬浮液静置过夜。加入水和MBTE后将有机相分离并浓缩。将残留物溶解在丙酮中，并加入1ml 1.92M Jones试剂。摇动该反应溶液过夜。该溶液用3ml水稀释，并倒在萃取管(kieselguhr，用于20ml水相)上。然后用乙酸乙酯稀释该产物，浓缩所得的溶液，并通过HPLC纯化。得到5mg黄色油状的2-甲氧基-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸。

实施例29：

2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例30：

2-甲氧基-3-{(3R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例31：

2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例32：

2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，由(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例33：

2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1 S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例34：

2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例35：

2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-萘基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(2-萘基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-萘基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例36：

2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2，4-二甲基-苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(2，4-二甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2，4-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例37：

2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-联苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-联苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-联苯)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例38：

2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例39：

2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-乙基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例40：

2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-乙基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例41：

2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-甲氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-乙基-2-(2，6-甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-甲氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例42：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲基碘化物得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-丙氧基丙酸。

实施例43：

3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(3-甲苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(3-甲苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(3-甲苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-丙氧基丙酸。

实施例44：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸。

实施例45：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸。

实施例46：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸。

实施例47：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2丙氧基丙酸。

实施例48：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸。

实施例49：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸。

实施例50：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

实施例51：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2-萘基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(2-萘基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2-萘基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸。

实施例52：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/3S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸。

实施例53：

3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1 S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-乙基-2-(3-甲氧基-苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(3-甲氧基-苯基)噁唑-4-基甲氧基]-环己氧基}-2-丙氧基丙酸。

实施例54：

3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，由(2R/3S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-乙基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸。

实施例55：

3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-乙基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸。

实施例56：

3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-乙基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(2，6-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-丙氧基丙酸。

实施例57：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例58：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例59：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例60：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例61：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例62：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例63：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2，4-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(2，4-二甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2，4-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例64：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-联苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-联苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4联苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例65：

2-乙氧基-3-[(1R，3S)-3-(5-乙基-2-(2-甲苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸

用类似实施例28的反应条件，由(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-[(1R，3S)-3-(5-乙基-2-(2-甲苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸。

实施例66：

2-乙氧基-3-[(1R，3S)-3-(5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-[(1R，3S)-3-(5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸。

实施例67：

2-乙氧基-3-[(1R，3S)-3-(5-乙基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-[(1R，3S)-3-(5-乙基-2-(2-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸。

实施例68：

2-乙氧基-3-[(1R，3S)-3-(5-乙基-2-(2，4-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(2，4-二甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-[(1R，3S)-3-(5-乙基-2-(2，4-二甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]丙酸。

实施例69：

3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2丙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2丙氧基丙酸。

实施例70：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-苯基噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例71：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(3-甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例72：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例73：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例74：

2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2-萘基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-苄氧基环己氧基]-2-乙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(2-萘基)噁唑-4-基甲基碘化物得到2-乙氧基-3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(2-萘基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}丙酸。

实施例75：

3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-乙氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-丙氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-乙基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-乙氧基丙酸。

实施例76：

(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸

通过手性HPLC分离3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基-苄氧基)丙酸(实施例13)，除了对映体纯的(S)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸(实施例10)外，还得到(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。

实施例77：

(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1R，3S)-1-羟基环己-1-基氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)叔丁基二甲基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。

实施例78：

(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1R，3S)-1-羟基环己-1-基氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)叔丁基二甲基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(3-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。

实施例79：

(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1R，3S)-1-羟基环己-1-基氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)叔丁基二甲基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。

实施例80：

(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(2-萘基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4三氟甲基苄氧基)丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/3S)-3-[(1R，3S)-1-羟基环己-1-基氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)叔丁基二甲基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(2-萘基)噁唑-4-基甲基碘化物得到(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(2-萘基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。

实施例81：

(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1R，3S)-1-羟基环己-1-基氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)叔丁基二甲基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。

实施例82：

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1R，3S)-1-羟基环己-1-基氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)叔丁基二甲基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(4-三氟甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。

实施例83：

实施例84：

(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1R，3S)-1-羟基环己-1-基氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)叔丁基二甲基甲硅烷基醚和5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。

实施例85：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-异丁氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-异丁氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-三氟甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-异丁氧基丙酸。

实施例86：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-异丁氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-异丁氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(3-甲氧基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-异丁氧基丙酸。

实施例87：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-异丁氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-异丁氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-甲基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-异丁氧基丙酸。

实施例88：

3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2异丁氧基丙酸

用类似实施例28的反应条件，(2R/2S)-3-[(1S，3R)-3-羟基环己氧基]-2-异丁氧基丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚和2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物得到3-{(1R，3S)-3-[5-甲基-2-(4-异丙基苯基)噁唑-4-基甲氧基]环己氧基}-2-异丁氧基丙酸。

实施例89：

(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸

将333mg(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-羟基甲基环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙基叔丁基二苯基甲硅烷基醚溶于MTBE中，相继加入125mg叔丁醇钾和347mg 5-甲基-2-(3-甲基苯基)噁唑-4-基甲基碘化物，在室温下搅拌该混合物。反应进行完全后，加入水和MTBE，并分离有机相，在MgSO4上干燥并浓缩。在硅胶上经过色谱分离残留物(快速方式，庚烷/乙酸乙酯1∶0→1∶1→0∶1)。浓缩含有产物的级分，将残留物(420 mg)溶于10ml THF中，并加入174mg TBAF。搅拌该混合物72小时，然后加入水和MTBE，分离有机相，用NaCl溶液洗涤，在MgSO4上干燥并浓缩。将残留物溶于2ml丙酮中，加入0.5ml 1.9M Jones试剂，在室温下搅拌该混合物过夜。加入水和MTBE，然后分离有机相，在MgSO4上干燥并浓缩。通过HPLC纯化残留物，得到200mg(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。C30H34F3NO6(561.6)，MS(ESI)：562(M+H⁺)。

(S)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸

通过手性HPLC分离(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸，得到(2S)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。

C30H34F3NO6(561.6)，MS(ESI)：562(M+H⁺)。

实施例90：

(R)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸

通过手性HPLC分离(2R/2S)-3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己氧基]2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸，得到(2R)3-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基甲基)环己氧基]-2-(4-三氟甲基苄氧基)丙酸。

C30H34F3NO6(561.6)，MS(ESI)：562(M+H⁺)。

实施例91：

2-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]-3-(3三氟甲基苯基)丙酸

类似于实施例9，((1R，3S)-2-[3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]丙烯酸乙酯和3-溴三氟甲苯得到2-[(1R，3S)-3-(5-甲基-2-间-甲苯基噁唑-4-基甲氧基)环己氧基甲基]-3-(3-三氟甲基苯基)丙酸。

通过质谱对实施例进行表征：

实施例	经验式	单同位素质量	MS实测值(ESI)als(M+H<sup>+</sup>)
实施例	经验式	单同位素质量	MS实测值(ESI)als(M+H<sup>+</sup>)	1	C23H3OFNO5	419.49	420
2	C24H32FNO5	433,52	434	1	C23H3OFNO5	419.49	420
2	C24H32FNO5	433,52	434	3	C21H26FNO5	391,44	392
4	C22H28FNO5	405,47	406	3	C21H26FNO5	391,44	392
4	C22H28FNO5	405,47	406	5	C23H29NO5	399.49	400
6	C31H40N2O5	520.67	521	5	C23H29NO5	399.49	400
6	C31H40N2O5	520.67	521	7	C30H38N2O5	506.65	507
8	C23H31NO6	417.51	418	7	C30H38N2O5	506.65	507
8	C23H31NO6	417.51	418	9	C29H34FNO5	495.60	496
10	C24H33NO6	431,53	432	9	C29H34FNO5	495.60	496
10	C24H33NO6	431,53	432	11	C29H32F3NO6	547,58	548
12	C22H29NO6	403,48	404	11	C29H32F3NO6	547,58	548
12	C22H29NO6	403,48	404	13	C29H32F3NO6	547,58	548
14	C29H32F3NO6	547,58	548	13	C29H32F3NO6	547,58	548
14	C29H32F3NO6	547,58	548	15	C29H35NO7	509,61	510
16	C30H37NO6	507,63	508	15	C29H35NO7	509,61	510
16	C30H37NO6	507,63	508	17	C29H35NO6	493,61	494
18	C32H41NO6	535,69	536	17	C29H35NO6	493,61	494
18	C32H41NO6	535,69	536	19	C29H32F3NO6	547,58	548
20	C26H30ClNO6S	520,05	521	19	C29H32F3NO6	547,58	548
20	C26H30ClNO6S	520,05	521	21	C25H31NO6	441,53	442
22	C24H29NO6	427,50	428	21	C25H31NO6	441,53	442
22	C24H29NO6	427,50	428	23	C26H33NO6	455,56	456
24	C24H31NO6	429,52	430	23	C26H33NO6	455,56	456
24	C24H31NO6	429,52	430	25	C30H35NO6	505,62	506
26	C25H33NO6	443,55	444	25	C30H35NO6	505,62	506
26	C25H33NO6	443,55	444	27	C28H33NO6	479,58	480

28	C21H27NO6	389,45	390
28	C21H27NO6	389,45	390	29	C22H26F3NO6	457,45	458
30	C22H26F3NO7	473,45	474	29	C22H26F3NO6	457,45	458
30	C22H26F3NO7	473,45	474	31	C22H26F3NO6	457,45	458
32	C22H29NO6	403,48	404	31	C22H26F3NO6	457,45	458
32	C22H29NO6	403,48	404	33	C23H31NO6	417,51	418
34	C22H26F3NO6	457,45	458	33	C23H31NO6	417,51	418
34	C22H26F3NO6	457,45	458	35	C25H29NO6	439,51	440
36	C23H31NO6	417,51	418	35	C25H29NO6	439,51	440
36	C23H31NO6	417,51	418	37	C27H31NO6	465,55	466
38	C23H31NO7	433,51	434	37	C27H31NO6	465,55	466
38	C23H31NO7	433,51	434	39	C23H31NO6	417,51	418
40	C23H28F3NO6	471,48	472	39	C23H31NO6	417,51	418
40	C23H28F3NO6	471,48	472	41	C24H33NO6	431,53	432
42	C23H31NO6	417,51	418	41	C24H33NO6	431,53	432
42	C23H31NO6	417,51	418	43	C24H33NO6	431,53	432
44	C24H30F3NO7	501,50	502	43	C24H33NO6	431,53	432
44	C24H30F3NO7	501,50	502	45	C24H33NO7	447,53	448
46	C24H30F3NO6	485,51	486	45	C24H33NO7	447,53	448
46	C24H30F3NO6	485,51	486	47	C24H33NO6	431,53	432
48	C24H30F3NO7	501,50	502	47	C24H33NO6	431,53	432
48	C24H30F3NO7	501,50	502	49	C26H37NO6	459,59	460
50	C24H30F3NO6	485,51	486	49	C26H37NO6	459,59	460
50	C24H30F3NO6	485,51	486	51	C27H33NO6	467,57	468
52	C24H30F3NO6	485,51	486	51	C27H33NO6	467,57	468
52	C24H30F3NO6	485,51	486	53	C25H35NO7	461,56	462
54	C25H35NO6	445,56	446	53	C25H35NO7	461,56	462
54	C25H35NO6	445,56	446	55	C25H32F3NO6	499,53	500
56	C26H37NO6	459,59	460	55	C25H32F3NO6	499,53	500
56	C26H37NO6	459,59	460	57	C23H28F3NO6	471,48	472

58	C23H28F3NO7	487,48	488
58	C23H28F3NO7	487,48	488	59	C23H28F3NO6	471,48	472
60	C23H28F3NO7	487,48	488	59	C23H28F3NO6	471,48	472
60	C23H28F3NO7	487,48	488	61	C25H35NO6	445,56	446
62	C23H28F3NO6	471,48	472	61	C25H35NO6	445,56	446
62	C23H28F3NO6	471,48	472	63	C24H33NO6	431,53	432
64	C28H33NO6	479,58	480	63	C24H33NO6	431,53	432
64	C28H33NO6	479,58	480	65	C24H33NO6	431,53	432
66	C26H37NO6	459,59	460	65	C24H33NO6	431,53	432
66	C26H37NO6	459,59	460	67	C24H30F3NO6	485,51	486
68	C25H35NO6	445,56	446	67	C24H30F3NO6	485,51	486
68	C25H35NO6	445,56	446	69	C27H39NO6	473,62	474
70	C22H29NO6	403,48	404	69	C27H39NO6	473,62	474
70	C22H29NO6	403,48	404	71	C23H31NO6	417,51	418
72	C23H31NO7	433,51	434	71	C23H31NO6	417,51	418
72	C23H31NO7	433,51	434	73	C23H31NO6	417,51	418
74	C26H31NO6	453,54	454	73	C23H31NO6	417,51	418
74	C26H31NO6	453,54	454	75	C24H33NO7	447,53	448
76	C29H32F3NO6	547,58	548	75	C24H33NO7	447,53	448
76	C29H32F3NO6	547,58	548	77	C29H29F6NO6	601,55	602
78	C29H29F6NO7	617,55	618	77	C29H29F6NO6	601,55	602
78	C29H29F6NO7	617,55	618	79	C31H36F3NO6	575,63	576
80	C32H32F3NO6	583,61	584	79	C31H36F3NO6	575,63	576
80	C32H32F3NO6	583,61	584	81	C29H32F3NO6	547,58	548
82	C29H29F6NO7	617,55	618	81	C29H32F3NO6	547,58	548
82	C29H29F6NO7	617,55	618	83	C29H29F6NO6	601,55	602
84	C29H32F3NO7	563,58	564	83	C29H29F6NO6	601,55	602
84	C29H32F3NO7	563,58	564	85	C25H32F3NO6	499,53	500
86	C25H35NO7	461,56	462	85	C25H32F3NO6	499,53	500
86	C25H35NO7	461,56	462	87	C25H35NO6	445,56	446

88	C27H39NO6	473,62	474
88	C27H39NO6	473,62	474	89	C30H34F3NO6	561,60	562
90	C30H34F3NO6	561,60	562	89	C30H34F3NO6	561,60	562
90	C30H34F3NO6	561,60	562	91	C29H32F3NO5	531.58	532

Claims

1.式I化合物及其生理可接受的盐，

其中

环A是顺式-环己烷-1，3-二基；

R1为H、F、CF3、(C1-C6)-烷基、O-(C1-C6)-烷基、苯基，

R2为H、(C1-C6)-烷基，或者

R1和R2与苯环一起＝萘基；

R3是(C1-C6)-烷基；

W是CH和o＝1；

X是(CH2)O、CH2-O-CH2；

Y₁是O；

Y₂是CH2；

n是0、1；

R4是H；

R5是H；

R6是H；

R6和R7与携带它们的碳原子一起是(C3-C6)环烷基；

R8是H；

R10是(C1-C6)-烷基；

R11是被苯基取代的(C1-C6)-烷基。

2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的一种或多种式I化合物。

3.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防脂肪酸代谢障碍和葡萄糖利用障碍的药物中的用途。

4.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防抗胰岛素性在其中起作用的病症的药物中的用途。

5.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病和与之有关的后遗症的药物中的用途。

6.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防血脂障碍和与之有关的后遗症的药物中的用途。

7.权利要求1所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防与代谢综合征有关的病症的药物中的用途。

8.一种制备包含权利要求1所述的一种或多种化合物的药物的方法，其包括将所述活性化合物与药学可接受的载体混合和将该混合物制成适于施用的形式。