CN100391462C - 增强的透皮给药系统 - Google Patents

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Abstract

一种由掺和物得到的用于透皮给药的组合物，包括：治疗有效量的包括母体药物和前药的药物；和药学上可接受的载体，其中所述母体药物和前药各自以足以提供药理学效果的量存在。在一个优选的实施方案中，所述掺和物包括：治疗有效量的包括相应甾族化合物和甾族化合物衍生物的药物活性剂；和用于所述药物活性剂的载体。所述甾族化合物和所述相应的甾族化合物衍生物的重量比为10∶1至1∶10(甾族化合物：相应的甾族化合物衍生物)。在一个优选实施方案中重量比为6∶1至1∶6。在一个优选的实施方案中，所述相应的甾族化合物衍生物为类固醇酯。在另一个优选的实施方案中，所述载体为包括压敏粘合剂的聚合物。在另一个优选的实施方案中，所述母体药物为ACE抑制剂如雷米普利，所述前药为ACE抑制剂前药如雷米普利乙酯和/或甲酯。

Description

增强的透皮给药系统
发明背景
本发明涉及透皮给药系统。具体而言，本发明涉及用于递送治疗有效量的药物(包括母体药物和前药)的透皮给药系统。本发明更具体涉及用于递送甾族化合物的透皮给药系统，以及甾族化合物的制备和使用方法。
相关技术描述
透皮给药系统(如含有药物的压敏粘合剂)作为给予治疗有效量的药剂的方式进行使用已为人所知。这种已知的递送系统包括将药物结合进一种载体如聚合和/或压敏粘合剂制剂或其它形式的载体内。所述压敏粘合剂必须能够有效地粘附于皮肤上并允许药物从载体经由皮肤迁移至患者的血流中。
具体而言，甾族化合物如雌二醇和炔诺酮用于透皮给药系统，更具体而言作为激素替代疗法是众所周知的。这些甾族化合物可单独给药，如由Miami，Florida的Noven Pharmaceuticals，Inc.制造的以商标Vivelle
Figure C0281600000101
和Vivelle-DotTM销售的雌二醇透皮给药系统。可参见美国专利号6,221,383。或者，两种或两种以上的甾族化合物可一起给药，如由Noven Pharmaceuticals制造的以商标CombiPatchTM销售的雌二醇/醋酸炔诺酮透皮给药系统。也可参见美国专利号6,221,383以及5,474,783。
鉴于每一种药物与载体、赋形剂等，甚至存在的其它药物之间存在不同的相互作用，因此采用一种以上药物的透皮给药系统通常更难以配制。此外，管理药品生产的政府机构(如美国的FDA)要求对多种药物在单独或一起给药方面进行更多的实验以便确定功效。因而当给予一种药物如甾族化合物时，通常是仅以一种形式给药(如炔诺酮或醋酸炔诺酮)。可参见美国专利号6,149,935。
甾族化合物作为添加剂在透皮给药装置(其中所述药物为激素)中起结晶抑制剂作用的用途见述于WO 99/15156。WO 99/15156指出所述甾族化合物以不足以提供药学或生理学效果的量存在于所述装置内。其它专利包括美国专利号5,633,242、4,906,169、5,711,962、6,153,216、5,898,032、5,811,117和6,024,974。
在药物递送中，如从透皮给药系统中递送甾族化合物遇到的一个问题是药物从透皮系统中的释放速率(通常称之为“通量(flux)”或“渗透率”)。特别是许多应用中要求从透皮给药系统中得到更大的药物(如甾族化合物)通量。也有许多应用中要求从透皮给药系统中得到减少的药物(如甾族化合物)通量。换言之，透皮给药系统中的一个问题是控制药物从组合物通过皮肤传递至受治疗者的血流内，如此便控制了药物的血液分布水平。
选择性控制药物从透皮组合物的渗透率的一种已知方法见述于转让给本发明受让人的美国专利号5,474,783。在该专利中，结合使用两种或两种以上的聚合物来调节药物在载体体系中的溶解度。虽然这种控制渗透率的方法通常效果很好，但经常却无法以所需的方式控制药物的渗透率，例如获得更长或更短的药物递送持续时间，以及提前或延迟治疗效应的启动。
在药物尤其是甾族化合物递送中遇到的另一个问题是药物(如甾族化合物)在透皮系统载体中结晶的趋势。这导致更少的甾族化合物可用于透皮给药。虽然加入加溶剂(如PVP)有助于抑制结晶，但有一些应用仍要求具有更大的结晶抑制效果。
美国专利号6,368,616 B1公开了两相(水相和油相)液态组合物，所述组合物包含至少：(A)一种NSAID；(B)一种醇(定义为熔点抑制剂，第4段，60行)；(C)水；和任选的(D)第二种熔点抑制剂。所述组合物具有两相，在25℃基本上为熔融固体。在所述专利6,368,616中涉及的“第二种熔点抑制剂”定义为溶剂、增强剂、佐剂或药物，如各种麻醉剂或NSAID。
美国专利号4,529,601公开了在室温下一起熔化的两种不同局部麻醉剂基药物的组合。优选的熔点为40℃以下，更优选为25℃以下。
发明概要
本发明的一个目的是克服上述已知技术的各种缺点。本发明的另一个目的是提供一种透皮给药系统，该系统在药物渗透率、效应的开始和/或递送的持续时间和/或药物效果等方面的控制能力均得到提高。本发明的再一个目的是提供一种透皮给药系统，该系统与相同大小的系统相比，其甾族化合物的通量得到改进。本发明的还一个目的是提供一种组合物，该组合物在透皮给药系统中形成晶体的可能性降低，或不发生晶体形成现象。
在实现上述及其它目的中，本发明的一个方面提供了一种由掺和物得到的组合物，优选为皮肤用组合物，所述掺和物包含：治疗有效量的包括母体药物和前药的药物；和药学上可接受的载体，其中所述母体药物和前药分别以足以产生药理学效果的量存在。在一个优选的实施方案中，所述组合物的治疗效果开始时间比具有药理学等量的单独母体药物或前药的相同组合物的开始时间更长或更短。在另一个优选实施方案中，所述组合物的血液水平分布不同于具有药理学等量的单独母体药物或前药的相同组合物的血液水平分布。在另一个优选实施方案中，所述组合物的渗透率比具有药理学等量的单独母体药物或前药的相同组合物的渗透率更快或更慢。在另一个优选实施方案中，所述组合物的治疗效果持续时间比具有药理学等量的单独母体药物的组合物更长或更短。在另一个优选实施方案中，所述前药的亲脂性比所述母体药物高，并且所述前药通过皮肤的渗透率更大。在另一个优选实施方案中，混合的母体药物和前药的熔点低于单独的母体药物或前药的熔点。根据本发明的另一个优选实施方案，所述载体包含包括两种或两种以上聚合物的压敏粘合剂，其中通过改变两种或两种以上聚合物的类型和/或比例来调节药物的渗透率。
本发明的一个优选方面提供了一种由掺和物得到的组合物，优选为皮肤用组合物，所述掺和物包含：治疗有效量的包括提供治疗活性甾族化合物源的甾族化合物及相应的甾族化合物衍生物的药学活性剂；和用于药学活性剂的载体，其中甾族化合物与甾族化合物衍生物的重量比为10∶1-1∶10(甾族化合物：甾族化合物衍生物)。在一个优选实施方案中，所述甾族化合物衍生物为甾体酯。在另一个优选实施方案中，所述载体为包括压敏粘合剂的聚合物。
本发明的另一方面提供了一种由掺和物得到的用于透皮给药的组合物，它包括：治疗有效量的包括ACE抑制剂和相应ACE抑制剂前药的药物；和药学上可接受的载体。优选所述ACE抑制剂为雷米普利，前药为雷米普利甲酯和/或乙酯。
本发明的另一方面提供了一种制备上述组合物的方法，该方法包括形成母体药物和前药(优选为甾族化合物及相应的甾族化合物衍生物)及载体的混合物。优选所述载体为聚合物，并且所述方法还包括：将所述掺和物做成聚合物基体；干燥所述聚合物基体除去挥发性溶剂形成所述组合物。
本发明的另一方面提供了一种采用治疗有效量的药学活性剂治疗人或动物的方法，该方法包括以下步骤：将上述组合物施用于动物或人的皮肤上；使所述组合物与皮肤保持预定时间段的接触，该时间段足以给予治疗有效量的药学活性剂。
通过以下详细描述的各优选实施方案，本发明的其它目的、特征及优点将变得显而易见。
附图简述
图1是来自含有醋酸炔诺酮和雌二醇的组合物以及含有组合的炔诺酮/醋酸炔诺酮和雌二醇的组合物的药物通量示意图。
图2是来自含有醋酸炔诺酮和雌二醇的组合物的醋酸炔诺酮的通量、来自含有炔诺酮/醋酸炔诺酮和雌二醇的组合物的组合炔诺酮/醋酸炔诺酮的通量和来自含有炔诺酮和雌二醇的组合物的炔诺酮的通量的示意图。
图3是来自含有睾酮/乙酸睾酮的组合物的组合睾酮/乙酸睾酮的药物通量、来自相同组合物的乙酸睾酮的通量、来自相同组合物的睾酮的通量以及来自由Alza，Inc.销售的称为Testoderm
Figure C0281600000141
的透皮给药系统的睾酮的通量的示意图。
图4是来自含有一种母体药物和两种前药的单一透皮组合物的药物及前药的理论渗透的示意图。
图5示意各种组合的母体药物/前药的炔诺酮的累积渗透情况。
图6示意各种组合的母体药物/前药的醋酸炔诺酮的累积渗透情况。
图7示意各种组合的母体药物/前药的炔诺酮和醋酸炔诺酮的组合累积渗透情况。
图8示意雷米普利及其前药的累积渗透情况。
图9示意含有和不含有增强剂的雷米普利前药的累积渗透情况。
优选实施方案详述
本发明特别提供了一种用于通过递送组合的母体药物和前药给予治疗有效量的药物的透皮给药组合物。
本发明的一个优选实施方案特别提供了一种用于给予治疗有效量的甾族化合物的透皮给药组合物，尤其是通量大于已知组合物的透皮组合物。
用于本文中的“透皮”递送指的是透皮(或“经皮”或“皮肤的”)及经粘膜给药，也即经由皮肤或粘膜组织将药物递送进入血流内。
用于本文中的术语“通量”(也称为“渗透率”)定义为药物经皮肤或粘膜所进行的吸收，由菲克扩散第一定律描述：
J＝-D(dCm/dx)
其中：J为通量(单位：g/cm2/秒)，D为药物经皮肤或粘膜的扩散系数(单位：cm2/秒)，dCm/dx为药物通过皮肤或粘膜的浓度梯度。
用于本文中的“药物”定义为递送至活的有机体以产生所需的(通常是有益的)效果的任何治疗上、预防上和/或药理学上或生理学上有益的活性物质或其混合物。更具体而言，无论是治疗、诊断或预防性质，任何能够在植物或动物中产生局部或全身药理学反应的药物均在本发明的范畴内。所述药物可以是药理学活性的，也可以要求进行进一步的生物转化作用。术语“药物”包括如下定义的“母体药物”和“前药”。药物的用量应足以预防、治愈、诊断或治疗疾病或其它症状，视具体情况而定。
用于本文中的“母体药物”的定义与“药物”相同，不同之处在于其不经历生物转化作用以变得更富有药理学活性。
用于本文中的“前药”定义为母体药物分子药理学活性较差的衍生物，需要在有机体内进行自发或酶催化的生物转化作用以便释放出活性更高的母体药物。前药是具有在新陈代谢条件下可裂解基团的母体药物的变体或衍生物。当前药在生理学条件下经过溶剂分解反应或经过酶催化降解时即变成在体内呈药物活性的母体药物。根据在有机体内释放活性母体药物所需的生物转化步骤的次数，前药可分别称为单一前药、双前药、三前药等，意指以前体形式存在的官能团的数目。本领域中熟知的前药包括本领域专业人员众所周知的各种酸衍生物，例如通过使母体酸与适宜的醇进行反应生成的酯，或通过使母体酸化合物与胺进行反应生成的酰胺，或碱性基团反应生成酰基化碱衍生物。参见Bundgard，Design of Prodrugs，7-9页，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985；Silverman，The Organic Chemistryof Drug Design and Drug Action，352-401页，Academic Press，SanDiego，Calif.，1992；以及Burger’s Medicinal Chemistry and DrugChemistry，第5版，卷1，172-178页，949-982(1995)。
用于本文中的“药理学上等量”定义为其治疗效果等同于所选混合量的母体药物及前药的治疗效果的母体药物或前药的量。
用于本文中的“血液分布水平”定义为母体药物或前药在所选的时间段(通常从给药时开始)在血液中的浓度。
用于本文中的“甾族化合物”定义为类脂族化合物，包括甾醇、胆汁酸、强心苷、皂草苷、皮质类固醇和激素。甾族化合物的基本结构为熟知的四环稠合结构。
根据本发明的一个方面，本发明人发现通过结合使用前药与母体药物，可以更容易地控制经透皮给药的受治疗者的血液分布水平的渗透率。对于母体药物及前药的结合给药，有两个重要方面可影响血液分布水平：(1)母体药物/前药在载体中的总溶解度；和(2)前药的选择以便实现其经皮肤运送并新陈代谢进入受治疗者体内的母体药物中。
通过控制载体内母体药物/前药的总溶解度，母体药物/前药的总饱和浓度以及药物从载体中的释放速率将发生增加和/或减少。通过调节母体药物与前药的相对浓度可控制载体内母体药物/前药的总溶解度。该方法取决于由于母体药物和前药不同的极性及其它因素(如氢键合)所造成的组合物中母体药物与前药的不同溶解度。分子上各种取代基的变化可以显著影响溶解度。另外，可使用共溶剂和其它加溶剂来调节母体药物和前药在组合物中的溶解度。
控制母体药物/前药浓度的总溶解度的另一种相关方法是基于溶解度选择组成载体的聚合物。为使母体药物或前药(没有其前药或母体药物)的渗透率达到最优化的基于溶解度选择聚合物见述于上述专利‘783，通过引用将其全部内容结合进本文中。关于聚合掺和物中药物的溶解度的同样原理也可应用于母体药物/前药组合的载体中。
用于本文中的术语“掺和物”指的是在聚合物粘合载体中的聚合物之间没有或基本没有化学反应或交联(简单的H-键合除外)。
包含多组分聚合物粘合载体的聚合物对药物是惰性的，并优选彼此之间不溶混。形成多组分聚合物的掺和物得到具有“净溶度参数”特征的粘合载体，其选择最好能使药物的递送速率通过调节药物在多组分聚合物粘合载体中的溶解度得到可选择的调幅。
溶度参数(本文也称为“SP”)定义为所有分子间引力的总和，根据经验其与许多化学物种类的相互溶解度的程度有关。关于溶度参数的综述参见Vaughan的论文：“Using Solubility Parameters inCosmetics Formulation”，J.Soc.Cosmet.Chem.，卷36，319-333页(1985)。人们已研究出许多确定溶度参数的方法，其范围涵盖从理论计算到完全凭经验的相关性。其中最简便的方法是Hildebrand法，从分子量、沸点和密度计算出溶度参数，这是一些对许多物质来说可获得并且在其它计算方法范围内通常可得到数值的数据：
SP＝(ΔEv/V)1/2
其中，V＝分子量/密度，ΔEv＝汽化能。
或写成SP＝(ΔHv/V-RT/V)1/2
其中，ΔHv＝蒸发热，R＝气体常数，T为绝对温度，°K。
对于蒸汽压太低以致无法检测的物质(如高分子量聚合物)，其ΔHv无法得到，人们研究出几种利用原子和基团对ΔHv贡献的总和的方法：
ΔHv＝∑iΔhi
其中，Δhi为第i个原子或基团对摩尔蒸发热的贡献。R.F.Fedors在Polymer Engineering and Science，卷14，147页(1974)中提出了一种简便的方法。在该方法中，通过简单假设ΔEv＝∑iΔei和V＝∑ivi(其中ΔEi和vi分别为叠加的原子和基团对汽化能及摩尔体积的贡献)便可得到ΔEv和V。
还有一种计算物质溶度参数的方法见述于Small，J.Applied Chem.卷3，71页(1953)。
一些示例性的粘合聚合物的溶度参数参见专利5,474,783。
母体药物/前药组合的透皮渗透率可通过变换聚合物粘合载体的聚合物组分以便改变多组分聚合物粘合载体相对于母体药物/前药组合的溶度参数差得以控制。
透皮渗透率也可通过变换包含聚合物粘合载体的聚合物之间的相对比例得以控制。
优选将聚合物粘合载体配制成在室温下为压敏粘合剂，并且具有其它用于透皮给药领域所需的特性；这些特性包括良好粘附于皮肤上、剥落的能力或除去时不对皮肤造成明显的损伤、虽老化但仍保留粘着性等。一般而言，多组分聚合物粘合载体的玻璃化转变温度(Tg，采用差示扫描量热计测量)应为约-70℃至0℃之间。
聚合物组合物的具体选择很大程度上取决于结合进装置中的母体药物/前药以及所需的母体药物/前药的递送速率。本领域技术人员可以很容易地确定药物从聚合物粘合载体中的递送速率以便选择用于具体应用的聚合物和药物的适宜组合。可使用各种技术确定药物从聚合物中的递送速率。示例性的递送速率可如下确定：测量药物从一心房到另一心房经尸体皮肤在一定时间的输送，并从所得的数据中计算出药物的递送速率或通量速率。以下描述具体的聚合物，如优选的丙烯酸基和硅氧烷基聚合物。
控制受治疗者血浆分布的另一个方法是例如根据分子量或极性选择前药。如前药的分子量增加，则有效量的前药开始渗透的时间相对于母体药物将增加。该效应的一个例子是炔诺酮和醋酸炔诺酮的使用。炔诺酮的渗透率在施用后便快速达到最大值，而分子量较高的醋酸炔诺酮在炔诺酮渗透率开始下降后才达到最大。如可参见图2。
在一个相关模式中，当前药的分子量增加时，前药的渗透率将比母体药物慢。因此，在要求连续给药的情况下可以采用增加分子量较高的前药的浓度来弥补母体药物渗透率的减少。
当然应了解的是，在上述两个广义概念之间存在一定的相互关系。例如，分子量将会影响前药可溶解于载体中的量及其经皮肤的输送。
另一个控制血液分布水平的母体药物/前药组合方法是根据其不同的极性选择前药。如在同时待审的申请系列号10/014,785中所阐述的那样，人们相信亲脂性更强的前药有利于前药进入受治疗者完整皮肤的角质层，并在其中最终水解为药理学活性和极性更强的母体药物。前药中的封端官能团水解为母体药物中的官能团，反过来加速了药物经皮肤的扩散并进入受治疗者的血液中。也就是说亲脂性更强的前药一开始即以比相应母体药物更快的速率进入到亲脂性角质层中。在经皮肤进行输送的过程中，至少部分前药水解回母体药物。发生水解后，极性更强的母体药物从亲脂性皮肤中出来而进入较低极性的血流内。因此根据极性选择前药，可以可控制地提高相对于相应母体药物的前药经由皮肤的渗透率。因而除了母体药物之外通过使用前药，组合物将能提供更快的渗透率及开始时间。
另外，开始时间及持续时间也可通过使用前药加以控制，其原因是通过使用前药可以降低母体药物的系统新陈代谢。综述见Bundgaard。也就是说，当考虑到在体内转化成活性母体药物本体的转化率时，选择适宜的前药能使有效治疗的持续时间更长。首次剂量可作为活性母体药物给药，伴随着给予长效前药。长效前药将在数天至数周内代谢以维持活性母体药物的治疗水平。商业上可得的长效酯的例子为癸酸氟哌啶醇(Haldol
Figure C0281600000191
)和庚酸睾酮(Delatestryl
Figure C0281600000192
)。胃肠外给予这些分子可得到持续2-4周的母体药物治疗水平。我们可以预期在透皮给药中也将取得类似长效的效果。
本发明人还发现，本发明的母体药物及前药的组合可影响载体中母体药物/前药组合物的熔点及结晶情况。透皮平台中药物能够负载而不发生结晶的量取决于许多因素。其中有药物的官能度(酸性、碱性)、药物的极性或极性不足、溶剂、基质聚合物和其它赋形剂选择。对于给定的药物而言，溶剂、聚合物和赋形剂的组合通常过量以便使透皮给药最优化。
纯药物的熔点在STP下为常数，并且作为原材料必须始终如一地为药物学所接受。本发明人发现了一种利用母体药物/前药的组合来降低给定药物的纯度(及熔点)并同时仍保持药理学等同效果的药物学上可接受的途径。两种化合物相互作用得到初始熔点低于每一种化合物熔点的混合物。当适当地将母体药物/前药结合进透皮平台时，该熔点较低的母体药物/前药组合将使渗透率明显增强。这种增强的主要原因是由于采用这些掺和物增加了可能的非结晶药物的负载。观察表明：(a)采用母体药物/前药混合物通量的药物通量比每一种物质的通量增加(图7)和(b)通过提高前药的负载而增加了母体药物的渗透(图5和6)。
优选使用用于增强药物渗透率的前药结合各种小分子增强剂如乙醇、多元醇或萜，因这种前药也对获得治疗有效剂量的递送具有贡献。此外，当制备透皮系统时，使用前药而不是小分子增强剂可以减少或消除与这种增强剂相关的刺激、稳定性和加工方面的问题。
炔诺酮和醋酸炔诺酮及雌二醇和雌二醇前药的各种组合的熔点降低示于表I和II中。通过使晶体粉末状的药物通过250微米的筛网过筛，混合所示数量的母体药物及前药。将每种混合物的样品置于毛细管内，采用Haake熔点装置按照USP Reference Standards测量熔点。虽然当前药的量超过母体药物的量时观察到最佳熔点降低范围，但当与各种单一化合物的样品比较时所有比率均显示出熔点降低。
表I：熔点范围
  炔诺酮   醋酸炔诺酮   初始熔点℃   最终熔点℃
  40mg   40mg   146   183
  20mg   40mg   147   174
  20mg   60mg   146   171
  20mg   80mg   146   155
  10mg   90mg   147   154
  40mg   20mg   147   191
  80mg   20mg   148   197
  90mg   10mg   152   202
  50mg   0mg   206   209
  0mg   50mg   163   166
采用雌二醇及其一些相应的前药以1∶1的比率进行类似的实验。示于表II中的结果也显示出降低的熔点范围。在降低雌二醇熔点方面，采用低熔点的雌二醇前药似乎是最好的。
表II：
  化合物   熔点范围℃
  雌二醇   177
  17-庚酸雌二醇   94-95
  17-乙酸雌二醇   220-222
  雌二醇：17-庚酸雌二醇   88-129
  雌二醇：17-乙酸雌二醇   162-200
数据显示通过混合母体药物与前药可获得熔点的降低，此现象似乎是由于在这种透皮组合平台中抑制晶体所造成的。分析两种或两种以上混合药物本体的熔点的相互作用提供了一种预测和获得药物晶体抑制的改进方法。由于溶度参数确定因素数量繁多并且通常更难以定义，因此与溶度参数结晶观察的方法相比，熔点相互作用也是一种较简单的方法。因此，熔点减少测定将提供另一种可测量所需药物组合并随后试验在适宜的基体平台中皮肤渗透性能的工具。
最有用的前药是那些能将母体药物/前药组合物的熔点降低至最大限度的前药。较高熔点(比单一物质的最低熔点高)的母体药物/前药组合物将特别可用于控制渗透率，否则这些渗透率将太高或太快，或在所需时间段结束前造成药物损耗。
在配制要求递送治疗有效量的药物达一周或一周以上的下一代透皮给药系统(特别是对于激素补充疗法)中这变得特别的重要。为了获得递送的延长，通常要求提高药物的浓度，但反过来又增加了结晶的问题。确定母体药物/前药组合物的熔点将提供优化及控制渗透率的一种方法及手段。
熔点对晶体药物组合物(即母体药物和前药)影响的结果表明本发明的优选实施方案将利用熔点低于母体药物的前药。
特别有用的药物组合物包括甾族化合物及其相应的前药，如本文中所述的那些甾族化合物。我们发现与乙酸雌二醇相比，庚酸雌二醇和丙酸雌二醇优选与雌二醇组合。而对于睾酮而言，庚酸睾酮比丙酸睾酮更优选。其它可用的药物包括ACE抑制剂及其前药，如雷米普利及其前药，特别是雷米普利甲酯和雷米普利乙酯。就本发明普遍来说，母体药物∶前药的重量比优选为10∶1至1∶10。更优选的比率为6∶1至1∶6，更优选为1∶3至3∶1。
在本发明一个特别优选的方面中，母体药物为雷米普利，前药为雷米普利甲酯和/或雷米普利乙酯。与本发明一致，本申请人发现：雷米普利与其一种前药(在本文中为甲酯或乙酯)一起使用时比单独的母体药物或单独的前药更能提供一种改良的通量(在该情况下为得到提高的通量)。优选甲酯与母体药物雷米普利一起使用，因它比乙酯能提供更大的通量。雷米普利∶雷米普利甲酯的优选重量比一般为2∶1至1∶9。雷米普利∶雷米普利乙酯的优选重量比一般为1∶1至1∶5，更优选为1.1∶1至1.1∶5。
在本发明一个特别优选的方面中，母体药物为甾族化合物，前药为相应的甾族化合物衍生物。可用于本发明此方面的是在甾环上一个位置，如在17位、3位上或在稠环的11位上具有游离羟基基团的甾族化合物。特别优选的是各种激素，如雌激素、孕酮和雄激素。相应的类固醇前药(在本实施方案中称为甾族化合物衍生物)定义为一种与甾族化合物相对应的结构，其中在3、11或17位上的游离羟基已经和醇的活性基团反应。特别优选的是在17位上反应的甾族化合物衍生物。不管甾族化合物或相应的甾族化合物衍生物是否作为主要药物结合进载体组合物中，它们每一个在血流中均提供了甾族化合物的来源以获得所需的生理学效果，而在相应甾族化合物衍生物的情况下，是通过代谢转化衍生物的方式实现的。
类固醇酯是甾族化合物中环上的游离羟基基团已被酯化的相应结构。甾族化合物及其相应的酯的例子包括雌二醇和苯甲雌二醇、17-β环丙酸雌二醇、17-丙酸雌二醇、半琥珀酸雌二醇(雌二醇半琥珀酸酯)、庚酸雌二醇、十一酸雌二醇、乙酸雌二醇和丙酸雌二醇等。另一个例子是睾酮及睾酮的相应酯，如17-β环丙酸酯、庚酸睾酮、烟酸睾酮、苯乙酸睾酮、丙酸睾酮等。还包括在17位上具有基团的非酯类，如17-氯醛半缩醛睾酮，或在3位上具有基团的醚，如睾酮3-甲基醚。
其它可用的甾族化合物包括各种孕酮，如烯丙雌醇、阿那孕酮、去氧孕烯、地关炔酮、地屈孕酮、炔孕酮、炔诺醇、孕二烯酮、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17α-羟基孕酮、利奈孕酮、甲羟孕酮、美仑孕酮、炔诺酮、异炔诺酮、诺孕酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、诺乙烯酮、喷他孕酮和trimigestone。
促蛋白合成类固醇可包括雄异噁唑、雄烯二醇、勃雄二醇、勃拉睾酮、氯司替勃、乙雌烯醇、甲酰烯龙、4-羟基-19-诺龙、美雄醇、美替诺龙、甲雌三烯醇酮、诺龙、诺勃酮、羟甲睾酮、司腾勃龙和群勃龙。雄激素甾族化合物可包括勃地酮、氟甲睾酮、美雄诺龙、美睾酮、美雄酮、17-甲基睾酮、17α-甲基睾酮3-环戊基烯醇醚、诺乙雄龙、甲诺酮、氧雄龙、羟甲睾酮、羟甲烯龙、普拉睾酮、stanlolone、司坦唑醇、睾酮、17-氯醛半缩醛睾酮和硫甲睾酮。
雌激素可包括各种共轭的雌激素、去氢马烯雌酮、马烯雌酮、雌二醇、苯甲雌二醇、17β-环丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇及其各种混合物。
其它的甾族化合物可包括各种糖皮质类固醇，如21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、Amicinonide、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、Blovetasone、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、二氟可龙、二氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁酯、氟可龙、氟米龙、氟培龙、氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、福莫可他、哈西奈德、卤米松、卤泼尼松、氢可他酯、氢化可的松、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙(methyolprednisolone)、莫米松糠酸酯、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、替可的松(Tixocortal)和曲安西龙。
还包括各种盐皮质激素类药，如醛甾酮、脱氧皮质甾酮和氟氢可的松。
在通常已知的装置中考虑到使用非衍生物的甾族化合物所产生的结晶问题而引入相应的甾族化合物衍生物。本发明人发现当甾族化合物与其相应的甾族化合物衍生物一起使用时，可观察到通量的协同作用并且减少了结晶的发生。也就是说，由甾族化合物和甾族化合物衍生物的组合所得到的通量大于单独等量的甾族化合物或甾族化合物衍生物的通量。例如，在含有雌二醇与醋酸炔诺酮的系统中，增加炔诺酮并减少醋酸炔诺酮的量使得混合量等于醋酸炔诺酮的原始量将得到炔诺酮/醋酸炔诺酮递送量的增加。
本发明另一个意想不到的优点是由系统所递送的甾族化合物/相应的甾族化合物衍生物的总量明显大于源自单独含有甾族化合物或相应的甾族化合物衍生物的组合物的药物量。例如，本申请人发现对于含有醋酸炔诺酮和炔诺酮的组合物而言，由系统所递送的甾族化合物的总量比单独含有同等量的醋酸炔诺酮的系统要高出65％。
为了获得这种协同效果，甾族化合物/相应的甾族化合物衍生物的重量比是一个重要因素。甾族化合物∶相应的甾族化合物衍生物的比率范围优选为10∶1至1∶10。甾族化合物∶相应的甾族化合物衍生物的比率范围更优选为6∶1至1∶6。提供最大协同作用的比率取决于系统中存在的药物活性剂。例如，对于单独给予相应的甾族化合物和甾族化合物衍生物而言，甾族化合物的量大于相应的甾族化合物衍生物的量将得到最佳协同作用。在该实施方案中，优选的比率为1∶1至3∶1，更优选为3∶2至5∶2，甚至更优选为约2∶1。但当存在更多的甾族化合物(如雌二醇)时，相反比率将得到最佳协同作用。在该实施方案中，甾族化合物：相应的甾族化合物衍生物的优选比率为1∶1至1∶3，更优选为2∶3至2∶5，甚至更优选为1∶2。任何能够提供协同通量的比率均在本发明的范畴内。
此外，我们还发现各种甾族化合物衍生物的组合也得到抑制透皮载体组合物中药物发生结晶的效果，而某些衍生物比其它衍生物效果要更好。如表III中所示，将雌二醇甲基醚加入到透皮载体组合物的乙酸雌二醇中显著提高了结晶抑制效果，而在实验的浓度下乙酸雌二醇与丙酸雌二醇的组合则没有任何改进。在25℃及65％-70％的相对湿度下保存两周后通过显微镜观察各实施例的晶体形成情况，视场为38.5mm2。
表III
  成分％   实施例A   实施例B  实施例C   实施例D  实施例E
  乙酸雌二醇   3   -   -   3   3
  丙酸雌二醇   -   3   -   3   -
  雌二醇甲基醚   -   -   3   -   3
  丙烯酸粘合剂(GMS 788)   5   5   5   5   5
  油醇   6   6   6   6   6
  双丙甘醇   9   9   9   9   9
  硅氧烷粘合剂(BIO-PSA 7-4603)   75   75   75   72   72
  聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON-30)   2   2   2   2   2
  晶体形成   ≥100   整个为长形支化晶体   无   整个为支化晶体   ≤2
采用本说明书作为指南，通过例行实验可确定哪些甾族化合物衍生物与各种甾族化合物或其它甾族化合物衍生物组合后比其它的甾族化合物衍生物的效果更好。
以下描述针对一般的母体药物/前药，但同样可以应用于上述甾族化合物/甾族化合物衍生物的优选实施方案中。
母体药物/前药在组合物中的混合量范围可以变化很大，并且取决于许多因素，如载体、给药时间的长短、所需的治疗效果等。根据母体药物/前药在组合物提供疗效的时间间隔内通过皮肤的量选择其在系统中的最小量。通常母体药物/前药在组合物中的量的变化范围为约0.1％至约50％重量，而对于本发明允许的较低剂量的甾族化合物/相应甾族化合物衍生物，则优选为约0.3％至约20％。其它可能的范围可包括0.1％至10％，或0.1％至6％重量。
药物存在于载体中。本文中所用的“载体”是指适用于透皮给药的载体材料，包括任何本领域中已知的这种材料，如任何液体、凝胶、溶剂、液体稀释剂、增溶剂、聚合物等，它们是无毒的，并且不以有害的方式与组合物的其它组分或皮肤发生较大的相互作用。载体的存在量足以完成其运载母体药物/前药的功能。载体的存在量优选为2-99％重量，更优选为30-90％重量，甚至更优选为40-80％重量。优选载体基本上不含水分，更优选不含水分。
特别优选的载体为挠性的有限(finite)组合物。短语“挠性的有限体系”指的是一种能够与其接触的表面相一致的固体形态，它能够以这种固体形式保持接触以便利于局部应用而没有不利的生理学反应，并且在给予患者期间不会因为与水接触而发生明显的分解。特别优选的挠性有限体系是聚合物载体如压敏粘合剂基质类型的聚合物载体，其中母体药物/前药直接分散到压敏粘合剂或蓄积类型的载体内。
适宜作为基质类型的挠性有限递送体系的粘合剂的示例性例子包括述于转让给Noven Pharmaceuticals，Inc.，Miami，Fla.的美国专利号5,474,783和5,656,386中(通过整篇引用将其结合进本文中)。本领域中已知的其它挠性有限体系包括薄膜、石膏、敷料和绷带，以及其中母体药物/前药溶解于或包含在一个或多个不同层中的多层递送系统、以及其中母体药物/前药溶解或包含在与直接粘附于皮肤或粘膜的粘合剂分离的贮液器或贮库制剂中的蓄积类型递送系统。
如上所述，特别优选的载体是压敏粘合剂挠性的有限载体。可包括任何通过施加很小的压力即瞬时粘附于大多数底物上并保持永久胶粘的粘弹性物质。如果一种聚合物本身具有压敏粘合剂性能或通过与增粘剂、增塑剂或其它添加剂混合后起压敏粘合剂作用，则该聚合物在本文中所用“压敏粘合剂”的术语范畴内。术语“压敏粘合剂”也包括不同聚合物的混合物和不同分子量的各种聚合物(如聚异丁烯，PIB)的混合物，其中每一种所得混合物均具有压敏性。其它可用的橡胶基压敏粘合剂包括各种碳氢聚合物，如天然和合成聚异戊二烯、聚丁烯和聚异丁烯、苯乙烯/丁二烯聚合物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、各种碳氢聚合物如丁基橡胶、含卤素的聚合物如聚丙烯酸腈、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚偏1，1-二氯乙烯和多氯二烯，及其各种其它的共聚物。
其它可用的压敏粘合剂(“PSA”)可包括各种述于美国专利号5,474,783和5,656,386中的丙烯酸基压敏粘合剂和硅氧烷基的压敏粘合剂。适宜的商业上可得的丙烯酸基聚合物可包括各种商业上可得的粘合剂，并包括以Duro-Tak的商标由National Starch andChemical Corporation，Bridgewater，N.J.销售的各种聚丙烯酸酯粘合剂，如Duro-Tak 87-2194、Duro-Tak 87-2196、Duro-Tak 87-1197、87-4194、87-2510、87-2097和87-2852。其它适宜的丙烯酸基粘合剂为以Gelva-Multipolymer Solution(GMS)(Monsanto；St.Louis，Mo.)的商标销售的粘合剂，如GMS 737、788、1151、3087和7882。
适宜的硅氧烷基压敏粘合剂可包括述于Sobieski等，“SiliconePressure Sensitive Adhesives”，Handbook of Pressure-Sensitive AdhesiveTechnology，第2版，508-517页(D.Satas编辑)，Van NostrandReinhold，New York(1989)的粘合剂(通过引用其整篇内容结合进本文中)。其它可用的硅氧烷基的压敏粘合剂见述于以下美国专利中：美国专利号4,591,622、4,584,355、4,585,836和4,655,767。适宜的硅氧烷基压敏粘合剂为商业上可得的粘合剂，包括以BIO-PSA 7-4503、BIO-PSA 7-4603、BIO-PSA 7-4301、7-4202、7-4102、7-4106和BIO-PSA 7-4303的商标由Dow Corning Corporation，MedicalProducts，Midland，Mich.销售的硅氧烷粘合剂。
聚合物载体的量的范围可为2-99％重量，优选为30-90％重量，甚至更优选为40-80％重量。
如专利5,474,783中所述，可掺合进压敏粘合剂以调节药物在载体体系中的溶解度。在本发明一个特别优选的实施方案中，多层聚合物粘合剂体系包含丙烯酸基聚合物、硅氧烷基聚合物和可溶性PVP(下述)的压敏粘合剂掺和物。丙烯酸基聚合物与硅氧烷基聚合物的重量比分别优选为约2∶98至约96∶4，更优选为约2∶98至约90∶10，甚至更优选为约2∶98至约86∶14。为了影响母体药物/前药从体系中释放并经皮肤所进行的递送速率，可调节丙烯酸基(也广义地称之为聚丙烯酸酯)聚合物和硅氧烷基聚合物(也广义地称之为聚硅氧烷)的量以便改进母体药物/前药在三元多层聚合物粘合剂体系中的饱和浓度。其它可用的范围包括约5-85％重量的丙烯酸基聚合物，10-90％重量的聚异丁烯和5-95％重量的硅氧烷基聚合物。
透皮给药系统还可含有已知促进母体药物/前药经皮肤进行递送的各种试剂。这些试剂称为皮肤渗透增强剂、促进剂、辅助剂和吸着促进剂，并且在本文中一并称为“增强剂”，可见述于美国专利号6,221,383中。其可包括增强母体药物/前药溶解度的各种多元醇，如双丙甘醇、丙二醇和聚乙二醇；各种油，如橄榄油、角鲨烯和羊毛脂；各种脂肪醚，如鲸蜡醚和油醚；各种增强母体药物/前药扩散能力的脂肪酸酯，如肉豆蔻酸异丙酯；影响角蛋白保留水分能力的脲及各种脲衍生物，如尿囊素；影响角蛋白渗透性的各种极性溶剂，如二甲基癸基phosphoxide、甲基辛基亚砜、二甲基月桂基酰胺、十二烷基吡咯烷酮、异山梨醇、二甲基丙酮化合物、二甲基亚砜、癸基甲基亚砜和二甲基甲酰胺；软化角蛋白的水杨酸；作为渗透助剂的各种氨基酸；作为毛囊开放剂(opener)的烟酸苄酯；改变皮肤表面状态及给药药物的高分子量的脂族表面活性剂，如月桂基硫酸盐。其它的试剂包括油酸和亚油酸、抗坏血酸、泛醇、2，6-二叔丁基对甲酚、生育酚、乙酸生育酯、亚油酸生育酯、油酸丙酯和棕榈酸异丙酯。特别优选的是多元醇如甘油、双丙甘醇、丁二醇、丙二醇与一种或多种油醇和油酸的组合。
在本发明的一些实施方案还包括将增塑剂或增粘剂结合进配方中以改进压敏粘合剂组合物的粘合特性。这些增塑剂或增粘剂包括：(1)脂族烃；(2)混合的脂族烃和芳香烃；(3)芳香烃；(4)取代的芳香烃；(5)氢化酯；(6)多萜烯；和(7)氢化的木松香。
所用的增粘剂优选与聚合物的掺和物相容。在优选的实施方案中，增粘剂为硅氧烷流体(如可得自Dow Corning Corporation，Midland，Mich.的360 Medical Fluid)或矿物油。硅氧烷流体可用于包含聚硅氧烷作为主要组分的掺和物中。在另一个例如合成橡胶作为主要组分的实施方案中，矿物油是一种优选的增粘剂。
对于不易溶解于聚合物体系中的母体药物/前药分子，可加入用于母体药物/前药和聚合物的共溶剂。根据母体药物/前药在多组分聚合物粘合剂体系中的溶解度情况，各种共溶剂如卵磷脂、各种视黄醛衍生物、生育酚、双丙甘醇、三醋精、丙二醇、各种饱和及不饱和的脂肪酸、矿物油、硅氧烷流体、各种醇、邻苯二甲酸丁苄酯等可用于本发明的实施中。
除了使用母体药物/前药组合物以抑制结晶外，可以使用其它的结晶抑制剂。一种已知的试剂为聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，优选为详细描述于美国专利号6,221,383中的可溶性PVP。术语“聚乙烯吡咯烷酮”或“PVP”指的是含有N-乙烯基吡咯烷酮作为单体单元的聚合物，可为均聚物，也可为共聚物。典型的PVP聚合物为各种均聚的PVP和共聚物醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮。各种均聚的PVP对制药工业来说是已知的，其各种名称包括Povidone、Polyvidone、Polyvidonum、Polyvidonum solubile和聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)。共聚物醋酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮对制药工业来说也是已知的，其各种名称包括Copolyvidon、Copolyvidone和Copolyvidonum。当术语“可溶的”用于PVP时是指聚合物可溶于水中并且一般是基本上不交联的，其分子量小于约2,000,000。可用于本发明中的PVP优选其分子量为约2,000至1,100,000，更优选为5,000至100,000，最优选为7,000至54,000。
在上述优选的实施方案中所要求的PVP的量及类型取决于粘合剂中母体药物/前药的数量及类型以及粘合剂的类型，但可容易地通过例行实验加以确定。通常PVP的存在量为约1％至约20％重量，优选为约3％至约15％重量。但根据具体所用的母体药物/前药及掺和物所需的性能，PVP的量可超过20％，例如最高可达40％。一种商业上可用的PVP是以BASF AG，Ludwigshafen，Germany的商标“Kollidon”(如“Kollidon 10”、“Kollidon 17PF”、“Kollidon 25”、“Kollidon 90”、“Kollidon 30”)和“VA 64”销售的PVP。另一种可用的PVP也是以BASF AG的商标Kollidon CL-M销售的PVP。
本发明的组合物还可以含有各种增稠剂、填料和其它已知用于透皮给药系统的添加剂。例如当卵磷脂用作共溶剂时，亲水性材料就特别可用于组合物倾向于吸收水分的情况。一种已成功使用的亲水性材料是粘土。我们发现加入粘土后改进了透皮制剂的粘合性而不降低母体药物/前药的递送速率。适宜的粘土包括硅酸铝粘土、高岭土、蒙脱土、atapulgite、伊利水云母、膨润土、多水高岭土等。
可以按任何本领域技术人员已知的方式制备本发明的装置或各剂量单元。皮肤用组合物做成后，以本领域技术人员已知的任何方式使其与衬里层连接。这种技术包括辊压涂覆、热融涂覆、浸液涂覆等。当然，衬里材料在本领域中是众所周知的，可包括以下物质的塑料薄膜：聚乙烯、醋酸乙烯酯树脂、乙烯/醋酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、聚氨基甲酸酯等；金属箔、无纺布、布和商业上可得的层压材料。衬里材料的厚度范围一般为2至1000微米，而皮肤用组合物一般以约12至250微米的厚度置于衬里材料上。
适宜的释放衬垫(release liner)在本领域中也是众所周知的，包括Dow Corning Corporation牌号为Bio-Release
Figure C0281600000311
衬垫和Syl-off
Figure C0281600000312
7610衬垫的商业上可得的产品。对于其中聚硅氧烷作为多层聚合物粘合剂载体组成部分的优选实施方案，所述释放衬垫必须与硅氧烷粘合剂相容。一种适宜的商业上可得的衬垫的例子是3M’s 1022 ScotchPak
Figure C0281600000313
。本发明的透皮给药系统的构型可根据需要或要求做成任何形状或大小。示例性的单一剂量单元的表面积范围为1-200cm2。优选的大小为5-60cm2。
在本发明其中载体为挠性的有限聚合物的一个优选方法中，将一种或多种聚合物任选与PVP一起掺合，得到控制所结合的母体药物：前药并经表皮递送的压敏粘合剂组合物或透皮给药系统粘合剂体系(具有混合的母体药物：前药)。在本发明一个优选实施方案中，如下制备透皮给药系统：在一种或多种适当的挥发性溶剂中混合可溶性PVP、聚丙烯酸酯、聚硅氧烷、母体药物/前药，如需要可任选加入增强剂、共溶剂和增稠剂，然后浇注所述混合物并通过蒸发作用除去溶剂得到薄膜。适宜的挥发性溶剂包括但不限于各种醇(如异丙醇和乙醇)、各种芳族化合物(如二甲苯和甲苯)、各种脂族化合物(如己烷、环己烷和庚烷)、以及各种链烷酸酯(如乙酸乙酯和乙酸丁酯)。
用于制备实施方案的一个示例性通用方法如下：
1.将适当量的溶剂、任选的增强剂、任选的PVP和有机溶剂(如甲苯)在容器中合并，并充分混合；
2.向该混合物中加入母体药物/前药，进行搅拌直至母体药物/前药均匀混合于其中为止；
3.将适当量的聚合物加入到母体药物/前药的混合物中，充分混合；
4.将制剂转移至涂覆工序，将其以控制的特定厚度涂覆于保护性释放衬垫上。使涂覆后的产品通过烘箱以便除去所有挥发性的加工溶剂；
5.将释放衬垫上干燥后的产品与基材接合并卷曲成卷进行储存；
6.从卷材中冲切出适当形状和大小的“系统”后进行装袋。
以上步骤的次序、各种成分的数量和搅拌或混合的数量及时间是重要的工艺变量，取决于制剂中所用的具体聚合物、母体药物/前药、共溶剂以及增强剂。本领域的技术人员可调节这些参数实现得到均匀产品的目的。我们相信可以进行许多其它的方法(包括改变一些步骤的次序)并将能够得到所需的产品。除了具有各种形状外，剂量单元也可以有各种大小尺寸。预期的表面积范围为1-200平方厘米，而优选的大小为5、10、15、20、30、40和60厘米。
实施例
以下具体的实施例为本发明范畴内的示例性透皮给药系统和组合物。这些实施例决非用于限制本发明的范围。除了另有说明，否则实施例中的重量百分数均基于系统的干重计算。在附图中，“NET”代表炔诺酮，而“NETA”则代表醋酸炔诺酮。
在实施例中使用了以下商业上可得的粘合剂：“Duro-Tak 87-2287”是NATIONAL STARCH AND CHEMICAL CORPORATION，Bridgewater，N.J.的商标，为有机溶液中的聚丙烯酸酯粘合剂。
“Bio-PSA 7-4603”  是DOW CORNING CORPORATION，MEDICAL PRODUCTS，Midland，Mich.的商标，为有机溶液中的聚硅氧烷粘合剂。
“Gelva-Multipolymer Solution(GMS)737和788”是MonsantoCompany，Saint Louis，Mo.的商标，为有机溶液中的聚丙烯酸酯粘合剂。
“KOLLIDON 30和VA 64”是BASF Aktiengessellschaft，Ludwigschaften，Germany的商标，为聚乙烯吡咯烷酮聚合物和醋酸乙烯酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物。
实施例1和对比实施例1
采用以下各种成分制备透皮给药组合物：
炔诺酮                 1.2％
雌二醇                 0.9
醋酸炔诺酮             2.5
PVP/VA共聚物(VA 64)    15.0
丙烯酸PSA(GMS737)      5.0
油酸                 3.0
双丙甘醇             9.0
硅氧烷PSA(7-4603)    63.4
实施例1的制剂经尸体体外皮肤递送的甾族化合物通量以三角(△和▲)示于附图1中。同时作为对比实施例(“CE”)显示的是仅含雌二醇和醋酸炔诺酮的商业上可得的产品CombiPatchTM的通量，以圆圈表示(○或●)。如附图1所示，实施例1的混合炔诺酮/醋酸炔诺酮的通量明显高于仅含醋酸炔诺酮的产品CombiPatchTM的通量，而雌二醇的通量不受影响。雌二醇的通量大致相同。
实施例2和对比实施例(CE)2
采用以下各种成分制备透皮的甾族化合物/相应的甾族化合物衍生物递送组合物：
制剂                 CE 2-1  CE 2-2  实施例2
炔诺酮               1.2％   0％     1.2％
雌二醇               0.9     0.9     0.9
醋酸炔诺酮           0       2.5     2.5
PVP/VA共聚物(VA 64)  15.0    15.0    15.0
丙烯酸PSA(GMS788)    5.0     5.0     5.0
油酸                 3.0     3.0     3.0
双丙甘醇             9.0     9.0     9.0
硅氧烷PSA(7-4603)    65.9    64.6    63.4
实施例2的制剂经尸体体外皮肤递送的混合的炔诺酮/醋酸炔诺酮通量以圆圈(●)示于附图2中。同时显示的是仅含炔诺酮和醋酸炔诺酮的对比实施例，分别以正方形(■)和三角(▲)表示。如附图2所示，在载体组合物基本相同的情况下，混合的炔诺酮/醋酸炔诺酮的通量明显高于单独的炔诺酮或醋酸炔诺酮的通量。
实施例3和对比实施例3
采用以下各种成分制备透皮的甾族化合物/相应的甾族化合物衍生物递送组合物：
睾酮                 6.0％
乙酸睾酮             3.0
PVP Kollidon 30      12.0
丙烯酸PSA(GMS788)    5.0
油酸                 3.0
双丙甘醇             9.0
硅氧烷PSA(7-4603)    63.4
实施例3的制剂经尸体体外皮肤递送的混合的睾酮/乙酸睾酮通量以正方形(■)示于附图3中。同时显示的是单独的睾酮和乙酸睾酮从实施例3的制剂递送的通量，分别以圆圈(●)和黑色三角(▲)表示。同时显示的是商业上可得的由Alza，Inc.销售的商标为Testoderm的睾酮组合物的通量，以空心三角(△)表示。如附图3所示，实施例3的混合睾酮/乙酸睾酮的通量明显高于Testoderm
Figure C0281600000352
组合物的通量。另外，实施例3的睾酮和乙酸睾酮各自的通量每一个均大于Testoderm
Figure C0281600000353
的通量，因而表明每一种药物本体的递送量已足以提供生理学效果。
实施例4和对比实施例4
采用以下各种成分制备透皮的甾族化合物/甾族化合物衍生物递送组合物：
              实施例4-1  实施例4-2  实施例4-3  实施例4-4
雌二醇        4％        4％        4％        4％
乙酸雌二醇    -          2.5        -          -
庚酸雌二醇          -     -       2.5     -
丙酸雌二醇          -     -       -       2.5
Kollidon 30         3     3       3       3
油醇                6     6       6       6
双丙甘醇            9     9       9       9
Duro-Tak 87-2287    7     7       7       7
硅氧烷PSA 7-4603    71    68.5    68.5    68.5
3天后实施例4-1和4-2出现晶体。实施例4-3和4-4在13天后仍没有晶体出现。从这些结果可知，雌二醇的乙酸酯在抑制晶体形成方面并不有效，而其丙酸酯和庚酸酯则有效抑制了晶体的形成。
实施例5-9
采用以下各种成分制备透皮母体药物/前药递送组合物：
Figure C0281600000361
实施例5和9为对比实施例。炔诺酮/醋酸炔诺酮的渗透率示于附图5-7。附图5显示实施例5-8炔诺酮的平均累积渗透率。附图6显示实施例6-9醋酸炔诺酮的平均累积渗透率。附图7显示实施例5-9混合的炔诺酮和醋酸炔诺酮的平均累积渗透率。与前药(在此处为醋酸炔诺酮)或母体药物相比，所有的附图均显示出母体药物/前药混合物的渗透率增加。
对实施例6-8的制剂还试验了晶体形成情况。采用15ml湿的间隙涂布器将每一种掺和物浇注到聚酯释放衬垫(ScotchPak
Figure C0281600000371
1022；3M，Minneapolis，Michigan)上。在通风橱内在环境温度和湿度下使浇注品风干5分钟，在92℃的对流式热空气箱内再干燥5分钟以除去任何挥发性溶剂。完成后将涂覆有经干燥的药物混合物组合物的释放衬垫层压至聚酯/乙烯乙酸乙烯酯基材(ScotchPak
Figure C0281600000372
9732；3M，Minneapolis，Michigan)的聚酯一侧。冲切出10cm2的各个单元并置于显微镜下放大25倍进行肉眼观察。60天后各掺和物仍未形成晶体。
看来通过混合母体药物和前药达到了熔点降低的目的，并且该现象似乎是由于在这种透皮平台中抑制晶体所造成的。
实施例10
采用ace抑制剂药物，即雷米普利研究前药对通量的影响。在与母体药物混合之前先比较两种相应的前药，即雷米普利甲酯和雷米普利乙酯的通量率。如在附图9中所示，在没有渗透增强剂的情况下，含有20％药物、20％聚丙烯酸酯粘合剂(DURO-TAK
Figure C0281600000373
87-9088)和60％聚硅氧烷粘合剂(BIO-PSA
Figure C0281600000374
7-4102)的载体制剂中甲酯前药的通量比乙酯前药的通量要高出73％。通过将3％的油醇和5％的双丙甘醇加入到制剂(将聚硅氧烷粘合剂减少至52％)中，通量几乎增加了一倍。在每一种情况中，使用酯类前药代替母体药物在通量上起码增加10倍(参见附图8的雷米普利通量(▲)-仅15％的雷米普利可以溶解而不出现晶体-对比附图9中没有增强剂的雷米普利乙酯的通量(△))。也优选非官能或羟基官能的各种粘合剂。
然而，当在含有增强剂的制剂中同时混合雷米普利和相应的前药时，还可获得更高的通量。如附图8中所示，我们发现雷米普利/前药的组合显著提高了通量，而甲酯前药的组合使通量提高了约一倍。在所有结合雷米普利/甲酯前药组合物的制剂中，我们发现加入前药后其通量高于单独的药物。当雷米普利与甲酯前药的比率为约1∶2.33时，获得20％的药物浓度下的最佳通量，但比率超过1∶3时则没有明显的改进。
对于雷米普利/乙酯前药的组合而言，当雷米普利/前药的比率为约1∶3时，获得20％药物浓度下的最佳通量，并且其通量比单独的雷米普利乙酯要增加约20％。但当比率为约1∶1时，我们发现与单独的雷米普利乙酯的通量相比，其通量实际减少了约19％。尽管如此，雷米普利/乙酯前药的组合仍比单独的雷米普利在通量上有明显的增加。因此，我们发现雷米普利/前药的组合比每一种单独的药物本体在通量上均有提高，并且雷米普利甲酯前药的通量高于乙酯衍生物的通量。
虽然以上描述了本发明一些优选实施方案，但应了解的是在不偏离本发明精神及所附的权利要求书范围的前提下可以对其做出各种变更、修正和改进。

Claims (73)

1.一种由掺和物得到的用于透皮给药的组合物，所述掺和物包含：
治疗有效量的包括母体药物和前药的药物；和
药学上可接受的载体，其中母体药物和前药各自以足以产生药理学效果的量存在；
其中：
(a)所述母体药物选自ACE抑制剂、促蛋白合成类固醇、雄激素甾族化合物、糖皮质类固醇、盐皮质激素类、选自烯丙雌醇、阿那孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔孕酮、炔诺醇、孕二烯酮、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17α-羟基孕酮、利奈孕酮、甲羟孕酮、美仑孕酮、异炔诺酮、诺孕酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、诺乙烯酮、喷他孕酮和trimigestone的孕酮、和选自共轭的雌激素、去氢马烯雌酮、马烯雌酮、雌三醇、雌酮和炔雌醇的雌激素；或
(b)所述母体药物是雌二醇，所述前药是甾族化合物衍生物，其选自庚酸雌二醇、丙酸雌二醇、半琥珀酸雌二醇(雌二醇半琥珀酸酯)、十一酸雌二醇以及在甾族化合物环的3位上具有基团的雌二醇醚。
2.权利要求1的组合物，其中所述组合物获得的产生治疗效果的开始时间比具有药理学等量的单独母体药物或前药的相同组合物的开始时间更长或更短。
3.权利要求1的组合物，其中所述组合物获得的血液水平分布不同于具有药理学等量的单独母体药物或前药的相同组合物的血液水平分布。
4.权利要求1的组合物，其中所述组合物获得的渗透率比具有药理学等量的单独母体药物或前药的相同组合物的渗透率更快或更慢。
5.权利要求1的组合物，其中所述组合物获得的治疗效果的持续时间比具有药理学等量的单独母体药物的组合物的持续时间更长或更短。
6.权利要求1的组合物，其中所述前药比母体药物更具亲脂性，并且所述前药具有更大的透过皮肤的渗透率。
7.权利要求1的组合物，其中所述母体药物为包含在3、11或17位上具有游离羟基的甾族化合物环的甾族化合物，所述前药为其中3、11或17位上的游离羟基己与醇基团反应的相应甾族化合物衍生物。
8.权利要求7的组合物，其中所述母体药物为甾族化合物，其包含在17位上具有游离羟基的甾族化合物环，所述前药为其中17位上的游离羟基己与醇基团反应的相应甾族化合物衍生物。
9.权利要求1的组合物，其中混合的母体药物和前药的熔点低于单独的母体药物或前药的熔点。
10.权利要求9的组合物，其中所述母体药物为甾族化合物，其包含在3、11或17位上具有游离羟基的甾族化合物环，所述前药为其中3、11或17位上的游离羟基己与醇基团反应的相应甾族化合物衍生物。
11.权利要求9的组合物，其中所述母体药物为雌二醇，所述前药为17-庚酸雌二醇。
12.权利要求1的组合物，其中所述载体包含包括两种或多种聚合物的压敏粘合剂，并且其中通过改变所述两种或多种聚合物的类型和/或比例来调节所述药物的渗透性能。
13.一种调节由透皮给药组合物得到的血液水平分布或渗透性能的方法，所述方法包括：
(a)选择母体药物和前药；
(b)在包括至少一种压敏粘合剂的载体中合并母体药物与前药，以形成透皮给药组合物；
(c)测量由所述组合物得到的药物的渗透性能和/或血液水平分布；
(d)调节以下至少一项：(i)所述前药的选择；(ii)所述母体药物与前药的相对浓度；和(iii)所述母体药物与前药总的浓度。
14.权利要求13的方法，其中所述至少一种压敏粘合剂包括两种压敏粘合剂，并且调节步骤(d)还包括：(iv)调节所述两种压敏粘合剂的类型和/或比例。
15.权利要求1的组合物，其中所述药物包含甾族化合物，所述前药包含提供治疗活性甾族化合物来源的相应甾族化合物衍生物；和
其中所述甾族化合物与所述相应的甾族化合物衍生物以10∶1至1∶10甾族化合物∶相应的甾族化合物衍生物的重量比存在。
16.权利要求15的组合物，其中所述比率为6∶1至1∶6。
17.权利要求15的组合物，其中所述相应的甾族化合物衍生物为类固醇酯。
18.权利要求15的组合物，其中所述载体为包括至少一种聚合物的挠性、有限组合物。
19.权利要求18的组合物，其中所述挠性、有限组合物包含至少一种丙烯酸基聚合物和硅氧烷基聚合物。
20.权利要求18或19的载体组合物，其中所述挠性、有限组合物为压敏粘合剂。
21.权利要求15的组合物，其中所述组合物还包含增强剂。
22.权利要求21的组合物，其中所述增强剂包含双丙甘醇和一种或多种油醇或油酸。
23.权利要求18的组合物，其中所述甾族化合物和所述相应的甾族化合物衍生物的存在量最高可达总的组合物的20％重量。
24.权利要求18的组合物，其中所述甾族化合物和所述相应的甾族化合物衍生物的存在量最高可达总的组合物的10％重量。
25.权利要求17的组合物，其中所述甾族化合物包含一种或多种选自烯丙雌醇、阿那孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔孕酮、炔诺醇、孕二烯酮、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17α-羟基孕酮、利奈孕酮、甲羟孕酮、美仑孕酮、异炔诺酮、诺孕酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、诺乙烯酮、喷他孕酮和trimigestone的孕酮。
26.权利要求15的组合物，其中所述比率为1∶1至3∶1。
27.权利要求15的组合物，其中所述比率为3∶2至5∶2。
28.权利要求15的组合物，其中所述比率为约2∶1。
29.权利要求17的组合物，其中所述甾族化合物包含一种或多种促蛋白合成类固醇和雄激素甾族化合物。
30.权利要求29的组合物，其中所述甾族化合物包括促蛋白合成类固醇，其选自雄异噁唑、雄烯二醇、勃雄二醇、勃拉睾酮、氯司替勃、乙雌烯醇、甲酰烯龙、4-羟基-19-诺龙、美雄醇、美替诺龙、甲雌三烯醇酮、诺龙、诺勃酮、羟甲睾酮、司腾勃龙和群勃龙。
31.权利要求29的组合物，其中所述甾族化合物包括雄激素甾族化合物，其选自勃地酮、氟甲睾酮、美雄诺龙、美睾酮、美雄酮、17-甲基睾酮、17α-甲基睾酮3-环戊基烯醇醚、诺乙雄龙、甲诺酮、氧雄龙、羟甲睾酮、羟甲烯龙、普拉睾酮、stanlolone、司坦唑醇、睾酮、17-氯醛半缩醛睾酮和硫甲睾酮。
32.权利要求17的组合物，其中所述组合物还包含一种另外的甾族化合物。
33.权利要求32的组合物，其中所述另外的甾族化合物为雌激素。
34.权利要求33的组合物，其中所述雌激素选自：共轭的雌激素、去氢马烯雌酮、马烯雌酮、雌二醇、苯甲雌二醇、17β-环丙酸雌二醇、雌三醇、雌酮、炔雌醇及其各种混合物。
35.权利要求34的组合物，其中所述载体为压敏粘合剂，包含至少一种丙烯酸基聚合物和硅氧烷基聚合物，并且所述组合物还包含增强剂和晶体抑制剂。
36.权利要求35的组合物，其中所述增强剂包括双丙甘醇和油醇，所述晶体抑制剂包括PVP。
37.一种增强药物的透皮递送的方法，所述方法包括将所述药物给予包括以下组合的药学上可接受的载体：
治疗有效量的至少一种甾族化合物；和
提供治疗活性甾族化合物来源的相应甾族化合物衍生物，其中所述甾族化合物与所述相应的甾族化合物衍生物以10∶1至1∶10甾族化合物∶相应的甾族化合物衍生物的重量比存在。
38.一种抑制透皮给药系统中甾族化合物的晶体形成的方法，所述方法包括将所述甾族化合物的两种或多种相应的衍生物混合于压敏粘合剂载体组合物内的步骤。
39.一种制备权利要求17的皮肤用组合物的方法，所述方法包括形成所述甾族化合物、类固醇酯和载体的混合物。
40.一种通过包括混合以下物质的工艺所形成的用于透皮给药的组合物：治疗有效量的药物，其包括甾族化合物和前药，该前药包括提供治疗活性甾族化合物来源的相应甾族化合物衍生物和药学上可接受的载体，其中所述甾族化合物和所述相应的甾族化合物衍生物以10∶1至1∶10甾族化合物∶相应的甾族化合物衍生物的重量比存在；和其中
(a)所述甾族化合物选自促蛋白合成类固醇、雄激素甾族化合物、糖皮质类固醇、盐皮质激素类、选自烯丙雌醇、阿那孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔孕酮、炔诺醇、孕二烯酮、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17α-羟基孕酮、利奈孕酮、甲羟孕酮、美仑孕酮、异炔诺酮、诺孕酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、诺乙烯酮、喷他孕酮和trimigestone的孕酮、和选自共轭的雌激素、去氢马烯雌酮、马烯雌酮、雌三醇、雌酮和炔雌醇的雌激素；或
(b)所述药物是雌二醇，所述前药是甾族化合物衍生物，其选自庚酸雌二醇、丙酸雌二醇、半琥珀酸雌二醇(雌二醇半琥珀酸酯)、十一酸雌二醇以及在甾族化合物环的3位上具有基团的雌二醇醚。
41.一种由掺和物得到的用于透皮给药的组合物，所述组合物包含：
治疗有效量的包含ACE抑制剂和相应的ACE抑制剂前药的药物；和
药学上可接受的载体。
42.权利要求41的组合物，其中所述ACE抑制剂包含雷米普利，所述相应的ACE抑制剂包含一种或多种雷米普利乙酯和雷米普利甲酯。
43.权利要求42的组合物，其中所述雷米普利：雷米普利乙酯的重量比为1∶1至1∶5。
44.权利要求42的组合物，其中所述雷米普利∶雷米普利甲酯的重量比为2∶1至1∶9。
45.权利要求41的组合物，其中所述ACE抑制剂和所述ACE抑制剂前药各自以足以提供药理学效果的量存在。
46.一种由掺和物得到的用于透皮给药的组合物，所述组合物包含：
母体药物和前药，其中前药的量足以降低所述掺合物的初始熔点，较之母体药物和前药两者各自的初始熔点；和其中
(a)所述母体药物选自ACE抑制剂、促蛋白合成类固醇、雄激素甾族化合物、糖皮质类固醇、盐皮质激素类、选自烯丙雌醇、阿那孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔孕酮、炔诺醇、孕二烯酮、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17α-羟基孕酮、利奈孕酮、甲羟孕酮、美仑孕酮、异炔诺酮、诺孕酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、诺乙烯酮、喷他孕酮和trimigestone的孕酮、和选自共轭的雌激素、去氢马烯雌酮、马烯雌酮、雌三醇、雌酮和炔雌醇的雌激素；或
(b)所述母体药物是雌二醇，所述前药是甾族化合物衍生物，其选自庚酸雌二醇、丙酸雌二醇、半琥珀酸雌二醇(雌二醇半琥珀酸酯)、十一酸雌二醇以及在甾族化合物环的3位上具有基团的雌二醇醚。
47.权利要求46的组合物，其中前药的熔点低于母体药物的熔点。
48.权利要求46的组合物，其中前药的量超过母体药物的量。
49.权利要求46的组合物，其中母体药物与前药的比例为10∶1-1∶10。
50.权利要求49的组合物，其中母体药物与前药的比例为3∶1-1∶3。
51.权利要求46的组合物，其中母体药物是甾族化合物，前药是甾族化合物衍生物。
52.权利要求46的组合物，其中母体药物是雌二醇，前药选自庚酸雌二醇、丙酸雌二醇、半琥珀酸雌二醇(雌二醇半琥珀酸酯)、十一酸雌二醇以及在甾族化合物环的3位上具有基团的雌二醇醚和其组合。
53.一种抑制透皮给药用组合物中晶体形成的方法，所述方法包括形成药物和前药的掺合物，其中前药的量足以降低所述掺合物的初始熔点，较之药物和前药两者各自的初始熔点。
54.权利要求53的方法，其中前药的熔点低于药物的熔点。
55.权利要求53的方法，其中前药的量超过药物的量。
56.权利要求53的方法，其中药物与前药的比例为10∶1-1∶10。
57.权利要求56的方法，其中药物与前药的比例为3∶1-1∶3。
58.权利要求53的方法，其中药物是甾族化合物，前药是甾族化合物衍生物。
59.权利要求53的方法，其中药物是炔诺酮，前药是醋酸炔诺酮。
60.权利要求53的方法，其中药物是雌二醇，前药是雌二醇17-庚酸盐、雌二醇17-醋酸盐，或其组合。
61.一种由掺和物得到的用于透皮给药的组合物，所述组合物包含：
母体药物和前药，其中前药的量足以升高所述掺合物的初始熔点，较之母体药物和前药两者各自的初始熔点；和其中
(a)所述母体药物选自ACE抑制剂、促蛋白合成类固醇、雄激素甾族化合物、糖皮质类固醇、盐皮质激素类、选自烯丙雌醇、阿那孕酮、去氧孕烯、地美炔酮、地屈孕酮、炔孕酮、炔诺醇、孕二烯酮、卤孕酮、17-羟基-16-亚甲基-孕酮、17α-羟基孕酮、利奈孕酮、甲羟孕酮、美仑孕酮、异炔诺酮、诺孕酮、诺孕酯、炔诺孕酮、诺孕烯酮、诺乙烯酮、喷他孕酮和trimigestone的孕酮、和选自共轭的雌激素、去氢马烯雌酮、马烯雌酮、雌三醇、雌酮和炔雌醇的雌激素；或
(b)所述母体药物是雌二醇，所述前药是甾族化合物衍生物，其选自庚酸雌二醇、丙酸雌二醇、半琥珀酸雌二醇(雌二醇半琥珀酸酯)、十一酸雌二醇以及在甾族化合物环的3位上具有基团的雌二醇醚。
62.权利要求61的组合物，其中前药的熔点高于母体药物的熔点。
63.权利要求61的组合物，其中前药的量超过母体药物的量。
64.权利要求61的组合物，其中母体药物与前药的比例为10∶1-1∶10。
65.权利要求64的组合物，其中母体药物与前药的比例为3∶1-1∶3。
66.权利要求61的组合物，其中母体药物是甾族化合物，前药是甾族化合物衍生物。
67.一种降低透皮给药用组合物渗透速率的方法，所述方法包括形成药物和前药的掺合物，其中前药的量足以升高所述掺合物的初始熔点，较之药物和前药两者各自的初始熔点。
68.权利要求67的方法，其中前药的熔点低于药物的熔点。
69.权利要求67的方法，其中前药的量超过药物的量。
70.权利要求67的方法，其中药物与前药的比例为10∶1-1∶10。
71.权利要求70的方法，其中药物与前药的比例为3∶1-1∶3。
72.权利要求67的方法，其中药物是甾族化合物，前药是甾族化合物衍生物。
73.权利要求31的组合物，其中所述甾族化合物包括睾酮，和所述相应甾族化合物衍生物选自17-β环丙酸酯、庚酸睾酮、烟酸睾酮、苯乙酸睾酮、丙酸睾酮和17-氯醛半缩醛睾酮。
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