CA1256862A - Derives heterocycliques aromatiques et leur procede de preparation - Google Patents
Derives heterocycliques aromatiques et leur procede de preparationInfo
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Abstract
L'invention concerne des composés de formule (I): <IMG> (I) dans laquelle R1 = -CH3, -CH2OH ou <IMG>, où R3 = H ou -OR4, où R4 = H, alkyle ou mono ou polyhydroxyalkyle, ou R3 = <IMG> où r' et r" = H, alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, R2 = H ou -CH3, Ar = radical aromatique, Y ==CH- ou un atome d'azote, et X = O, S ou <IMG> où R8 = H, alkyle inférieur ou alkoxycarbonyle inférieur. L'invention concerne également le procédé pour la préparation des composés de formule (I). Ces composés de formule (I) sont utiles dans le domaine de la cosmétique, notamment pour l'hygiène corporel et capillaire.
Description
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés hetérocycliques aromatiques, leur procédé cle pre-paration et leur utilisation en cosmétique.
Compte-tenu de leur structure chimique les composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention seront désignés ci-après sous la dénomination de "Hétéro-differines".
Les hétéro-differines selon l'inven-tion peuvent être représentées par la formule générale (I):
R (I) dans laquelle: 2 Rl représente (i) -CH
( ii ) -CH20H
(iii) -C-R3 R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de l à 20 atomes de carbone, un _, 5',~,~
8~
radical mono ou polyhydroxyalkyle ou R représente le radical 3 \ r'l r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférleur ou pris ensemble forment un hétérocycle, R~ représente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3, Ar représente un radical aromatlque correspondant à l'une des for~ules suivantes:
(a) CH ~ (A) ~b) CH~ ~ (B) Z étant O ou S
(c) ~
S ~ (C) R5 représentant un radical alkyle inférieur et (d) ~
R60 ~ (D) R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle.
Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical -N R~, R~ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur, BSB/JD/EL/~L BR.13347 sous réserve d'une part que lorsque Y représente CH et X représente un atome d'oxy~ène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dar~s laquelle R5 ~ -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote ee X eeprésente un atome d'oxy~ène, Ar est différent d'un radical de formule (C~ ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié
ayant de 4 à 12 atomes de carbone.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, nota~ment un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbor.e, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, et 2-hydroxypro-pyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol ou du mannitol.
Par radical alkoxycarbonyl inférieur on doit entendre un radical ayant une chaine alkyle ramlfié ou non, de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkoxycarbonyles inférieures préférés on peut citer : le radical méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, isopropoxy carbonyle et tert-butoxy carbonyle.
Lorcque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrroli-dlno.
Lorsque le radical R7 représente un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclohexyle, 1-méthyl cyclohexyle ou adamantyle.
Selon une forme d~ réalisation partlculière, les Hétéro-différines selon l'invention, répondent à la formule générale (II):
CH ~ Y ~ Rl (II) dans laquelle :
R représente -CH OH ou -C-R3 R3 représentant -O-R4 ou - N
BSB/JD/EL/~L BR.13347 ~6~
R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical -~H3 ou -CH2CH20~]
r' et r" identiques ou différents représcntant un atonle d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemb]e forment un cycle morpholino Y représente CH ou un atome d'azote et X represente un atome de soufre, un atome d'oxygène 0~ R8, R8 etant un atome c1'hydrogène, le rac1ica~. -CH3 ou -C02 tert-butyle: à la fonmule génerale III:
3 ~ X ~ ~ 1C-o-R4 (III) dans laquelle :
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-R8, R8 étant un atome d'hydrogène ou le radical -C02 tert-butyle; ou à la formul.e genérale (IV~: y ~ C-O-R4 dans laquelle :
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 R6 représente le radical -CH3 ou CloH2l R7 représente le radical tert-butyle, diméthyl-l,l décyle ou adamantyle Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou ~-R8, R8 éeant un atome d'hydrogène.
Parmi les hétéro-différines préférées de formule (I) on peut notamment citer les suivants :
- le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, - l1acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène-BSB/JD/EL/ML BR.13347 carboxylate de méthyle,l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)~-thiophènecarboxylique, le 2-(p-tert-butylphényl)--benzo(b)furarmecarboxylate de méthyle, l'acide 2-~p-tert-butylphényl)-benzo(b)f~lrannecarboxyllque, le 2-(5,6,7,8~téerahydro-5,5,~,8-tétramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)~uranne-carboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-bellzo(b) -furannecarboxylique, le l-ter-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique, le l-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, le l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole-carboxylate de méthyle, l'acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benæimidazole-carboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole-carboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole-carboxyl~te de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylique, le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-6-benzoxazole carboxylique, l'éthylsmide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naph-tyl)-6-benzoxazole carboxylique, l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-t~tra-méthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, l'alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5 ,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~s~
méthylique, l'ester méthylique de l'acide 2-L 3-(1-adamantyl~-4-méthoxyphényl] -5-benzi-midazole carboxylique, l'sster méthyl~que de l'ac~de 2-L 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl~ -6-benzo-xazole carboxylique J
l'acide 2- [3-(1-~damantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique, l'ester méthyllque de l'acide 2-[ 3-~1-adamantyl)~-4 décyloxyphényl~ -6-ben-zoxazole carboxylique, l'acide 2 L3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6 benzo-(b) furanne carboxylique J
l'acide 2-L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b) furanne carboxy-lique, l'ester méthylique de l'acide 2- L3-~1-adamantyl)-4 méthoxyphényll -6-benzo-(b) thiophéne carboxylique, l'acide 2- L3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)thiophène carboxy-lique, l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo~b)-furanne carboxylique, l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furanne carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2-~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzo(b)furanne carboxylique, l'acide 2- t3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b)furanne carboxylique, l'acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -5-benzimidazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2- L3-(1-adamantyl-4-hydroxyphényl~ -5-benzi-midazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-
Compte-tenu de leur structure chimique les composés hétérocycliques aromatiques selon l'invention seront désignés ci-après sous la dénomination de "Hétéro-differines".
Les hétéro-differines selon l'inven-tion peuvent être représentées par la formule générale (I):
R (I) dans laquelle: 2 Rl représente (i) -CH
( ii ) -CH20H
(iii) -C-R3 R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de l à 20 atomes de carbone, un _, 5',~,~
8~
radical mono ou polyhydroxyalkyle ou R représente le radical 3 \ r'l r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférleur ou pris ensemble forment un hétérocycle, R~ représente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3, Ar représente un radical aromatlque correspondant à l'une des for~ules suivantes:
(a) CH ~ (A) ~b) CH~ ~ (B) Z étant O ou S
(c) ~
S ~ (C) R5 représentant un radical alkyle inférieur et (d) ~
R60 ~ (D) R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle.
Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical -N R~, R~ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur, BSB/JD/EL/~L BR.13347 sous réserve d'une part que lorsque Y représente CH et X représente un atome d'oxy~ène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dar~s laquelle R5 ~ -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote ee X eeprésente un atome d'oxy~ène, Ar est différent d'un radical de formule (C~ ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié
ayant de 4 à 12 atomes de carbone.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, nota~ment un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbor.e, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, et 2-hydroxypro-pyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol ou du mannitol.
Par radical alkoxycarbonyl inférieur on doit entendre un radical ayant une chaine alkyle ramlfié ou non, de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkoxycarbonyles inférieures préférés on peut citer : le radical méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, isopropoxy carbonyle et tert-butoxy carbonyle.
Lorcque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrroli-dlno.
Lorsque le radical R7 représente un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclohexyle, 1-méthyl cyclohexyle ou adamantyle.
Selon une forme d~ réalisation partlculière, les Hétéro-différines selon l'invention, répondent à la formule générale (II):
CH ~ Y ~ Rl (II) dans laquelle :
R représente -CH OH ou -C-R3 R3 représentant -O-R4 ou - N
BSB/JD/EL/~L BR.13347 ~6~
R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical -~H3 ou -CH2CH20~]
r' et r" identiques ou différents représcntant un atonle d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemb]e forment un cycle morpholino Y représente CH ou un atome d'azote et X represente un atome de soufre, un atome d'oxygène 0~ R8, R8 etant un atome c1'hydrogène, le rac1ica~. -CH3 ou -C02 tert-butyle: à la fonmule génerale III:
3 ~ X ~ ~ 1C-o-R4 (III) dans laquelle :
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-R8, R8 étant un atome d'hydrogène ou le radical -C02 tert-butyle; ou à la formul.e genérale (IV~: y ~ C-O-R4 dans laquelle :
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 R6 représente le radical -CH3 ou CloH2l R7 représente le radical tert-butyle, diméthyl-l,l décyle ou adamantyle Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou ~-R8, R8 éeant un atome d'hydrogène.
Parmi les hétéro-différines préférées de formule (I) on peut notamment citer les suivants :
- le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, - l1acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène-BSB/JD/EL/ML BR.13347 carboxylate de méthyle,l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)~-thiophènecarboxylique, le 2-(p-tert-butylphényl)--benzo(b)furarmecarboxylate de méthyle, l'acide 2-~p-tert-butylphényl)-benzo(b)f~lrannecarboxyllque, le 2-(5,6,7,8~téerahydro-5,5,~,8-tétramethyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)~uranne-carboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-bellzo(b) -furannecarboxylique, le l-ter-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique, le l-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, le l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole-carboxylate de méthyle, l'acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benæimidazole-carboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole-carboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole-carboxyl~te de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylique, le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-6-benzoxazole carboxylique, l'éthylsmide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naph-tyl)-6-benzoxazole carboxylique, l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-t~tra-méthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, l'alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5 ,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~s~
méthylique, l'ester méthylique de l'acide 2-L 3-(1-adamantyl~-4-méthoxyphényl] -5-benzi-midazole carboxylique, l'sster méthyl~que de l'ac~de 2-L 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl~ -6-benzo-xazole carboxylique J
l'acide 2- [3-(1-~damantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique, l'ester méthyllque de l'acide 2-[ 3-~1-adamantyl)~-4 décyloxyphényl~ -6-ben-zoxazole carboxylique, l'acide 2 L3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6 benzo-(b) furanne carboxylique J
l'acide 2-L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b) furanne carboxy-lique, l'ester méthylique de l'acide 2- L3-~1-adamantyl)-4 méthoxyphényll -6-benzo-(b) thiophéne carboxylique, l'acide 2- L3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)thiophène carboxy-lique, l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo~b)-furanne carboxylique, l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furanne carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2-~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzo(b)furanne carboxylique, l'acide 2- t3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b)furanne carboxylique, l'acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -5-benzimidazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2- L3-(1-adamantyl-4-hydroxyphényl~ -5-benzi-midazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-
2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique, l'acide 2-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole-carboxylique, et l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5 benzimldazole carbox -BSB/JD/EL/ML BR.13347 6~
La présente invention a également pour objet un procêde de p.réparation de composés hétérocycliques aroma-t.iques ou hetero-diférines ayant la Eormule suivante:
~ X ~ (I) dans laquelle:
- Rl représente:
(i) -CH3 ( ii ) -CH20H
(iii) -C R3 R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR , R représentant un atome d'hydrogene, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, ou R3 représente le radical -N /
r"
r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, - R2 représente un atome d'l~ydrogène ou le radical -CH3, - Ar représente un radical aromatique correspon-dant à l'une des formules suivantes:
(a)CH3 CH3 ~ (A)
La présente invention a également pour objet un procêde de p.réparation de composés hétérocycliques aroma-t.iques ou hetero-diférines ayant la Eormule suivante:
~ X ~ (I) dans laquelle:
- Rl représente:
(i) -CH3 ( ii ) -CH20H
(iii) -C R3 R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR , R représentant un atome d'hydrogene, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, ou R3 représente le radical -N /
r"
r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, - R2 représente un atome d'l~ydrogène ou le radical -CH3, - Ar représente un radical aromatique correspon-dant à l'une des formules suivantes:
(a)CH3 CH3 ~ (A)
3 3 (b) H3 3 ~ ~ (B) Z étant O ou S
(c) ~/
ll (C) R5 ~
R5 représentant un adical alkyle inférieur et (d) ~
~ I (D) R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical ~N R8, R8 représentant un atome d'hydro-gène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycar-. , .
' ~ ' .
, 1~5~86;~
bonyle inférieur,sous réserve d'une part que lorsque Y représente CH et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5 = -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un ato~e d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 0 4 à 12 atomes de carbone;
caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule:
/ C \ (1) Ar Q
dans laquelle:
Ar est tel que déEini ci-dessus et Q représente OH ou Cl, (a) soit sur un dérivé d'acide carboxylique de formule:
~? ~R4 dans laquelle:
R2 et R4 sont tels que définis ci-dessus et X
représente,NH,-O-ou-S-,et à procéder à une réaction de cyclisa-tion déshydratante en présence d'un catalyseur acide, (b) soit sur un dérivé d'acide carboxylique de formule:
- 10 ~
(c) ~/
ll (C) R5 ~
R5 représentant un adical alkyle inférieur et (d) ~
~ I (D) R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical ~N R8, R8 représentant un atome d'hydro-gène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycar-. , .
' ~ ' .
, 1~5~86;~
bonyle inférieur,sous réserve d'une part que lorsque Y représente CH et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5 = -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un ato~e d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 0 4 à 12 atomes de carbone;
caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule:
/ C \ (1) Ar Q
dans laquelle:
Ar est tel que déEini ci-dessus et Q représente OH ou Cl, (a) soit sur un dérivé d'acide carboxylique de formule:
~? ~R4 dans laquelle:
R2 et R4 sont tels que définis ci-dessus et X
représente,NH,-O-ou-S-,et à procéder à une réaction de cyclisa-tion déshydratante en présence d'un catalyseur acide, (b) soit sur un dérivé d'acide carboxylique de formule:
- 10 ~
(4) ~ OR~
O
dans laquelle:
R2 et R4 sont tels que déEinis ci-dessus et X représente~NH,-O-ou-S-,et à procéder à une bromation du substituant méthyle en position 4 et ensuite à cycliser le dérivé intermédiaire porteur d'un groupement phosphonium ou phosphinyle selon les conditions de la réaction de Wittig, et éventuellement à transformer, selon les méthodes connues, les dits composés obtenus en vue d'obtenir l'une quelconque des autres significations du radical Rl.
Dans la formule (I) on doit entendre par:
- radical alkyle inférieur, un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
- radical monohydroxyalkyle, un radical ayant 2 à 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, et 2-hydroxypropyle.
- radical polyhydroxyalkyle, un radical dérivé
du glycérol, du pentaerythritol ou du mannitol.
- radical alkoxycarbonyle inférieur,un radical ayant une chalne alkyle ramifiee ou non, de 1 à 4 atomes de carbone, notamment le radical méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, isopropoxy carbonyle ou tert-butoxy carbonyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble 3~ forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.
Lorsque le radical R.~ représente un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclo-hexyle, l-methyl cyclohexyle ou adamantyle.
Le premier mode de réalisation du procédé selon l'invention peut être représenté par le sch~ma réactionnel suivan-t:
Schéma I
o H;~N~
Ar Q l1X ~ OR~
(1) R2 (2) A ~ / ~ O OR4 R2 Q = OH ou Cl ~3) X =`NH,-O-ou-S-Ce procédé, qui est tout particulièrement approprié pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Y représente un atome d'azote, consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (2) portant un radical amino en position 4 et un radical amino, hydroxy, ou thio en position 3.
De préférence, on procède à une réaction d'acylation, en présence d'une amine tertiaire, entre un composé de formule:
/ \
Ar Cl et un ester d'acide carboxylique de formule:
2 ~
HX' ' ~ ~ ,OR'4 R2 étant tel que défini ci-dessus, R'4 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone et X' représentan.,NH ou -S-~ puis à une reactlon de cyclisation deshydratante de l'intermédiaire obtenu au moyen d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluène sulfonique dans un solvant aromatique à reflux de préférence le xylène.
On peut toutefois accéder directement aux composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène en faisant réagir un composé de formule:
o / C ~
Ar OH
et un acide carboxylique aromatique de formule:
H N ~
O
la réaction étant effectuée en présence d'acide borique dans un solvant aromatique à reflux de préférence le xylène.
Dans ce dernier cas, la réaction de cyclisation est effectuée"in situ" sans isoler le produit de condensa-tion intermédiaire.
Le deuxième mode de réalisation du procédé
selon liinvention peut être représenté par le schéma ~2S~
react.ionnel suivant:
Schéma II
Ar Q + ~ CH3 ~ ~ R~
R2(4) BrCH ~
Ar X ~ 4 (6) R2 AlCH2 ~D`~
(6) ~ o l l Ar X ~ ~ OR4 (7) R2 Ar ~
, ~ OR4 (8) Q = OH ou Cl X ~NH,-O-ou-S-Al= -P (V)3 Br ,V etant un alkyle ou un aryle oU -P- (W) , W étant un aryle, un alkoxy oU aryloxy .
o - 12b -Cette methode qui est tout particulièrement pré-ferée lorsque dans les composes de formule (I) Y represente le radical C}l, consiste à faire réagir le dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (4) portant en position 4 un radical méthyle et un groupe amino, hydroxy ou thio en position 3. Le composé intermédiaire obtenu (5) est ensuite soumis à une bromation conduisant au dérivé bromo méthylé en position 4 (6). Après réaction d'une triaryl ou trialkylphosphine, d'un triaryl ou trialkylphosphite, ou bien d'un oxyde d'aryl phosphine on obtient le composé (7) qui est alors cyclisé en composé de formule (8) dans les conditions de la réaction de Wittig.
Selon cette méthode la réaction de cyclisation c'est-à-dire le passage du composé (7) au composé ~8) est effectuée en présence d'une base qui peut être un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin par exemple la lithine ou le carbonate de potassium, un hydrure de métal alcalin par exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, une amine tertiaire par exemple la triethylamine, la di-isopropyléthylamine ou le diazabicycloundécène (DBU) ou encore un amidure alcalin par exemple l'amidure de sodium ou le di-isopropylamidure de lithium. La température de la réaction est comprise entre -10C et + 150C et on peut utiliser, comme solvant, un solvant aprotique dipolaire (diméthylsulfoxyde ou diméthyl formamide), un alcool, un éther (dioxanne ou tétrahydrofuranne). La réaction est avantageusement effectuée dans le tétra-hydrofuranne (THF) entre 0 C et 80 C en utilisant la triéthylamine ou le DBU
comme base.
La réaction de bromation, c'est-à-dire, l'obten-tion des composés de formule (6) est effectuée en présence N-bromosuccinimide dans un solvant aromatique ou chloré
- 12c -par exemple dans le benzène ou le tétrachlorure de car-bone préalablement séchés, la ternpérature etant de préfe-rence comp.rise entre 70C et 90C, l'initiateur radicalaire étant de préference le peroxyde de benzoyl.e La réaction d'acylation, c'est-~-dire la prépa.ra-tion du composé de formule (5), est effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour le schéma I.
Les esters ou acides obtenus pa:r les méthodes décrites ci-dessus peuvent être convertis de manière classique en divers analogues faisant l'objet des signfica-tions li) à (i.ii), du radical Rl.
Ainsi la saponification des esters donne les acides correspondants. Ceux-ci peuvent être transformés en chlorures d'acides qui sont alors facilement convertis en amides. Ces amides peuvent également être obtenus par action directe d'amines sur les esters obtenus précédem-ment. La réduction des esters, aldéhydes ou amides par un agent réducteur convenable (par exemple l'aluminohydrure de lithium) permet l'accès aux alcools et amines correspon-dants.
Les composés de formule (I) obtenus par le procédé
selon l'invention peuvent être transformés en sels. Il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amines organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme acide libre, soi.
de sels d'acide minéraux ou organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme amine l.ibre.
~,L'invention concernc en particulier les procédés décrit dans la partie expérimentale qui va suivre, pour l'obtention de composés préférés de llinvention.
La présente invention vise également des composi-tions cosmétiques con.enant, dans un support cosmétiquement 8~;~
- 12d -acceptable, au moins un composé de formule (I), cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savonl shampoing ou crème.
Ces composi-tions selon l'invention sont en particulier utiles dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux~
La concentration en composé (s) de formule (I), dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,~005 et 2 % en poids et de preference entre 0,01 et 1 % en poids.
Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH! des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que 1-~ tocophérol, le butyl-hydroxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
On donne ci-après, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.
2-(p-tert-Butylphényl)-6- benzo~b)thiophène-carboxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle.
Dans 20 ml de THF sec on ajoute successivement 1,80 g ~10 mmol) de 3-mercapto-4-methyl benzoate de méthyle, l,llg (1,5 ml, 11 mmol) de triéthylamine et 2,20 g (11 mmol) de chlorure de p-tert- butylbenzoyle. On agite 68~i~
- 12e -2 heures à 20C, iette c~ans l'eau (100 ml), et extrait avec du dichloromé-thane (3xlOOml). On sèche la phase organique et évapore. On purifie ensuite par passage sur une courte colonne de silice t5Xlo cm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane (50~) et d'hexane (50~). C)n recuellle le produit présentant un Rf=0,35 (éluant : dichlorométhane).
On evapore les solvants et obtient ainsi le 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de methyle (3,08g, 90~ ) .
b) 4-~romométhyl-3-(p-tert-butylbenzoylthio) benzoate de méthyle. 2,80g de l'ester obtenu à l'exemple l(a) sont dissous dans 20 ml de tétrachlorure de carbone sec, au reflux. On ajoute 20 mg de peroxyde de benzoyle et, par portions, 1,45g (8,15 mmol) de N-bromosuccinimide.
On chauffe à reflux pendant 10 heures, ajoute 0,145 g (0,8 mmol) de N-bromosuccinimide, et chauffe encore 4 heures à reflux. On évapore les solvants et purifie grossièrement le résidu par passage à travers une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec du dichloro-méthane. On obtient ainsi un mélange de 3 produits pré-sentant des Rf=0,35 ; 0,40 ; 0,45. (éluant : dichloro-méthane). Ces produits sont, par - 13 ~
ordre de polarité décroissante : le produit de départ, le produit monobromé et le produit dibromé. Ce dernier est élimine par chromatographie ("Waters~"Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dichloromethane (50%) et d'hexane (50 %~.
On obtien~ ainsi une huile (3,20~) contenant environ 80 % d'ester désiré et environ 2n % de produit de départ.
c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle.
Dans 20 ml de THF~ on dissout 3,10 g du mélange obtenu a l'exemple l(b) et 1,85 g ~7mmol) de triphénylphosphine. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures, puis on re~roidit et a~oute goutte à goutte 1,06 g (7mmol) de diazabicycloundécène (DBU). Lors de l'addition de chaque goutte on observe l'apparition transitoire d'une couleur jaune foncé. A la fin de l'addition, on observe un léger préclpité. On chauffe à 50C pendant 15 minutes, verse dans l'eau (lOOml), extrait avec du dichlorométhane (3X100 ml), sèche et évapore les solvants. Le produit désiré est obtenu par chromatographie (color.ne de silice, éluant : mélange de di~hlorométhane (20%) et d'hexane (80%). Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 2-(p-tert-butyl phényl)-6-benzo~b)thiophènecarboxylate de méthyle (1,60 g, 62 % à partir de l'ester obtenu en l (a) ).
F : 155C ; Rf = 0,70 (éluant : mélange de dichlorométhane (20 %) et d'hexane (80 %)).
Acide 2-(p-tert-Butyl-phényl)-6-ben~o(b)thiophènecarboxylique 1,2 g ~3,7 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple l(c) sont mis en suspension dans 100 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol. On chauffe 4 heures à
reflux, verse dans l'eau (100 ml), acidifie à pH 0 avec de l'acide chlorhy-drique concentré, extrait avec de l'éther éthylique (3x100 ml), sèche et évapore. Le solide obtenu est recristallisé dans l'acetonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
(1,05 g ; 91 %).
F : 318C. Rf=0,7 (éluant : mélange de dichlorométhane (80 %) et de méthanol (20 %)).
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl~-6-benzo(b) thiophènecarboxylate de méthyle.
a) 4-Méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthy~-2-naphtoyl-thio)benzoate de ~éthyle.
* (marque de commerce) BSB/JD/EL/ML BR.13347 De manière analogue à l'exemple l(a), en partant de 1,83g (lOmmol) de 3-mercapto-4-~éthyl benzoate de méthyle, de l,Sml de triéthylamine et de 2~76 g ~11 mmol) de chlortlre de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtlent le 4~méthyl-3-(5,6,7,8-tétr~hydro-5,5,8,8-tétraméthyl--2-naphtoylthio) benæoflte de méthyle. (3p50g ; 88 %) F : 120DC. R~=0,7(en utilisant comme éluant le dichlorométhane).
b) 4-Bromométhyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-(5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyl-thio)benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(b), en partant de 3,30g (8,3 mmol) ~e l'ester obtenu à l'exemple 3 ~a), de 1,48 g ~E~,3 mmol) de N-bromosucci-nimide, et de 20 mg de peroxyde de benzGyle, on obtlent, après chromatographie ("Waters" prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dichlorométhane ~60%) et d'hexane (40 %)), un mélange contenant environ 10 % de produit de départ et 90 % de 4-bromométhyl -3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylthio) benzoate de méthyle. (2,50g).
c) De manière analogue à l'exemple l(c), en partant de 2,40 g du mélange obtenu en 3(b) et de 1,6g de triphénylphosphine, dans 15 ml de THF, on obtient, après reflux de 6 heures, un sel de phosphonium qui est immédiatement traité par 0,9ml de DBU. Après traitement de manière analogue à l'exemple l(c) et après chromatographie (colonne de silice, éluant : mélange de dichloromé-thane 30 % et d'heptane 70 %) on obtient le 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. (l,SOg 50 %
à partir de l'ester obtenu en 3a)).
F : 170C, Rf=0,8(éluant: dichlorométhane) E~EMPLE 4 Acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo-(b)thiophène carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,10 g (2,9 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 3(c), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-
O
dans laquelle:
R2 et R4 sont tels que déEinis ci-dessus et X représente~NH,-O-ou-S-,et à procéder à une bromation du substituant méthyle en position 4 et ensuite à cycliser le dérivé intermédiaire porteur d'un groupement phosphonium ou phosphinyle selon les conditions de la réaction de Wittig, et éventuellement à transformer, selon les méthodes connues, les dits composés obtenus en vue d'obtenir l'une quelconque des autres significations du radical Rl.
Dans la formule (I) on doit entendre par:
- radical alkyle inférieur, un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
- radical monohydroxyalkyle, un radical ayant 2 à 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, et 2-hydroxypropyle.
- radical polyhydroxyalkyle, un radical dérivé
du glycérol, du pentaerythritol ou du mannitol.
- radical alkoxycarbonyle inférieur,un radical ayant une chalne alkyle ramifiee ou non, de 1 à 4 atomes de carbone, notamment le radical méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, isopropoxy carbonyle ou tert-butoxy carbonyle.
Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble 3~ forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrrolidino.
Lorsque le radical R.~ représente un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclo-hexyle, l-methyl cyclohexyle ou adamantyle.
Le premier mode de réalisation du procédé selon l'invention peut être représenté par le sch~ma réactionnel suivan-t:
Schéma I
o H;~N~
Ar Q l1X ~ OR~
(1) R2 (2) A ~ / ~ O OR4 R2 Q = OH ou Cl ~3) X =`NH,-O-ou-S-Ce procédé, qui est tout particulièrement approprié pour la préparation des composés de formule (I) dans laquelle Y représente un atome d'azote, consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (2) portant un radical amino en position 4 et un radical amino, hydroxy, ou thio en position 3.
De préférence, on procède à une réaction d'acylation, en présence d'une amine tertiaire, entre un composé de formule:
/ \
Ar Cl et un ester d'acide carboxylique de formule:
2 ~
HX' ' ~ ~ ,OR'4 R2 étant tel que défini ci-dessus, R'4 représentant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone et X' représentan.,NH ou -S-~ puis à une reactlon de cyclisation deshydratante de l'intermédiaire obtenu au moyen d'un catalyseur acide tel que l'acide p-toluène sulfonique dans un solvant aromatique à reflux de préférence le xylène.
On peut toutefois accéder directement aux composés de formule (I) dans laquelle X représente un atome d'oxygène en faisant réagir un composé de formule:
o / C ~
Ar OH
et un acide carboxylique aromatique de formule:
H N ~
O
la réaction étant effectuée en présence d'acide borique dans un solvant aromatique à reflux de préférence le xylène.
Dans ce dernier cas, la réaction de cyclisation est effectuée"in situ" sans isoler le produit de condensa-tion intermédiaire.
Le deuxième mode de réalisation du procédé
selon liinvention peut être représenté par le schéma ~2S~
react.ionnel suivant:
Schéma II
Ar Q + ~ CH3 ~ ~ R~
R2(4) BrCH ~
Ar X ~ 4 (6) R2 AlCH2 ~D`~
(6) ~ o l l Ar X ~ ~ OR4 (7) R2 Ar ~
, ~ OR4 (8) Q = OH ou Cl X ~NH,-O-ou-S-Al= -P (V)3 Br ,V etant un alkyle ou un aryle oU -P- (W) , W étant un aryle, un alkoxy oU aryloxy .
o - 12b -Cette methode qui est tout particulièrement pré-ferée lorsque dans les composes de formule (I) Y represente le radical C}l, consiste à faire réagir le dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (4) portant en position 4 un radical méthyle et un groupe amino, hydroxy ou thio en position 3. Le composé intermédiaire obtenu (5) est ensuite soumis à une bromation conduisant au dérivé bromo méthylé en position 4 (6). Après réaction d'une triaryl ou trialkylphosphine, d'un triaryl ou trialkylphosphite, ou bien d'un oxyde d'aryl phosphine on obtient le composé (7) qui est alors cyclisé en composé de formule (8) dans les conditions de la réaction de Wittig.
Selon cette méthode la réaction de cyclisation c'est-à-dire le passage du composé (7) au composé ~8) est effectuée en présence d'une base qui peut être un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin par exemple la lithine ou le carbonate de potassium, un hydrure de métal alcalin par exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, une amine tertiaire par exemple la triethylamine, la di-isopropyléthylamine ou le diazabicycloundécène (DBU) ou encore un amidure alcalin par exemple l'amidure de sodium ou le di-isopropylamidure de lithium. La température de la réaction est comprise entre -10C et + 150C et on peut utiliser, comme solvant, un solvant aprotique dipolaire (diméthylsulfoxyde ou diméthyl formamide), un alcool, un éther (dioxanne ou tétrahydrofuranne). La réaction est avantageusement effectuée dans le tétra-hydrofuranne (THF) entre 0 C et 80 C en utilisant la triéthylamine ou le DBU
comme base.
La réaction de bromation, c'est-à-dire, l'obten-tion des composés de formule (6) est effectuée en présence N-bromosuccinimide dans un solvant aromatique ou chloré
- 12c -par exemple dans le benzène ou le tétrachlorure de car-bone préalablement séchés, la ternpérature etant de préfe-rence comp.rise entre 70C et 90C, l'initiateur radicalaire étant de préference le peroxyde de benzoyl.e La réaction d'acylation, c'est-~-dire la prépa.ra-tion du composé de formule (5), est effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites ci-dessus pour le schéma I.
Les esters ou acides obtenus pa:r les méthodes décrites ci-dessus peuvent être convertis de manière classique en divers analogues faisant l'objet des signfica-tions li) à (i.ii), du radical Rl.
Ainsi la saponification des esters donne les acides correspondants. Ceux-ci peuvent être transformés en chlorures d'acides qui sont alors facilement convertis en amides. Ces amides peuvent également être obtenus par action directe d'amines sur les esters obtenus précédem-ment. La réduction des esters, aldéhydes ou amides par un agent réducteur convenable (par exemple l'aluminohydrure de lithium) permet l'accès aux alcools et amines correspon-dants.
Les composés de formule (I) obtenus par le procédé
selon l'invention peuvent être transformés en sels. Il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amines organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme acide libre, soi.
de sels d'acide minéraux ou organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme amine l.ibre.
~,L'invention concernc en particulier les procédés décrit dans la partie expérimentale qui va suivre, pour l'obtention de composés préférés de llinvention.
La présente invention vise également des composi-tions cosmétiques con.enant, dans un support cosmétiquement 8~;~
- 12d -acceptable, au moins un composé de formule (I), cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savonl shampoing ou crème.
Ces composi-tions selon l'invention sont en particulier utiles dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux~
La concentration en composé (s) de formule (I), dans les compositions cosmétiques est comprise entre 0,~005 et 2 % en poids et de preference entre 0,01 et 1 % en poids.
Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes.
Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH! des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que 1-~ tocophérol, le butyl-hydroxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
On donne ci-après, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.
2-(p-tert-Butylphényl)-6- benzo~b)thiophène-carboxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle.
Dans 20 ml de THF sec on ajoute successivement 1,80 g ~10 mmol) de 3-mercapto-4-methyl benzoate de méthyle, l,llg (1,5 ml, 11 mmol) de triéthylamine et 2,20 g (11 mmol) de chlorure de p-tert- butylbenzoyle. On agite 68~i~
- 12e -2 heures à 20C, iette c~ans l'eau (100 ml), et extrait avec du dichloromé-thane (3xlOOml). On sèche la phase organique et évapore. On purifie ensuite par passage sur une courte colonne de silice t5Xlo cm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane (50~) et d'hexane (50~). C)n recuellle le produit présentant un Rf=0,35 (éluant : dichlorométhane).
On evapore les solvants et obtient ainsi le 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de methyle (3,08g, 90~ ) .
b) 4-~romométhyl-3-(p-tert-butylbenzoylthio) benzoate de méthyle. 2,80g de l'ester obtenu à l'exemple l(a) sont dissous dans 20 ml de tétrachlorure de carbone sec, au reflux. On ajoute 20 mg de peroxyde de benzoyle et, par portions, 1,45g (8,15 mmol) de N-bromosuccinimide.
On chauffe à reflux pendant 10 heures, ajoute 0,145 g (0,8 mmol) de N-bromosuccinimide, et chauffe encore 4 heures à reflux. On évapore les solvants et purifie grossièrement le résidu par passage à travers une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec du dichloro-méthane. On obtient ainsi un mélange de 3 produits pré-sentant des Rf=0,35 ; 0,40 ; 0,45. (éluant : dichloro-méthane). Ces produits sont, par - 13 ~
ordre de polarité décroissante : le produit de départ, le produit monobromé et le produit dibromé. Ce dernier est élimine par chromatographie ("Waters~"Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dichloromethane (50%) et d'hexane (50 %~.
On obtien~ ainsi une huile (3,20~) contenant environ 80 % d'ester désiré et environ 2n % de produit de départ.
c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle.
Dans 20 ml de THF~ on dissout 3,10 g du mélange obtenu a l'exemple l(b) et 1,85 g ~7mmol) de triphénylphosphine. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures, puis on re~roidit et a~oute goutte à goutte 1,06 g (7mmol) de diazabicycloundécène (DBU). Lors de l'addition de chaque goutte on observe l'apparition transitoire d'une couleur jaune foncé. A la fin de l'addition, on observe un léger préclpité. On chauffe à 50C pendant 15 minutes, verse dans l'eau (lOOml), extrait avec du dichlorométhane (3X100 ml), sèche et évapore les solvants. Le produit désiré est obtenu par chromatographie (color.ne de silice, éluant : mélange de di~hlorométhane (20%) et d'hexane (80%). Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 2-(p-tert-butyl phényl)-6-benzo~b)thiophènecarboxylate de méthyle (1,60 g, 62 % à partir de l'ester obtenu en l (a) ).
F : 155C ; Rf = 0,70 (éluant : mélange de dichlorométhane (20 %) et d'hexane (80 %)).
Acide 2-(p-tert-Butyl-phényl)-6-ben~o(b)thiophènecarboxylique 1,2 g ~3,7 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple l(c) sont mis en suspension dans 100 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol. On chauffe 4 heures à
reflux, verse dans l'eau (100 ml), acidifie à pH 0 avec de l'acide chlorhy-drique concentré, extrait avec de l'éther éthylique (3x100 ml), sèche et évapore. Le solide obtenu est recristallisé dans l'acetonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
(1,05 g ; 91 %).
F : 318C. Rf=0,7 (éluant : mélange de dichlorométhane (80 %) et de méthanol (20 %)).
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl~-6-benzo(b) thiophènecarboxylate de méthyle.
a) 4-Méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthy~-2-naphtoyl-thio)benzoate de ~éthyle.
* (marque de commerce) BSB/JD/EL/ML BR.13347 De manière analogue à l'exemple l(a), en partant de 1,83g (lOmmol) de 3-mercapto-4-~éthyl benzoate de méthyle, de l,Sml de triéthylamine et de 2~76 g ~11 mmol) de chlortlre de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtlent le 4~méthyl-3-(5,6,7,8-tétr~hydro-5,5,8,8-tétraméthyl--2-naphtoylthio) benæoflte de méthyle. (3p50g ; 88 %) F : 120DC. R~=0,7(en utilisant comme éluant le dichlorométhane).
b) 4-Bromométhyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-(5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyl-thio)benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(b), en partant de 3,30g (8,3 mmol) ~e l'ester obtenu à l'exemple 3 ~a), de 1,48 g ~E~,3 mmol) de N-bromosucci-nimide, et de 20 mg de peroxyde de benzGyle, on obtlent, après chromatographie ("Waters" prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dichlorométhane ~60%) et d'hexane (40 %)), un mélange contenant environ 10 % de produit de départ et 90 % de 4-bromométhyl -3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylthio) benzoate de méthyle. (2,50g).
c) De manière analogue à l'exemple l(c), en partant de 2,40 g du mélange obtenu en 3(b) et de 1,6g de triphénylphosphine, dans 15 ml de THF, on obtient, après reflux de 6 heures, un sel de phosphonium qui est immédiatement traité par 0,9ml de DBU. Après traitement de manière analogue à l'exemple l(c) et après chromatographie (colonne de silice, éluant : mélange de dichloromé-thane 30 % et d'heptane 70 %) on obtient le 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. (l,SOg 50 %
à partir de l'ester obtenu en 3a)).
F : 170C, Rf=0,8(éluant: dichlorométhane) E~EMPLE 4 Acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo-(b)thiophène carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,10 g (2,9 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 3(c), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-
5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène carboxylique. (0,99g, 93 , F : 297QC, Rf=0,7(éluant : mélange de dichlorométhane (80 %) et de méthanol (20 %))-2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarhoxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 3,30g (20mmol) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de methyle, de triéthylamine (2,20g, 22mmol) et de BSB/JD/EL/Ml BR.13347 chlorure de p-tert-butylbenzoyle (3,90g, 20mmol) dans 40ml de THF, on obtient le 2-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle. (5,30g, 81 %) Rf= 0,45 (éluant : mélange éther éthylique (30%) et llexane (70%)).
b) 4-Bromométhyl-3-(p tert-butylbenzoyloxy) benzoate de methyle.
De manière analogue ~ l'exemple 1(b), à partir de 1,60g (Smmol) de l'e~ter obtenu en 5(a), de 1,30g de N-bromosuccinlmide et de peroxyde de benzoyle (lOmg), dissouæ dans 5ml de tétrachlorure de carbone et portés à
reflux sous a7.0te pendant 20 mnp on obtlent, après chromatographie (~IPLC, colonne "ZORB~X SIL*,' éluant : mélange dichlorométhane (80 %) hexane (20%~), le 4-bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate de méthyle. (0,94g, 46 %) F: 107C, Rf=0,40 (éluant: mélange d'éther éthylique (30 %) et d'hexane (70%))-c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(c~, en partant de OJ52g (1,30mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(b), et de triphénylphosphine (0,40g) dans 2ml de THF, on obtient, après chauffage à reflux pendant 4 heures sous azote, puis traitement au DBU (0,30g) pendant 15 minute~ à 20C puls 15 minutes à reflux, l'ester désiré brut. ~près purification (HPLC; colonne "ZORBAX SIL", éluant :
mélange éther diisopropylique (10 %), heptane (gO %)), on obtient le 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,35g, 87 %) F: 148C, Rf= 0,55 (éluant : mélange éther éthylique (30%) heptane (70 %)).
Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.
0,30g (1mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(c) sont dissous dans 10ml d'éthanol. On ajoute 2ml de potasse (5N), et chauffe 2 heures à 50C. Le précipité obtenu est dissous par addition d'eau (30ml), et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique (N). On extrait avec 150 ml d'éther ethylique, lave à
l'eau jusqu'à pH=6 et évapore. On obtient un résidu ~ui est sèché et dissous dans du THF (20ml). Par évaporation du THF, on obtient l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (0,28g, 98 %)-F : 294C, Rf=0,60 (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 %3).
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylate de méthyle.
a) ~S' methoxycarbonyl-2'-methylphén~1-5,6,7,8-tetrahydro 5,5,8,8-te-tra-méthyl-2-naphtoate.
* ~marque de commerce ) BSB/JD/EL/ML BR. 13347 De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partlr de 3,32g (20mmol) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, et de 5,51g (22mmol) de chlorure de 5~6~7~8~-tetrahydro~5~5~8~8-eétraméthyl-2-naphtoyle~ on obtient le 5'-methoxy-carbOn~l-2~methylphenyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétram2thyl-2-naphtoate (7,1U ~, 93~1-F: 159C, Rf~0,6 ~éluant : mélange Pther éthylique (50 %), hexane (50 ~,)).
b) 2'-Bromométhyl-5'-me~loxycarbonyl-phenyl5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate ~
De manière analogue à l~exemple 5(b), à partir de 1,33g (3,5mlllol) d'es~er obtenu en 7~a), on obtient le 2'-bromométllyl-5~-metho~ycarbon~l Fhenyl 5,6,7,3-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate 11,0~; ~, 6?~ ) .
F: 119C, Rf=0,4 ~éluant : mélange éther éthylique (30%), hexane (70%)).
c) De manière analogue à l'exemple 5(c), à partir de OJ76g (1,66 mmol) d'ester obtenu en 7(b), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,5lg, 85%).
F: 112C, Rf=0,55 (éluant : éther éthylique (30 %), heptane (70 %)).
EXE _ E 8 Acide 2-(5,6,7,8,-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 6, 3,00g (893mmol) de l'ester obtenu en 7(c), sont traités par 200ml d'une solution de soude dans le méthanol (2N).
Après 4 heures de chauffage à reflux, on évapore, verse dans l'eau (lOOml), acidifie pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extralt à l'éther (3xlOOml), sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile.
On obtient ainsi l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (2,30g, 80~).
F : 280C, Rf=0,75 (éluant: éther éthylique).
l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle.
3,30g (20mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle dissous dans 40ml de THF, sont traités à 0C par 3,9g (20mmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle, en présence de 2,2g (20mmol) de triéthylamine. ~près 2 heures, on aJoute 100ml d'eau, et le précipité obtenu est recueilli et lflvé à l'eau (3xl00ml). On sèche sous vide et recristallise dans le t~trachlorure de carbone.
0n obtient alnsi le 3-(p-tert-butylbenzamldo)-4-méthyl benzoate de BSB/JD/EL/ML BR.13347 , ~
méthyle. (5,70g, 88 %) F: 193~C, Rf=0,85 (éluant: éther éthylique).
b) 3 ~-N(tert-Butoxycarbonyl)-p-tert-butylbenzamLdo~ 4 méthyl benzoate de methyle.
0,97g (3mmol) d'ester obtenu en 9(a) sont dissous dans 5ml de THF et lml da DMF. On a~oute 100 mg d'hydrure de sodlum t80% dans l'huile, 3,3mmol) et agite pendant 1 heure. On a~oute ensuite 0,72g de dicarbonate de ditert-butyle et agite 2 heures à 20C. On verse ensuite dans de l'eau (lOOml), extrait avec du dichlorométhane (3x50 ml), évapore et sèche. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 3-~tert~butoxycar-bonyl-p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle. (l,lUg, 86%).
F:153C, Rf=0,5 (éluant : mélange éther éthylique (5%), dichlorométhane 95 %~) c) 4-Bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle.
4,30g (10mmol) de l'ester obtenu en 9~b) sont traités par 1,80 g (lOmmol) de N-bromo-succlnimide et 20mg de peroxyde de benzoyle, pendant 2 heures dans le tétrachlorure de carbone à reflux. On ajoute 0,20g de N-bromo-succinimide et chauffe à reflux pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et on filtre le mélange sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme (90%) et d'hexane (10 %).
Après chromatographie ~"Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange éther éthylique (10%), dichlorométhane (20%), hexane (70 %)), on obtien~ le 4-bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle. (3,60g, 71%).
F : 135C, Rf = 0,6 (éluant : dichlorométhane).
d) l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
3,30g (6,5mmol) de l'ester obtenu en 9(c) sont dissous dans 20 ml de THF. On ajoute 2,05 g (7,8mmol) de triphénylphosphine et chauffe à reflux 6 heures. On refroidit à 20C et a~joute 1,17ml (7,8mmol) de DBU. On chauffe 30 mir.utes à reflux, verse dans l'eau (lOOml), acidifie à pH 0 avec une solution d'acide chlorhydrique eoncentré, extrait ~vec du dichlorométhane ~3xlOOml).
Après lavage à l'eau jusqu'à neutralité et sèchage, on évapore. Le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane et grossièrement purifié par passage sur une courte colonne de silice (5xlGcm). On évapore les solvarts et recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi le l~tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 61%) F: 167C, R~=0,7 (éluant : éther éthylique (50%), hexane (5U%)).
BSB/JD/EL/ML BR.13347 Acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique.
1,25g (3,1 mmol) de l'ester obtenu en 9(d) sont agltés pendant 2 heures avec lOOml de soude dans le méthanol (~), au reflux. On évapore, reprend par l'eau (lOOml), extrait à l'éther éthylique (3xlQOml), acidifle la phase aqueuse à pH 4 avec une solu~ion d'aclde ch]orhydrlque N. On extralt à
l'éther (3xlOO ml), sèche et é~apore la phase organique. Le résldu obtenu est recristalllsé dans l'acétonltrile. On obtient alnsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6- indolecarboxylique. (0,75g, 84%).
F: 297C, Rf= 0,5 (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 %)).
EXE~PLE 11 l-tert-Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2--naphtyl)-6- indole carboxylate de méthyle.
a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) 4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 9(a), on obtient, à partir de 4,95g (30mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle et de chlorure de 2-(5,6,7,8-tétrahydro 5,5,8,8-tétramethyl) naphtoyle (7,50g, 30mmol), le 3-(5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)4-méthyl-benzoate de méthyle.
(~,65g, 93%)-F:159C9 Rf=0,75 (éluant : mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthy-lique (5 %)).
b) 3-¦ N-tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)¦ 4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 9(b), on obtient, à partir de 9,85g (26mmol) de l'ester obtenu en ll(a), le -3- ¦N tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-té-trahydro-5,5,3,8-tétra~éthyl-2-naphtamido)~ 4-méthyl benzoate de méthyle.
(8,50g, 67%) F:132C, Rf=0,8 (éluant : éther éthylique).
c) 4-Bromométhyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtamido)] benzoate de méthyle.
7,75g (17,3mmol) d'ester obtenu~en ll(b) sont traités par 3,08g de N-bromosuccinimide et 40 mg de peroxyde de benzoyde dans 40ml de tétrachlorure de carbone, à reflux, pendant 20 heures. On évapore à sec, filtre sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en éluant avec du dichlorométhane. On évapore les solvants et purifie le ré~idu par chromatographie ("Waters"
Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange éther éthylique (5%) BSB/JD/EL/ML BR.13347 8~i~
dichlorométhane (15 %), et d'hexane (80 %)). On obtient ainsi un mélange contenant 20 % de produit de départ et 80 % de 4-bromométhyl-3-~N(-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,~-tétraméthyl-2-naphtamido)~
benzoate de méthyle. (7,2g).
d) 7,10g du mélange obtenu en 11(c) sont dissous dans 40m1 de THF et traltés par 3,~0g (12mmol) de triphénylphosphine. On chauffe 4 heures à
reflux, refroidlt et a~oute 1,80g (12mmol) de DBU. On agite 2 heures à 20C.
Après traltement de manière analogue à 9(d) on obtient le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8ltétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-
a) 3-(p-tert-Butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(a), à partir de 3,30g (20mmol) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de methyle, de triéthylamine (2,20g, 22mmol) et de BSB/JD/EL/Ml BR.13347 chlorure de p-tert-butylbenzoyle (3,90g, 20mmol) dans 40ml de THF, on obtient le 2-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle. (5,30g, 81 %) Rf= 0,45 (éluant : mélange éther éthylique (30%) et llexane (70%)).
b) 4-Bromométhyl-3-(p tert-butylbenzoyloxy) benzoate de methyle.
De manière analogue ~ l'exemple 1(b), à partir de 1,60g (Smmol) de l'e~ter obtenu en 5(a), de 1,30g de N-bromosuccinlmide et de peroxyde de benzoyle (lOmg), dissouæ dans 5ml de tétrachlorure de carbone et portés à
reflux sous a7.0te pendant 20 mnp on obtlent, après chromatographie (~IPLC, colonne "ZORB~X SIL*,' éluant : mélange dichlorométhane (80 %) hexane (20%~), le 4-bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate de méthyle. (0,94g, 46 %) F: 107C, Rf=0,40 (éluant: mélange d'éther éthylique (30 %) et d'hexane (70%))-c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(c~, en partant de OJ52g (1,30mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(b), et de triphénylphosphine (0,40g) dans 2ml de THF, on obtient, après chauffage à reflux pendant 4 heures sous azote, puis traitement au DBU (0,30g) pendant 15 minute~ à 20C puls 15 minutes à reflux, l'ester désiré brut. ~près purification (HPLC; colonne "ZORBAX SIL", éluant :
mélange éther diisopropylique (10 %), heptane (gO %)), on obtient le 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,35g, 87 %) F: 148C, Rf= 0,55 (éluant : mélange éther éthylique (30%) heptane (70 %)).
Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.
0,30g (1mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(c) sont dissous dans 10ml d'éthanol. On ajoute 2ml de potasse (5N), et chauffe 2 heures à 50C. Le précipité obtenu est dissous par addition d'eau (30ml), et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique (N). On extrait avec 150 ml d'éther ethylique, lave à
l'eau jusqu'à pH=6 et évapore. On obtient un résidu ~ui est sèché et dissous dans du THF (20ml). Par évaporation du THF, on obtient l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (0,28g, 98 %)-F : 294C, Rf=0,60 (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 %3).
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylate de méthyle.
a) ~S' methoxycarbonyl-2'-methylphén~1-5,6,7,8-tetrahydro 5,5,8,8-te-tra-méthyl-2-naphtoate.
* ~marque de commerce ) BSB/JD/EL/ML BR. 13347 De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partlr de 3,32g (20mmol) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, et de 5,51g (22mmol) de chlorure de 5~6~7~8~-tetrahydro~5~5~8~8-eétraméthyl-2-naphtoyle~ on obtient le 5'-methoxy-carbOn~l-2~methylphenyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétram2thyl-2-naphtoate (7,1U ~, 93~1-F: 159C, Rf~0,6 ~éluant : mélange Pther éthylique (50 %), hexane (50 ~,)).
b) 2'-Bromométhyl-5'-me~loxycarbonyl-phenyl5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate ~
De manière analogue à l~exemple 5(b), à partir de 1,33g (3,5mlllol) d'es~er obtenu en 7~a), on obtient le 2'-bromométllyl-5~-metho~ycarbon~l Fhenyl 5,6,7,3-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate 11,0~; ~, 6?~ ) .
F: 119C, Rf=0,4 ~éluant : mélange éther éthylique (30%), hexane (70%)).
c) De manière analogue à l'exemple 5(c), à partir de OJ76g (1,66 mmol) d'ester obtenu en 7(b), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,5lg, 85%).
F: 112C, Rf=0,55 (éluant : éther éthylique (30 %), heptane (70 %)).
EXE _ E 8 Acide 2-(5,6,7,8,-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 6, 3,00g (893mmol) de l'ester obtenu en 7(c), sont traités par 200ml d'une solution de soude dans le méthanol (2N).
Après 4 heures de chauffage à reflux, on évapore, verse dans l'eau (lOOml), acidifie pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extralt à l'éther (3xlOOml), sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile.
On obtient ainsi l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (2,30g, 80~).
F : 280C, Rf=0,75 (éluant: éther éthylique).
l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle.
3,30g (20mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle dissous dans 40ml de THF, sont traités à 0C par 3,9g (20mmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle, en présence de 2,2g (20mmol) de triéthylamine. ~près 2 heures, on aJoute 100ml d'eau, et le précipité obtenu est recueilli et lflvé à l'eau (3xl00ml). On sèche sous vide et recristallise dans le t~trachlorure de carbone.
0n obtient alnsi le 3-(p-tert-butylbenzamldo)-4-méthyl benzoate de BSB/JD/EL/ML BR.13347 , ~
méthyle. (5,70g, 88 %) F: 193~C, Rf=0,85 (éluant: éther éthylique).
b) 3 ~-N(tert-Butoxycarbonyl)-p-tert-butylbenzamLdo~ 4 méthyl benzoate de methyle.
0,97g (3mmol) d'ester obtenu en 9(a) sont dissous dans 5ml de THF et lml da DMF. On a~oute 100 mg d'hydrure de sodlum t80% dans l'huile, 3,3mmol) et agite pendant 1 heure. On a~oute ensuite 0,72g de dicarbonate de ditert-butyle et agite 2 heures à 20C. On verse ensuite dans de l'eau (lOOml), extrait avec du dichlorométhane (3x50 ml), évapore et sèche. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 3-~tert~butoxycar-bonyl-p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle. (l,lUg, 86%).
F:153C, Rf=0,5 (éluant : mélange éther éthylique (5%), dichlorométhane 95 %~) c) 4-Bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle.
4,30g (10mmol) de l'ester obtenu en 9~b) sont traités par 1,80 g (lOmmol) de N-bromo-succlnimide et 20mg de peroxyde de benzoyle, pendant 2 heures dans le tétrachlorure de carbone à reflux. On ajoute 0,20g de N-bromo-succinimide et chauffe à reflux pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et on filtre le mélange sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme (90%) et d'hexane (10 %).
Après chromatographie ~"Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange éther éthylique (10%), dichlorométhane (20%), hexane (70 %)), on obtien~ le 4-bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle. (3,60g, 71%).
F : 135C, Rf = 0,6 (éluant : dichlorométhane).
d) l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
3,30g (6,5mmol) de l'ester obtenu en 9(c) sont dissous dans 20 ml de THF. On ajoute 2,05 g (7,8mmol) de triphénylphosphine et chauffe à reflux 6 heures. On refroidit à 20C et a~joute 1,17ml (7,8mmol) de DBU. On chauffe 30 mir.utes à reflux, verse dans l'eau (lOOml), acidifie à pH 0 avec une solution d'acide chlorhydrique eoncentré, extrait ~vec du dichlorométhane ~3xlOOml).
Après lavage à l'eau jusqu'à neutralité et sèchage, on évapore. Le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane et grossièrement purifié par passage sur une courte colonne de silice (5xlGcm). On évapore les solvarts et recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi le l~tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 61%) F: 167C, R~=0,7 (éluant : éther éthylique (50%), hexane (5U%)).
BSB/JD/EL/ML BR.13347 Acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique.
1,25g (3,1 mmol) de l'ester obtenu en 9(d) sont agltés pendant 2 heures avec lOOml de soude dans le méthanol (~), au reflux. On évapore, reprend par l'eau (lOOml), extrait à l'éther éthylique (3xlQOml), acidifle la phase aqueuse à pH 4 avec une solu~ion d'aclde ch]orhydrlque N. On extralt à
l'éther (3xlOO ml), sèche et é~apore la phase organique. Le résldu obtenu est recristalllsé dans l'acétonltrile. On obtient alnsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6- indolecarboxylique. (0,75g, 84%).
F: 297C, Rf= 0,5 (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 %)).
EXE~PLE 11 l-tert-Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2--naphtyl)-6- indole carboxylate de méthyle.
a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) 4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 9(a), on obtient, à partir de 4,95g (30mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle et de chlorure de 2-(5,6,7,8-tétrahydro 5,5,8,8-tétramethyl) naphtoyle (7,50g, 30mmol), le 3-(5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)4-méthyl-benzoate de méthyle.
(~,65g, 93%)-F:159C9 Rf=0,75 (éluant : mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthy-lique (5 %)).
b) 3-¦ N-tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)¦ 4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 9(b), on obtient, à partir de 9,85g (26mmol) de l'ester obtenu en ll(a), le -3- ¦N tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-té-trahydro-5,5,3,8-tétra~éthyl-2-naphtamido)~ 4-méthyl benzoate de méthyle.
(8,50g, 67%) F:132C, Rf=0,8 (éluant : éther éthylique).
c) 4-Bromométhyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtamido)] benzoate de méthyle.
7,75g (17,3mmol) d'ester obtenu~en ll(b) sont traités par 3,08g de N-bromosuccinimide et 40 mg de peroxyde de benzoyde dans 40ml de tétrachlorure de carbone, à reflux, pendant 20 heures. On évapore à sec, filtre sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en éluant avec du dichlorométhane. On évapore les solvants et purifie le ré~idu par chromatographie ("Waters"
Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange éther éthylique (5%) BSB/JD/EL/ML BR.13347 8~i~
dichlorométhane (15 %), et d'hexane (80 %)). On obtient ainsi un mélange contenant 20 % de produit de départ et 80 % de 4-bromométhyl-3-~N(-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,~-tétraméthyl-2-naphtamido)~
benzoate de méthyle. (7,2g).
d) 7,10g du mélange obtenu en 11(c) sont dissous dans 40m1 de THF et traltés par 3,~0g (12mmol) de triphénylphosphine. On chauffe 4 heures à
reflux, refroidlt et a~oute 1,80g (12mmol) de DBU. On agite 2 heures à 20C.
Après traltement de manière analogue à 9(d) on obtient le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8ltétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-
6-indole carboxylate de méthyle. (3,80g, 56 % à partir de l'ester obtenu en 11 (b)).
F:162C, Rf=0,6 ~éluant : dichlorométhane).
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)6-indo-lecarboxyllque.
De manière analogue à l'exemple 10, en partant de 3,40g (7,3mmol) de l'ester obtenu en 11(d), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8~8--tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique.(2,30g, 90%).
F:215C, Rf=0,6 (éluant : mélange méthanol (20 %), dichlorométhane (80%)).
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarbo-xylate de méthyle.
1,60 g (4,6mmol) d'acide obtenu à l'exemple 12, sont dissous dans 50m1 de méthanol. On ajoute 0,5ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à
reflux pendant 8 heures. On évapore le méthanol, reprend par du dichloromé-thane (200ml) et lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On recueille la phase organique, sèche et évapore. Le résidu est purifié par passage à
travers une courte colonne de silice (5xlOcm) en éluant avec du dichloromé-thane. On obtient ainsi le 2-(5,6,7~8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naph-tyl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 96%).
F:202C, Rf=0,5 (éluant : mélange d'éther éthylique (50%) et d'heptane (5~ %))-1-Méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
1,40g (3,Bmmol) de l'ester obtenu à l'exemple 13, sont dissous dans 20ml de T~IF sec, et traités par 0,14g (4,6mmol~ d'hydrure de sodium (80% dans BSB/J~fEL/ML BR.13347 l'huile). Qn agite pendant 1 heure et ajoute 0,65g (4,4mmol) d'iodure de méthyle. On aglte pendant 2 heures, puis verse dans l'eau (lO~Il), extrait au dichlorométhane (3xlOOml). La phase organique est sècllee et évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtlent ainsi le l-méthyl--2-(5,6,7,~-tétrahydro-5,5,8,~-tétraméthyl-2-naphty:L)-6- indolecarboxylate de ~ethyle. (1,30g, 91%).
F:156C, ~f = 0,65 (éluant : mélange éther éthylique (50%), hexane (50 %) .
Acide l-méthyl-2-(5,6,7~8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-6-indolecarboxylique.
l,OOg ~2,65mmol) d'ester obtenu à l'exemple 14, sont traités de manière analogue à l'exemple 12. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxy-lique (0,9Og, 93 %).
F:256C, Rf= 0,8 (éluant : éther éthylique).
EXhMPLE 16 -2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle.
a) 4-Amino-3-(p-tert-butylbenzamido)benzoate de méthyle.
1,65g (lOmmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle et l,lOg (llmmol) de triéthylamine dans 150ml d'éther éthylique sont traités goutte-à-goutte, à
0C par 2,00g (lOmmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle. On laisse revenir à température ambiante et agite 1 heure. On verse dans l'eau (lOOml), extrait au dichlorométhane (3xlOOml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de cyclohexane. On obtient ainsi le 4-amino--3-(p-tert-butyl-benzamido) benzoate de méthyle. (2,40g, 73 %) F: 175C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique).
b) 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle.
2g du produit obtenu en 16(a) sont dissous dans lOGml de xylène, et on ajoute 20mg d'acide p-toluènesulfonique (monohydrate). On chauffe à reflux 16 heures~ en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation. On évapore alors le solvant, reprend par le dichlorométhane (lOOml), et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est sèchée, le solvant évaporé et le résidu purifié par passage sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%). Les solvants sont évaporés et le résidu recristallisé dans un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique. On obtient ainsi le ~-(p-BSB/d~/EL/ML BR.13347 -tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (1,40g, 74 %).
F : 208C, Rf=0,6 (eluant : éther éthylique).
EXE~LE 17 Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique.
1,20g (3,9mmol) d'ester obtenu à l'exemple 16(b) sont agités pendant 48 heures dans 75ml d'une solutlon d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N). On é~apore le méthanol et ajoute 100ml d'eau. On extrait à l'éther éthylique puis acidifie à pH ~ avec une solution d'acide chlorhydrique (N). On extrait à l'éther éthylique (3xl00ml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique. (0,70g, 61 %). F:
212C, Rf = 0,6 (éluant : mélange de méthanol (20%) et de d~chlorométhane (80%)).
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,~-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidaæo-lecarboxylate de méthyle.
a) 4-Amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benæoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 16(a), à partir de 2,70g (16,2 mmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle, et de 4,05g (16,2mmol) de chlorure de S16,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient, après recris-tallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, le 4-amino-3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzoate de méthyle. (5,20g, 84 %).
F: 216C, Rf= 0,7 (éluant : éther éthylique).
b) De manière analogue à l'exemple 16(b), à partir de 5,00g (13mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 18(a), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-ber.zimidaæolecarboxylate de méthyle. (3,70g, 78 %).
F: 223C, Rf= 0,75 (éluant : éther éthylique) EXE~LE 19 Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5~benzimidazolecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 17, à partir de 2,90g (8mmol) d'ester obtenu à l'exemple 18(b), traités par 150ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N) on obtient llacide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-BSB/J~/EL/ML BR.13347 - 22 ~
\
~5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimld2zolecarboxylique.(2,40g, 86%).
F: 228C, R~= 0,6 (éluant : mélange d~chlorométhane (807O~ méthanol (20%)).
__ 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2naphtyl)-6-benzoxazole-carbo~ylate de mé~hyle.
a) 3-Hydroxy-4-nitro benzoate de mé~hyle.
Dans un ballon, on introduit 36,6g(0,2~ole) d'acide 3-hydroxy-4-nitro benzo~que, 40ml de méthanol et 5,4ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe à reflux durant 8 heures, évapore le mil:Leu réactlonnel, reprend le résidu par l'eau, neutralise et extrait avec un litre d'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane/cyclohexane.
(38,5g,97,7%) (F:89C, RF=0,55(éluant:éther éthylique(50%)/hexane(50%)).
b) 4-Amino-3-hydroxy benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 5,9g(0,03mole) de 3-hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle, 70ml d'alcool éthylique et 10,1g(0,18mole) de fer en poudre. On refroidit à 10C et ajoute goutte à goutte 10ml d'acide chlorhy-drique concentré puis agite à température ambiante deux heures. On filtre le milieu réactionnel, évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau bicarbonatée/éther éthylique, décante la phase organique9 sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange cyclohexane/éther isopropylique. (4,5g,90%).
F:121C, Rf=0,55(éluant:éther éthylique).
c) Dans un ballon, on lntroduit 3,34g(0,02mole) de 4-amino-3-hydroxy benzoate de méthyle, 4,6g(0,02mole) de l'acide 5,6,7,~-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtolque, 1,23g(0,02mole) d'acide borique et 200m1 de xylène. On chauffe à reflux durant 30 heures et sépare l'eau formée avec un Dean-Stark* On évapore à sec, reprend Far de l'eau bicarbonatée, et extrait au chlorure de méthylène. On décznte la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. On purifie le produit par chromatographie flash sur colonne de silice en éluant avec le chlorure de méthylène. On cristallise dans l'hexane.(3,0g, 41,3%).
F:149C, Rf=0,3(éluant:mélange hexane (70%)/éther éthylique(30%)).
EXE~LE 21 Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl~-6-benzo-xazolecarboxylique.
* (marque de commerce) BSB/~D/EL/ML BR.13347 ~6~
Dans un ballon, on introduit 2,5g(6,88mmoles) de l'ester obtenu en 20(C) dans 200ml de soude méthanolique (2M); On chauffe, à reflux 4 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH=4 avec de l'acide chlorhy-drique concentre, filtre le solide qui a précipité et sèche sur anhydride phosphori~ue. On recristallise alors, dans un mélange acétate d'tthyle/tétra-hydrofuranne~(l,5g,62,5%~.
F:310C,Rf-0,7~éluant:éther éthylique)~
Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8, tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, a) Chlorure de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,98 g (20 mmoles) de l~acide obtenu à
l'exemple 21 dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. On a~oute 4 ml (20 mmoles) de dicyclohexylamin& et agite pendant 2 heures à 20C. On évapore les solvants et reprend par de l'éther anhydre. On filtre le sel ainsi obtenu (10,5 g) que l'on utilise tel quel.
Le sel est introduit dans un ballon et l'on ajoute 100 ml de dichlo-rométhane sec et 1,45 ml (20 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite pendant 4 heures à 20C, évapore à sec pour obtenir un solide blanc (7,25 g, 99 %).
b) Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-téraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxyllque.
Dans un ballon, on introduit 1,05 ml (12 mmoles) de morpholine et 50 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 1,4 g (4 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite pendant 2 heures à 20C, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants.
On recristallise dans l~éther isopropylique et obtient 1,2 g du composé attendu (72 ~O). F : 149-150C.
Ethylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5~5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 22, à partir de 12 mmoles d'éthyla-mine, et de 4 ~moles du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22 (a), on obtient l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique (1,1 g, 74 ~).
F : 164-165C (recristallisé dans un mélange acetate d'éthyle/éther isopro-pylique).
BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~5~8~
EXE~LE 24 _ . _ Ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-~5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8 eétraméthyl-2-naphtyl)-6- ben~oxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,4 ml (114 mmoles) d'éthylène glycol, 1,9 ml (23 mmoles) de pyridine et 50 ml de dlchlorométhane. On refroldit à 0C
et ajoute goutte ~ goutte 1,4 g (11 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à
l'exemple 22 ~a), dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite ensuite 2 heures à 20C, jette dans l'eau, décante la plase organlque, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le produit est rapidement chromatographié sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane 90 %/éther 10 %. ~4,0 g ; 91 ~).
: 126-127C
~XEMPLE 25 Alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6~
benzoxazolyl méthyligue.
Dans un ballon on introduit sous azote, 50 ml de THF, et 330 mg de LiAlH4. On ajoute par petites quantités 2,0 g (5s7 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 20 (c) et chauffe à reflux 1 heure.
On traite par une solution de tartrate double de sodium et potassium, filtre, et recueille la phase organique. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par chromztographie sur colonne de silice en u~ilisant un mélange de dichlorométhane (95 %) et d'éther (5 %). Le produit est recristallisé dans le cyclohexane. (1 g, 52 %) .
F : 125-126C.
Ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzimicazole carboxylique a) Acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzolque Dans un ballon, on introduit 5,4~ g (225 matome g) du magnésium en tournures, et 30 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solutior de 48,3 g (150 mmoles) de 2-adamantyl-4-bromo anisole, et 6 ml (70 mmoles) de 1,2-dibromoéthane dans 300 ml de THF.
On chauffe à reflux 2 heures, refroidit à -70C et fait passer un courant de CC2 pendant une heure. On laisse remonter la température à 20C, jette dans l'eau, acidifie à pHl avec de l'acide chlorhydrique concentré, et extrait avec de l'éther éthylique. On décante la phAse organique, sèche sur BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~2S~
sulfate de magnéslum et évapore.
On recristallise le solide obter-u dans l'acétate d'éthyle (3,7 g, 86 %) F : 238-239C
b) Chlorur~ de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxy-benzo~que.
Dans un ballon, on ~ntroduit 200 ml de chlorure de thionyle, et a~o~lee par petites quantités 35 g (122 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus. On chauffe à reflux ~usqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On évapore à sec, reprend par 100 ml de benzène anhydre et evapore à sec. On obtient a$nsi le chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzo~que (37 g). F : 153-154C
que l'on utilise tel quel.
c) Ester ~éthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3-~1-adamantyl)-4-métho-xybenzamido~ -benzo~que.
Dans un ballon, on introduit 3,32 g (20 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 3,4-diaminobenzo~que, 3,1 ml (22 ~moles) de triéthylamine et 100 ml d'éther anhydre. On ajoute goutte à goutte à 0~C une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (6,1 g, 20 mmoles), dans 100 ml d'éther éthylique. On laisse remonter la température à 20C et agite 2 heures. On jette dans l'eau, décante la phase éthérée, sèehe sur sulfate de magnésieum, et évapore les solvants. Le solide obtenu est chauffé dans 100 ml d'éther isopropylique, au reflux pendant 15 mn. On laisse revenir à 20~C puis filtre. On obtient ainsi
F:162C, Rf=0,6 ~éluant : dichlorométhane).
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)6-indo-lecarboxyllque.
De manière analogue à l'exemple 10, en partant de 3,40g (7,3mmol) de l'ester obtenu en 11(d), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8~8--tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique.(2,30g, 90%).
F:215C, Rf=0,6 (éluant : mélange méthanol (20 %), dichlorométhane (80%)).
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarbo-xylate de méthyle.
1,60 g (4,6mmol) d'acide obtenu à l'exemple 12, sont dissous dans 50m1 de méthanol. On ajoute 0,5ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à
reflux pendant 8 heures. On évapore le méthanol, reprend par du dichloromé-thane (200ml) et lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On recueille la phase organique, sèche et évapore. Le résidu est purifié par passage à
travers une courte colonne de silice (5xlOcm) en éluant avec du dichloromé-thane. On obtient ainsi le 2-(5,6,7~8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naph-tyl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 96%).
F:202C, Rf=0,5 (éluant : mélange d'éther éthylique (50%) et d'heptane (5~ %))-1-Méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
1,40g (3,Bmmol) de l'ester obtenu à l'exemple 13, sont dissous dans 20ml de T~IF sec, et traités par 0,14g (4,6mmol~ d'hydrure de sodium (80% dans BSB/J~fEL/ML BR.13347 l'huile). Qn agite pendant 1 heure et ajoute 0,65g (4,4mmol) d'iodure de méthyle. On aglte pendant 2 heures, puis verse dans l'eau (lO~Il), extrait au dichlorométhane (3xlOOml). La phase organique est sècllee et évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtlent ainsi le l-méthyl--2-(5,6,7,~-tétrahydro-5,5,8,~-tétraméthyl-2-naphty:L)-6- indolecarboxylate de ~ethyle. (1,30g, 91%).
F:156C, ~f = 0,65 (éluant : mélange éther éthylique (50%), hexane (50 %) .
Acide l-méthyl-2-(5,6,7~8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-6-indolecarboxylique.
l,OOg ~2,65mmol) d'ester obtenu à l'exemple 14, sont traités de manière analogue à l'exemple 12. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxy-lique (0,9Og, 93 %).
F:256C, Rf= 0,8 (éluant : éther éthylique).
EXhMPLE 16 -2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle.
a) 4-Amino-3-(p-tert-butylbenzamido)benzoate de méthyle.
1,65g (lOmmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle et l,lOg (llmmol) de triéthylamine dans 150ml d'éther éthylique sont traités goutte-à-goutte, à
0C par 2,00g (lOmmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle. On laisse revenir à température ambiante et agite 1 heure. On verse dans l'eau (lOOml), extrait au dichlorométhane (3xlOOml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de cyclohexane. On obtient ainsi le 4-amino--3-(p-tert-butyl-benzamido) benzoate de méthyle. (2,40g, 73 %) F: 175C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique).
b) 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle.
2g du produit obtenu en 16(a) sont dissous dans lOGml de xylène, et on ajoute 20mg d'acide p-toluènesulfonique (monohydrate). On chauffe à reflux 16 heures~ en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation. On évapore alors le solvant, reprend par le dichlorométhane (lOOml), et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est sèchée, le solvant évaporé et le résidu purifié par passage sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%). Les solvants sont évaporés et le résidu recristallisé dans un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique. On obtient ainsi le ~-(p-BSB/d~/EL/ML BR.13347 -tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (1,40g, 74 %).
F : 208C, Rf=0,6 (eluant : éther éthylique).
EXE~LE 17 Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique.
1,20g (3,9mmol) d'ester obtenu à l'exemple 16(b) sont agités pendant 48 heures dans 75ml d'une solutlon d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N). On é~apore le méthanol et ajoute 100ml d'eau. On extrait à l'éther éthylique puis acidifie à pH ~ avec une solution d'acide chlorhydrique (N). On extrait à l'éther éthylique (3xl00ml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique. (0,70g, 61 %). F:
212C, Rf = 0,6 (éluant : mélange de méthanol (20%) et de d~chlorométhane (80%)).
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,~-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidaæo-lecarboxylate de méthyle.
a) 4-Amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benæoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 16(a), à partir de 2,70g (16,2 mmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle, et de 4,05g (16,2mmol) de chlorure de S16,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient, après recris-tallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, le 4-amino-3- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzoate de méthyle. (5,20g, 84 %).
F: 216C, Rf= 0,7 (éluant : éther éthylique).
b) De manière analogue à l'exemple 16(b), à partir de 5,00g (13mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 18(a), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-ber.zimidaæolecarboxylate de méthyle. (3,70g, 78 %).
F: 223C, Rf= 0,75 (éluant : éther éthylique) EXE~LE 19 Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5~benzimidazolecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 17, à partir de 2,90g (8mmol) d'ester obtenu à l'exemple 18(b), traités par 150ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N) on obtient llacide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-BSB/J~/EL/ML BR.13347 - 22 ~
\
~5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimld2zolecarboxylique.(2,40g, 86%).
F: 228C, R~= 0,6 (éluant : mélange d~chlorométhane (807O~ méthanol (20%)).
__ 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2naphtyl)-6-benzoxazole-carbo~ylate de mé~hyle.
a) 3-Hydroxy-4-nitro benzoate de mé~hyle.
Dans un ballon, on introduit 36,6g(0,2~ole) d'acide 3-hydroxy-4-nitro benzo~que, 40ml de méthanol et 5,4ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe à reflux durant 8 heures, évapore le mil:Leu réactlonnel, reprend le résidu par l'eau, neutralise et extrait avec un litre d'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane/cyclohexane.
(38,5g,97,7%) (F:89C, RF=0,55(éluant:éther éthylique(50%)/hexane(50%)).
b) 4-Amino-3-hydroxy benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 5,9g(0,03mole) de 3-hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle, 70ml d'alcool éthylique et 10,1g(0,18mole) de fer en poudre. On refroidit à 10C et ajoute goutte à goutte 10ml d'acide chlorhy-drique concentré puis agite à température ambiante deux heures. On filtre le milieu réactionnel, évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau bicarbonatée/éther éthylique, décante la phase organique9 sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange cyclohexane/éther isopropylique. (4,5g,90%).
F:121C, Rf=0,55(éluant:éther éthylique).
c) Dans un ballon, on lntroduit 3,34g(0,02mole) de 4-amino-3-hydroxy benzoate de méthyle, 4,6g(0,02mole) de l'acide 5,6,7,~-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtolque, 1,23g(0,02mole) d'acide borique et 200m1 de xylène. On chauffe à reflux durant 30 heures et sépare l'eau formée avec un Dean-Stark* On évapore à sec, reprend Far de l'eau bicarbonatée, et extrait au chlorure de méthylène. On décznte la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. On purifie le produit par chromatographie flash sur colonne de silice en éluant avec le chlorure de méthylène. On cristallise dans l'hexane.(3,0g, 41,3%).
F:149C, Rf=0,3(éluant:mélange hexane (70%)/éther éthylique(30%)).
EXE~LE 21 Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl~-6-benzo-xazolecarboxylique.
* (marque de commerce) BSB/~D/EL/ML BR.13347 ~6~
Dans un ballon, on introduit 2,5g(6,88mmoles) de l'ester obtenu en 20(C) dans 200ml de soude méthanolique (2M); On chauffe, à reflux 4 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH=4 avec de l'acide chlorhy-drique concentre, filtre le solide qui a précipité et sèche sur anhydride phosphori~ue. On recristallise alors, dans un mélange acétate d'tthyle/tétra-hydrofuranne~(l,5g,62,5%~.
F:310C,Rf-0,7~éluant:éther éthylique)~
Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8, tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, a) Chlorure de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,98 g (20 mmoles) de l~acide obtenu à
l'exemple 21 dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. On a~oute 4 ml (20 mmoles) de dicyclohexylamin& et agite pendant 2 heures à 20C. On évapore les solvants et reprend par de l'éther anhydre. On filtre le sel ainsi obtenu (10,5 g) que l'on utilise tel quel.
Le sel est introduit dans un ballon et l'on ajoute 100 ml de dichlo-rométhane sec et 1,45 ml (20 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite pendant 4 heures à 20C, évapore à sec pour obtenir un solide blanc (7,25 g, 99 %).
b) Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-téraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxyllque.
Dans un ballon, on introduit 1,05 ml (12 mmoles) de morpholine et 50 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 1,4 g (4 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite pendant 2 heures à 20C, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants.
On recristallise dans l~éther isopropylique et obtient 1,2 g du composé attendu (72 ~O). F : 149-150C.
Ethylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5~5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 22, à partir de 12 mmoles d'éthyla-mine, et de 4 ~moles du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22 (a), on obtient l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique (1,1 g, 74 ~).
F : 164-165C (recristallisé dans un mélange acetate d'éthyle/éther isopro-pylique).
BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~5~8~
EXE~LE 24 _ . _ Ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-~5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8 eétraméthyl-2-naphtyl)-6- ben~oxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,4 ml (114 mmoles) d'éthylène glycol, 1,9 ml (23 mmoles) de pyridine et 50 ml de dlchlorométhane. On refroldit à 0C
et ajoute goutte ~ goutte 1,4 g (11 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à
l'exemple 22 ~a), dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite ensuite 2 heures à 20C, jette dans l'eau, décante la plase organlque, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le produit est rapidement chromatographié sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane 90 %/éther 10 %. ~4,0 g ; 91 ~).
: 126-127C
~XEMPLE 25 Alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6~
benzoxazolyl méthyligue.
Dans un ballon on introduit sous azote, 50 ml de THF, et 330 mg de LiAlH4. On ajoute par petites quantités 2,0 g (5s7 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 20 (c) et chauffe à reflux 1 heure.
On traite par une solution de tartrate double de sodium et potassium, filtre, et recueille la phase organique. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par chromztographie sur colonne de silice en u~ilisant un mélange de dichlorométhane (95 %) et d'éther (5 %). Le produit est recristallisé dans le cyclohexane. (1 g, 52 %) .
F : 125-126C.
Ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzimicazole carboxylique a) Acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzolque Dans un ballon, on introduit 5,4~ g (225 matome g) du magnésium en tournures, et 30 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solutior de 48,3 g (150 mmoles) de 2-adamantyl-4-bromo anisole, et 6 ml (70 mmoles) de 1,2-dibromoéthane dans 300 ml de THF.
On chauffe à reflux 2 heures, refroidit à -70C et fait passer un courant de CC2 pendant une heure. On laisse remonter la température à 20C, jette dans l'eau, acidifie à pHl avec de l'acide chlorhydrique concentré, et extrait avec de l'éther éthylique. On décante la phAse organique, sèche sur BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~2S~
sulfate de magnéslum et évapore.
On recristallise le solide obter-u dans l'acétate d'éthyle (3,7 g, 86 %) F : 238-239C
b) Chlorur~ de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxy-benzo~que.
Dans un ballon, on ~ntroduit 200 ml de chlorure de thionyle, et a~o~lee par petites quantités 35 g (122 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus. On chauffe à reflux ~usqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On évapore à sec, reprend par 100 ml de benzène anhydre et evapore à sec. On obtient a$nsi le chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzo~que (37 g). F : 153-154C
que l'on utilise tel quel.
c) Ester ~éthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3-~1-adamantyl)-4-métho-xybenzamido~ -benzo~que.
Dans un ballon, on introduit 3,32 g (20 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 3,4-diaminobenzo~que, 3,1 ml (22 ~moles) de triéthylamine et 100 ml d'éther anhydre. On ajoute goutte à goutte à 0~C une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (6,1 g, 20 mmoles), dans 100 ml d'éther éthylique. On laisse remonter la température à 20C et agite 2 heures. On jette dans l'eau, décante la phase éthérée, sèehe sur sulfate de magnésieum, et évapore les solvants. Le solide obtenu est chauffé dans 100 ml d'éther isopropylique, au reflux pendant 15 mn. On laisse revenir à 20~C puis filtre. On obtient ainsi
7,4 g d'un solide blanc que l'on utilise tel quel pour la suite de la synthèse.
d) Ester méthylique de l'acide 2- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 10,5 g (24 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, 30 ml de xylène et 4,6 g (24 mmoles) d'acide p-toluénesulfonique.
On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à sec, reprend le résidu par une solution de bicarbonate de sodium saturée.
On filtre le solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène 95 ~O
et d'éther 5 %. On évapore les solvants et obtient un solide blanc que l'on chauffe brièvement à reflux dans 400 ml d'acétate d'éthyle. On laisse refroidir et obtient ainsi l'ester attendu ~8,7 g : 87 %).
F : 257-8~C
EXE~LE 27 Ester méthylique de l'acide 2- L 3-~1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzoxazole carboxylique.
BSB/JD/EL/ML BR.13347 - 26 - ~2~~
a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3-(l-adamantyl)-4-méthoxy-benzoyloxy] -benzo~qUe-Dans un ballon, on introduit 3,8 g ~30 mmoles) d'ester méthylique del'aclde 4-amino-3-hydroxybenzoq~Iue, 3,5 ml t25 mmoles) de trléthy:Lamine et 100 ml d'éther. On refro:ldit à 0C et ~IJoute gout~e à goutte 7 ~ (23 mmoles) de chlorure d'aclde obtenu à l'exemple 26 (b) dissous dans lOO ml d'éther éthylique. On ag~ite ensuite à 20C pendant 4 heures, ~ette dans l'eau, décante la phase organique~ sèche sur sulEate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ninsi 8,5 g de produit qui est utilisé tel quel pour la suite de :Ia synthèse.
b) Ester méthylique de l'acide 2- L 3-(I-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benæoxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 8,5 g (20 mmoles) de l'eseer obtenu ci-dessus, 400 ml de xylène et 3,7 g (20 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique.
On chauf~e à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à
sec, reprend le résidu par une solution saturée de bicarbonate de sodium et filtre le solide obtenu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant le dichlorométhane.
Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, on obtient 7,7 g (95 %) de l'ester déslré. F : 183-184C.
Aclde 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzoxazole carboxy-lique.
Dans un ballon, on introduit 6,4 g (15 mmoles) d'ester obtenu à
l'exemple 27 (b), et une solution de soude (16 g) dans 300 ml de THF et 50 ml d'eau.
On agite à température ambiante 72 heures, évapore les solvants, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique N. On filtre le solide obtenu et lave à l'eau. Le solide est extrait par 7 litres d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnéslum puis évapore. Le solide est ensuite traité par 500 ml d'acétate d'éthyle, à reflux pendant 1 heure. On refroidit e~ filtre le solide (5,9 g, 95 %), F : 312-314C
Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl~
-6-benzoxazolecarboxylique.
a) 2-(l-adamantyl)-4-bromo-l-décyloxybenzèn2.
Dans un ballon, on introduit 3,2 g (104 mmoles) d'hydrure de sodium , BSB/JD/EL/~L BR.l3347 (80 % dans l'huile) et 100 ml de N, N-diméthylformamide. On ajoute goutte à
goutte une solution de 2-adamantyl-4-bromophénol (29 g, 95 mmoles) dans 100 ml de N, N-diméthylformamide, et agite ~usqu'à ce que le dégagement gazeux ai~
cessé. On aJoute ensuite 23 ml (104 mmoles) de 1-iododécane et ag:Lte 8 ~leures à 20C. On jette dans l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les fiolvants. I.e produit est purlEié par chromatographie sur colonne de silice, (éluant : heptane).
On obtient ainsi 40,7 g (96 %) de 2-(1-adamantyl)-4-bromo-l-decyloxybenzène. F: 69-70C.
b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzo~que.
De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 17,9 g (40 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 29 (a), on obtient, après cristal-lisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther lsopropylique, l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzo~que (13,5 g ; 82 %). F : 151-152C
c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 26 (b), on obtient à partir de 7,45 g (18 mmoles) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoIque, 7,7 g de chlorure d'acide correspondant (100 ~).
d) Esters méthyliques des acides 4-amino-3- L3-(1-adamantyl)-4-décy-loxybenzoyloxy~ -benzo~que et 4~ C 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamid~ -3-hydroxybenzo~que.
Dans un ballon, on introduit 3,0 g (18 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-hydroxybenzo~que, 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On refroidit à 0C et ajoute goutte à goutte une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (7,7 gJ 1~ mmoles) dans 50 ml d'éther. On agite à 20C pendant 2 heures, ~ette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulphate de magnésium et évapore. On purifie par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec du dichlorométhane et obtient ainsi successivement 2,2 g de l'ester méthylique de l'aclde 4- C 3-(1-adamantyl) 4-décyloxybenzamido~ -3-hydroxybenzoIque puis 5 g de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-C 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoyloxy~ benzoique.
e) Ester méthylique de l'acide 2- L3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl~
-6-benzoxazolecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,8 g (12 mmoles) du mélange obtenu ci-dessus, 300 ml de xylène, et 2,3 g (12 mmoles) cl'acide p-toluène sulfonique. On chauffe à reflux 5 heures en séparant l'eau qui se forme. On évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, et extrait avec du dichlorométhane. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans un BSB/JD/EL/ML BR.133~7 - 28 ~
mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 5,3 g (81 %) d'ester méthylique de l'acide 2- [ 3~ aclamantyl)-4-décyloxyphényl~
-6-benzoxazole carboxylique. F : 127-128C.
EXE~LE 30 Acide 2- l 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl~ - 6-benzoxazolecarbo-xylique.
De manière analogue à l'exemple 28, à partir de 4,6 g (8,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 29 (e), on obtient 3,9 g (88 %) d'acide 2-¦ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyp~ényl] -6-benzoxazolecarboxylique :
F : 200-201C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle).
Ester ~éthylique de l'acide 2-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzo(b) furannecarboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 3- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy]
_6,_methylbenzolque .
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 4,99 g (30 mmoles) d'ester de l'acide 3-hydroxy-4-méthylbenzGlque et de 9,14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26 (b), on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane 50 7,/hexame 50 %), 12 g de l'ester désiré (92 %). F :110C
b) Ester méthylique de l'acide 3- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy~
-4-bromométhylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 5 (b), à partir de 1,70 g (3,9 mmoles) d'ester obtenu ci-dessus, de 0,70 g de ~-bromosuccinimide et de 20 mg de peroxyde de benzoyle dans 15 ml de tétrachlorure de carbone portés à
reflux 50us azote pendant 3 heures, on obtient après chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange d'éther éthylique 30 % et d'hexane 70 %) un mélange du produit désiré et du produit de départ qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl) 4-méthoxyphényl3 -6-benzo(b) furannecarboxylique.
Le mélange obtenu ci-dessus est dissous dans 100 ml de THF sec. Or.
ajoute 4,17 g (16 mmoles) de triphényl-phosp~ine et chauffe 4 heures à reflux.
On refroidit à température ambiante et ajoute 2,~l ml (16 mmoles) ce diazabicycloundécène) (DB~), goutte à goutte. On agite 30 mn à 35C après la fin de l'addition, jette dans l'eau, acidifie à pH 1 (avec de l'acide BSB/JD/EL/ML BR.13347 chlorhydrique 6PI) et extrait à l'éther.
La phase organlque est lavée à l'eau, séchée sur sulate de magnésium et évaporée~
Le résidu ese chromatographié sur cololme de silice (éluant :
mélange d'éther ethyliqlle 20 Z et d'hexane 80 %). I.es fractions Eluorescentes (sous irradla~ion UV à 254 nm) sont recueillies et les solvants évaporés. On obtient ainsi 1,82 g (27 %, rendement pour les étapes 31 (b) et 31 ~c) combinées) de l'ester désiré. F : 180~C
Acide 2- [3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-ben~o(b)furannecarbo-xylique.
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 1,52 g (3,65 m~oles) de l'ester obtenu à l'exemple 31 (c), on obtient l'acide 2-~ 3 (1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b)furannecarboxylique (1,32 g, 90 %). F : 290C
Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3 (1-adamantyl)-4-méthoxyphénylJ
-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 4-¦ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio]
-4-méthylbenzo;que.
De manière analogue à l'exemple l (a), en partant de 5,47 g (30 mmoles) de 3-mercapto-4-méthylbenzoate de méthyle, de 4,6 ml (33 mml) de triéthylamine, et de 9,14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à
l'exemple 26 (b), on obtient l'ester methylique de l'acide 4- ~ 3-(1-adaman-tyl)-4-méthoxybenzoylthio~ -4-méthylbenzolque (12,83 g, 95 %). F : 140C
b) Ester méthylique de l'acide 4-~ 3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio3 -4-bromométhylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 1 (b), en partant de 12,50 g (28 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, de 4,94 g (28 mmoles) de N-bromosuccinimide et de 100 mg de peroxyde de benzoyle, dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange éther éthylique 40 %/hexane 60 7)~ un mélange contenant le produit de départ et le produit désiré qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
c) ~ster méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl) -6-ben~o(b)thiophènecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple ] (c), à partir de la totalité du mélange obtenu ci dessus, de 4,55 g (17,5 mmoles) de triphenylpllosphine, et de BSB/JD/EL/PIL BR.13347 . - 30 -~.~5g~
2,60 ml (17,5 mmoles) de DBU, on obtient, après chromatographie sur colonne de SilicP~ (éluant : mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 %) l'ester désiré
(1,68 g ; 14 % - rendement pour les étapes 33 (b~ et 33 ~c) combinées).
F : 172C
EXE~LE 34 Aclde 2- t 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl 1 -6-benzo(b~thiophéne-carboxylique.
De manlère analogue à l'exemple 2, à partlr de 1,32 g d'ester obtenu à l'exemple 33 (c), on obtient 1,15 g (90 %) de l'acide correspondant.
F : 305C
_ Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-ben-zo(b)furannecarboxylique.
a) Acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 12,16 g (50 mmoles) de 4-bromo-2-tert-butyl-méthoxybenzène, de 1,34 g (55 m~tome g) de magnésium, d'un excès de gaz carbonique, on obtient 8,31 g (80 ~) d'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzolque de point de fusion 190C.
b~ Chlorure de l'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 19,~ g (92 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 18,3 ml (g2 ~moles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 6,7 ml (92 mmoles) de chlorure de thionyle, on obt-lent 19,8 g (95 %) de chlorure d'acide (huile ~aune pâle), qui est utilisé tel que pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 3- [ 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy~
-4-méthylbenæoIque.
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 14,5 g (87 mmoles~ de 3-hydroxy-4-méthylbenæoate de méthyle et de 19,8 g (87 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus, on obtient a~rès chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane 60 %/hexane 40 %), l'ester méthylique de l'acide 3-~3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy~-4-méthylbenzo~que (27,7 g, 94 ~). F : 152C
d) Ester ~éthylique de l'acide 4-bromométhyl-3-~3-tert-butyl-4-métho-xybenzoyloxy)-benzo~que.
De manière analogue à l'exemple 31 (b), à partir de 27,3 g (76,5 mmoles) d'ester ci-dessus, et de 13,6 g (76,5 mmoles) de N-bromosuccinimide, en utilisant 100 mg de peroxyde de benzoyle comme BSB/JD/EL/~L BR.13347 catalyseur, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant :
mélange dichlorométhane 60 %/hexane 40 %), un mélange du produit de départ et de prGd-Iit monobromé, contenant des traces de produit dihromé. Ce mélange est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
e~ Ester méthyllque de l'aclde 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-beIl-zo(b) furannecarboxylique.
Le mélange obtenu ci-dessus (27,6 g) est dissous dans 100 ml de THF
sec. On ajoute 16,6 g (63 mmoles) de triphénylphosphine, et chauffe à reflux pendant 4 heures.
On refroidit à 20C, on a~oute 9,5 ml (63 m~oles) de DBU, goutte à
goutte, sous azote. L'addition terminée~ on agite encore 20 mn à 80C. On ~ette dans l'eau, acidifie à pH1 (avec de l'acide chlorhydrique 6N) et extrait trois fois par 200 ml de dichlorométhane.
La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés et le résidu es~ purlfié par chromatographie colonne de silice ~éluant : mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 %).
On recueille les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à
254 nm) et évapore les solvants on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique (11,2 g, 43 %). F : 179C
EXE~PLE 36 Acide 2-(3-te~t-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxy-lique.
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 7,64 g (22,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 35 (e) traités par un mélange de méthanol (500 ml) et de soude aqueuse (135 ml, 5N), on obtient l'ac~de 2-(3-tert~butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique (6,74 g, 92 %). F : 235C.
Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-phényll -6-benzo(b) furannecarboxylique.
a) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)-phénol.
I?n mélange de 2-mëthyl-1-undecène (35,6 g, 211 mmoles), de parabromophénol (36,6 g, 211 mmoles) et de résine Dowex*50xl2 (100-200 mesh) préalablement lavée à l?eau, rincée à l'acétone et séchée à l'étuve 3 heures G
80C, est chauffé à 100-110C pendant 48 heures. On re~roidit z température * (marque de commerce) BSB/JD/EL/ML BR.13347 - 32 ~
ambiante et chromatographie sur colonne de silice (él~lant : mélange dichloro-méthane 40 %/hexane 60 %), on obtient ainsl le 4-bro~o-2-(1~1-diméthyldécyl)-phénol sous la ~orme d'une huile ~aune pâle (30,~5 g ; 43 %), Le prod~lit est utilis~ tel quel pour la suite de la synthèse.
b) 4-bromo-2-(l,l~diméthyldécyl) anisole Le composé Obeenu ci-dessus (30,85 g, 90 mmoles) est solubilisé dans 100 ml de THF sec, puis traité par 2,7 g (90 ~moles) d'hydrure de sodium (80 %
dans l'huile~, que l'on a~oute par petites fractions. L'addition terminée, on agite 30 mn à température ambiante, puis ajoute 12,8 g (90 mmoles) d'iodure de méthyle. On agite 2 heures à 20C, évapore le solvant, et purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 %).
Après évaporation des solvants, on obtient le produit désiré sous la forme d'une huile ~aune (29,3 g, 91 %).
c) Acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoïque.
Le dérivé bromé obtenu ci-dessus (28,46 g, 80 mmoles) dissous dans ~0 ml de THF sec, est ajouté lentement sur du magnésium en tournures (2,34 g, 96 mAtg) et un cristal d'iode. Au début de l'addition on chauffe jusqu'à ce que la réaction soit initiée (établissement d'un reflux). Ce reflux est ensuite entretenu par la vitesse d'addition du dérivé bromé.
L'addition terminée, on continue l'agitation 30 mn à 50C, refroidit à 0C et fait passer un courant de gaz carbonique, pendant 3 heures.
Le THF est alors évaporé, on ajoute 300 ml d'eau et acidifie à p~l (en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N). On extrait par 3x300 ml d'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, et les solvants évaporés.
Le solide obtenu est lavé avec 50 ml d'hexane froid, et séché à
l'étuve à 80C.
On obtient 15,25 g d'acide 3-(1,1-diméthyldecyl)-4-~éthoxybenzo;que (5g %). F : 112C
d) Chlorure de l'acide 3-~ diméthyldécyl)-4-méthoxybenzo;que.
De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 14,4 g (44,8 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 9 ml (44,8 m~oles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 3,26 ml ~44,8 m moles) de chlorure de thionyle pendant 16 heures à 20~C, on obtient le chlorure d'acide brut utilisé tel quel pour l'étape suivante.
e) Ester méthylique de l'acide 3~ L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-benzoyloxy~ -4-méthylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 35 (c), à partir ne 6,98 g (42 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de la totalité du BSB/JD/EL/~L BR.13347 ~ 33 ~
chlorure d'acide brut obtenu à liexemple 27 (d), et de 4,25 g (42 mmoles) de triéthylamine, on obtient l'ester méthylique de l'~cide 3~ L 3-(1,1-diméthyl-décyl)-4-méthoxybenzoyloxy ~ -4-méthylbenzo~que (17,84 g, 91 % rendement pour étapes 37 (d) et 37 (e) combinées) ; sous la forme d'une huile Jaune qui cristallise. F : 90C
f) Ester méthy}ique de l'acide 4-bromomethyl-[ 3--(1,1-climéthyldécyl)-4-~éthoxybenzoyloxy~ - benzoIque.
De manière analogue à l'exemple 35 (d~, à partir de l7,4 g (37 mmoles) de l'ester obtenu cl-dessus, et de 6,60 g (37 mmoles) de N-bromosuccinimide, on obtient après purification par chromatographie sur colonne (éluant : mélange d'éther éthylique 40 %/hexane 60 X), un mélange contenant le produit monobromé désiré, du produit de départ, et d~es traces du dérivé dibromé. C~ mélange est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
g~ Ester méthyli~ue de l'acide 2- ~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-phényl~ -6-benzo(b) furannecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 35 (e), à partir de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 9,73 g (37 mmoles) de triphénylphosphine et de 5,5 ml (37 mmoles) de DBUJ on obtient après trois recristallisations dans l'hexane, 3,02 g d'ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl ~ -6-benzo(b)furannecarboxylique rendement de 18 % pour l'ensemble des étapes 37 (f) et 37 (g) F : 95C
Acide 2- L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl3 -6-benzo(b)furan-necarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 36, à partir de 1,85 g (4 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 37 (g), on obtient l'acide 2- ~ 3-(191-diméthyl-décyl)-4-méthoxyphényl ~ -6-benzo(b)furannecarboxylique (1,47 g, 82 %).
F : 150C
EXE~IPLE 39 .
Acide 2- l 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl ~ -5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 7,8 g (19 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 26 (d~ et 300 ml de soude méthanolique 2N. On chauffe à reflux 24 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique, filtre le solide, et lave avec l'eau. Ie solide est ensuite séché sous vide en présence de P205. Le solide est extrait avec du THF
(1 litre), puis le THF est évaporé après filtration de l'insoluble. Le produit BSB/J~/EL/ML BR.13347 ~L r~ I ~ 8 ~ i ~
est chauffé a reflux pendant 1 heure dans un mélange de T~IF (300 ml) et d'acétate d'éthyle (300 ml). Après refroidissement le solide est filtré et l'on obtient 7 g (93 %) d'acide 2- r3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -5-benæi-midazolecarboxyliqIle. F : 358-359C.
EXE~IPLE 40 Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl-l~-hydroxyphenyl]
-5-benzimidazole carboxylique.
a) 2~ adamantyl)-4-bromo-tert-butyldlmét~yl ailoxybenzène.
Dans un ballon, on introduit 30,7 g (100 mmoles) de 2-(1-adamantyl)-4-bromophénol, 15,4 ml (110 mmoles) de triéthylamine~ 500 mg (4 ~moles) de 4-(N,N-diméthylamino) pyridine et 200 ml de T.~I.F.
Sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 15,7 g (104 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle dans 100 ml de D.M.F. on agite 4 heures, jette dans l'eau, extrait à l'éther et décante la phase organique. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évapo-ration des solvants, le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec de l'hexane.
On obtient ainsi 3,62 g du produit attendu. F : 111-112C.
b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzo~que.
Dans un ballon, on introduit 1,18 g (48,8 mAtg) de magnésium et 50 ml de T.H.F. on aJoute goutte à goutte 13,7 g (32,5 mmoles) du produit obtenu ci-dessus dans 100 ml de T.H.F., et chauffe à reflux pendant 2 heures.
On refroidit à -78C et fait passer dans le milieu réactionnel un courant de gaz carbonique. On laisse revenir a température ambiante, jette dans l'eau et acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 5 N. Après extraction à
l'éther et traitement classl~ue, le solide obtenu est chauffé dans 200 ml d'éther isopropylique à reflux.
Après re~roidissement3 le solide est filtré et on obtient ainsi
d) Ester méthylique de l'acide 2- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 10,5 g (24 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, 30 ml de xylène et 4,6 g (24 mmoles) d'acide p-toluénesulfonique.
On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à sec, reprend le résidu par une solution de bicarbonate de sodium saturée.
On filtre le solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène 95 ~O
et d'éther 5 %. On évapore les solvants et obtient un solide blanc que l'on chauffe brièvement à reflux dans 400 ml d'acétate d'éthyle. On laisse refroidir et obtient ainsi l'ester attendu ~8,7 g : 87 %).
F : 257-8~C
EXE~LE 27 Ester méthylique de l'acide 2- L 3-~1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzoxazole carboxylique.
BSB/JD/EL/ML BR.13347 - 26 - ~2~~
a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3-(l-adamantyl)-4-méthoxy-benzoyloxy] -benzo~qUe-Dans un ballon, on introduit 3,8 g ~30 mmoles) d'ester méthylique del'aclde 4-amino-3-hydroxybenzoq~Iue, 3,5 ml t25 mmoles) de trléthy:Lamine et 100 ml d'éther. On refro:ldit à 0C et ~IJoute gout~e à goutte 7 ~ (23 mmoles) de chlorure d'aclde obtenu à l'exemple 26 (b) dissous dans lOO ml d'éther éthylique. On ag~ite ensuite à 20C pendant 4 heures, ~ette dans l'eau, décante la phase organique~ sèche sur sulEate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ninsi 8,5 g de produit qui est utilisé tel quel pour la suite de :Ia synthèse.
b) Ester méthylique de l'acide 2- L 3-(I-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benæoxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 8,5 g (20 mmoles) de l'eseer obtenu ci-dessus, 400 ml de xylène et 3,7 g (20 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique.
On chauf~e à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à
sec, reprend le résidu par une solution saturée de bicarbonate de sodium et filtre le solide obtenu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant le dichlorométhane.
Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, on obtient 7,7 g (95 %) de l'ester déslré. F : 183-184C.
Aclde 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzoxazole carboxy-lique.
Dans un ballon, on introduit 6,4 g (15 mmoles) d'ester obtenu à
l'exemple 27 (b), et une solution de soude (16 g) dans 300 ml de THF et 50 ml d'eau.
On agite à température ambiante 72 heures, évapore les solvants, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique N. On filtre le solide obtenu et lave à l'eau. Le solide est extrait par 7 litres d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnéslum puis évapore. Le solide est ensuite traité par 500 ml d'acétate d'éthyle, à reflux pendant 1 heure. On refroidit e~ filtre le solide (5,9 g, 95 %), F : 312-314C
Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl~
-6-benzoxazolecarboxylique.
a) 2-(l-adamantyl)-4-bromo-l-décyloxybenzèn2.
Dans un ballon, on introduit 3,2 g (104 mmoles) d'hydrure de sodium , BSB/JD/EL/~L BR.l3347 (80 % dans l'huile) et 100 ml de N, N-diméthylformamide. On ajoute goutte à
goutte une solution de 2-adamantyl-4-bromophénol (29 g, 95 mmoles) dans 100 ml de N, N-diméthylformamide, et agite ~usqu'à ce que le dégagement gazeux ai~
cessé. On aJoute ensuite 23 ml (104 mmoles) de 1-iododécane et ag:Lte 8 ~leures à 20C. On jette dans l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les fiolvants. I.e produit est purlEié par chromatographie sur colonne de silice, (éluant : heptane).
On obtient ainsi 40,7 g (96 %) de 2-(1-adamantyl)-4-bromo-l-decyloxybenzène. F: 69-70C.
b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzo~que.
De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 17,9 g (40 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 29 (a), on obtient, après cristal-lisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther lsopropylique, l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzo~que (13,5 g ; 82 %). F : 151-152C
c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 26 (b), on obtient à partir de 7,45 g (18 mmoles) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoIque, 7,7 g de chlorure d'acide correspondant (100 ~).
d) Esters méthyliques des acides 4-amino-3- L3-(1-adamantyl)-4-décy-loxybenzoyloxy~ -benzo~que et 4~ C 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamid~ -3-hydroxybenzo~que.
Dans un ballon, on introduit 3,0 g (18 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-hydroxybenzo~que, 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On refroidit à 0C et ajoute goutte à goutte une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (7,7 gJ 1~ mmoles) dans 50 ml d'éther. On agite à 20C pendant 2 heures, ~ette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulphate de magnésium et évapore. On purifie par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec du dichlorométhane et obtient ainsi successivement 2,2 g de l'ester méthylique de l'aclde 4- C 3-(1-adamantyl) 4-décyloxybenzamido~ -3-hydroxybenzoIque puis 5 g de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-C 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoyloxy~ benzoique.
e) Ester méthylique de l'acide 2- L3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl~
-6-benzoxazolecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,8 g (12 mmoles) du mélange obtenu ci-dessus, 300 ml de xylène, et 2,3 g (12 mmoles) cl'acide p-toluène sulfonique. On chauffe à reflux 5 heures en séparant l'eau qui se forme. On évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, et extrait avec du dichlorométhane. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans un BSB/JD/EL/ML BR.133~7 - 28 ~
mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 5,3 g (81 %) d'ester méthylique de l'acide 2- [ 3~ aclamantyl)-4-décyloxyphényl~
-6-benzoxazole carboxylique. F : 127-128C.
EXE~LE 30 Acide 2- l 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl~ - 6-benzoxazolecarbo-xylique.
De manière analogue à l'exemple 28, à partir de 4,6 g (8,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 29 (e), on obtient 3,9 g (88 %) d'acide 2-¦ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyp~ényl] -6-benzoxazolecarboxylique :
F : 200-201C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle).
Ester ~éthylique de l'acide 2-~3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzo(b) furannecarboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 3- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy]
_6,_methylbenzolque .
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 4,99 g (30 mmoles) d'ester de l'acide 3-hydroxy-4-méthylbenzGlque et de 9,14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26 (b), on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane 50 7,/hexame 50 %), 12 g de l'ester désiré (92 %). F :110C
b) Ester méthylique de l'acide 3- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy~
-4-bromométhylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 5 (b), à partir de 1,70 g (3,9 mmoles) d'ester obtenu ci-dessus, de 0,70 g de ~-bromosuccinimide et de 20 mg de peroxyde de benzoyle dans 15 ml de tétrachlorure de carbone portés à
reflux 50us azote pendant 3 heures, on obtient après chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange d'éther éthylique 30 % et d'hexane 70 %) un mélange du produit désiré et du produit de départ qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl) 4-méthoxyphényl3 -6-benzo(b) furannecarboxylique.
Le mélange obtenu ci-dessus est dissous dans 100 ml de THF sec. Or.
ajoute 4,17 g (16 mmoles) de triphényl-phosp~ine et chauffe 4 heures à reflux.
On refroidit à température ambiante et ajoute 2,~l ml (16 mmoles) ce diazabicycloundécène) (DB~), goutte à goutte. On agite 30 mn à 35C après la fin de l'addition, jette dans l'eau, acidifie à pH 1 (avec de l'acide BSB/JD/EL/ML BR.13347 chlorhydrique 6PI) et extrait à l'éther.
La phase organlque est lavée à l'eau, séchée sur sulate de magnésium et évaporée~
Le résidu ese chromatographié sur cololme de silice (éluant :
mélange d'éther ethyliqlle 20 Z et d'hexane 80 %). I.es fractions Eluorescentes (sous irradla~ion UV à 254 nm) sont recueillies et les solvants évaporés. On obtient ainsi 1,82 g (27 %, rendement pour les étapes 31 (b) et 31 ~c) combinées) de l'ester désiré. F : 180~C
Acide 2- [3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-ben~o(b)furannecarbo-xylique.
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 1,52 g (3,65 m~oles) de l'ester obtenu à l'exemple 31 (c), on obtient l'acide 2-~ 3 (1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b)furannecarboxylique (1,32 g, 90 %). F : 290C
Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3 (1-adamantyl)-4-méthoxyphénylJ
-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 4-¦ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio]
-4-méthylbenzo;que.
De manière analogue à l'exemple l (a), en partant de 5,47 g (30 mmoles) de 3-mercapto-4-méthylbenzoate de méthyle, de 4,6 ml (33 mml) de triéthylamine, et de 9,14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à
l'exemple 26 (b), on obtient l'ester methylique de l'acide 4- ~ 3-(1-adaman-tyl)-4-méthoxybenzoylthio~ -4-méthylbenzolque (12,83 g, 95 %). F : 140C
b) Ester méthylique de l'acide 4-~ 3-(l-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio3 -4-bromométhylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 1 (b), en partant de 12,50 g (28 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, de 4,94 g (28 mmoles) de N-bromosuccinimide et de 100 mg de peroxyde de benzoyle, dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange éther éthylique 40 %/hexane 60 7)~ un mélange contenant le produit de départ et le produit désiré qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
c) ~ster méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl) -6-ben~o(b)thiophènecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple ] (c), à partir de la totalité du mélange obtenu ci dessus, de 4,55 g (17,5 mmoles) de triphenylpllosphine, et de BSB/JD/EL/PIL BR.13347 . - 30 -~.~5g~
2,60 ml (17,5 mmoles) de DBU, on obtient, après chromatographie sur colonne de SilicP~ (éluant : mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 %) l'ester désiré
(1,68 g ; 14 % - rendement pour les étapes 33 (b~ et 33 ~c) combinées).
F : 172C
EXE~LE 34 Aclde 2- t 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl 1 -6-benzo(b~thiophéne-carboxylique.
De manlère analogue à l'exemple 2, à partlr de 1,32 g d'ester obtenu à l'exemple 33 (c), on obtient 1,15 g (90 %) de l'acide correspondant.
F : 305C
_ Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-ben-zo(b)furannecarboxylique.
a) Acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 12,16 g (50 mmoles) de 4-bromo-2-tert-butyl-méthoxybenzène, de 1,34 g (55 m~tome g) de magnésium, d'un excès de gaz carbonique, on obtient 8,31 g (80 ~) d'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzolque de point de fusion 190C.
b~ Chlorure de l'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 19,~ g (92 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 18,3 ml (g2 ~moles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 6,7 ml (92 mmoles) de chlorure de thionyle, on obt-lent 19,8 g (95 %) de chlorure d'acide (huile ~aune pâle), qui est utilisé tel que pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 3- [ 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy~
-4-méthylbenæoIque.
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 14,5 g (87 mmoles~ de 3-hydroxy-4-méthylbenæoate de méthyle et de 19,8 g (87 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus, on obtient a~rès chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane 60 %/hexane 40 %), l'ester méthylique de l'acide 3-~3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy~-4-méthylbenzo~que (27,7 g, 94 ~). F : 152C
d) Ester ~éthylique de l'acide 4-bromométhyl-3-~3-tert-butyl-4-métho-xybenzoyloxy)-benzo~que.
De manière analogue à l'exemple 31 (b), à partir de 27,3 g (76,5 mmoles) d'ester ci-dessus, et de 13,6 g (76,5 mmoles) de N-bromosuccinimide, en utilisant 100 mg de peroxyde de benzoyle comme BSB/JD/EL/~L BR.13347 catalyseur, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant :
mélange dichlorométhane 60 %/hexane 40 %), un mélange du produit de départ et de prGd-Iit monobromé, contenant des traces de produit dihromé. Ce mélange est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
e~ Ester méthyllque de l'aclde 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-beIl-zo(b) furannecarboxylique.
Le mélange obtenu ci-dessus (27,6 g) est dissous dans 100 ml de THF
sec. On ajoute 16,6 g (63 mmoles) de triphénylphosphine, et chauffe à reflux pendant 4 heures.
On refroidit à 20C, on a~oute 9,5 ml (63 m~oles) de DBU, goutte à
goutte, sous azote. L'addition terminée~ on agite encore 20 mn à 80C. On ~ette dans l'eau, acidifie à pH1 (avec de l'acide chlorhydrique 6N) et extrait trois fois par 200 ml de dichlorométhane.
La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés et le résidu es~ purlfié par chromatographie colonne de silice ~éluant : mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 %).
On recueille les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à
254 nm) et évapore les solvants on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique (11,2 g, 43 %). F : 179C
EXE~PLE 36 Acide 2-(3-te~t-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxy-lique.
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 7,64 g (22,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 35 (e) traités par un mélange de méthanol (500 ml) et de soude aqueuse (135 ml, 5N), on obtient l'ac~de 2-(3-tert~butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique (6,74 g, 92 %). F : 235C.
Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-phényll -6-benzo(b) furannecarboxylique.
a) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)-phénol.
I?n mélange de 2-mëthyl-1-undecène (35,6 g, 211 mmoles), de parabromophénol (36,6 g, 211 mmoles) et de résine Dowex*50xl2 (100-200 mesh) préalablement lavée à l?eau, rincée à l'acétone et séchée à l'étuve 3 heures G
80C, est chauffé à 100-110C pendant 48 heures. On re~roidit z température * (marque de commerce) BSB/JD/EL/ML BR.13347 - 32 ~
ambiante et chromatographie sur colonne de silice (él~lant : mélange dichloro-méthane 40 %/hexane 60 %), on obtient ainsl le 4-bro~o-2-(1~1-diméthyldécyl)-phénol sous la ~orme d'une huile ~aune pâle (30,~5 g ; 43 %), Le prod~lit est utilis~ tel quel pour la suite de la synthèse.
b) 4-bromo-2-(l,l~diméthyldécyl) anisole Le composé Obeenu ci-dessus (30,85 g, 90 mmoles) est solubilisé dans 100 ml de THF sec, puis traité par 2,7 g (90 ~moles) d'hydrure de sodium (80 %
dans l'huile~, que l'on a~oute par petites fractions. L'addition terminée, on agite 30 mn à température ambiante, puis ajoute 12,8 g (90 mmoles) d'iodure de méthyle. On agite 2 heures à 20C, évapore le solvant, et purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 %).
Après évaporation des solvants, on obtient le produit désiré sous la forme d'une huile ~aune (29,3 g, 91 %).
c) Acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoïque.
Le dérivé bromé obtenu ci-dessus (28,46 g, 80 mmoles) dissous dans ~0 ml de THF sec, est ajouté lentement sur du magnésium en tournures (2,34 g, 96 mAtg) et un cristal d'iode. Au début de l'addition on chauffe jusqu'à ce que la réaction soit initiée (établissement d'un reflux). Ce reflux est ensuite entretenu par la vitesse d'addition du dérivé bromé.
L'addition terminée, on continue l'agitation 30 mn à 50C, refroidit à 0C et fait passer un courant de gaz carbonique, pendant 3 heures.
Le THF est alors évaporé, on ajoute 300 ml d'eau et acidifie à p~l (en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N). On extrait par 3x300 ml d'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, et les solvants évaporés.
Le solide obtenu est lavé avec 50 ml d'hexane froid, et séché à
l'étuve à 80C.
On obtient 15,25 g d'acide 3-(1,1-diméthyldecyl)-4-~éthoxybenzo;que (5g %). F : 112C
d) Chlorure de l'acide 3-~ diméthyldécyl)-4-méthoxybenzo;que.
De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 14,4 g (44,8 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 9 ml (44,8 m~oles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 3,26 ml ~44,8 m moles) de chlorure de thionyle pendant 16 heures à 20~C, on obtient le chlorure d'acide brut utilisé tel quel pour l'étape suivante.
e) Ester méthylique de l'acide 3~ L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-benzoyloxy~ -4-méthylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 35 (c), à partir ne 6,98 g (42 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de la totalité du BSB/JD/EL/~L BR.13347 ~ 33 ~
chlorure d'acide brut obtenu à liexemple 27 (d), et de 4,25 g (42 mmoles) de triéthylamine, on obtient l'ester méthylique de l'~cide 3~ L 3-(1,1-diméthyl-décyl)-4-méthoxybenzoyloxy ~ -4-méthylbenzo~que (17,84 g, 91 % rendement pour étapes 37 (d) et 37 (e) combinées) ; sous la forme d'une huile Jaune qui cristallise. F : 90C
f) Ester méthy}ique de l'acide 4-bromomethyl-[ 3--(1,1-climéthyldécyl)-4-~éthoxybenzoyloxy~ - benzoIque.
De manière analogue à l'exemple 35 (d~, à partir de l7,4 g (37 mmoles) de l'ester obtenu cl-dessus, et de 6,60 g (37 mmoles) de N-bromosuccinimide, on obtient après purification par chromatographie sur colonne (éluant : mélange d'éther éthylique 40 %/hexane 60 X), un mélange contenant le produit monobromé désiré, du produit de départ, et d~es traces du dérivé dibromé. C~ mélange est utilisé tel quel pour l'étape suivante.
g~ Ester méthyli~ue de l'acide 2- ~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-phényl~ -6-benzo(b) furannecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 35 (e), à partir de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 9,73 g (37 mmoles) de triphénylphosphine et de 5,5 ml (37 mmoles) de DBUJ on obtient après trois recristallisations dans l'hexane, 3,02 g d'ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl ~ -6-benzo(b)furannecarboxylique rendement de 18 % pour l'ensemble des étapes 37 (f) et 37 (g) F : 95C
Acide 2- L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl3 -6-benzo(b)furan-necarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 36, à partir de 1,85 g (4 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 37 (g), on obtient l'acide 2- ~ 3-(191-diméthyl-décyl)-4-méthoxyphényl ~ -6-benzo(b)furannecarboxylique (1,47 g, 82 %).
F : 150C
EXE~IPLE 39 .
Acide 2- l 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl ~ -5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 7,8 g (19 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 26 (d~ et 300 ml de soude méthanolique 2N. On chauffe à reflux 24 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique, filtre le solide, et lave avec l'eau. Ie solide est ensuite séché sous vide en présence de P205. Le solide est extrait avec du THF
(1 litre), puis le THF est évaporé après filtration de l'insoluble. Le produit BSB/J~/EL/ML BR.13347 ~L r~ I ~ 8 ~ i ~
est chauffé a reflux pendant 1 heure dans un mélange de T~IF (300 ml) et d'acétate d'éthyle (300 ml). Après refroidissement le solide est filtré et l'on obtient 7 g (93 %) d'acide 2- r3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -5-benæi-midazolecarboxyliqIle. F : 358-359C.
EXE~IPLE 40 Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl-l~-hydroxyphenyl]
-5-benzimidazole carboxylique.
a) 2~ adamantyl)-4-bromo-tert-butyldlmét~yl ailoxybenzène.
Dans un ballon, on introduit 30,7 g (100 mmoles) de 2-(1-adamantyl)-4-bromophénol, 15,4 ml (110 mmoles) de triéthylamine~ 500 mg (4 ~moles) de 4-(N,N-diméthylamino) pyridine et 200 ml de T.~I.F.
Sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 15,7 g (104 mmoles) de chlorure de tert-butyldiméthylsilyle dans 100 ml de D.M.F. on agite 4 heures, jette dans l'eau, extrait à l'éther et décante la phase organique. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évapo-ration des solvants, le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec de l'hexane.
On obtient ainsi 3,62 g du produit attendu. F : 111-112C.
b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzo~que.
Dans un ballon, on introduit 1,18 g (48,8 mAtg) de magnésium et 50 ml de T.H.F. on aJoute goutte à goutte 13,7 g (32,5 mmoles) du produit obtenu ci-dessus dans 100 ml de T.H.F., et chauffe à reflux pendant 2 heures.
On refroidit à -78C et fait passer dans le milieu réactionnel un courant de gaz carbonique. On laisse revenir a température ambiante, jette dans l'eau et acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 5 N. Après extraction à
l'éther et traitement classl~ue, le solide obtenu est chauffé dans 200 ml d'éther isopropylique à reflux.
Après re~roidissement3 le solide est filtré et on obtient ainsi
8,2 8 (65 %) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxy benzolque~
F : 245-246C.
c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-ter-butyldiméthylsilyloxy benzo~que.
Dans un ballon, on introduit 6,45 g (16,7 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus, 3,3 ml (16,7 mmoles) de dicyclohéxylamine et 100 ml de chlorure de méthylène. On agite à température ambiante 2 heures, puis ajotIte 1,35 ml (18,4 mmoles) de chlorure de thionyle et agite 2 heures. On évapore à sec, reprend par 200 ml d'éther, filtre le chlorure de dicyclohexylammonium et évapore les solvants. On obtient ainsi 6,9 g d'un sollde qui est utilisé tel "~
~ BSB/JD/EL/~, BR.13347 quel pour l'étape suivante.
d~ Ester méthylique de lIacide 4-amino-3- L 3-(l-adamantyl)-~-tert-butyl diméthylsilyloxy benzamido~ -benzo~que.
Dans un ballon on introdult 2,77 g ~16,7 mmoles) de 3,4-diamino-benzoate de methyle, 2,6 ml (18,4 mmoles) de triél:hylallline et lOO ml d'éther.On aJoute goutte à goutte une solut:Lon de 6,75 g (16,7 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 100 ml d'éther et agite 2 heures à 20C. Orl ~ette dans l'eau, extrait au chlorure de methylène, décante la phase orga-nique, séche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec un melange de dichlorométhane 95 % - éther 5 %. On obtient ainsi 6,9 g (78 % de l'ester attendu. F : 216-217C.
e) Ester méthylique de l'acide 2-L 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldimé-thylsilyloxy phényl~ -5-benzimidaæole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,3 g (11,6 mmoles) du produit obtenu ci-dessus, 2,2 g (11,6 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique et 100 ml de xylène. On chauffe à reflux durant 2 heures, évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On purifie le résidu par passage sur colonne de silice (éluant = mélange de dichlorométhane 95 % et d'éther 5 ~). On obtient ainsi 5,5 g (92 %) de l'ester attendu. F : 277-278Co f) Ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1-adamantylt4-hydroxy pheny~
-5-benzimidazole carboxylique.
Dans UD ballon, on introduit 5,2 g (10 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus et lOO ml de T.H.F. On a~oute goutte à goutte 11 ml (ll mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le T.H.F. (M) et agite 2 heures. On jette dans l'eau, filtre le solide, lave à l'eau et extrait au T.H.F. Le T.H.F. est évaporé et l'on recueille un solide blanc que l'on chauffe dans un mélange de 600 ml d'acétate d'éthyle et lOO ml cle T.H.F. On laisse revenir à température ambiante puis filtre le solide obtenu (3,8 g ;
95 %). Y = 328-330C.
Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétra-méthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(5,6,7J8-tétrahydro-5,5,8~8-té-traméhtyl-2-naphtoylthio benzo;que.
Dans un ballon, on introdult 5,4 g (I4,8 mmoles) de 4,4'-diami-BSB/JD/EL/ML BR.13347 no-3,3' dithiodibenzQate de méthyle, 3,9 g (14,8 mmoles) de triphényl phos-phine, 75 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. On refroidit à 20C et a~oute goutte à goutte 6,2 ml ~44,5 mmo~es) de triethylamine puis 7J4 g (29,6 mmoles) de chlorure de l'acide 5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-t~traméthyl-2-naphto~que dissous dans 50 ml d'éther. On aglte 1 heure à 20C, ~ette le mélange dans l'eau, e~trait a l'éther, décant& la phase organique, séche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique 66 % - acétate d'éthyle 33 % et obtient 8 g de l'ester attendu (68 %). F: 15~-155C.
b) Ester méth~lique de l'acide 2-(5,6,7,8--tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-napthyl)-6-benzothiazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 9 g (22,6 ~oles) de l'ester obtenu ci-dessus, 4,3 g (22,6 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique et 200 ml de xylène.
On chauffe au reflux pendant 2 heures, évapore à sec, reprend par du dichlorométhane et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium.
Après traitement habituel, on obtient un résidu qui est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 8,2 g (95 %) de l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole-carboxylique. F: 143-144C
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6-benzo-thiazolecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 5,6 g (14,7 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 41(b), 200 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol et 100 ml de T.H.F. On agite 4 heures à 20C, évapore à sec, reprend par l'eau et acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique ~, filtre le solide obtenu qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On extrait le solide à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, évapore et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4 g (75 %) d'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-eétraméthy -2-naphtyl)~6-benzothiazolecarboxylique. F = 292-293C.
Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzo-pyran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxylique.
a) Acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-carboxylique.
A une solution de soude (21 g) dans 110 ml d'eau refroidie à -5C, on ajoute goutte à goutte 9 ml de brome. Après 15 mn, on ajoute 6 g de BSB/JD/EL/ML BR.13347 6-acétyl-4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-ber.zopyranne dans du dioxanne (50 ml).
On laisse remonter ~usqu'à 20C puis chauffe jusqu'à 50C, on refroidit et a~oute 70 ml d'une solution de 9,2 g de métabisulfite de sodlum puis 42 m~ d'aclde chlorhydrique concencré. On dilue ~vec de l'eau, flltre) lave le precipité ~usqu'à neutrnlité. Après cristallisation dans un mélange acétone-eau, on obtient l'acide attendu avec 90 % de rendement.
b) Chlorure de l'acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro--l-benzopyran-6-carbo-xylique.
Dans un ballon, 90 mg ~0,43 mmole~ cle l'acide obtenu à
l'exemple 42(a) sont mis en suspension dans 0,8 ml de dichlorométhane sec.
On ajoute goutte à goutte 87 ~ll (0,43 mmole) de dicyclohexylamine et le milieu réactionnel devlent limpide. On agite 30 mn à température ambiante et a~oute 32 ~1 (0,43 mmole) de chlorure de thionyle.
Après agitation une nuit à température ambiante, on filtre le chlorhydrate de dicyclohexylamine, évapore le dichlorométhane et utilise le produit tel quel pour l'étape suivante.
c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-ben-zopyran-6-carboxamldo)-benzolque.
Le produit brut obtenu ci-dessus est dissous dans 2 ml d'éther éthylique et on ajoute goutte à goutte un mélange de 72,5 mg (0,43 mmole~
d'ester méthylique de l'acide 3,4-diamino benzoique, 61 ~1 (0,43 mmole) de triéthylamine et 2 ml d'éther.
On agite 2 hèures à temperature ambiante puis jette dans l'eau (20 ml). On extrait par 3 ~ractions de 10 ml d'éther éthylique puis la phase organique est lavée a~ec une solution saturée d'hydrure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le résidu obtenu est chromatogra-phié sur colonne de silice (éluant = mélange éther 80 % - hexane 20 %). On obtient ainsi 82 mg (53 %) du produit attendu. F : 213C.
d) Fste~ méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzo-pyran-6-yl)-5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon on place l'ester obtenu ci-dessus (82 mg ;
0,23 mmole), 44 mg (0,23 mmole) d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et 5 ml de xylène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure, re~roidi à
20C et chromatographle sur colonne de silice (éluant = éther 80 % - hexane 20 %)-On obtient ainsi 20 mg (26 %) de l'ester méthylique de l'acide2-(4,4=-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazoleca~boxylique.
F : 110.115C
1~ BSB/JD/EL/ML BR.13347 :
. ~ ~ ~3~ 8 EXEMPLES DE COMPOSITIONS COSMETIQUES
Exemple44 Crème Composé de l'exemple 4 ............. O,OOlg Alcool stéarylique ................. 3,000g Lanoline ........................... 5,000g Vaseline*.......................... I5,000g Eau distlllée qsp ..~ ............ lOO,OOOg Exemple45 : Crème huile dans_eau non ionique Composé de l'exemple 2 ............. O,OSOg Alcool ciétylique .................. 3,000g Alcool stéasylique ................. 3,400g Alcool cétylique ~xyéthyléné (20 moles).............. 0,630g Alcool stéarylique oxyéthyléné (20 moles) ............. 1,470g Monostéarate de glycérol ........... 2,000g Huile de vaseline.*................ 15,000g Glycérine ......................... lO,OOOg Conserv&téurs ...........~.............. qs Eau distillée qsp................. lOO,OOOg Dans cet exemple, le compose de l'exemple 2 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 34.
Exemple46 : Crème Composé de l'exemple 1 ........... .. 0,020g Myristate d'isopropyle ........... . 81,700g Huile de vaseline*fluide ........... 9,lCOg Silice ver.due par la société
Degussa sous le nom de "Aerosil 200 *".................... 9,180g Dans cet exemple, le composé de l'exemple l peut etre re~placé par la r~-re quantité du composé de l'exemple 35.
Exemple47: Crème huile dans l'eau anioniaue Composé de l'exemple 14 ........... O,OlOg Dodécylsulfate de sodium .......... 0,800g Glycérol........................... 2,000g Alcool stéarylique................ 20,000g Trlglycérides d'acides caprique /caprylique vendus par la societé
Dynamit ~'obel sous le nom de * (marque de co ~ erce) BSB/JD/EL/ML BR.13347 - 39 ~ ~ 8~
"~islyol 812*.".................. 20,000g Conservateurs ...................... ~ qs Eau déminéralisée .............. lOO,OOOg Exemple 48: Gel Composé de l'exemple 19... .. 0,CC5g Hydroxypropyl cellulose vendue par la société Hercules sous le nom de "Klucel HF*''.............. 2,000g EauJéthanol (50:50) QSP......... lOO~OOOg Dans cet exe~ple, le composé de l'exemple 19 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 39.
~xemple 49: Lotion pour la peau Comp~sé de l'exemple 19 ~ .... G,005g Na2 HP04 0,1~ ................. 80,000ml NaH2 P4 0,lM .................. 20,000ml t 100 ~ des particules de ce composé doivent être d'un dia~ètre inférieur à
Z5 microns.
Cette lotion est une suspension de pH = 7,4.
Après conditionnement dans une ampoule appropriée, le produit est stérilisé.
Le produit doit etre vigoureusement agité avant l'emploi.
* ~marque de co ~ erce~
BSB/JD/EL/ML BR.133~7 '
F : 245-246C.
c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-ter-butyldiméthylsilyloxy benzo~que.
Dans un ballon, on introduit 6,45 g (16,7 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus, 3,3 ml (16,7 mmoles) de dicyclohéxylamine et 100 ml de chlorure de méthylène. On agite à température ambiante 2 heures, puis ajotIte 1,35 ml (18,4 mmoles) de chlorure de thionyle et agite 2 heures. On évapore à sec, reprend par 200 ml d'éther, filtre le chlorure de dicyclohexylammonium et évapore les solvants. On obtient ainsi 6,9 g d'un sollde qui est utilisé tel "~
~ BSB/JD/EL/~, BR.13347 quel pour l'étape suivante.
d~ Ester méthylique de lIacide 4-amino-3- L 3-(l-adamantyl)-~-tert-butyl diméthylsilyloxy benzamido~ -benzo~que.
Dans un ballon on introdult 2,77 g ~16,7 mmoles) de 3,4-diamino-benzoate de methyle, 2,6 ml (18,4 mmoles) de triél:hylallline et lOO ml d'éther.On aJoute goutte à goutte une solut:Lon de 6,75 g (16,7 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 100 ml d'éther et agite 2 heures à 20C. Orl ~ette dans l'eau, extrait au chlorure de methylène, décante la phase orga-nique, séche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec un melange de dichlorométhane 95 % - éther 5 %. On obtient ainsi 6,9 g (78 % de l'ester attendu. F : 216-217C.
e) Ester méthylique de l'acide 2-L 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldimé-thylsilyloxy phényl~ -5-benzimidaæole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,3 g (11,6 mmoles) du produit obtenu ci-dessus, 2,2 g (11,6 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique et 100 ml de xylène. On chauffe à reflux durant 2 heures, évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On purifie le résidu par passage sur colonne de silice (éluant = mélange de dichlorométhane 95 % et d'éther 5 ~). On obtient ainsi 5,5 g (92 %) de l'ester attendu. F : 277-278Co f) Ester méthylique de l'acide 2- L 3-(1-adamantylt4-hydroxy pheny~
-5-benzimidazole carboxylique.
Dans UD ballon, on introduit 5,2 g (10 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus et lOO ml de T.H.F. On a~oute goutte à goutte 11 ml (ll mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le T.H.F. (M) et agite 2 heures. On jette dans l'eau, filtre le solide, lave à l'eau et extrait au T.H.F. Le T.H.F. est évaporé et l'on recueille un solide blanc que l'on chauffe dans un mélange de 600 ml d'acétate d'éthyle et lOO ml cle T.H.F. On laisse revenir à température ambiante puis filtre le solide obtenu (3,8 g ;
95 %). Y = 328-330C.
Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétra-méthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(5,6,7J8-tétrahydro-5,5,8~8-té-traméhtyl-2-naphtoylthio benzo;que.
Dans un ballon, on introdult 5,4 g (I4,8 mmoles) de 4,4'-diami-BSB/JD/EL/ML BR.13347 no-3,3' dithiodibenzQate de méthyle, 3,9 g (14,8 mmoles) de triphényl phos-phine, 75 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. On refroidit à 20C et a~oute goutte à goutte 6,2 ml ~44,5 mmo~es) de triethylamine puis 7J4 g (29,6 mmoles) de chlorure de l'acide 5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-t~traméthyl-2-naphto~que dissous dans 50 ml d'éther. On aglte 1 heure à 20C, ~ette le mélange dans l'eau, e~trait a l'éther, décant& la phase organique, séche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique 66 % - acétate d'éthyle 33 % et obtient 8 g de l'ester attendu (68 %). F: 15~-155C.
b) Ester méth~lique de l'acide 2-(5,6,7,8--tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-napthyl)-6-benzothiazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 9 g (22,6 ~oles) de l'ester obtenu ci-dessus, 4,3 g (22,6 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique et 200 ml de xylène.
On chauffe au reflux pendant 2 heures, évapore à sec, reprend par du dichlorométhane et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium.
Après traitement habituel, on obtient un résidu qui est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 8,2 g (95 %) de l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole-carboxylique. F: 143-144C
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6-benzo-thiazolecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 5,6 g (14,7 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 41(b), 200 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol et 100 ml de T.H.F. On agite 4 heures à 20C, évapore à sec, reprend par l'eau et acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique ~, filtre le solide obtenu qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On extrait le solide à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, évapore et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4 g (75 %) d'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-eétraméthy -2-naphtyl)~6-benzothiazolecarboxylique. F = 292-293C.
Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzo-pyran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxylique.
a) Acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-carboxylique.
A une solution de soude (21 g) dans 110 ml d'eau refroidie à -5C, on ajoute goutte à goutte 9 ml de brome. Après 15 mn, on ajoute 6 g de BSB/JD/EL/ML BR.13347 6-acétyl-4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-ber.zopyranne dans du dioxanne (50 ml).
On laisse remonter ~usqu'à 20C puis chauffe jusqu'à 50C, on refroidit et a~oute 70 ml d'une solution de 9,2 g de métabisulfite de sodlum puis 42 m~ d'aclde chlorhydrique concencré. On dilue ~vec de l'eau, flltre) lave le precipité ~usqu'à neutrnlité. Après cristallisation dans un mélange acétone-eau, on obtient l'acide attendu avec 90 % de rendement.
b) Chlorure de l'acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro--l-benzopyran-6-carbo-xylique.
Dans un ballon, 90 mg ~0,43 mmole~ cle l'acide obtenu à
l'exemple 42(a) sont mis en suspension dans 0,8 ml de dichlorométhane sec.
On ajoute goutte à goutte 87 ~ll (0,43 mmole) de dicyclohexylamine et le milieu réactionnel devlent limpide. On agite 30 mn à température ambiante et a~oute 32 ~1 (0,43 mmole) de chlorure de thionyle.
Après agitation une nuit à température ambiante, on filtre le chlorhydrate de dicyclohexylamine, évapore le dichlorométhane et utilise le produit tel quel pour l'étape suivante.
c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-ben-zopyran-6-carboxamldo)-benzolque.
Le produit brut obtenu ci-dessus est dissous dans 2 ml d'éther éthylique et on ajoute goutte à goutte un mélange de 72,5 mg (0,43 mmole~
d'ester méthylique de l'acide 3,4-diamino benzoique, 61 ~1 (0,43 mmole) de triéthylamine et 2 ml d'éther.
On agite 2 hèures à temperature ambiante puis jette dans l'eau (20 ml). On extrait par 3 ~ractions de 10 ml d'éther éthylique puis la phase organique est lavée a~ec une solution saturée d'hydrure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le résidu obtenu est chromatogra-phié sur colonne de silice (éluant = mélange éther 80 % - hexane 20 %). On obtient ainsi 82 mg (53 %) du produit attendu. F : 213C.
d) Fste~ méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzo-pyran-6-yl)-5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon on place l'ester obtenu ci-dessus (82 mg ;
0,23 mmole), 44 mg (0,23 mmole) d'acide p-toluènesulfonique monohydrate et 5 ml de xylène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure, re~roidi à
20C et chromatographle sur colonne de silice (éluant = éther 80 % - hexane 20 %)-On obtient ainsi 20 mg (26 %) de l'ester méthylique de l'acide2-(4,4=-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazoleca~boxylique.
F : 110.115C
1~ BSB/JD/EL/ML BR.13347 :
. ~ ~ ~3~ 8 EXEMPLES DE COMPOSITIONS COSMETIQUES
Exemple44 Crème Composé de l'exemple 4 ............. O,OOlg Alcool stéarylique ................. 3,000g Lanoline ........................... 5,000g Vaseline*.......................... I5,000g Eau distlllée qsp ..~ ............ lOO,OOOg Exemple45 : Crème huile dans_eau non ionique Composé de l'exemple 2 ............. O,OSOg Alcool ciétylique .................. 3,000g Alcool stéasylique ................. 3,400g Alcool cétylique ~xyéthyléné (20 moles).............. 0,630g Alcool stéarylique oxyéthyléné (20 moles) ............. 1,470g Monostéarate de glycérol ........... 2,000g Huile de vaseline.*................ 15,000g Glycérine ......................... lO,OOOg Conserv&téurs ...........~.............. qs Eau distillée qsp................. lOO,OOOg Dans cet exemple, le compose de l'exemple 2 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 34.
Exemple46 : Crème Composé de l'exemple 1 ........... .. 0,020g Myristate d'isopropyle ........... . 81,700g Huile de vaseline*fluide ........... 9,lCOg Silice ver.due par la société
Degussa sous le nom de "Aerosil 200 *".................... 9,180g Dans cet exemple, le composé de l'exemple l peut etre re~placé par la r~-re quantité du composé de l'exemple 35.
Exemple47: Crème huile dans l'eau anioniaue Composé de l'exemple 14 ........... O,OlOg Dodécylsulfate de sodium .......... 0,800g Glycérol........................... 2,000g Alcool stéarylique................ 20,000g Trlglycérides d'acides caprique /caprylique vendus par la societé
Dynamit ~'obel sous le nom de * (marque de co ~ erce) BSB/JD/EL/ML BR.13347 - 39 ~ ~ 8~
"~islyol 812*.".................. 20,000g Conservateurs ...................... ~ qs Eau déminéralisée .............. lOO,OOOg Exemple 48: Gel Composé de l'exemple 19... .. 0,CC5g Hydroxypropyl cellulose vendue par la société Hercules sous le nom de "Klucel HF*''.............. 2,000g EauJéthanol (50:50) QSP......... lOO~OOOg Dans cet exe~ple, le composé de l'exemple 19 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 39.
~xemple 49: Lotion pour la peau Comp~sé de l'exemple 19 ~ .... G,005g Na2 HP04 0,1~ ................. 80,000ml NaH2 P4 0,lM .................. 20,000ml t 100 ~ des particules de ce composé doivent être d'un dia~ètre inférieur à
Z5 microns.
Cette lotion est une suspension de pH = 7,4.
Après conditionnement dans une ampoule appropriée, le produit est stérilisé.
Le produit doit etre vigoureusement agité avant l'emploi.
* ~marque de co ~ erce~
BSB/JD/EL/ML BR.133~7 '
Claims (27)
1. Composés aromatiques hétérocycliques caracté-risés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I) (I) dans laquelle:
- R1 représente un radical -CH3 ou -CH2OH
ou un radical de formule dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule -OR4, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical mono ou polyhydroxy-alkyle, ou R3 représente le radical de formule - dans laquelle r' et r" représentent un atome d'hydrogène, un radi-cal alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, - Ar représente un radical aromatique choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formules (A), (B), (C) ou (D) ci-après définies:
(A) (B) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, (C) dans laquelle R5 représente un radical alkyle inférieur, et (D) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 re-présente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle.
- Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote, et -X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur, sous réserve d'une part que lorsque Y représente un groupe-ment =CH- et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5 représente un radical -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone.
- R1 représente un radical -CH3 ou -CH2OH
ou un radical de formule dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule -OR4, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical mono ou polyhydroxy-alkyle, ou R3 représente le radical de formule - dans laquelle r' et r" représentent un atome d'hydrogène, un radi-cal alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, - Ar représente un radical aromatique choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formules (A), (B), (C) ou (D) ci-après définies:
(A) (B) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, (C) dans laquelle R5 représente un radical alkyle inférieur, et (D) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 re-présente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle.
- Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote, et -X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur, sous réserve d'une part que lorsque Y représente un groupe-ment =CH- et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5 représente un radical -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur est un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone et est choisi dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical mono-hydroxyalkyle inférieur est un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone.
4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical mono-hydroxyalkyle inférieur est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxyéthyle et 2-hydroxypropyle.
5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle est choisi dans le groupe constitué par les radicaux dérivés du glycérol, du pentaérythritol et du mannitol.
6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkoxycarbonyle inférieur est choisi dans le groupe constitué par le méthoxy carbonyle, l'éthoxy carbonyle, l'isopropoxy carbonyle et le tert-butoxy carbonyle.
7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r", pris ensemble, for-ment un hétérocycle choisi dans le groupe constitué par le radical pipéridino, le radical piperazino, le radical mor-pholino et le radical pyrrolidino.
8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est choisi dans le groupe constitué par le radical cyclohexyle, le radical 1-méthylcyclohexyle et le radical adamantyle.
9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule (II):
(II) dans laquelle:
-R1 représente le radical -CH2OH ou un radical de formule dans laquelle R3 représente un radical de formule -O R4 dans laquelle R4 représente un atome d'hydro-gène, un radical -CH3 ou -CH2CH2OH, ou un radical de formule dans laquelle r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un cycle morpholino, y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote, et - X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule>N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, le radical -CH3 ou le radical -CO2 tert-butyle.
(II) dans laquelle:
-R1 représente le radical -CH2OH ou un radical de formule dans laquelle R3 représente un radical de formule -O R4 dans laquelle R4 représente un atome d'hydro-gène, un radical -CH3 ou -CH2CH2OH, ou un radical de formule dans laquelle r' et r", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un cycle morpholino, y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote, et - X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule>N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, le radical -CH3 ou le radical -CO2 tert-butyle.
10. Composés selon la revendication 1, caracté-risés par le fait qu'ils correspondent à la formule (III) (III) dans laquelle:
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, - Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote, et - X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO2 tert-butyle.
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, - Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote, et - X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO2 tert-butyle.
11. Composés selon la revendication 1, carac-térisés par le fait qu'ils correspondent à la formule (IV):
(IV) dans laquelle:
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3, - R6 représente un radical -CH3 ou C10H21, - R7 représente un radical tert-butyle, diméthyl-1,1 décyle ou adamantyle, - Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote, et - X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène.
(IV) dans laquelle:
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3, - R6 représente un radical -CH3 ou C10H21, - R7 représente un radical tert-butyle, diméthyl-1,1 décyle ou adamantyle, - Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote, et - X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène.
12. Composés selon la revendication 1, carac-térisés par le fait qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par:
- le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophenecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophenecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-thiophènecarboxylique, - le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) furannecarboxylique, - le 1-tert-butoxycarbonyl-2 (p-tert-butylphenyl)-6-indole-carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique, - le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylique, - le 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle, - l'acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, - le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole-carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole-carboxylique, - le 2-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylique, - le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl méthylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -5-benzi-midazol carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl] -6-benzo-xazole carboxylique, - l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4 décyloxyphényl] -6-ben-zoxazole carboxylique, - l'acide 2 [3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo-(b) furanne carboxylique, - l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b) furanne carboxy-- lique, - l'ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphénl]-6-benzo-(b) thiophène carboxylique, - l'acide 2-/3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl/-6-benzo(b)-thiophène carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxy-phényl)-6-benzo(b) furanne carboxylique, - l'acide 2-(3-tert-butyl-4-methoxyphényl)-6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-/3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphenyl/-6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2-/3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl/-6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2-/3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl/-5-benzimidazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-/3-(1-adamantyl-4-hydroxy-phényl/-5-benzimidazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique, et - l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-- 1-benzopyran-6-yl)-5 benzimidazole carboxylique.
- le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophenecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophenecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-thiophènecarboxylique, - le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) furannecarboxylique, - le 1-tert-butoxycarbonyl-2 (p-tert-butylphenyl)-6-indole-carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique, - le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylique, - le 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle, - l'acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, - le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole-carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole-carboxylique, - le 2-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylique, - le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl méthylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -5-benzi-midazol carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[ 3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl] -6-benzo-xazole carboxylique, - l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4 décyloxyphényl] -6-ben-zoxazole carboxylique, - l'acide 2 [3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo-(b) furanne carboxylique, - l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b) furanne carboxy-- lique, - l'ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphénl]-6-benzo-(b) thiophène carboxylique, - l'acide 2-/3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl/-6-benzo(b)-thiophène carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxy-phényl)-6-benzo(b) furanne carboxylique, - l'acide 2-(3-tert-butyl-4-methoxyphényl)-6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-/3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphenyl/-6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2-/3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl/-6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2-/3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl/-5-benzimidazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-/3-(1-adamantyl-4-hydroxy-phényl/-5-benzimidazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique, et - l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-- 1-benzopyran-6-yl)-5 benzimidazole carboxylique.
13. Procédé pour la préparation de composés hétérocycliques aromatiques ayant la formule générale (I):
(I) dans laquelle:
- R1 représente un radical -CH3 ou -CH2OH
ou un radical de formule dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule -OR4, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical mono ou polyhydroxy-alkyle, ou R3 représente le radical de formule - dans laquelle r' et r" représentent un atome d'hydrogène, un radi-cal alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, - Ar représente un radical aromatique choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formules (A), (B), (C) ou (D) ci-après définies:
(A) (B) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, (C) dans laquelle R5 représentant un radical alkyle inférieur, et (D) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 re-présente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle.
- Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote, et -X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur, sous réserve d'une part que lorsque Y représente un groupe-ment =CH- et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5 représente un radical -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxlique aromatique de formule (1):
(1) dans laquelle Ar a la signification précédente et Q représente un radical OH ou un atome de chlore, (a) soit sur un dérivé d'acide carboxylique de formule (2):
(2) dans laquelle R2 et R4 ont les significations précédences et X
représente un groupement ?NH, -O- ou -S-,et à procéder à une réaction de cyclisation déshydratante du composé obtenu en présence d'un catalyseur acide;
(b) soit sur un dérivé d'acide carboxylique de formule (4):
(4) dans laquelle R2 et R4 ont les significations précédentes et X
représente un groupement ?NH, -O- ou -S-, et à procéder à une bromation du substituant méthyle en position 4 du composé obte-nu et ensuite à cycliser selon les conditions de la réaction de Wittig le composé intermédiaire porteur d'un groupement phospho-nium ou phosphinyle;
et, si désiré, à transformer, selon les méthodes connues, les-dits composés obtenus en vue d'obtenir l'une quelconque des autres significations du radical R1.
(I) dans laquelle:
- R1 représente un radical -CH3 ou -CH2OH
ou un radical de formule dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, un radical de formule -OR4, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone ou un radical mono ou polyhydroxy-alkyle, ou R3 représente le radical de formule - dans laquelle r' et r" représentent un atome d'hydrogène, un radi-cal alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, - Ar représente un radical aromatique choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formules (A), (B), (C) ou (D) ci-après définies:
(A) (B) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, (C) dans laquelle R5 représentant un radical alkyle inférieur, et (D) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 re-présente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle.
- Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote, et -X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur, sous réserve d'une part que lorsque Y représente un groupe-ment =CH- et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5 représente un radical -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxlique aromatique de formule (1):
(1) dans laquelle Ar a la signification précédente et Q représente un radical OH ou un atome de chlore, (a) soit sur un dérivé d'acide carboxylique de formule (2):
(2) dans laquelle R2 et R4 ont les significations précédences et X
représente un groupement ?NH, -O- ou -S-,et à procéder à une réaction de cyclisation déshydratante du composé obtenu en présence d'un catalyseur acide;
(b) soit sur un dérivé d'acide carboxylique de formule (4):
(4) dans laquelle R2 et R4 ont les significations précédentes et X
représente un groupement ?NH, -O- ou -S-, et à procéder à une bromation du substituant méthyle en position 4 du composé obte-nu et ensuite à cycliser selon les conditions de la réaction de Wittig le composé intermédiaire porteur d'un groupement phospho-nium ou phosphinyle;
et, si désiré, à transformer, selon les méthodes connues, les-dits composés obtenus en vue d'obtenir l'une quelconque des autres significations du radical R1.
14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé
par le fait qu'il consiste à procéder à une réaction d'acyla-tion entre un composé de formule:
dans laquelle Ar a la signification donnée à la revendica-tion 13 et un ester d'acide carboxylique de formule:
dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendica-tion 13, R'4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone et X' représente un groupement ?NH ou -S-, puis à une cyclisation deshydratante de l'intermédiaire au moyen d'acide p-toluène sulfonique dans un solvant aro-matique.
par le fait qu'il consiste à procéder à une réaction d'acyla-tion entre un composé de formule:
dans laquelle Ar a la signification donnée à la revendica-tion 13 et un ester d'acide carboxylique de formule:
dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendica-tion 13, R'4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone et X' représente un groupement ?NH ou -S-, puis à une cyclisation deshydratante de l'intermédiaire au moyen d'acide p-toluène sulfonique dans un solvant aro-matique.
15. Procédé selon la revendication 14, caracté-risé par le fait que la cyclisation deshydratante est effectuée dans du xylène au reflux.
16. Procédé selon la revendication 13, caracté-risé par le fait qu'il consiste à faire réagir un composé
de formule:
dans laquelle Ar a la signification donnée à la reven-dication 13, et un acide carboxylique aromatique de formule:
dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendica-tion 13, en présence d'acide borique dans un solvant aromatique.
de formule:
dans laquelle Ar a la signification donnée à la reven-dication 13, et un acide carboxylique aromatique de formule:
dans laquelle R2 a la signification donnée à la revendica-tion 13, en présence d'acide borique dans un solvant aromatique.
17. Procédé selon la revendication 16, caracté-risé par le fait que la réaction est effectuée dans du xylène au reflux.
18. Procédé selon la reevendication 13, carac-térisé par le fait que la bromation du compose intermédiaire est effectuée en présence de N-bromosuccinimide dans un solvant aromatique ou chloré.
19. Procédé selon la revendication 18, carac-térisé par le fait que la bromation est effectuée dans du benzène ou du tétrachlorure de carbone à une température comprise entre 70 et 90°C.
20. Procédé selon la revendication 13, caracté-risé par le fait que le dérivé intermédiaire porteur d'un groupement phosphonium ou phosphinyle répond à la formule suivante (7):
(7) dans laquelle Ar, X, R2 et R4 ont les significations données à la revendication 13 et A1 représente un radical de formule - ? (V)3 Br- dans laquelle V représente un radical alkyle ou aryle, ou un radical de formule - ? - (W)2 dans laquelle W représente un radical aryle, alkoxy ou aryloxy.
(7) dans laquelle Ar, X, R2 et R4 ont les significations données à la revendication 13 et A1 représente un radical de formule - ? (V)3 Br- dans laquelle V représente un radical alkyle ou aryle, ou un radical de formule - ? - (W)2 dans laquelle W représente un radical aryle, alkoxy ou aryloxy.
21. Procédé selon la revendication 20, caracté-risée par le fait que la cyclisation du dérivé intermédiaire porteur d'un groupement phosphonium ou phosphinyle de formule ( 7) selon la revendication 20 est effectuée en présence d'une base dans un solvant aprotique dipolaire, un alcool ou un éther, a une température comprise entre -10°C et +150°C.
22. Procédé selon la revendication 21, carac-térisé par le fait que le solvant aprotique dipolaire est est le diméthyl-sulfoxyde ou le diméthyl formamide.
23. Procédé selon la revendication 21, carac-térisé par le fait que l'éther est le dioxanne ou le tétrahydrofuranne.
24. Procédé selon la revendication 21, 22 ou 23, caractérisé par le fait que la cyclisation est effectuée dans le tétrahydrofuranne entre 0°C et 80°C en utilisant la triéthylamine ou la diazobicycloundécène comme base.
25. Procédé selon la revendication 13, pour la préparation des composés répondant à la formule générale (II):
(II) dans laquelle R1 représente un radical -CH2OH ou un radical de formule dans laquelle R3 représente un radical de formule -O R4 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical -CH3 ou un radical -CH2 CH2OH, ou un radical de formule dans laquelle r' et r", identiques ou diffé-rents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un cycle morpholino, Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote et X
représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical -CH3 ou un radical -CO2 tert-butyle; caractérisé par le fait que dans le dérivé de formule (1) Ar représente un radical et Q représente un radical -OH ou un atome de chlore, et dans le dérivé de formule (2) ou (4), R2 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical -CH3 ou un radical -CH2CH2OH et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical CO2 tert-butyle.
(II) dans laquelle R1 représente un radical -CH2OH ou un radical de formule dans laquelle R3 représente un radical de formule -O R4 dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical -CH3 ou un radical -CH2 CH2OH, ou un radical de formule dans laquelle r' et r", identiques ou diffé-rents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un cycle morpholino, Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote et X
représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical -CH3 ou un radical -CO2 tert-butyle; caractérisé par le fait que dans le dérivé de formule (1) Ar représente un radical et Q représente un radical -OH ou un atome de chlore, et dans le dérivé de formule (2) ou (4), R2 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical -CH3 ou un radical -CH2CH2OH et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un radical CO2 tert-butyle.
26. Procédé selon la revendication 13, pour la préparation des composés de formule générale (III):
(III) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO2 tert-butyle, caractérisé par le fait que dans le dérivé de formule (1), Ar représente le radical et Q représente un radical -OH ou un atome de chlore, et dans le dérivé de formule (2) ou (4), R2 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO2-tert-butyle.
(III) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO2 tert-butyle, caractérisé par le fait que dans le dérivé de formule (1), Ar représente le radical et Q représente un radical -OH ou un atome de chlore, et dans le dérivé de formule (2) ou (4), R2 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CO2-tert-butyle.
27. Procédé selon la revendication 13, pour la préparation des composés répondant à la formule (IV):
(IV) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, R6 représente un radical -CH3 ou -C10H21, R7 représente un radical tert-butyle, diméthyl-1,1 décyle ou adamantyle, Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote et X
représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, caractérisé par le fait que dans le dérivé de formule [1) Ar représente un radical de formule dans laquelle R6 représente un radical -CH3 ou -C10H21 et R7 représente un radical tert-butyle, diméthyl-1,1 décyle ou adamantyle, et Q représente un radical -OH ou un atome de chlore, et dans la formule (2) ou (4), R2 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-H.
(IV) dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, R6 représente un radical -CH3 ou -C10H21, R7 représente un radical tert-butyle, diméthyl-1,1 décyle ou adamantyle, Y représente un groupement =CH- ou un atome d'azote et X
représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-R8 dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, caractérisé par le fait que dans le dérivé de formule [1) Ar représente un radical de formule dans laquelle R6 représente un radical -CH3 ou -C10H21 et R7 représente un radical tert-butyle, diméthyl-1,1 décyle ou adamantyle, et Q représente un radical -OH ou un atome de chlore, et dans la formule (2) ou (4), R2 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou un radical de formule ?N-H.
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