CA1256804A - Compositions pharmaceutiques contenant a titre de principe actif un ou plusieurs derives heterocycliques aromatiques - Google Patents
Compositions pharmaceutiques contenant a titre de principe actif un ou plusieurs derives heterocycliques aromatiquesInfo
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Abstract
L'invention concerne des compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé aromatique hétérocyclique répondant à la formule générale (I): (I) <IMG> dans laquelle R1 = -CH3, <IMG> où R3=H ou -OR4, R4 représentant H, alkyle (1-20C),monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle,ou R3= <IMG> où r' et r'' = H, alkyle inférieur ou forment ensemble un hétérocycle: R2=H ou CH3; Ar = un radical aromatique; Y représente CH ou un atome d'azote; et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical de formule ?N-R8 où R8 = H, alkyle inférieur ou alkoxycarbonyle inférieur. Les compositions selon l'invention sont notamment utilisées dans le traitement topique et systémique des affections dermatoloqiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique.
Description
2~
I,'invention concerne de nouvelles compositions pharmAceutiques, notamment pour des fins thérapeutiq-les humaines ou vétérinaire, contenant à titre de principe actiE dans un excipient pharmaceutiquement acceptable Ull OU
plusieurs dérivés hétérocycliques aromatiques.
Les dérivés hétérocycliques présentent lorsqu'uti-lisés en association avec un excipient pharrnaceutiquement acceptable, un profil biologique les apparentant aux com-posés connus sous la dénomination de " rétinoides" dont les représentants les plus connus sont les acides trans et cis-rétinoiques (trétinoïne et isotrétinoïne) et l'étré-tinate.
Par rapport aux réti.noïdes, les composés hété-rocycliques aromatiques lorsqu'utilisé en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, présentent du fait de leur structure, une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène et par ailleurs, une activité renfor-cée dans le trai-tement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologi-ques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique ainsi qu'une activité anti-tumorale. En outre, ces compositions peuvent être utiliséesdans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire.
Ces compositions trouvent également une applica-tion dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.
Compte-tenu de leur structure chimique et de leur activité, les composés hétérocycliquesaromatiques utilisé
à titre de pricipe actif dans les composition selon l'in-vention, seront désignés ci-après sous la dénomination de "Hétéro-différines';.
L'invention concerne donc de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif dans un ``` ~ 25 - la -excipient pharmaceutiquement acceptable, une ou plusieurs llhétéro-dl:E:Eerines'l pouvant et.re représentés pa:r la formule génerale (1):
X ~ Rl (I) dans laquelle :
Rl représente :
(i) -CH
( ii ) -CH20H
(iii) -C-R3 Il R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbon 2S68g 1~
radical mono ou polyhydroxyalkyle ou R3 représente le radical _ ~ r r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3, Ar représente un radical aromatlque corre6pondant à l'une des formules suivantes:
(a) CH3 CH3 ~ (A) (b~
Z étant O ou S
(c) ~
5 ~ (C) R5 représentant un radical alkyle inférieur et (d) ~
6 ~ (D) J
R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical al~yle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome d'oxygènP, un ato~e de soufre ou le radical ~~ R8, R~ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou ~n radical alkoxycarbonyle inférieur, BSB/JD/EL/~L BR.13347
I,'invention concerne de nouvelles compositions pharmAceutiques, notamment pour des fins thérapeutiq-les humaines ou vétérinaire, contenant à titre de principe actiE dans un excipient pharmaceutiquement acceptable Ull OU
plusieurs dérivés hétérocycliques aromatiques.
Les dérivés hétérocycliques présentent lorsqu'uti-lisés en association avec un excipient pharrnaceutiquement acceptable, un profil biologique les apparentant aux com-posés connus sous la dénomination de " rétinoides" dont les représentants les plus connus sont les acides trans et cis-rétinoiques (trétinoïne et isotrétinoïne) et l'étré-tinate.
Par rapport aux réti.noïdes, les composés hété-rocycliques aromatiques lorsqu'utilisé en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, présentent du fait de leur structure, une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène et par ailleurs, une activité renfor-cée dans le trai-tement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologi-ques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique ainsi qu'une activité anti-tumorale. En outre, ces compositions peuvent être utiliséesdans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire.
Ces compositions trouvent également une applica-tion dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.
Compte-tenu de leur structure chimique et de leur activité, les composés hétérocycliquesaromatiques utilisé
à titre de pricipe actif dans les composition selon l'in-vention, seront désignés ci-après sous la dénomination de "Hétéro-différines';.
L'invention concerne donc de nouvelles compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif dans un ``` ~ 25 - la -excipient pharmaceutiquement acceptable, une ou plusieurs llhétéro-dl:E:Eerines'l pouvant et.re représentés pa:r la formule génerale (1):
X ~ Rl (I) dans laquelle :
Rl représente :
(i) -CH
( ii ) -CH20H
(iii) -C-R3 Il R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbon 2S68g 1~
radical mono ou polyhydroxyalkyle ou R3 représente le radical _ ~ r r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hétérocycle, R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3, Ar représente un radical aromatlque corre6pondant à l'une des formules suivantes:
(a) CH3 CH3 ~ (A) (b~
Z étant O ou S
(c) ~
5 ~ (C) R5 représentant un radical alkyle inférieur et (d) ~
6 ~ (D) J
R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical al~yle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, Y représente CH ou un atome d'azote, et X représente un atome d'oxygènP, un ato~e de soufre ou le radical ~~ R8, R~ représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou ~n radical alkoxycarbonyle inférieur, BSB/JD/EL/~L BR.13347
- 3 - ~ 2 ~ ~ a O ~
sous réserve d'une part que lorsque Y représente C~ et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de for~ule (C) dans laquelle R5 = -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un a~ome d'oxygène, Ar est différent d'un radlcal de for~ule (C) ou de formule (D) dans laq~lelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramiié
ayant de 4 à 12 atomes de carbone.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radlcal ~onohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone, no~amment un radical 2-hydroxyéthyle, et 2~hydroxypro-pyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol ou du mannitol.
Par radical alkoxycarbonyl inférieur on doit entendre un radical ayant une cha~ne alkyle ramifié ou non, de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkoxycarbonyles inférieures préférés on peut citer : le radical méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, isopropoxy carbonyle et tert-butoxy carbonyle.
Lorsque les radicaux r' et rl' pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrroli-dino.
Lorsque le radical R7 représente un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclohexyle, l-méthyl cyclohexyle ou adaman~yle.
Selon une forme de réalisation particulière, les compositions selon l'invention contiennent, à titre de principe actif, une ou plusieurs hétéro-différines répondant à la formule générale (II):
CU ~ y~[~
dans laquelle :
R représente -CH OH ou -C-R
R3 représentar.t -O-R4 ou - N~
\r"
BSB/JD/EL/ML BR.13347 r ~256~
R4 représentant un atome d'hydrogene, un radlcal ~CH3 u 2 2 r' et r" identiques ou diEférents représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle in:Eérieurou pris ensem-ble forment un cycle morpholinv Y représente CH ou un atome d'azoteet X représente un atome de soufre, un atome d'oxy-gène ou N-R81 R8 étant un atome d'hydrogène, le radical -CH3 ou -C02 tert-butyle.
Selon un autre forme de réalisation particulière, les compositions selon l'invention contiennent à titre de principe actif, une ou plusieurs hétéro-différines répondant à la formule générale (III) :
CH3 ~ ; ~ i x ~ h-0-R~ (III) dans laquelle :
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou,N-R8, R8 étant un atome d'hydrogène ou le radical -C02-tert-butyle.
Selon un autre forme de réalisation particulière, les compositions selon l'invention contiennent à titre de principe actif, une ou plusieurs hétéro-différines répondant à la formule générale (IV) :
~2S~
- ~a -6 ~
dans laquelle :
R~ représente un atome d'hydrogène ou un radical R6 représente le radical -CH3 ou CloH21 R7 représente le radical tert-butyle, diméthyl-l, 1 décyle ou adamantyle Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxy-gène ou ~-R8, R8 étant un atome d'hydrogène.
Parmi les Hétéro-différines de formule (I) défi-nissant les principes actifs préférés des compositions selon l'invention,on peut notamment citer les suivantes:- le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxy-lique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b~thiophène-.
- 5 - ~25~8~
carboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) thiophènecarboxylique, le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle, l'acide 2-(p-tert-hutylpheny:L)-bellzo(b)f~lrannecarboxyllque, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro 5~5,8,8-tétraméthyl-2-rlaphtyl)-6-benzo(b)furanne-carboxylate de méthyle, l'acide 2-~5,6,7,8-tétrahydro-5 9 5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) -furannecarboxylique, le l-ter-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique, le l-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-lndolecarboxylate de méthyle, le 2-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, le l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole-carboxylate de méthyle, l'acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole-carboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole-carboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylate de méthyle 3 l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylique, le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-6-benzoxazole carboxylique, l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5-5J8,8-tétraméehyl-2 naph-tyl)-6-benzoxazole carboxylique, l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, l'alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5-5,8~8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl ~ ..
BSB/JD/E~/ML BR.13347 - 6 ~ 8~
méthylique, l'ester méthylique de l'acide 2-L 3~ adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -5-benzi-midazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acl.de 2-L 3~ adamantyl.)-4 méthoxyphényl~ -6-benzo-xazole carboxylique, l'acide 2- [3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ ~6-benzoxazole carbo~ylique9 l'ester méthylique de l'acide 2-~ 3-(l-adamantyl)-4 décyloxyphényl] -6-ben-zoxazole carboxylique, l'acide 2 L3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2- L 3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo-(b) furanne carboxylique, l'acide 2-L 3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6--benzo(b) furanne carboxy-lique, l'ester méthylique de l'acide 2- L3-(l-adamantyl)-4 méthoxyphényl] -6-benzo-(b) thiophéne carboxylique, l'acide 2- L3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)thiophène carboxy-llque, l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6 benzo(b)-furanne carboxylique, l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furanne carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2-C 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzo(b)furanne carboxylique, l'acide 2- t3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b)furanne carboxylique, l'acide 2- L3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -5-benzimidazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2- L3-(1-adamantyl-4-hydroxyphényl] -5-benzi-midazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6~benzothiazole carboxylique, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole-carboxylique, et l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2-3-dihydro-1-benzopyran-6~yl)-5 benzimidazole carboxylique.
Diverses méthodes de synthèse peuvent etre envisagées pour l'obtention des.composés de formule (I). Parmi ces méthodes on peut en particulier mentionner les suivantes :
A) Pre~ière =6th~de (Schéma I) Cette méthode consiste à faire réagir un dérivé dlacide carboxy-lique aromatique de formule (1~ sur un ester d'acide carboxylique aromatique BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~ 7 - ~25~
de formule (2) portant Im radical am~no en position 4 et un ra~ical amino, hydroxy ou thio en position 3.
Cette méthode est tout partlculièrement préféree lorsque dans les composés de formule ~I) le radical Y représente Ull atome d'azote.
Schéma I
Ar ~ Q ~ ~
(_) 2 (2) X ~ ~ ~ OR4 (3) Q = OH ou Cl X = NH, O ou S
B) Deuxième méthode (Schéma II) Cette méthode consiste à faire réagir le dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (4) portant en posit-lon 4 un radical méthyle et un groupe amino, hydroxy ou thio en position 3. Le composé intermédiaire obtenu (S) est ensuite soumis à une bromation conduisant au dérive bromo méthylé en position 4 (6).
Après réaction d'une triaryl ou trialkylphosphine, d'un triaryl ou trialkylphosphite, ou bien d'un oxyde d'arylphosphine on obtient le composé
(7) qui est alors cyclisé en composé de formule (8) Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les composés de formule (I) Y représente le radical CH.
~ . ~
BSB/~D/EL/ML BR.13347 - 8 - ~5~8~
Schéma II
O ~13 ~
+ ~ ~ Ar ~ ~ ~ oRL
HX ~ ~ R4 R2 ,f (I) R2 (-4) (5) BrCH2 ~,~
Ar ~ X ~ OR4 O
(6) R2 Ar ~ X ~ ~ OR4 (7) r ~
X ~ OR4 (~) R2 Q = OH ou Cl X = NH, O ou S
A~ (V)3 Br V étant un alkyle ou un aryle ou - - (W)2, W étant un aryley un alkoxy ou un aryloxy O Selon cette dernière méthode la réaction de cyclisation c'est-à-dire le passage du composé (7) au composé (8) est effectuée en présence d'une base qul peut être un hydroxyde ~u un carbonate de métal alcalin par exemple la lithlne ou le carbonate de potass~um, un hydrure de métal alcalin par exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, une amine tertiaire par exemple la triéthylamine, la di-isopropyléthylamine ou le diazabicycloundécène (DB~) ou encore un amidure alcalin par exemple l'amidure de sodium ou le di-isopropy-BSB/JD/EL/ML BR.13347 _ 9 ~2~
lamidure de lithium. La température de la réaction est comprise entre - 10C
et ~ 150C et on peut utiliser, comme solvant, un solvant aprotique dipolalre (diméthyls~ oxyde ou diméthyl formamide), un alcool, un éther (~ioxanne ou tétrahydrouranne?. La réaction est avantageusement effectuée dans le tétra-hydrofuranne (THF) entre 0C e~ ~0C en utilisant la triéthylamine ou le DBU
comme base.
La réaction de bromation, c'est-à-dlre, l'obtentlon des composés de formule (6) est effectuée en présence de N-bromosuccinimide dans le benzène ou le tétrachlorure de carbone préalablement séchés, la température étant de préférence comprise entre 70C et 90C, l'initiateur radicalaire étant de préférence le peroxyde de benzoyle.
La réaction d'acylation suivie d'une cyclisation déshydratante selon le schéma I ainsi que la réaction d'acylation selon le schéna II est effectuée de manière classique. Lorsque X représente un groupement NH, la réaction est avantageusement effectuée en utilisant un composé de formule ~1) sous forme de chlorure d'acide (Q=Cl) en présence d'une amine tertiaire.
La réactlon de cyclisation déshydratante selon le schéma I est d~
préférence effectuée au moyen d'un catalyseur acide par exemple l'acide p-toluène sulfonique au reflux du solvant de préférence le xylène.
Les esters obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent etre convertis de manière classique en divers analogues faisant l'objet des significations (i) à (iii), du radical Rl.
Ainsi la saponification de ces esters donne les acides correspon-dants. Ceux-ci peuvent etre transformés en chlorures d'acides qui sont alors facilement convertis en amides. Ces amides peuvent également être obtenus par action directe d'amines sur les esters obtenus précéde~ment. La réduction des esters, aldéhydes ou amides par un agent réducteur convenable (par exemple l'aluminohydrure de lithium) permet l'accès aux alcools et amines correspon-dants.
Lorsque les composés de formule (I) se présentent sous ~orme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amines organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous , _ BSB IJD / EL/ML BR.133~7 ' ~25~34 Eorme acide libre, soit de sels d'acides minéraux ou organi-ques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme amine libre.
Les composés de formule (I) lorsqu'utilisés à titre de principe actif de compositions selon l'invention, pré-sentent une bonne à excellente activité dans le test d'inhi-bition de l'ornithine décarboxylase chez le rat nu après lnduction par le " tape stripping". Ce test est admis comme mesure de l'action des rétino~des sur les phénomènes de pro-lifération cellulaire.
Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un dé-sordre de la kératinisation (différenciation, prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres~ à
composante inflammatoire et/ou immunoallergique, l'atopie cutanée ou respiratoire notamment :
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles.
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes.
- la maladie de Darier.
- les kératodermies palmo-plantaires.
- les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan.
- toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.
- l'éczéma - l'asthme Elles sont également actives pour certaines affec-tions rhumatismales notamment le rhumatisme psoriasique ainsi que pour certains problèmes ophtalmologiques relatifs :~ 256 - lOa -à la cornée.
Comme ceci a été précédemment indiqué, les déri-vés hétérocycliques dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, présentent, par rapport aux rétino~des classiques, une meilleure stabilité à la l.umière et à lloxy-gène, ceci étant essentiellement dû au fait qu'ils ne pos-sèdent pas de double liaison facilement isomérisable.
La quantité de principe actif contenu dans les compositions selon l'invention est telle qu'elle permet d'administrer les composés de formule I à une dose jour-nalière d'environ 2 yg/kg à 2 mg/kg de poids corporel.
/
~ ~d ~2568~
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous,soit à l'état dispersé dans le véhicule.
Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie entérale r parentérale, topique ou ocu-laire.
Par voie entérale, les compositions peuvent se pré-senter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions.
Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5 ~ en poids de co~posé(s) de formule (I).
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculairet ce sont principalement des collyres.
~es compositions selon l'invention contenant à
titre de principe actif un ou plusieurs des composés de formule (I) trouvent également une application pour la re-pousse des cheveux, l'anti-chute, ou dans le traitement des effets néfastes du soleil, ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches.
Les compositions médicamenteuses selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynami-quement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée, des agents anti-- ~ 2568~1 - lla -séborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-cystéine, la S-ben~yl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxolone, des agents anti-acnéiques, des antibiotiques, comme l'érythro-mycine et ses esters, la néomycinel les -tétracyclines, les polyméthylènes-4,5 isothiazolinones-3 ; des agents favori-sant la repousse des cheveux, comme le "Mino-_ 2-~,256~
xidil" (diamlno-2, 4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés ; l'an-thraline et ses dérivés; le Diazoxide (chlorométhyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxide-1,1), le PhénytoIn (d~phényl-5,5 imidazolidinedione-2,4) et l'iodure d'oxapropas~ium; des agents anti-infla~matoires stéroidiens et non stéroI-diens ; des caroténo~des et, nota~ent, le ~ -carotène ; des agents anti-psoriasiques tels que l'nn~hraline et ses déri~és, les acides eicosatétray-no~que 5, 8J 11, 14 et -triyno~que 5, 8, 11, leurs esters et amides.
Les co~positions selon l'invention pel~vent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres W -A et W -B, des anti-oxydants tels que l'c~-tocophérolp le butylhy-droxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
On donne ci-après, à titre d'illustration et sans auc~m caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés de formule (I)utilisa-ble à titre de princi~e actif dans les ~omposition5 phar~aceutioues selon l'inven-tion,ainsi que des exemples desdites compositlons phar~aceutiques les contenant.EXEMPLE 1 2-(p-tere-Butylphényl)-6- benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle.
Dans 20 ml de TH~ sec on ajoute successivement 1380 g (10 m~ol) de 3-mercapto-4-~éehyl benzoate de méthyle, 1,11g (1,5 ml, 11 mmol) de triéthy-lamine et 2,20 g (11 mmol) de chlorure de p-tert- butylbenzoyle. On agite 2 heures à 20~C, jette dans l'eau (100 ml), et extrait avec du dichlorométhane (3xlOOml). On sèche la phase organique et évapore. On purifie ensuite par passage sur une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane (50%) et d'hexane (50%). On recueille le produit présentant un Rf=0,35 (éluant : dichlorométhane). On évapore les solvants et obtient ainsi le 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle (3,08g, 90%) .
b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert butylbenzoylthio) benzoate de méthyle.
2,80g de l'ester obtenu à l'exemple 1(a) sont dissous dans 20 ml de tétra-chlorure de carbone sec, au reflux. On ajoute 20 mg de peroxyde de benzoyle et, par portions, 1,45g (8,15 mmol) de N-bromosuccinimide. On chauffe à reflux pendant 10 heures, ajoute 0,145 g (0,8 mmol) de N-bromosuccinimide, et chauffe encore 4 heures à reflux. On évapore les solvants et purifie grossièrement le résidu par passage à travers une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi un mélange de 3 produits présentant des Rf=0,35 ; 0,40 ; 0,45. (éluant : dichlorométhane). Ces produits sont, paF
BSB/JD/EL/ML BR.13347 - 13 ~ ~2~
ordre de polarité décroissante : le prodult de départ, le produit monobromé et le produie dibromé. Ce dernier est éliminé par chromatographie ("Waters"* Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dlchloromethane (50~ et d'hexane (50 %).
On obtient alnsi une huile (3,20g) contenant envlron 80 % d'ester désiré et environ 20 % de produit de dépar~.
c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle.
Dans 20 ml de THF, on dissout 3,10 g du mélange obtenu à l'exemple l(b) et 1,85 g (7mmol) de triphénylphosphine. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures, puis on refroidit et a~oute goutte à goutte 1,06 g (7mmol) de diazabicycloundécène (DBU). Lors de l'addition de chaque goutte on observe l'apparitlon transitolre d'une couleur ~aune foncé. A la fin de l~addition, on ~bserve un léger précipité. On chauffe à 50C pendant 15 minutes, verse dans l'eau (lOOml), extrait avec du dichlorométhane ~3X100 ml), sèche et évapore les solvants. Le produit désiré est obtenu par chromatographie ~color,ne de silice, ~luant : mélange de dichlorométhane (20%) et d'hexane (80%). Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 2-(p-tert-butyl-phényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle (1,60 g, 62 % à partir de l'ester obtenu en 1 (a) ).
F : 155C ; Rf = 0,70 (éluant : mélange de dichlorométhane (20 %) et d'hexane (80 %)).
.
Acide 2-(p-tert-Butyl-phényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique 1,2 g (3,7 mmol) de l'~ster obtenu à l'exemple l(c) sont mis en suspension dans 100 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol. OII chauffe 4 heures à
reflux, verse dans l'eau (100 ml), a~idifîe à pH O avec de l'acide chlorhy-drique concentré, extrait avec de l'éther éthylique (3xlOO ml), sèche et évapore. Le solide obtenu est recristallisé dans 17acétonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
(1,05 g ; 91 %).
F : 318C. Rf=0,7 (éluant : mélange de dichlorométhane (80 %) et de méthanol (20 %))-2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) thiophenecarboxylate de méthyle.
a) 4-Méthyl-3 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,~tétraméthyl-2-naphtoyl-thio)benzoate de méthyle.
* (marque de comme~ce) BSB/JD/EL/ML BR.13347 -~ - 14 - ~ ~ S ~
De manière analogue à l'exemple l(a), en partant de 1,83g (lOmmol) de 3-mercapto-4-méthyl benzoate de méthyle, de 1~5ml de triéthylamine et de 2,76 g (11 mmol) de chlorure de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient le 4-méthyl-3-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,~,8-tétraméthyl--2 naphtoylehlo) benæoate de methyle. (3,50g ; 88 %) F : 120C. Rf~0,7(en utilisant comme éluant le dichlorométhane), b) 4-Bromométhyl-3-(5l6,7,8~tétrahydro-~5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyl-thio)benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(b), en partant de 3,30g (8,3 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 3 (a), de 1,48 g (8,3 mmol) de N-bromosucci-nimide, et de 20 mg de peroxyde de benzGyle, on vbtient, après chromatographie {"Waters" prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dichlorométhane (60%) et dlhexane ~40 %)), un mélange contenant environ 10 % de produit de départ et 90 % de 4-bromométhyl -3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylthio) benzoate de méthyle. (2,50g).
c) De manière analogue à llexemple l(c), en partant de 2,40 g du mélange obtenu en 3(b) et de 1,6g de triphénylphosphine, dans 15 ml de THF, on obtient, après reflux de 6 heures, un sel de phosphonium qui est im~édiatement traité par O,9ml de DBU. Après traitement de manière analogue à l'exemple l(c) et après chromatographie (colonne de silice, éluant : mélange de dichloromé-thane 30 % et d'heptane 70 %) on obtient le 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. (1,50g 50 %
à partir de l'ester obtenu en 3a)).
F : 170C, Rf=0,8(éluant: dichlorométhane) Acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8J8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo-(b)thiophène carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,10 g (2,9 mmol)d'ester obtenu à l'exemple 3(c), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène carboxylique. (0,99g, 93 ,0) F : 297C, Rf=0,7(éluant : mélange de dichlorométhane (80 ~) et de méthanol (20 %3).
2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(2), à partir de 3,30g (20mmol) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de triéthylamine (2,20g, 22mmol) et de BSB/JD/EL/ML BR. 13347 chlorure de p-tert-butylbenzoyle ~3,90g, 20mmol) dans 40ml de TI~F, on obtient le 2-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle. (5,30g, 81 %) RE= 0,45 ~éluant : mélange éther éthylique (30%) et hexane (70%)).
b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoclte de méthyle.
De man:Lère analogue à l'exemple l(b), à partLr de 1,60g (Smmol) de l'aster obtenu en 5(a), de 1,30g de N-bromosucclnim:Lde et de peroxyde de benzoyle (lOmg), dissous dans 5ml de tétrachlorure de carbone et portés à
reflux sous azote pendant 20 mn, on obtient, après chromatographie (~IYLC, colonne "ZORBAX SII."*,éluant : mélange dichloromélthane (80 %) hexane (20%)), le 4 bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) ben~oate de méthyle. (0,94g, 46 %) F: 107C, Rf=0,40 (éluant: mélange d'éther éthyllque (30 %) et d'hexane (70%))-c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(c), en partant de 0,52g (1,3~ol) d'ester obtenu à l'exemple 5(b), et de triphénylphosphine (0,40g) dans 2ml de THF, on obtient, après chauffage à reflux pendant 4 heures sous azote, puis traitement au DBU (0,30g) pendant 15 minutes à 20C puis 15 minutes à reflux, l'ester désiré brut. Après purification (HPLC, colonne "ZORBAX SIL", éluant :
mélange éther diisopropylique (10 %), heptane (90 %)), on obtient le 2-(p-tert-Butylphényl) 6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,35g, 87 %) F: 148C, Rf= 0,55 (éluant : mélange éther éthylique (30%) heptane (70 %)).
Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo~b)furannecarboxylique.
0,30g (1mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(c) sont dissous dans 10ml d'éthanol. On a~oute 2ml de potasse (5N), et chauffe 2 heures à 50C. Le précipité obtenu est dissous par addition d'eau (30ml), et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique (N). On extrait avec 150 ml d'éther éthylique, lave à
l'eau ~squ'à pH=6 et évapore. On obtient un résidu qui est sèché et dissous dans du THF (20m1). Par évaporation du THF, on obtient l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (0,28g, 98 %) F : 294C, Rf=0,60 (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 %)).
. .
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylate de méthyle.
a) 5'-métho~ycarbonyl-2'-méthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtoate.
* tmarque de commerce) BSB/JD/EL/ML BR.13347 3~2~
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 3,32g (20mmol) de 3-hydroxy-4 méthyl benzoate de méthyle, et de 5,51g (22mmol) de chlorure de 5j6,7,8,-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient le 5'-methoxycarbonyl-2'-m~-thylph~nyl-5,6,7,8-tetrahydro-~,5,8,8-t~traméthyl-2-naphtoat~. t7,:lOg, 93~).
F: 159C, Rf~0,6 (éluarlt mél~nge ether ethyli(lue (50 ~), he~tane t50 %)).
b) 2'-Bromométhyl-5'-méthOXyCarbOnyl-ph~nyl 5,6,7,8-tétr~hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-toa-te.
De manière analogue à l'e~emple 5(b), ~ partir de 1,33g (3,5mmol) d'ester obtenu en 7(a), on obtient le 2'-bromométhyl-5'~e-tho~ycarbonyl phenyl 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-té-tr~méthyl-2-naphtoa-te (1,OOg, 62~.
F: 119C, Rf=0,4 (éluant : mélange éther éthylique (30%), hexane (70%)).
c) De manière analogue à l'exemple 5(c), à partir de 0,76g (1,66 mmol) d'ester obtenu en 7~b), on obtient le 2-(5,6,798~tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthy]e. (OJ51gJ 85%).
F: 112C, Rf=0,55 (éluant : éther éthylique (30 %), heptane (70 %)).
Acide 2-(5,6,7,8,-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.
De manière analogue a l'exemple 6, 3,00g (8,3mmol) de l'ester obtenu en 7(c), sont traités par 200ml d'une solution de soude dans le méthanol (2N).
Après 4 heures de chauffage à reflux, on évapore, verse dans l'eau (lOOml), acidifie pH O avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther (3xlOOml), sèche et évapore. he résidu est recristallisé dans l'acétonitrile.
On obtient ainsi l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (2,30g, 80%).
F : 280C, Rf=0,75 (éluant: éther éthylique).
l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzamido)-4-méthyl ben~oa~e de méthyle.
3,30g (20mmol) de 3-amlno-4-méthyl benzoate de méthyle dissous dans 40ml de THF, sont traités à O~C par 3,9g (20mmol) de chlorure de p-ter~-butylbenzoyle, en présence de 2,2g (20mmol) de triéthylamine. Après 2 heures, on a~oute lOOml d'eau, et le précipité obtenu est recueilli et lavé à l'eau (3xlOOml). On sèche sous vide et recristallise dans le tétrachlorure de carbone.
On obtient ainsi le 3-(p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de BSB/JD/EL/ML BR.13347 , ~ - 17 -3~2s~
méthyle. (5,70g, 88 %) F: 193C, Rf=0,85 (éluant: éther éthylique).
b) 3~-Nttert-Butoxycarbonyl)-p-tert-butylbenzamido~ 4 méthyl benzoate de méthyle.
0,~7g (3mmol) d'ester obtenu en 9(a) Sollt dissous dans 5ml de THF et lml de DMF. On a~oute lOO mg d'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 3,3mmol) et agite pendant 1 heure. On ajoute ensuite 0,72g de dicarbonate de ditert-butyle et agite 2 heures à 20C. On verse ensuite dans de l'eau (lOOml), extrait avec du dichlorométhane (3x50 ml), évapore et sèche. On recristalli~e le résidu obtenu dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 3-(tert-butoxycar-bonyl-p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle. (l,lOg, 86%).
F:153C, Rf=O,S (éluant : mélange éther éthylique (57~), dichlorométhane 95 %))-c) 4-Bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle.
sous réserve d'une part que lorsque Y représente C~ et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de for~ule (C) dans laquelle R5 = -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un a~ome d'oxygène, Ar est différent d'un radlcal de for~ule (C) ou de formule (D) dans laq~lelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramiié
ayant de 4 à 12 atomes de carbone.
Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
Par radlcal ~onohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone, no~amment un radical 2-hydroxyéthyle, et 2~hydroxypro-pyle.
Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol ou du mannitol.
Par radical alkoxycarbonyl inférieur on doit entendre un radical ayant une cha~ne alkyle ramifié ou non, de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkoxycarbonyles inférieures préférés on peut citer : le radical méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, isopropoxy carbonyle et tert-butoxy carbonyle.
Lorsque les radicaux r' et rl' pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino ou pyrroli-dino.
Lorsque le radical R7 représente un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclohexyle, l-méthyl cyclohexyle ou adaman~yle.
Selon une forme de réalisation particulière, les compositions selon l'invention contiennent, à titre de principe actif, une ou plusieurs hétéro-différines répondant à la formule générale (II):
CU ~ y~[~
dans laquelle :
R représente -CH OH ou -C-R
R3 représentar.t -O-R4 ou - N~
\r"
BSB/JD/EL/ML BR.13347 r ~256~
R4 représentant un atome d'hydrogene, un radlcal ~CH3 u 2 2 r' et r" identiques ou diEférents représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle in:Eérieurou pris ensem-ble forment un cycle morpholinv Y représente CH ou un atome d'azoteet X représente un atome de soufre, un atome d'oxy-gène ou N-R81 R8 étant un atome d'hydrogène, le radical -CH3 ou -C02 tert-butyle.
Selon un autre forme de réalisation particulière, les compositions selon l'invention contiennent à titre de principe actif, une ou plusieurs hétéro-différines répondant à la formule générale (III) :
CH3 ~ ; ~ i x ~ h-0-R~ (III) dans laquelle :
R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou,N-R8, R8 étant un atome d'hydrogène ou le radical -C02-tert-butyle.
Selon un autre forme de réalisation particulière, les compositions selon l'invention contiennent à titre de principe actif, une ou plusieurs hétéro-différines répondant à la formule générale (IV) :
~2S~
- ~a -6 ~
dans laquelle :
R~ représente un atome d'hydrogène ou un radical R6 représente le radical -CH3 ou CloH21 R7 représente le radical tert-butyle, diméthyl-l, 1 décyle ou adamantyle Y représente CH ou un atome d'azote et X représente un atome de soufre, un atome d'oxy-gène ou ~-R8, R8 étant un atome d'hydrogène.
Parmi les Hétéro-différines de formule (I) défi-nissant les principes actifs préférés des compositions selon l'invention,on peut notamment citer les suivantes:- le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxy-lique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b~thiophène-.
- 5 - ~25~8~
carboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) thiophènecarboxylique, le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle, l'acide 2-(p-tert-hutylpheny:L)-bellzo(b)f~lrannecarboxyllque, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro 5~5,8,8-tétraméthyl-2-rlaphtyl)-6-benzo(b)furanne-carboxylate de méthyle, l'acide 2-~5,6,7,8-tétrahydro-5 9 5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) -furannecarboxylique, le l-ter-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique, le l-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-lndolecarboxylate de méthyle, le 2-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, le l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole-carboxylate de méthyle, l'acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole-carboxylate de méthyle, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole-carboxylique, le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylate de méthyle 3 l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6-benzoxazole-carboxylique, le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-6-benzoxazole carboxylique, l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5-5J8,8-tétraméehyl-2 naph-tyl)-6-benzoxazole carboxylique, l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, l'alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5-5,8~8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl ~ ..
BSB/JD/E~/ML BR.13347 - 6 ~ 8~
méthylique, l'ester méthylique de l'acide 2-L 3~ adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -5-benzi-midazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acl.de 2-L 3~ adamantyl.)-4 méthoxyphényl~ -6-benzo-xazole carboxylique, l'acide 2- [3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ ~6-benzoxazole carbo~ylique9 l'ester méthylique de l'acide 2-~ 3-(l-adamantyl)-4 décyloxyphényl] -6-ben-zoxazole carboxylique, l'acide 2 L3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6-benzoxazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2- L 3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo-(b) furanne carboxylique, l'acide 2-L 3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6--benzo(b) furanne carboxy-lique, l'ester méthylique de l'acide 2- L3-(l-adamantyl)-4 méthoxyphényl] -6-benzo-(b) thiophéne carboxylique, l'acide 2- L3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)thiophène carboxy-llque, l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6 benzo(b)-furanne carboxylique, l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furanne carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2-C 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzo(b)furanne carboxylique, l'acide 2- t3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b)furanne carboxylique, l'acide 2- L3-(l-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -5-benzimidazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2- L3-(1-adamantyl-4-hydroxyphényl] -5-benzi-midazole carboxylique, l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6~benzothiazole carboxylique, l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole-carboxylique, et l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2-3-dihydro-1-benzopyran-6~yl)-5 benzimidazole carboxylique.
Diverses méthodes de synthèse peuvent etre envisagées pour l'obtention des.composés de formule (I). Parmi ces méthodes on peut en particulier mentionner les suivantes :
A) Pre~ière =6th~de (Schéma I) Cette méthode consiste à faire réagir un dérivé dlacide carboxy-lique aromatique de formule (1~ sur un ester d'acide carboxylique aromatique BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~ 7 - ~25~
de formule (2) portant Im radical am~no en position 4 et un ra~ical amino, hydroxy ou thio en position 3.
Cette méthode est tout partlculièrement préféree lorsque dans les composés de formule ~I) le radical Y représente Ull atome d'azote.
Schéma I
Ar ~ Q ~ ~
(_) 2 (2) X ~ ~ ~ OR4 (3) Q = OH ou Cl X = NH, O ou S
B) Deuxième méthode (Schéma II) Cette méthode consiste à faire réagir le dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (4) portant en posit-lon 4 un radical méthyle et un groupe amino, hydroxy ou thio en position 3. Le composé intermédiaire obtenu (S) est ensuite soumis à une bromation conduisant au dérive bromo méthylé en position 4 (6).
Après réaction d'une triaryl ou trialkylphosphine, d'un triaryl ou trialkylphosphite, ou bien d'un oxyde d'arylphosphine on obtient le composé
(7) qui est alors cyclisé en composé de formule (8) Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les composés de formule (I) Y représente le radical CH.
~ . ~
BSB/~D/EL/ML BR.13347 - 8 - ~5~8~
Schéma II
O ~13 ~
+ ~ ~ Ar ~ ~ ~ oRL
HX ~ ~ R4 R2 ,f (I) R2 (-4) (5) BrCH2 ~,~
Ar ~ X ~ OR4 O
(6) R2 Ar ~ X ~ ~ OR4 (7) r ~
X ~ OR4 (~) R2 Q = OH ou Cl X = NH, O ou S
A~ (V)3 Br V étant un alkyle ou un aryle ou - - (W)2, W étant un aryley un alkoxy ou un aryloxy O Selon cette dernière méthode la réaction de cyclisation c'est-à-dire le passage du composé (7) au composé (8) est effectuée en présence d'une base qul peut être un hydroxyde ~u un carbonate de métal alcalin par exemple la lithlne ou le carbonate de potass~um, un hydrure de métal alcalin par exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, une amine tertiaire par exemple la triéthylamine, la di-isopropyléthylamine ou le diazabicycloundécène (DB~) ou encore un amidure alcalin par exemple l'amidure de sodium ou le di-isopropy-BSB/JD/EL/ML BR.13347 _ 9 ~2~
lamidure de lithium. La température de la réaction est comprise entre - 10C
et ~ 150C et on peut utiliser, comme solvant, un solvant aprotique dipolalre (diméthyls~ oxyde ou diméthyl formamide), un alcool, un éther (~ioxanne ou tétrahydrouranne?. La réaction est avantageusement effectuée dans le tétra-hydrofuranne (THF) entre 0C e~ ~0C en utilisant la triéthylamine ou le DBU
comme base.
La réaction de bromation, c'est-à-dlre, l'obtentlon des composés de formule (6) est effectuée en présence de N-bromosuccinimide dans le benzène ou le tétrachlorure de carbone préalablement séchés, la température étant de préférence comprise entre 70C et 90C, l'initiateur radicalaire étant de préférence le peroxyde de benzoyle.
La réaction d'acylation suivie d'une cyclisation déshydratante selon le schéma I ainsi que la réaction d'acylation selon le schéna II est effectuée de manière classique. Lorsque X représente un groupement NH, la réaction est avantageusement effectuée en utilisant un composé de formule ~1) sous forme de chlorure d'acide (Q=Cl) en présence d'une amine tertiaire.
La réactlon de cyclisation déshydratante selon le schéma I est d~
préférence effectuée au moyen d'un catalyseur acide par exemple l'acide p-toluène sulfonique au reflux du solvant de préférence le xylène.
Les esters obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent etre convertis de manière classique en divers analogues faisant l'objet des significations (i) à (iii), du radical Rl.
Ainsi la saponification de ces esters donne les acides correspon-dants. Ceux-ci peuvent etre transformés en chlorures d'acides qui sont alors facilement convertis en amides. Ces amides peuvent également être obtenus par action directe d'amines sur les esters obtenus précéde~ment. La réduction des esters, aldéhydes ou amides par un agent réducteur convenable (par exemple l'aluminohydrure de lithium) permet l'accès aux alcools et amines correspon-dants.
Lorsque les composés de formule (I) se présentent sous ~orme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amines organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous , _ BSB IJD / EL/ML BR.133~7 ' ~25~34 Eorme acide libre, soit de sels d'acides minéraux ou organi-ques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme amine libre.
Les composés de formule (I) lorsqu'utilisés à titre de principe actif de compositions selon l'invention, pré-sentent une bonne à excellente activité dans le test d'inhi-bition de l'ornithine décarboxylase chez le rat nu après lnduction par le " tape stripping". Ce test est admis comme mesure de l'action des rétino~des sur les phénomènes de pro-lifération cellulaire.
Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I) conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un dé-sordre de la kératinisation (différenciation, prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres~ à
composante inflammatoire et/ou immunoallergique, l'atopie cutanée ou respiratoire notamment :
- les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles.
- les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes.
- la maladie de Darier.
- les kératodermies palmo-plantaires.
- les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan.
- toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues.
- l'éczéma - l'asthme Elles sont également actives pour certaines affec-tions rhumatismales notamment le rhumatisme psoriasique ainsi que pour certains problèmes ophtalmologiques relatifs :~ 256 - lOa -à la cornée.
Comme ceci a été précédemment indiqué, les déri-vés hétérocycliques dans les compositions pharmaceutiques selon l'invention, présentent, par rapport aux rétino~des classiques, une meilleure stabilité à la l.umière et à lloxy-gène, ceci étant essentiellement dû au fait qu'ils ne pos-sèdent pas de double liaison facilement isomérisable.
La quantité de principe actif contenu dans les compositions selon l'invention est telle qu'elle permet d'administrer les composés de formule I à une dose jour-nalière d'environ 2 yg/kg à 2 mg/kg de poids corporel.
/
~ ~d ~2568~
Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous,soit à l'état dispersé dans le véhicule.
Les compositions selon l'invention peuvent être administrées par voie entérale r parentérale, topique ou ocu-laire.
Par voie entérale, les compositions peuvent se pré-senter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions.
Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection.
Par voie topique, les compositions pharmaceutiques, selon l'invention, se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,0005 à environ 5 ~ en poids de co~posé(s) de formule (I).
Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculairet ce sont principalement des collyres.
~es compositions selon l'invention contenant à
titre de principe actif un ou plusieurs des composés de formule (I) trouvent également une application pour la re-pousse des cheveux, l'anti-chute, ou dans le traitement des effets néfastes du soleil, ou encore pour lutter contre les peaux physiologiquement sèches.
Les compositions médicamenteuses selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynami-quement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée, des agents anti-- ~ 2568~1 - lla -séborrhéiques, tels que la S-carboxyméthyl-cystéine, la S-ben~yl-cystéamine et leurs dérivés, la tioxolone, des agents anti-acnéiques, des antibiotiques, comme l'érythro-mycine et ses esters, la néomycinel les -tétracyclines, les polyméthylènes-4,5 isothiazolinones-3 ; des agents favori-sant la repousse des cheveux, comme le "Mino-_ 2-~,256~
xidil" (diamlno-2, 4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés ; l'an-thraline et ses dérivés; le Diazoxide (chlorométhyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxide-1,1), le PhénytoIn (d~phényl-5,5 imidazolidinedione-2,4) et l'iodure d'oxapropas~ium; des agents anti-infla~matoires stéroidiens et non stéroI-diens ; des caroténo~des et, nota~ent, le ~ -carotène ; des agents anti-psoriasiques tels que l'nn~hraline et ses déri~és, les acides eicosatétray-no~que 5, 8J 11, 14 et -triyno~que 5, 8, 11, leurs esters et amides.
Les co~positions selon l'invention pel~vent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres W -A et W -B, des anti-oxydants tels que l'c~-tocophérolp le butylhy-droxyanisole ou le butylhydroxy toluène.
On donne ci-après, à titre d'illustration et sans auc~m caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés de formule (I)utilisa-ble à titre de princi~e actif dans les ~omposition5 phar~aceutioues selon l'inven-tion,ainsi que des exemples desdites compositlons phar~aceutiques les contenant.EXEMPLE 1 2-(p-tere-Butylphényl)-6- benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle.
Dans 20 ml de TH~ sec on ajoute successivement 1380 g (10 m~ol) de 3-mercapto-4-~éehyl benzoate de méthyle, 1,11g (1,5 ml, 11 mmol) de triéthy-lamine et 2,20 g (11 mmol) de chlorure de p-tert- butylbenzoyle. On agite 2 heures à 20~C, jette dans l'eau (100 ml), et extrait avec du dichlorométhane (3xlOOml). On sèche la phase organique et évapore. On purifie ensuite par passage sur une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane (50%) et d'hexane (50%). On recueille le produit présentant un Rf=0,35 (éluant : dichlorométhane). On évapore les solvants et obtient ainsi le 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle (3,08g, 90%) .
b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert butylbenzoylthio) benzoate de méthyle.
2,80g de l'ester obtenu à l'exemple 1(a) sont dissous dans 20 ml de tétra-chlorure de carbone sec, au reflux. On ajoute 20 mg de peroxyde de benzoyle et, par portions, 1,45g (8,15 mmol) de N-bromosuccinimide. On chauffe à reflux pendant 10 heures, ajoute 0,145 g (0,8 mmol) de N-bromosuccinimide, et chauffe encore 4 heures à reflux. On évapore les solvants et purifie grossièrement le résidu par passage à travers une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi un mélange de 3 produits présentant des Rf=0,35 ; 0,40 ; 0,45. (éluant : dichlorométhane). Ces produits sont, paF
BSB/JD/EL/ML BR.13347 - 13 ~ ~2~
ordre de polarité décroissante : le prodult de départ, le produit monobromé et le produie dibromé. Ce dernier est éliminé par chromatographie ("Waters"* Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dlchloromethane (50~ et d'hexane (50 %).
On obtient alnsi une huile (3,20g) contenant envlron 80 % d'ester désiré et environ 20 % de produit de dépar~.
c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle.
Dans 20 ml de THF, on dissout 3,10 g du mélange obtenu à l'exemple l(b) et 1,85 g (7mmol) de triphénylphosphine. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures, puis on refroidit et a~oute goutte à goutte 1,06 g (7mmol) de diazabicycloundécène (DBU). Lors de l'addition de chaque goutte on observe l'apparitlon transitolre d'une couleur ~aune foncé. A la fin de l~addition, on ~bserve un léger précipité. On chauffe à 50C pendant 15 minutes, verse dans l'eau (lOOml), extrait avec du dichlorométhane ~3X100 ml), sèche et évapore les solvants. Le produit désiré est obtenu par chromatographie ~color,ne de silice, ~luant : mélange de dichlorométhane (20%) et d'hexane (80%). Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 2-(p-tert-butyl-phényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle (1,60 g, 62 % à partir de l'ester obtenu en 1 (a) ).
F : 155C ; Rf = 0,70 (éluant : mélange de dichlorométhane (20 %) et d'hexane (80 %)).
.
Acide 2-(p-tert-Butyl-phényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique 1,2 g (3,7 mmol) de l'~ster obtenu à l'exemple l(c) sont mis en suspension dans 100 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol. OII chauffe 4 heures à
reflux, verse dans l'eau (100 ml), a~idifîe à pH O avec de l'acide chlorhy-drique concentré, extrait avec de l'éther éthylique (3xlOO ml), sèche et évapore. Le solide obtenu est recristallisé dans 17acétonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
(1,05 g ; 91 %).
F : 318C. Rf=0,7 (éluant : mélange de dichlorométhane (80 %) et de méthanol (20 %))-2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b) thiophenecarboxylate de méthyle.
a) 4-Méthyl-3 (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,~tétraméthyl-2-naphtoyl-thio)benzoate de méthyle.
* (marque de comme~ce) BSB/JD/EL/ML BR.13347 -~ - 14 - ~ ~ S ~
De manière analogue à l'exemple l(a), en partant de 1,83g (lOmmol) de 3-mercapto-4-méthyl benzoate de méthyle, de 1~5ml de triéthylamine et de 2,76 g (11 mmol) de chlorure de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient le 4-méthyl-3-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,~,8-tétraméthyl--2 naphtoylehlo) benæoate de methyle. (3,50g ; 88 %) F : 120C. Rf~0,7(en utilisant comme éluant le dichlorométhane), b) 4-Bromométhyl-3-(5l6,7,8~tétrahydro-~5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyl-thio)benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple l(b), en partant de 3,30g (8,3 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 3 (a), de 1,48 g (8,3 mmol) de N-bromosucci-nimide, et de 20 mg de peroxyde de benzGyle, on vbtient, après chromatographie {"Waters" prep 500, colonne de silice, éluant : mélange de dichlorométhane (60%) et dlhexane ~40 %)), un mélange contenant environ 10 % de produit de départ et 90 % de 4-bromométhyl -3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylthio) benzoate de méthyle. (2,50g).
c) De manière analogue à llexemple l(c), en partant de 2,40 g du mélange obtenu en 3(b) et de 1,6g de triphénylphosphine, dans 15 ml de THF, on obtient, après reflux de 6 heures, un sel de phosphonium qui est im~édiatement traité par O,9ml de DBU. Après traitement de manière analogue à l'exemple l(c) et après chromatographie (colonne de silice, éluant : mélange de dichloromé-thane 30 % et d'heptane 70 %) on obtient le 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle. (1,50g 50 %
à partir de l'ester obtenu en 3a)).
F : 170C, Rf=0,8(éluant: dichlorométhane) Acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8J8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo-(b)thiophène carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,10 g (2,9 mmol)d'ester obtenu à l'exemple 3(c), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène carboxylique. (0,99g, 93 ,0) F : 297C, Rf=0,7(éluant : mélange de dichlorométhane (80 ~) et de méthanol (20 %3).
2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(2), à partir de 3,30g (20mmol) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de triéthylamine (2,20g, 22mmol) et de BSB/JD/EL/ML BR. 13347 chlorure de p-tert-butylbenzoyle ~3,90g, 20mmol) dans 40ml de TI~F, on obtient le 2-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle. (5,30g, 81 %) RE= 0,45 ~éluant : mélange éther éthylique (30%) et hexane (70%)).
b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoclte de méthyle.
De man:Lère analogue à l'exemple l(b), à partLr de 1,60g (Smmol) de l'aster obtenu en 5(a), de 1,30g de N-bromosucclnim:Lde et de peroxyde de benzoyle (lOmg), dissous dans 5ml de tétrachlorure de carbone et portés à
reflux sous azote pendant 20 mn, on obtient, après chromatographie (~IYLC, colonne "ZORBAX SII."*,éluant : mélange dichloromélthane (80 %) hexane (20%)), le 4 bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) ben~oate de méthyle. (0,94g, 46 %) F: 107C, Rf=0,40 (éluant: mélange d'éther éthyllque (30 %) et d'hexane (70%))-c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 1(c), en partant de 0,52g (1,3~ol) d'ester obtenu à l'exemple 5(b), et de triphénylphosphine (0,40g) dans 2ml de THF, on obtient, après chauffage à reflux pendant 4 heures sous azote, puis traitement au DBU (0,30g) pendant 15 minutes à 20C puis 15 minutes à reflux, l'ester désiré brut. Après purification (HPLC, colonne "ZORBAX SIL", éluant :
mélange éther diisopropylique (10 %), heptane (90 %)), on obtient le 2-(p-tert-Butylphényl) 6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle. (0,35g, 87 %) F: 148C, Rf= 0,55 (éluant : mélange éther éthylique (30%) heptane (70 %)).
Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo~b)furannecarboxylique.
0,30g (1mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(c) sont dissous dans 10ml d'éthanol. On a~oute 2ml de potasse (5N), et chauffe 2 heures à 50C. Le précipité obtenu est dissous par addition d'eau (30ml), et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique (N). On extrait avec 150 ml d'éther éthylique, lave à
l'eau ~squ'à pH=6 et évapore. On obtient un résidu qui est sèché et dissous dans du THF (20m1). Par évaporation du THF, on obtient l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (0,28g, 98 %) F : 294C, Rf=0,60 (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 %)).
. .
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylate de méthyle.
a) 5'-métho~ycarbonyl-2'-méthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramethyl-2-naphtoate.
* tmarque de commerce) BSB/JD/EL/ML BR.13347 3~2~
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 3,32g (20mmol) de 3-hydroxy-4 méthyl benzoate de méthyle, et de 5,51g (22mmol) de chlorure de 5j6,7,8,-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient le 5'-methoxycarbonyl-2'-m~-thylph~nyl-5,6,7,8-tetrahydro-~,5,8,8-t~traméthyl-2-naphtoat~. t7,:lOg, 93~).
F: 159C, Rf~0,6 (éluarlt mél~nge ether ethyli(lue (50 ~), he~tane t50 %)).
b) 2'-Bromométhyl-5'-méthOXyCarbOnyl-ph~nyl 5,6,7,8-tétr~hydro-5,5,8,8-tetramethyl-2-naph-toa-te.
De manière analogue à l'e~emple 5(b), ~ partir de 1,33g (3,5mmol) d'ester obtenu en 7(a), on obtient le 2'-bromométhyl-5'~e-tho~ycarbonyl phenyl 5,6,7,8-tetrahydro-5,5,8,8-té-tr~méthyl-2-naphtoa-te (1,OOg, 62~.
F: 119C, Rf=0,4 (éluant : mélange éther éthylique (30%), hexane (70%)).
c) De manière analogue à l'exemple 5(c), à partir de 0,76g (1,66 mmol) d'ester obtenu en 7~b), on obtient le 2-(5,6,798~tétrahydro-5,5,8,8-tétra-méthyl-2-naphtyl-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthy]e. (OJ51gJ 85%).
F: 112C, Rf=0,55 (éluant : éther éthylique (30 %), heptane (70 %)).
Acide 2-(5,6,7,8,-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.
De manière analogue a l'exemple 6, 3,00g (8,3mmol) de l'ester obtenu en 7(c), sont traités par 200ml d'une solution de soude dans le méthanol (2N).
Après 4 heures de chauffage à reflux, on évapore, verse dans l'eau (lOOml), acidifie pH O avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther (3xlOOml), sèche et évapore. he résidu est recristallisé dans l'acétonitrile.
On obtient ainsi l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique. (2,30g, 80%).
F : 280C, Rf=0,75 (éluant: éther éthylique).
l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
a) 3-(p-tert-Butylbenzamido)-4-méthyl ben~oa~e de méthyle.
3,30g (20mmol) de 3-amlno-4-méthyl benzoate de méthyle dissous dans 40ml de THF, sont traités à O~C par 3,9g (20mmol) de chlorure de p-ter~-butylbenzoyle, en présence de 2,2g (20mmol) de triéthylamine. Après 2 heures, on a~oute lOOml d'eau, et le précipité obtenu est recueilli et lavé à l'eau (3xlOOml). On sèche sous vide et recristallise dans le tétrachlorure de carbone.
On obtient ainsi le 3-(p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de BSB/JD/EL/ML BR.13347 , ~ - 17 -3~2s~
méthyle. (5,70g, 88 %) F: 193C, Rf=0,85 (éluant: éther éthylique).
b) 3~-Nttert-Butoxycarbonyl)-p-tert-butylbenzamido~ 4 méthyl benzoate de méthyle.
0,~7g (3mmol) d'ester obtenu en 9(a) Sollt dissous dans 5ml de THF et lml de DMF. On a~oute lOO mg d'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 3,3mmol) et agite pendant 1 heure. On ajoute ensuite 0,72g de dicarbonate de ditert-butyle et agite 2 heures à 20C. On verse ensuite dans de l'eau (lOOml), extrait avec du dichlorométhane (3x50 ml), évapore et sèche. On recristalli~e le résidu obtenu dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 3-(tert-butoxycar-bonyl-p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle. (l,lOg, 86%).
F:153C, Rf=O,S (éluant : mélange éther éthylique (57~), dichlorométhane 95 %))-c) 4-Bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle.
4,30g (lOmmol) de l'e~ter obtenu en 9(b) sont traités par 1,~0 g (lOm~ol) de N-bromo-succinimide et 20mg de peroxyde de benzoyle, pendant 2 heures dans le tétrachlorure de carbone à reflux. On ajoute 0,20g de N-bromo-succinimide et chauffe à reflux pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et on filtre le mélange sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme (90%~ et d'hexane tlQ %).
Après chromatographie ("Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange éther éthylique (10%), dichlorométhane (20%), hexane (70 %)), on obtient le 4-bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle. (3,60g, 71%).
F : 135C, Rf = 0,6 (éluant : dichlorométhane).
d) l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
3,30g (6,5mmol) de l'ester obtenu en 9(c) sont dissous dans 20 ml de THF. On a~oute 2,05 g (7,8mmol) de triphénylphosphine et chauffe à reflux 6 heures. On refroidit à 20C et ajoute 1,17ml (7,8mmol) de DBU. On chauffe 30 minutes à reflux, verse dans l'eau (lOOml), acidifie à p~ O avec une solution d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec du dichlorométhane (3xlOOml).
Après lavage à l'eau jusqu'à neutralité et sèchage, on évapore. Le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane et grossièrement purifié par passage sur une courte colonne de silice (5xlGcm). On évapore les solvants et recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi le l-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 61%) F: 167C, Rf=0,7 (éluant : éther éthylique (50%), hexane (50%)).
BSB/JD/EL/ML BR.13347 Acide 2-~p-tert~butylphényl)-S-indolecarboxylique.
1,25g (3,1 mmol) de l'ester obtenu en ~(d) sont agités pendant 2 heures avec lOOml de soude dans le methanol (2N), au reflux. On éva~ore, reprend par l'eau ~lOOml), extra~ à l'éther éthy:lique (3x100ml), acidifie la phase aqueuse à pH 4 avec une solution d'aclde ch]orhydrique N. On extrait à
l'éther (3x100 ml), sèche et évapore la phase organique. I.e résidu obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtlent ~ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphény].)-6- indolecarboxylique. (0,75g, 84%).
F: 297C, Rf= O,S (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 70)).
l-tert-Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2--naphtyl)-~- indole carboxylate de méthyle.
a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) 4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 9(a), on obtient, à partir de 4,95g (30~mol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle et de chlorure de 2-(5,6,7,3-tétrahydro 5,518,8-tétramethyl) naphtoyle (7,50g, 30~mol), le 3-(5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)4-méthyl-benzoate de méthyle.
(9,65g, 93%)-F:159C, Rf=0,75 (éluant : mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthy-lique (5 %)).
b) 3-~ N-tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)~ 4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 9(b), on obtient, à partir de 9,85g (26mmol) de l'ester obtenu en 11(a), le -3-lN tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)~ 4-~éthyl benzoate de méthyle.
(8,50g, 67%) F:132C, Rf=0,8 (éluant : éther éthylique).
c) 4-Bromométhyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtamido); benzoate de méthyle.
7,75g (17,3mmol) d'ester obtenu en 11(b) sont traités par 3,08g de N-bromosuccinimide et 40 mg de peroxyde de benzoyde dans 40ml de tétrschlorurP
de carbone, à reflux, pendant 20 heures. On évapore à sec, filtre sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en éluant avec du dichlorométhane. On évapore les solvants et purifie le résidu par chromatographie ("Waters"
Prep 500, colonne de sllice, éluant : mélange éther éthylique (5%) BSB/JD/EL/ML BR.13347 - 19- ~2~
dichlorométhane (15 %) 9 et d'hexane (80 %)). On obtient ainsi un mélange contenant 20 % de produit de départ et 80 % de 4-bromométhyl-3-LN(-tert-bu~oxycarbonyl-(5,6,7J8-tétrahydro-5,5,8,~-tétraméthyl-2-naphtamido)]
ben~oate de méthyle. (7,2g).
d) 7,10g du mélange obtenu en 11(c? sont d:Lssous dans 40ml de THF et traités par 3,20g (1~mmol) de triphénylphosphine. On chauffe 4 heures à
reflux~ re~roidit et ajoute 1,80g (12mmol) de DBU. On agite 2 heures à 20C, Après traltement de manière analogue à 9(d~ on obtient le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8,tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle. (3~80g, 56 % à partir de l'ester obtenu en 11 (b)).
F:162C, Rf=0,6 (éluant : dichlorométhane).
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)6-indo-lecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 10, en partant de 3,40g (7,3mmol) de l'ester obtenu en 11(d), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8--tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique.(2,30g, 90%).
F:215C, Rf=0,6 (éluant : melange méthanol (20 %), dichlorométhane (80%)).
EX~MPLE 13 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarbo-xylata de méthyle.
1,60 g (4,6mmol) d'acide obtenu à llexe~ple 12, sont dissous dans 50ml de méthanol. On ajoute 0,5ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à
reflux pendant 8 heures. On évapore le méthanol, reprend par du dichloromé-thane (200ml) et lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On recuellle la phase organique, sèche et évapore. Le résidu est purifié par passage à
travers une courte colonne de silice (5xlOcm) en éluant avec du dichloromé-thane. On obtient ainsi le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 96%).
F:202C, Rf=0,5 (éluant : mélange d'éther éthylique (50%) et d'heptane (50 %))-1-Méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
1,40g (3,8mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 13, sont dissous dans 20ml de THF sec, et traités par 0,14g (4,6mmol) d'hydrure de sodlum (80% dans BSB/JD/EL/ML BR.13347 " 20 - ~S~8~
l'huile). On agite pendant 1 heure et ajoute 0,65g (4,4mmol) d'iodure de méthyle. On aglte pendant 2 heures, puls verse dans l'eau (lOOml), extrait au dichlorométhane (3~100ml). La phase organique est sèchée e~ évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtlent ainsi le l-méthyl--2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylate de méthyle. (1,30g, 91%).
F:156C, Rf G 0,65 (éluant : mélange éther éthylique (50%), hexane (50 %) .
Acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-naph-tyl~-6-indolecarboxylique.
1,O0g (2,65mmol) d'ester obtenu à l'exemple 14, sont traités de manière analogue à l'exemple 12. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'ether isopropyllquej l'acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxy-lique (0,9Og, 93 %).
F:256C, Rf= 0,~ (éluant : éther éthylique).
2-(p-tert-Butylphényl)-5-ben~imidaæolecarboxylate de méthyle.
a) 4-Amino-3-(p-tert-butylbenzamido)benzoate de méthyle.
1,65g (lOmmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle et l,lOg (llnmol) de triéthylamine dans 150~1 d'éther éthylique sont traités goutte-à-goutte, à
0C par 2,00g (lOmmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle. On laisse revenir à température ambiante et agite 1 heure. On verse dans l'eau (lOOml), extrait au dichlorométhane (3xlOOml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange dléther isopropylique et de cyclohexane. On obtient ainsi le 4-amino--3-(p-tert-butyl-ben~amido) benzoate de méthyle. (2,40g, 73 %) F: 175C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique).
b) 2-(p-tert butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle.
2g du produit obtenu en 16(a) sont dissous dans 100ml de xylène, e~
on ajoute 20mg d'acide p-toluènesulfonique (monohydrate). On chauffe à reflux 16 heures, en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation. On évapore alors le solvant, reprend par le dichlorométhane (lOOml), et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est sèchée, le solvant évaporé et le résidu purifié par passage sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%). Les solvants sont évaporés et le résidu recristallisé dans un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique. On obtie~t ainsi le 2-(p-BSB/JD/EL /~n. BR.13347 - 21 - ~ ~S6~
-tere-butylphényl)-5-benzlmidazolecarboxylate de méthyle. (1,40~, 74 %).
F : 208C, Rf=0,6 (éluant : éther éthylique).
Aclde 2~(p-tert-Butylphényl)-5-benzimida~olecarboxylique.
1,20g 13,9mmol) d'ester obtenu à l'exemple 16(b) sont agltés pendant 48 heures dans 75ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N). On év~pore le méthanol et a~oute 100ml d'eau. On extrait à l'éther éthylique puis acidifie à pH 4 avec une solution d'acide chlorhydrique (N). On extrait à l'éther éthylique (3xlOOml), sèche et év/~pore. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtlent ainsi l'aclde 2-(p-tert-butylphényl)-5-ben~imidazolecarboxylique. (0,70g, 61 %). F:
212C, Rf = 0,6 (éluant : mélange de méthanol (20%) et de dlchlorométhane (80%)).
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzlmidazo-lecarboxylate de méthyle.
a) 4-Amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 16(a), à partlr de 2,70g (16~2 mmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle, et de 4,05g (16,2mmol) de chlorure de
Après chromatographie ("Waters" Prep 500, colonne de silice, éluant : mélange éther éthylique (10%), dichlorométhane (20%), hexane (70 %)), on obtient le 4-bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle. (3,60g, 71%).
F : 135C, Rf = 0,6 (éluant : dichlorométhane).
d) l-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
3,30g (6,5mmol) de l'ester obtenu en 9(c) sont dissous dans 20 ml de THF. On a~oute 2,05 g (7,8mmol) de triphénylphosphine et chauffe à reflux 6 heures. On refroidit à 20C et ajoute 1,17ml (7,8mmol) de DBU. On chauffe 30 minutes à reflux, verse dans l'eau (lOOml), acidifie à p~ O avec une solution d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec du dichlorométhane (3xlOOml).
Après lavage à l'eau jusqu'à neutralité et sèchage, on évapore. Le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane et grossièrement purifié par passage sur une courte colonne de silice (5xlGcm). On évapore les solvants et recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi le l-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 61%) F: 167C, Rf=0,7 (éluant : éther éthylique (50%), hexane (50%)).
BSB/JD/EL/ML BR.13347 Acide 2-~p-tert~butylphényl)-S-indolecarboxylique.
1,25g (3,1 mmol) de l'ester obtenu en ~(d) sont agités pendant 2 heures avec lOOml de soude dans le methanol (2N), au reflux. On éva~ore, reprend par l'eau ~lOOml), extra~ à l'éther éthy:lique (3x100ml), acidifie la phase aqueuse à pH 4 avec une solution d'aclde ch]orhydrique N. On extrait à
l'éther (3x100 ml), sèche et évapore la phase organique. I.e résidu obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtlent ~ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphény].)-6- indolecarboxylique. (0,75g, 84%).
F: 297C, Rf= O,S (éluant : mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20 70)).
l-tert-Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tetraméthyl-2--naphtyl)-~- indole carboxylate de méthyle.
a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) 4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 9(a), on obtient, à partir de 4,95g (30~mol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle et de chlorure de 2-(5,6,7,3-tétrahydro 5,518,8-tétramethyl) naphtoyle (7,50g, 30~mol), le 3-(5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)4-méthyl-benzoate de méthyle.
(9,65g, 93%)-F:159C, Rf=0,75 (éluant : mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthy-lique (5 %)).
b) 3-~ N-tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)~ 4-méthyl benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 9(b), on obtient, à partir de 9,85g (26mmol) de l'ester obtenu en 11(a), le -3-lN tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)~ 4-~éthyl benzoate de méthyle.
(8,50g, 67%) F:132C, Rf=0,8 (éluant : éther éthylique).
c) 4-Bromométhyl-3- [N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtamido); benzoate de méthyle.
7,75g (17,3mmol) d'ester obtenu en 11(b) sont traités par 3,08g de N-bromosuccinimide et 40 mg de peroxyde de benzoyde dans 40ml de tétrschlorurP
de carbone, à reflux, pendant 20 heures. On évapore à sec, filtre sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en éluant avec du dichlorométhane. On évapore les solvants et purifie le résidu par chromatographie ("Waters"
Prep 500, colonne de sllice, éluant : mélange éther éthylique (5%) BSB/JD/EL/ML BR.13347 - 19- ~2~
dichlorométhane (15 %) 9 et d'hexane (80 %)). On obtient ainsi un mélange contenant 20 % de produit de départ et 80 % de 4-bromométhyl-3-LN(-tert-bu~oxycarbonyl-(5,6,7J8-tétrahydro-5,5,8,~-tétraméthyl-2-naphtamido)]
ben~oate de méthyle. (7,2g).
d) 7,10g du mélange obtenu en 11(c? sont d:Lssous dans 40ml de THF et traités par 3,20g (1~mmol) de triphénylphosphine. On chauffe 4 heures à
reflux~ re~roidit et ajoute 1,80g (12mmol) de DBU. On agite 2 heures à 20C, Après traltement de manière analogue à 9(d~ on obtient le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8,tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle. (3~80g, 56 % à partir de l'ester obtenu en 11 (b)).
F:162C, Rf=0,6 (éluant : dichlorométhane).
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)6-indo-lecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 10, en partant de 3,40g (7,3mmol) de l'ester obtenu en 11(d), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8--tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylique.(2,30g, 90%).
F:215C, Rf=0,6 (éluant : melange méthanol (20 %), dichlorométhane (80%)).
EX~MPLE 13 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarbo-xylata de méthyle.
1,60 g (4,6mmol) d'acide obtenu à llexe~ple 12, sont dissous dans 50ml de méthanol. On ajoute 0,5ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à
reflux pendant 8 heures. On évapore le méthanol, reprend par du dichloromé-thane (200ml) et lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On recuellle la phase organique, sèche et évapore. Le résidu est purifié par passage à
travers une courte colonne de silice (5xlOcm) en éluant avec du dichloromé-thane. On obtient ainsi le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naph-tyl)-6-indolecarboxylate de méthyle. (1,60g, 96%).
F:202C, Rf=0,5 (éluant : mélange d'éther éthylique (50%) et d'heptane (50 %))-1-Méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle.
1,40g (3,8mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 13, sont dissous dans 20ml de THF sec, et traités par 0,14g (4,6mmol) d'hydrure de sodlum (80% dans BSB/JD/EL/ML BR.13347 " 20 - ~S~8~
l'huile). On agite pendant 1 heure et ajoute 0,65g (4,4mmol) d'iodure de méthyle. On aglte pendant 2 heures, puls verse dans l'eau (lOOml), extrait au dichlorométhane (3~100ml). La phase organique est sèchée e~ évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtlent ainsi le l-méthyl--2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxylate de méthyle. (1,30g, 91%).
F:156C, Rf G 0,65 (éluant : mélange éther éthylique (50%), hexane (50 %) .
Acide l-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-naph-tyl~-6-indolecarboxylique.
1,O0g (2,65mmol) d'ester obtenu à l'exemple 14, sont traités de manière analogue à l'exemple 12. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'ether isopropyllquej l'acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- indolecarboxy-lique (0,9Og, 93 %).
F:256C, Rf= 0,~ (éluant : éther éthylique).
2-(p-tert-Butylphényl)-5-ben~imidaæolecarboxylate de méthyle.
a) 4-Amino-3-(p-tert-butylbenzamido)benzoate de méthyle.
1,65g (lOmmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle et l,lOg (llnmol) de triéthylamine dans 150~1 d'éther éthylique sont traités goutte-à-goutte, à
0C par 2,00g (lOmmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle. On laisse revenir à température ambiante et agite 1 heure. On verse dans l'eau (lOOml), extrait au dichlorométhane (3xlOOml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange dléther isopropylique et de cyclohexane. On obtient ainsi le 4-amino--3-(p-tert-butyl-ben~amido) benzoate de méthyle. (2,40g, 73 %) F: 175C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique).
b) 2-(p-tert butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle.
2g du produit obtenu en 16(a) sont dissous dans 100ml de xylène, e~
on ajoute 20mg d'acide p-toluènesulfonique (monohydrate). On chauffe à reflux 16 heures, en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation. On évapore alors le solvant, reprend par le dichlorométhane (lOOml), et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase organique est sèchée, le solvant évaporé et le résidu purifié par passage sur une courte colonne de silice (5xlOcm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%). Les solvants sont évaporés et le résidu recristallisé dans un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique. On obtie~t ainsi le 2-(p-BSB/JD/EL /~n. BR.13347 - 21 - ~ ~S6~
-tere-butylphényl)-5-benzlmidazolecarboxylate de méthyle. (1,40~, 74 %).
F : 208C, Rf=0,6 (éluant : éther éthylique).
Aclde 2~(p-tert-Butylphényl)-5-benzimida~olecarboxylique.
1,20g 13,9mmol) d'ester obtenu à l'exemple 16(b) sont agltés pendant 48 heures dans 75ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N). On év~pore le méthanol et a~oute 100ml d'eau. On extrait à l'éther éthylique puis acidifie à pH 4 avec une solution d'acide chlorhydrique (N). On extrait à l'éther éthylique (3xlOOml), sèche et év/~pore. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtlent ainsi l'aclde 2-(p-tert-butylphényl)-5-ben~imidazolecarboxylique. (0,70g, 61 %). F:
212C, Rf = 0,6 (éluant : mélange de méthanol (20%) et de dlchlorométhane (80%)).
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzlmidazo-lecarboxylate de méthyle.
a) 4-Amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzoate de méthyle.
De manière analogue à l'exemple 16(a), à partlr de 2,70g (16~2 mmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle, et de 4,05g (16,2mmol) de chlorure de
5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtlent, après recris-tallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, le 4-amino-3- (5,6,7,8-tétrahydro-5~5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzoate de méthyle. (5,20g, 84 ~).
F: 216C, Rf= 0,7 (éluant : éther éthylique).
b) De manière analogue à l'exemple 16(b), à partir de 5,00g (13mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 18(a), on obtient le 2-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (3,70g, 78 %)-F: 223C, Rf= 0,75 (éluant : éther éthylique) EXE~LE 19 -Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylique.
De manière analogue 2 l'exemple 17, à partir de 2,90g (8mmol) d'ester obtenu à l'exemple 18(b), traités par 150ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N) on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro--BSB/JD/EL/ML BR.13347 .. . .
- 22 ~ 6 ~ ~ ~
-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimida~olecarboxylique.(2,40g, 86%).
F: 228C, Rf~ 0,6 (éluant : mélange dichlorométhane (80~), méthanol (20%)).
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naph~yl)-6-benzoxazole-carboxylate de méthyle.
a) 3-Hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 36,6g(0,2mole) d'acide 3-hydroxy-4-nitro benzoIque, 40ml de methanol et 5,4ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe à reflux durant 8 heures, évapore le milieu réactionnel, reprend le résiàu par l'eau, neutralise et extrait avec un litre d'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane/cyclohexane.
(38,5g,97,7%) (F:89QC, RF=0,55~éluant:éther éthylique(50%)/hexane(50%)).
b) 4-Amino-3-hydroxy benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 5,9g(0,03mole) de 3-hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle, 70ml d'alcool éthylique et 10,1g(0,18mole) de fer en poudre. On refroidit à 10C et a~oute goutte à goutte 10ml d'acide chlorhy-drique concentré puis agite à température ambiante deux heures. On filtre le milieu réactionnel, évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau bicarbonatée/éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puls évapore. On recristallise le sollde obtenu dans un mélange cyclohexane/éther isopropylique. (4,5g,90%).
F:121C, Rf=0,55(éluant:éther éthylique).
c) Dans un ballon, on introduit 3,34g(0,02mole) de 4-amino-3-hydroxy benzoate de méthyle, 4,6g(0,02mole) de l'acide 5J6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphto;que, 1,23g(0,02mole) d'acide borique et 200ml de xylène. On chauffe à reflux durant 30 heures et sépare l'eau formée avec un Dean-Stark*.On évapore à sec, reprend par de l'eau bicarbonatée, et extrait au chlorure de méthylène. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. On puri~ie le produit par chromatographie flash sur colonne de silice en éluant avec le chlorure de méthylène. ~n cristall-se dans l'hexane.~3,0g, 41,3%).
F:149C, Rf=0,3(éluant:mélange hexane (70%)/éther éthylique(30%)).
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo-xazolecarboxylique.
* (marque de comm~rce) BSB/JD/EL /ML BR.13347 - 23 - ~25~
Dans un ballon, on introduit 2~5gt6~88mmoles) de l'ester obtenu en 20(C) dans 200m1 de soude méthanolique (2M); On chauffe, à reflux 4 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à ~H=4 avec de l'ac$de chlorhy-drique concentré, ~iltre le solide qui a précipité et sèche sur anhydride phosphorique. On recristallise alors, dans un mélan~e acétate d'ethyle/tétra-hydro~uranne.(l,5g,62,5%), F:31~C,R~=0,7(éluant:éther éthylique).
Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8, tétrahydro-5,5,$,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.
a) Chlorure de l'aclde 2-(5,6,7,8-tétrahydro 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxaznle carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,98 g (20 mmoles) de l'acide obtenu à
l'exemple 21 dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. On a~oute 4 ml (20 mmoles) de dicyclohexylamine et agite pendan~ 2 heures à 20C. On évapore les solvants et reprend par de l'éther anhydre. On filtre le sel ainsi obtenu (10,5 g) que l'on utilise tel quel.
Le sel est introduit dans un ballon et l'on ajoute 100 ml de dichlo-rométhane sec et 1,45 ml (20 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite pendant 4 heures à 20C, évapore à sec pour obtenir un solide blanc (7,25 g, 9g %).
b) Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-téraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 1,05 ml (12 mmoles) de morpholine et 50 ~1 de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 1,4 g (4 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite pendant 2 heures à 20~C, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants.
On recristallise dans l'éther isopropylique et obtient 1,2 g du composé attendu (72 YO). F : 149-150C.
Ethylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 22, à partir de 12 mmoles d'éthyla-mine, et de 4 ~moles du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22 (a), on obtient l'éthylamide de l'acide 2-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-
F: 216C, Rf= 0,7 (éluant : éther éthylique).
b) De manière analogue à l'exemple 16(b), à partir de 5,00g (13mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 18(a), on obtient le 2-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle. (3,70g, 78 %)-F: 223C, Rf= 0,75 (éluant : éther éthylique) EXE~LE 19 -Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylique.
De manière analogue 2 l'exemple 17, à partir de 2,90g (8mmol) d'ester obtenu à l'exemple 18(b), traités par 150ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N) on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro--BSB/JD/EL/ML BR.13347 .. . .
- 22 ~ 6 ~ ~ ~
-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimida~olecarboxylique.(2,40g, 86%).
F: 228C, Rf~ 0,6 (éluant : mélange dichlorométhane (80~), méthanol (20%)).
2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naph~yl)-6-benzoxazole-carboxylate de méthyle.
a) 3-Hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 36,6g(0,2mole) d'acide 3-hydroxy-4-nitro benzoIque, 40ml de methanol et 5,4ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe à reflux durant 8 heures, évapore le milieu réactionnel, reprend le résiàu par l'eau, neutralise et extrait avec un litre d'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane/cyclohexane.
(38,5g,97,7%) (F:89QC, RF=0,55~éluant:éther éthylique(50%)/hexane(50%)).
b) 4-Amino-3-hydroxy benzoate de méthyle.
Dans un ballon, on introduit 5,9g(0,03mole) de 3-hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle, 70ml d'alcool éthylique et 10,1g(0,18mole) de fer en poudre. On refroidit à 10C et a~oute goutte à goutte 10ml d'acide chlorhy-drique concentré puis agite à température ambiante deux heures. On filtre le milieu réactionnel, évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau bicarbonatée/éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puls évapore. On recristallise le sollde obtenu dans un mélange cyclohexane/éther isopropylique. (4,5g,90%).
F:121C, Rf=0,55(éluant:éther éthylique).
c) Dans un ballon, on introduit 3,34g(0,02mole) de 4-amino-3-hydroxy benzoate de méthyle, 4,6g(0,02mole) de l'acide 5J6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphto;que, 1,23g(0,02mole) d'acide borique et 200ml de xylène. On chauffe à reflux durant 30 heures et sépare l'eau formée avec un Dean-Stark*.On évapore à sec, reprend par de l'eau bicarbonatée, et extrait au chlorure de méthylène. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. On puri~ie le produit par chromatographie flash sur colonne de silice en éluant avec le chlorure de méthylène. ~n cristall-se dans l'hexane.~3,0g, 41,3%).
F:149C, Rf=0,3(éluant:mélange hexane (70%)/éther éthylique(30%)).
Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo-xazolecarboxylique.
* (marque de comm~rce) BSB/JD/EL /ML BR.13347 - 23 - ~25~
Dans un ballon, on introduit 2~5gt6~88mmoles) de l'ester obtenu en 20(C) dans 200m1 de soude méthanolique (2M); On chauffe, à reflux 4 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à ~H=4 avec de l'ac$de chlorhy-drique concentré, ~iltre le solide qui a précipité et sèche sur anhydride phosphorique. On recristallise alors, dans un mélan~e acétate d'ethyle/tétra-hydro~uranne.(l,5g,62,5%), F:31~C,R~=0,7(éluant:éther éthylique).
Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8, tétrahydro-5,5,$,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.
a) Chlorure de l'aclde 2-(5,6,7,8-tétrahydro 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxaznle carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,98 g (20 mmoles) de l'acide obtenu à
l'exemple 21 dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. On a~oute 4 ml (20 mmoles) de dicyclohexylamine et agite pendan~ 2 heures à 20C. On évapore les solvants et reprend par de l'éther anhydre. On filtre le sel ainsi obtenu (10,5 g) que l'on utilise tel quel.
Le sel est introduit dans un ballon et l'on ajoute 100 ml de dichlo-rométhane sec et 1,45 ml (20 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite pendant 4 heures à 20C, évapore à sec pour obtenir un solide blanc (7,25 g, 9g %).
b) Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-téraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 1,05 ml (12 mmoles) de morpholine et 50 ~1 de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 1,4 g (4 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite pendant 2 heures à 20~C, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants.
On recristallise dans l'éther isopropylique et obtient 1,2 g du composé attendu (72 YO). F : 149-150C.
Ethylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.
De manière analogue à l'exemple 22, à partir de 12 mmoles d'éthyla-mine, et de 4 ~moles du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22 (a), on obtient l'éthylamide de l'acide 2-~5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-
6-benzoxazole carboxylique (1,1 g, 74 %).
F : 164-165C (recristallisé dans un mélange acetate d'éthyle/éther isopro-pylique).
BSB/JD/EL/ML BR. 13347 - 24 - ~ ~5 EXE~LE 24 -Ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- benzoxazole carboxyllque.
Dans un ballon, on lntroduit 6,4 ml (114 mmoles) d'éthylène glycol, 1,9 ml (23 mmoles) de pyridine et 50 ml de dichlorométhane. On refroidit à 0C
et ajoute goutte à goutte 1,4 g (11 mmoles) du chlorure d~acide obtenu à
l'exemple 22 (a), dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite ensuite 2 heures à 20C, ~ette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. I.e produit est rapidement chromatographié sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane 90 %/éther 10 %. (4,0 g ; 91 ~).
F : 126-i27~C
Alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl méthylique.
Dans un ballon on introduit sous azote, 50 ml de THF, et 330 mg de LiAlH4. On ajoute par petites quantités 2,0 g (5,7 mmoles) de l'ester obtenu à
llexemple 20 (c) et chauffe à reflux 1 heure.
On traite par une solution de tartrate double de sodium et potassium, filtre, et recueille la phase organique. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane (95 %) et d'~ther (5 ~). Le produit est recristallisé dans le cyclohexane. (1 g, 52 ~) .
F : 125-126C.
Ester méthylique de l'acide 2- 3-~1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzimidazole carboxylique a) Acide 3-(1-adamantyl~-4-méthoxybenzo;que Dans un ballon, on introduit 5,4 g (225 matome g~ du magnésium en tournures, et 30 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 48,3 g (150 mmoles) de 2-adamantyl-4-bromo anisole? et 6 ml (70 ~moles) de 1,2-dibromoéthane dans 300 ml de THF.
On chauffe à reflux 2 heures, refroidit à -70C et fait passer un courant de ~C2 pendant une heure. On laisse remonter la température à 20C, jette dans l'eau, acidifie à pHl avec de l'acide chlorhydrique concentré, et extrait avec de l'éther éthylique. On décante la ph~se organique, sèche sur BSB/JD/FL /ML BR.13347 ~ - 25 - ~5~8~
sulfate de magnéslum et évapore.
On recristallise le solide obtenu dans l'acétate d'éthyle (3,7 g, 86 ~).
F : 238-239C
b) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxy-benzo~que.
Dans un ballon, on introduit 200 ml de chlorure de thionyle, et a~oute par petites quantités 35 g (I22 ~moles) ae l'acide obtenu ci-dessus. On chauffe à reflux ~usqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On évapore à sec, reprend par 100 ml de benzène anhydre et évapore à sec. On obtient ainsi le chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoIque (37 g). F : 153-154C
que l'on utilise tel quel.
c) Ester méthyllque de l'acide 4-amino-3- [ 3-(1-adamantyl)-4-métho-xybenzamido~ -ben70Ique.
Dans un ballon, on introduit 3,32 g (20 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 3,4-diaminobenzo~que, 3,1 ml (22 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther anhydre. On ajoute goutte à goutte à 0C une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (6,1 g, 20 ~moles), dans 100 ml d'éther éthylique. On laisse remonter la température à 20C et agite 2 heures. On jette dans l'eau, décante la phase éthérée, sèche sur sulfate de magnésium, et e~apore les solvants. Le solide obtenu est chauffé dans 100 ml d'éther isopropylique, au reflux pendant 15 mn. On laisse revenir à 20C puis filtre. On obtient ainsi
F : 164-165C (recristallisé dans un mélange acetate d'éthyle/éther isopro-pylique).
BSB/JD/EL/ML BR. 13347 - 24 - ~ ~5 EXE~LE 24 -Ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8 tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6- benzoxazole carboxyllque.
Dans un ballon, on lntroduit 6,4 ml (114 mmoles) d'éthylène glycol, 1,9 ml (23 mmoles) de pyridine et 50 ml de dichlorométhane. On refroidit à 0C
et ajoute goutte à goutte 1,4 g (11 mmoles) du chlorure d~acide obtenu à
l'exemple 22 (a), dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite ensuite 2 heures à 20C, ~ette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. I.e produit est rapidement chromatographié sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane 90 %/éther 10 %. (4,0 g ; 91 ~).
F : 126-i27~C
Alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl méthylique.
Dans un ballon on introduit sous azote, 50 ml de THF, et 330 mg de LiAlH4. On ajoute par petites quantités 2,0 g (5,7 mmoles) de l'ester obtenu à
llexemple 20 (c) et chauffe à reflux 1 heure.
On traite par une solution de tartrate double de sodium et potassium, filtre, et recueille la phase organique. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane (95 %) et d'~ther (5 ~). Le produit est recristallisé dans le cyclohexane. (1 g, 52 ~) .
F : 125-126C.
Ester méthylique de l'acide 2- 3-~1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzimidazole carboxylique a) Acide 3-(1-adamantyl~-4-méthoxybenzo;que Dans un ballon, on introduit 5,4 g (225 matome g~ du magnésium en tournures, et 30 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 48,3 g (150 mmoles) de 2-adamantyl-4-bromo anisole? et 6 ml (70 ~moles) de 1,2-dibromoéthane dans 300 ml de THF.
On chauffe à reflux 2 heures, refroidit à -70C et fait passer un courant de ~C2 pendant une heure. On laisse remonter la température à 20C, jette dans l'eau, acidifie à pHl avec de l'acide chlorhydrique concentré, et extrait avec de l'éther éthylique. On décante la ph~se organique, sèche sur BSB/JD/FL /ML BR.13347 ~ - 25 - ~5~8~
sulfate de magnéslum et évapore.
On recristallise le solide obtenu dans l'acétate d'éthyle (3,7 g, 86 ~).
F : 238-239C
b) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxy-benzo~que.
Dans un ballon, on introduit 200 ml de chlorure de thionyle, et a~oute par petites quantités 35 g (I22 ~moles) ae l'acide obtenu ci-dessus. On chauffe à reflux ~usqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On évapore à sec, reprend par 100 ml de benzène anhydre et évapore à sec. On obtient ainsi le chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoIque (37 g). F : 153-154C
que l'on utilise tel quel.
c) Ester méthyllque de l'acide 4-amino-3- [ 3-(1-adamantyl)-4-métho-xybenzamido~ -ben70Ique.
Dans un ballon, on introduit 3,32 g (20 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 3,4-diaminobenzo~que, 3,1 ml (22 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther anhydre. On ajoute goutte à goutte à 0C une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (6,1 g, 20 ~moles), dans 100 ml d'éther éthylique. On laisse remonter la température à 20C et agite 2 heures. On jette dans l'eau, décante la phase éthérée, sèche sur sulfate de magnésium, et e~apore les solvants. Le solide obtenu est chauffé dans 100 ml d'éther isopropylique, au reflux pendant 15 mn. On laisse revenir à 20C puis filtre. On obtient ainsi
7,4 g d'un solide blanc que l'on utilise tel quel pour la suite de la synthèse.
d) Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphenyl~ -5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 10,5 g (24 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, 30 ml de xylène et 4,6 g ~24 m~oles) d'acide p-toluénesulfonique.
On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à sec, reprend le résidu par une solution de bicarbonate de sodium saturée.
On filtre le solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène 95 %
et d'éther 5 %. On évapore les solvants et obtient un solide blanc que l'on chauffe brièvement à reflux dans 400 ml d'acétate d'éthyle. On laisse refroidir et obtient ainsi l'ester attendu (8,7 g : 87 %).
F : 257-8C
EXE~LE 27 Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzoxazole carboxylique.
BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~' ~S~
a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3~ adamantyl)-4-méthoxy--benzoyloxy] -benzo~que.
Dans un ballon, on introduit 3,8 g (3~ mmoles) d'ester méthyL:Lque de l'acide 4-amLno-3-hydroxybenzo~que, 3,5 ml ~25 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On refroidlt ~ 0C et n;loute goutte à goutte 7 g (23 mmoles) de chlorure d'aclde obtenu à l'exemple 26 (b) dissous dans 100 ml d'éther éthylique. On agite ensuite à 20C pendant 4 heures, ~ette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Ie résidu obtenu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsl 8,5 g de produit qui est utilisé tel quel pour la suite de :La synthèse.
b~ Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]
-6-benzoxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 8,5 g (20 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, 400 ml de xylène et 3,7 g (20 mmoles) d'acide p-toluènesulfonlque.
On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à
sec, reprend le résidu par une solution saturée de bicarbonate de sodium et filtre le solide obtenu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de fiilice en utilisant comme éluant le dichlorométhane.
Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, on obtient 7,7 g (95 %) de l'ester désiré. F 183-184C.
Acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzoxazole carboxy-lique.
Dans un ballon, on introduit 6,4 g (15 mmoles~ d'ester obtenu à
l'exemple 27 (b), et une solution de soude (16 g) dans 300 ml de T~F et 50 ml d'eau.
On agite à température ambiante 72 heures, évapore les solvants, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique N. On filtre le solide obtenu et lave à l'eau. Le solide est extrait par 7 litres d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium puis év~pore. Le solide est ensuite traité par 500 ml d'acétate d'éthyle, à reflux pendaDt 1 heure. On refroldit et filtre le solide ~5,9 g, 95 70). F : 312-314C
Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl~
-6-benzoxazolecarboxylique.
a) 2-~l-adamantyl)-4-brono-l-décyloxybenzène.
Dans un ballon, on introduit 3,2 g ~104 mmoles) d'hydrure de sodium BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~ . .
- 27 - ~ ~5~80~
(80 % dans l'huile) et 100 ml de N, N-diméthylformamide. On ajoute goutte à
goutte une solution de 2-adamantyl-4-bromophénol (29 g, 95 mmoles) dans 100 ml de ~, N-diméthylformamide, et agite ~usqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé, On a~oute ensuite 23 ml (104 mmoles) de l-iododécane et aglte 8 heure3 à 20C. On Jette dans l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvant3. Le prodult est puriEié par chromatographie sur colonne de silice, (éluant : heptane).
On obtlent ainsl 40,7 g (96 %) de 2-(1-adamantyl)-4- bromo-l-décyloxybenzèn~. F : 69-70C.
b) Acide 3~(1-adamantyl)-4-décyloxybenzo~que.
De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 17,9 g (40 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 29 (a), on obtient, après cristal lisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 3-~1-adamantyl)-4-décyloxybenzo~que (13,5 g ; 82 %). F : 151-152C
c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoique.
De manière analogue à l'exemple 26 (b), on obtient à partir de 7,45 g (18 mmoles) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzo~que, 7,7 g de chlorure d'acide correspondant (100 %).
d) Esters méthyliques des acides 4-amlno-3- L3-(1-adamantyl)-4-décy-loxybenzoyloxy~ -benzo~que et 4~ C 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamid~ -3-hydroxybenzo~que.
Dans un ballon, on introduit 3,0 g (18 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-hydroxybenzo~que, 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On refroidlt à 0C et a~oute goutte à goutte une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (7,7 g, 18 mmoles) dans 50 ml d'éther. On agite à 20C pendant 2 heures, ~ette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulphate de magnésium et évapore. On purifie par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec du dichlorométhane et obtient ainsi successivement 2,2 g de l'ester méthylique de l'acide 4- C 3-(1-adamantyl) 4-décyloxybenzamido~ -3-hydroxybenzoique puis 5 g de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-~ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoyloxy~ benzo~que.
e) Ester méthylique de l'acide 2- L3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphény -6-benzoxazolecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,8 g (12 mmoles) du mélange obtenu ci-dessus, 300 ml de xylène, et 2,3 g (12 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique. On chauffe à reflux 5 heures en séparant l'eau qui se forme. On évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, et extrait avec du dichloro~éthane. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans un BSB/JD/ELtML BR.13347 _ 28 - ~256~4 mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 5,3 g (81 %) d'ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl~-4-décyloxyphényl]
-6-benzoxazole ca~boxylique. F : 127-128C.
EXE~LE 30 Acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4~decyloxyphény 1 ~ 6-ben~oxazolecarbo-xylique.
De manière analogue à l'exemple 28, à partir de 4,6 g (8,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 2g (e), on obtient ?,,9 g (88 %) d'acide 2-¦ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6-benzoxazolecarboxylique :
F : 200-201C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle).
Ester méthyli~uc de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzo(b) furannecarboxylique.
a) Ester méthyllque de l'acide 3- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy~
-4-méthylbenzo;que.
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 4,99 g (30 mmoles) d'ester de l'aclde 3-hydroxy-4-méthylbenzo~que et de 9,14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26 (b), on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorom~éthane 50 %/hexame 50 %), 12 g de l'ester désiré (92 %). F :110C
b) Ester méthylique de l'acide 3- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy]
-4-bromométhylbenzo;que.
De manière analogue à l'exemple 5 (b), à partir de 1,70 g (3,9 mmoles) d'ester obtenu ci-dessus, de 0,70 g de N-bromosuccinimide et de 20 mg de peroxyde de benzoyle dans 15 ml de tétrachlorure de carbone portés à
reflux sous azote pendant 3 heures, on obtient après chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange d'éther éthylique 30 % et d'hexane 70 %) un mélange du produit désiré et du produit de départ qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl3 -6-benzo(b) furannecarboxylique.
Le mélange obtenu ci-dessus est dissous dans 100 ml de THF sec. On ajoute 4,17 g (16 mmoles) de triphényl-phosphine et chauffe 4 heures à reflux.
On refroidit à température ambiante et ajoute 2,4 ml (16 mmoles) de diazabicycloundécène) (DBU), goutte à goutte~ On agite 30 mn à 35C après la fin de l'addition, jette dans l'eau, acidifie à pH 1 (avec de l'acide BSB/JD/EL/ML BR.13347 - 2~ 6~
chlorhydrique 6~) et extrait à l'éther.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée~
Le résldu est chromatographié sur colonne de silice (éluant :
mélange d'éther éthylique 20 ~ et d'hexane 80 ~). L.es fractions 1uore5centes (sous irradiation W à 254 nm) sont recueillies et les solvants évaporés. On ohtient alnsi 1,82 g (27 %, rendement pour les étapes 31 (b) et 31 (c) combinées) de l'ester désiré. F : 180C
Acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)furannecarbo-xylique.
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 1,52 g (3,65 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 31 ~c), on obtient l'acide 2-L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b)furannecarboxylique (1,32 g, 90 %). F : 290C
Ester méthylique de l'acide 2- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphénylJ
-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 4-¦ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenæoylthio]
-4-méthylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 1 (a), en partant de 5,47 g (30 mmoles) de 3-mercapto-4-méthylbenzoate de méthyle, de 4,6 ml (33 mml) de triéthylamine, et de 9,14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à
l'exemple 26 (b), on obtient l'ester méthylique de l'ac~de 4~ L 3-(1 adaman-tyl)-4-méthoxybenzoylthio~ -4-méthylbenzolque (12,83 g, 95 %). F : 14CC
b) Ester méthylique de l'acide 4-~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio3 -4-bromométhylbenæo;que.
De manière analogue à l'exemple 1 (b), en partant de 12,50 g (28 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, de 4,94 g (28 mmoles) de N-bromosuccinimide et de 100 mg de peroxyde de benzoyle, dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange éther éthylique 40 %/hexane 60 %), un mélange contenant le produit de départ et le produit désiré qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 1 (c), à partir de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 4,55 g (17,5 mmoles) de triphénylphosphine, et de .
BSB/JD/EL/~ BR.13347 ~25 Ei;1~
2,60 ml (17,5 mmoles) de DBU, on obtient, après chromatographle sur colonne de sillce, (éluant : mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 ~) l'ester désiré
(1,68 g ; 14 % - rendement pour les étapes 33 (b~ et 33 (c) combinées), F : 172C
E,~EMP`EE 34 Aclde 2~ ~-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl~ -6-benzo(b)thiophéne-carboxylique.
~ e manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,32 g d'ester obtenu ~ l'exemple 33 (c), on obtient 1,15 g (90 %) de l'acide correspondant.
F : 305C
.. . . .
Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-~-méthoxyphényl)-6-ben-7,0 (b)~urannecarboxylique.
a) Acide 3-tert-butyl~4-méthoxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 12,16 g (50 mmoles) de 4-bromo-2-tert-butyl-méthoxybenzène, de 1,34 g (55 m~tome g) de magnésium, d'un excès de gaz carbonique, on obtient 8,31 g (80 %) d'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzo~que de point de ~usion 190C.
b) Chlorure de l'acide 3~tert-butyl-4-méthoxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 19,0 g (92 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 18,3 ml (92 mmoles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 6,7 ml (92 mmoles) de chlorure de thionyle, on obtient 19,8 g (95 %) de chlorure d'acide (huile ~aune pâle), qui est utilisé tel que pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 3- [ 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy]
-4-méthylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 14,5 g (87 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthylbenzoate de méthyle et de 19,8 g (87 mmoles) ~u chlorure d'acide obtenu ci-dessus, on obtient après chrom~tographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane 60 %/hexane 40 %), l'ester méthylique de l'acide 3-~3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy~ -4-méthylbenzo~que (27,7 g, 94 %). F : 152C
d) Ester méthylique de l'acide 4-bromométhyl-3-(3-tert-butyl-4-métho-xybenzoyloxy)-benzolque.
De manière analogue à l'exemple 31 (b), à partir de 27,3 g ~76,5 mmoles) d'ester ci-dessus, et de 13,6 g (76,5 mmoles) de ~-bromosuccinimide, en utilisant 100 mg de peroxyde de benzoyle comme BSB/JD/EL/M~ BR.13347 . ~ .
~2~S6~
caealyseur, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant :
mélange dichlorométhane 60 ~/hexane 40 7), un mélange du produit de départ et de prGduit monobromé, contenant des traces de produit dibromé. Ce mélange est utilisé tel quel pour la sulte de la synthèse.
e) Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-ben-zo(b) furannecarboxyllque.
Le mélange obtenu ci-dessus (27,6 g) est dissous dans 100 ml de THF
sec. On ajoute 16~6 g (63 mmoles) de triphénylphosphine9 et chauffe à reflux pendant 4 heures.
On refroidit à 20C, on a~oute 9,5 ml (63 mmoles) de DBU, goutte à
goutte, sous azote. L'addition terminée, on agite encore 20 mn à 80C. On jette dans l'eau, acidifie à pHl (avec de l'acide chlorhydrique 6N~ et extrait trois fois par 200 ml de dichlorométhane.
La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par chromatographie colonne de sillce (éluant : mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 %).
On recueille les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à
254 nm) et évapore les solvants on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique ~11,2 g, 43 %). F : 179C
Acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxy-lique.
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 7,64 g (22,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 35 (e) traités par un mélange de méthanol (500 ml~ et de soude aqueuse (135 ml, 5N), on obtient l'acide 2-~3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique (6,74 g, 92 7O). F : 235C.
Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-phényll -6-benzo(b) furannecarboxylique.
a) 4-bromo~2-(1,1-diméthyldécyl)-phénol.
Un mélange de 2-méthyl-1-undécène (35,6 g, 211 mmoles), de parabromophénol (36,6 g, 211 mmoles) et de résine Dowex*50xl2 (100-200 mesh) préalablement lavée à l'eau, rincée à l'acétone et séchée à l'étuve 3 heures Q
80C, est chauffé à 100-110C pendant 48 heures. On refroidit à température * (~rque de c~nerce) BSB/JD/EL/~. BR.13347 ~ 3~
ambiante et chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichloro-méthane 40 %/hexane 60 %), on obtient ainsi le 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)-phénol sous la forme d'une huile ~aune pâle (30,85 g ; 43 %).
Le prodult est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
b) 4-bromo--2-(1,1-diméthyldécyl) anisole Le composé obtenu ci-dessus ~30,85 g, 90 mmoles) est solubilisé dans 100 ml de THF sec, puis traité par 2,7 g (90 mmoles) d'hydrure de sodium (80 %
dans l'huile), que l'on a~oute par petites ~ractions. L'addition terminée, on a8ite 30 mn à température ambiante, puis ajoute 12,8 g (90 mmoles) d'iodure de méthyle. On agite 2 heures à 20C, évapore le solvant, et purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dlchlorométhane 40 %/hexane 60 %).
Après évaporation des solvants, on obtient le produit désiré sous la forme d'une huile ~aune (29,3 g, 91 %).
c) Acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzolque.
Le dérivé bromé obtenu ci-dessus (28,46 g, 80 mmoles~ dissous dans 80 ml de THF sec, est ajouté lentement sur du magnésium en tournures (2,34 g, 96 mAtg) et un cristal d'iode. Au début de l'addition on chauffe jusqu'à ce que la réaction soit inltiée (établissement d'un reflux). Ce reflux est ensuite entretenu par la vitesse d'addition du dérivé bromé.
L'addition terminée, on continue l'agitatlon 30 mn à 50C, refroidit à 0C et fait passer un courant de gaz carbonique~ pendant 3 heures.
Le THF est alors évaporé, on ajoute 300 ml d'eau et acidifie à pH1 (en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N). On extrait par 3x300 ml d'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, et les solvants évaporés.
Le solide obtenu est lavé avec 50 ml d'hexane froid, et séché à
l'étuve à 80C.
On obtient 15,25 g d'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzo;que (59 ~). F : 112C
d) Chlorure de l'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzo;que.
De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 14,4 g (44,8 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 9 ml (44,8 mmoles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 3,26 ml (44,8 m moles) de chlorure de thionyle pendant 16 heures à 20C, on obtlent le chlorure d'acide brut utilisé te] quel pour l'étape suivante.
e) Ester méthylique de l'acide 3~ L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-ber.zoyloxy~ -4-méthylbenzoIque.
De maniëre analogue à l'exemple 35 (c), à partir de 6,93 g (42 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de la totalité du BSB/JD/~:L/~ BR.13347 _ 33 - ~5~
chlorure d'acide brut obtenu à l'exemple 27 (d), et de 4,25 g (42 mmole~) de triéthylamine, on obtient l'ester methylique de l'acide 3~ L 3-(1,1-diméthyl-décyl)-4-méthoxybenzoyloxy ~ -4-méthylbenzo~que (17,84 g, 91 % rendement pour étapes 37 (d) et 37 (e) combinées) ; sous la forme d'une huile ~aune qui cristalllse. F : 90C
f) Ester méth~lique de l'acide 4-bromomé~hyl-[ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoyloxy~ - benzolque.
De manière analogue à l'exemple 35 (d), à partir de 17,4 g ~37 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, et de 6,60 g (37 mmoles) de N-bromosuccinimide, on obtient après purification par chromatographie sur colonne (élu~nt : mélange d'éther éthylique 40 %/hexane 60 %), un mélange contanant le produit monobromé désiré, du produit de départ, et des traces du dérlvé d~bromé. Ce mélange est utillsé tel quel pour l'étape suivante.
g) Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-phényl~ -6-benzo(b) furannecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 35 (e), à partlr de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 9,73 g (37 mmoles) de triphénylphosphine et de 5,5 ml (37 mmoles) de DBU, on obtient après trois recristallisations dans l'hexane, 3,02 g d'ester méthylique de l'acide 2- L 3-~ diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl ~ -6-benzo(b)furannecarboxylique rendement de 18 % pour l'ensemble des étapes 37 (f~ et 37 (g) F : 95C
EX~MPLE 38 Acide 2- L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b)furan-necarboxylique.
De manière analogue a l'exemple 36, à partir de 1,85 g (4 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 37 (g), on obtient l'acide 2- ~ 3-(1,1-diméthyl-décyl)-4-méthoxyphényl ~ -6-benzo(b)furannecarboxyli~ue (1,47 g, 82 %~.
F : 150C
Acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl ~ -5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 7,8 g (19 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 26 (d) et 300 ml de soude méthanolique 2~. On chauffe à reflux 24 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique, filtre le solide, et lave avec l'eau. Le solide est ensuite séché sous vide en présence de P205. Le solide est extrait avec du THF
(1 litre), puis le THF est évaporé après filtrztion de l'insoluble. Le produit BSB/J~/EL/ML BR.13347 ~ 34 - ~ ~568~
est chauffé à reflux pendant 1 heure dans un mélange de TIIF (300 ml) et d'acétate d'éthyle (300 ml). Après reEroidissement le solide est flltré et lIon obtient 7 g (93 %) d'acide 2- ~3~ adamanty])-4-méthoxyphényl~ -5-benzi-midazolecarboxyliqlJe. F : 358-359C.
Ester methylique de l'acide 2- [ 3-(1 adamantyl-4-hydroxyphényl]
-5-benzimidazole carboxylique.
a) 2-(1-adamantyl)-4-bromo-tert-butyldiméthyl siloxybenzène.
Dans un ballon, on introduit 30,7 g (100 mmoles) de 2-(1-adamantyl)-4-bromophénol, 15,4 ml (110 mmoles) de triéthylamine, 500 mg (4 mmoles) de 4-(N,N-diméthylamino) pyridine et 200 ml de T.H.F.
Sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 15,7 g (104 mmoles) de chlorure de eert-butyldiméthylsilyle dans 100 ml de D.M.F. on agite 4 heures, jette dans l'eau, extrait à 1'éther et décante la phase organique. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évapo-ration des solvants, le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec de l'hexane.
On obtient ainsi 3,62 g du produit attendu. F ~ 112C.
b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzolque~
Dans un ballon, on introduit 1,18 g (48,8 m~tg) de magnésium et 50 ml de T.~.F. on ajoute goutte à goutte 13,7 g (32,5 mmoles) du produit obtenu ci-dessus dans 100 ml de T.H.F., et chauffe à reflux pendant 2 heures.
On refroidit à -78C et fait passer dans le milieu réactionnel un courant de gaz carbonique. On laisse revenlr a température ambiante, jette dans l'eau et acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrlque 5 N. Après extraction à
l'éther et traitement classique, le solide obtenu est chauffé dans 200 ml d'éther isopropylique à reflux.
Après refroidissement, le solide est filtré et on obtient ainsi
d) Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphenyl~ -5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 10,5 g (24 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, 30 ml de xylène et 4,6 g ~24 m~oles) d'acide p-toluénesulfonique.
On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à sec, reprend le résidu par une solution de bicarbonate de sodium saturée.
On filtre le solide qui est purifié par chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène 95 %
et d'éther 5 %. On évapore les solvants et obtient un solide blanc que l'on chauffe brièvement à reflux dans 400 ml d'acétate d'éthyle. On laisse refroidir et obtient ainsi l'ester attendu (8,7 g : 87 %).
F : 257-8C
EXE~LE 27 Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzoxazole carboxylique.
BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~' ~S~
a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3~ adamantyl)-4-méthoxy--benzoyloxy] -benzo~que.
Dans un ballon, on introduit 3,8 g (3~ mmoles) d'ester méthyL:Lque de l'acide 4-amLno-3-hydroxybenzo~que, 3,5 ml ~25 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On refroidlt ~ 0C et n;loute goutte à goutte 7 g (23 mmoles) de chlorure d'aclde obtenu à l'exemple 26 (b) dissous dans 100 ml d'éther éthylique. On agite ensuite à 20C pendant 4 heures, ~ette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Ie résidu obtenu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsl 8,5 g de produit qui est utilisé tel quel pour la suite de :La synthèse.
b~ Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]
-6-benzoxazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 8,5 g (20 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, 400 ml de xylène et 3,7 g (20 mmoles) d'acide p-toluènesulfonlque.
On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à
sec, reprend le résidu par une solution saturée de bicarbonate de sodium et filtre le solide obtenu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de fiilice en utilisant comme éluant le dichlorométhane.
Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, on obtient 7,7 g (95 %) de l'ester désiré. F 183-184C.
Acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzoxazole carboxy-lique.
Dans un ballon, on introduit 6,4 g (15 mmoles~ d'ester obtenu à
l'exemple 27 (b), et une solution de soude (16 g) dans 300 ml de T~F et 50 ml d'eau.
On agite à température ambiante 72 heures, évapore les solvants, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique N. On filtre le solide obtenu et lave à l'eau. Le solide est extrait par 7 litres d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium puis év~pore. Le solide est ensuite traité par 500 ml d'acétate d'éthyle, à reflux pendaDt 1 heure. On refroldit et filtre le solide ~5,9 g, 95 70). F : 312-314C
Ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl~
-6-benzoxazolecarboxylique.
a) 2-~l-adamantyl)-4-brono-l-décyloxybenzène.
Dans un ballon, on introduit 3,2 g ~104 mmoles) d'hydrure de sodium BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~ . .
- 27 - ~ ~5~80~
(80 % dans l'huile) et 100 ml de N, N-diméthylformamide. On ajoute goutte à
goutte une solution de 2-adamantyl-4-bromophénol (29 g, 95 mmoles) dans 100 ml de ~, N-diméthylformamide, et agite ~usqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé, On a~oute ensuite 23 ml (104 mmoles) de l-iododécane et aglte 8 heure3 à 20C. On Jette dans l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvant3. Le prodult est puriEié par chromatographie sur colonne de silice, (éluant : heptane).
On obtlent ainsl 40,7 g (96 %) de 2-(1-adamantyl)-4- bromo-l-décyloxybenzèn~. F : 69-70C.
b) Acide 3~(1-adamantyl)-4-décyloxybenzo~que.
De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 17,9 g (40 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 29 (a), on obtient, après cristal lisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 3-~1-adamantyl)-4-décyloxybenzo~que (13,5 g ; 82 %). F : 151-152C
c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoique.
De manière analogue à l'exemple 26 (b), on obtient à partir de 7,45 g (18 mmoles) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzo~que, 7,7 g de chlorure d'acide correspondant (100 %).
d) Esters méthyliques des acides 4-amlno-3- L3-(1-adamantyl)-4-décy-loxybenzoyloxy~ -benzo~que et 4~ C 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamid~ -3-hydroxybenzo~que.
Dans un ballon, on introduit 3,0 g (18 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-hydroxybenzo~que, 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On refroidlt à 0C et a~oute goutte à goutte une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (7,7 g, 18 mmoles) dans 50 ml d'éther. On agite à 20C pendant 2 heures, ~ette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulphate de magnésium et évapore. On purifie par chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec du dichlorométhane et obtient ainsi successivement 2,2 g de l'ester méthylique de l'acide 4- C 3-(1-adamantyl) 4-décyloxybenzamido~ -3-hydroxybenzoique puis 5 g de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-~ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoyloxy~ benzo~que.
e) Ester méthylique de l'acide 2- L3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphény -6-benzoxazolecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 6,8 g (12 mmoles) du mélange obtenu ci-dessus, 300 ml de xylène, et 2,3 g (12 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique. On chauffe à reflux 5 heures en séparant l'eau qui se forme. On évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, et extrait avec du dichloro~éthane. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans un BSB/JD/ELtML BR.13347 _ 28 - ~256~4 mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 5,3 g (81 %) d'ester méthylique de l'acide 2- [ 3-(1-adamantyl~-4-décyloxyphényl]
-6-benzoxazole ca~boxylique. F : 127-128C.
EXE~LE 30 Acide 2- [ 3-(1-adamantyl)-4~decyloxyphény 1 ~ 6-ben~oxazolecarbo-xylique.
De manière analogue à l'exemple 28, à partir de 4,6 g (8,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 2g (e), on obtient ?,,9 g (88 %) d'acide 2-¦ 3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl] -6-benzoxazolecarboxylique :
F : 200-201C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle).
Ester méthyli~uc de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzo(b) furannecarboxylique.
a) Ester méthyllque de l'acide 3- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy~
-4-méthylbenzo;que.
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 4,99 g (30 mmoles) d'ester de l'aclde 3-hydroxy-4-méthylbenzo~que et de 9,14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26 (b), on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorom~éthane 50 %/hexame 50 %), 12 g de l'ester désiré (92 %). F :110C
b) Ester méthylique de l'acide 3- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy]
-4-bromométhylbenzo;que.
De manière analogue à l'exemple 5 (b), à partir de 1,70 g (3,9 mmoles) d'ester obtenu ci-dessus, de 0,70 g de N-bromosuccinimide et de 20 mg de peroxyde de benzoyle dans 15 ml de tétrachlorure de carbone portés à
reflux sous azote pendant 3 heures, on obtient après chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange d'éther éthylique 30 % et d'hexane 70 %) un mélange du produit désiré et du produit de départ qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl3 -6-benzo(b) furannecarboxylique.
Le mélange obtenu ci-dessus est dissous dans 100 ml de THF sec. On ajoute 4,17 g (16 mmoles) de triphényl-phosphine et chauffe 4 heures à reflux.
On refroidit à température ambiante et ajoute 2,4 ml (16 mmoles) de diazabicycloundécène) (DBU), goutte à goutte~ On agite 30 mn à 35C après la fin de l'addition, jette dans l'eau, acidifie à pH 1 (avec de l'acide BSB/JD/EL/ML BR.13347 - 2~ 6~
chlorhydrique 6~) et extrait à l'éther.
La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée~
Le résldu est chromatographié sur colonne de silice (éluant :
mélange d'éther éthylique 20 ~ et d'hexane 80 ~). L.es fractions 1uore5centes (sous irradiation W à 254 nm) sont recueillies et les solvants évaporés. On ohtient alnsi 1,82 g (27 %, rendement pour les étapes 31 (b) et 31 (c) combinées) de l'ester désiré. F : 180C
Acide 2- [3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl] -6-benzo(b)furannecarbo-xylique.
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 1,52 g (3,65 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 31 ~c), on obtient l'acide 2-L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b)furannecarboxylique (1,32 g, 90 %). F : 290C
Ester méthylique de l'acide 2- ~3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphénylJ
-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 4-¦ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenæoylthio]
-4-méthylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 1 (a), en partant de 5,47 g (30 mmoles) de 3-mercapto-4-méthylbenzoate de méthyle, de 4,6 ml (33 mml) de triéthylamine, et de 9,14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à
l'exemple 26 (b), on obtient l'ester méthylique de l'ac~de 4~ L 3-(1 adaman-tyl)-4-méthoxybenzoylthio~ -4-méthylbenzolque (12,83 g, 95 %). F : 14CC
b) Ester méthylique de l'acide 4-~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio3 -4-bromométhylbenæo;que.
De manière analogue à l'exemple 1 (b), en partant de 12,50 g (28 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, de 4,94 g (28 mmoles) de N-bromosuccinimide et de 100 mg de peroxyde de benzoyle, dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange éther éthylique 40 %/hexane 60 %), un mélange contenant le produit de départ et le produit désiré qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl~
-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 1 (c), à partir de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 4,55 g (17,5 mmoles) de triphénylphosphine, et de .
BSB/JD/EL/~ BR.13347 ~25 Ei;1~
2,60 ml (17,5 mmoles) de DBU, on obtient, après chromatographle sur colonne de sillce, (éluant : mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 ~) l'ester désiré
(1,68 g ; 14 % - rendement pour les étapes 33 (b~ et 33 (c) combinées), F : 172C
E,~EMP`EE 34 Aclde 2~ ~-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl~ -6-benzo(b)thiophéne-carboxylique.
~ e manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,32 g d'ester obtenu ~ l'exemple 33 (c), on obtient 1,15 g (90 %) de l'acide correspondant.
F : 305C
.. . . .
Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-~-méthoxyphényl)-6-ben-7,0 (b)~urannecarboxylique.
a) Acide 3-tert-butyl~4-méthoxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 26 (a), à partir de 12,16 g (50 mmoles) de 4-bromo-2-tert-butyl-méthoxybenzène, de 1,34 g (55 m~tome g) de magnésium, d'un excès de gaz carbonique, on obtient 8,31 g (80 %) d'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzo~que de point de ~usion 190C.
b) Chlorure de l'acide 3~tert-butyl-4-méthoxybenzolque.
De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 19,0 g (92 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 18,3 ml (92 mmoles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 6,7 ml (92 mmoles) de chlorure de thionyle, on obtient 19,8 g (95 %) de chlorure d'acide (huile ~aune pâle), qui est utilisé tel que pour la suite de la synthèse.
c) Ester méthylique de l'acide 3- [ 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy]
-4-méthylbenzolque.
De manière analogue à l'exemple 5 (a), à partir de 14,5 g (87 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthylbenzoate de méthyle et de 19,8 g (87 mmoles) ~u chlorure d'acide obtenu ci-dessus, on obtient après chrom~tographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichlorométhane 60 %/hexane 40 %), l'ester méthylique de l'acide 3-~3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy~ -4-méthylbenzo~que (27,7 g, 94 %). F : 152C
d) Ester méthylique de l'acide 4-bromométhyl-3-(3-tert-butyl-4-métho-xybenzoyloxy)-benzolque.
De manière analogue à l'exemple 31 (b), à partir de 27,3 g ~76,5 mmoles) d'ester ci-dessus, et de 13,6 g (76,5 mmoles) de ~-bromosuccinimide, en utilisant 100 mg de peroxyde de benzoyle comme BSB/JD/EL/M~ BR.13347 . ~ .
~2~S6~
caealyseur, on obtient, après chromatographie sur colonne de silice (éluant :
mélange dichlorométhane 60 ~/hexane 40 7), un mélange du produit de départ et de prGduit monobromé, contenant des traces de produit dibromé. Ce mélange est utilisé tel quel pour la sulte de la synthèse.
e) Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-ben-zo(b) furannecarboxyllque.
Le mélange obtenu ci-dessus (27,6 g) est dissous dans 100 ml de THF
sec. On ajoute 16~6 g (63 mmoles) de triphénylphosphine9 et chauffe à reflux pendant 4 heures.
On refroidit à 20C, on a~oute 9,5 ml (63 mmoles) de DBU, goutte à
goutte, sous azote. L'addition terminée, on agite encore 20 mn à 80C. On jette dans l'eau, acidifie à pHl (avec de l'acide chlorhydrique 6N~ et extrait trois fois par 200 ml de dichlorométhane.
La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par chromatographie colonne de sillce (éluant : mélange dichlorométhane 40 %/hexane 60 %).
On recueille les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à
254 nm) et évapore les solvants on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique ~11,2 g, 43 %). F : 179C
Acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxy-lique.
De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 7,64 g (22,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 35 (e) traités par un mélange de méthanol (500 ml~ et de soude aqueuse (135 ml, 5N), on obtient l'acide 2-~3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b) furannecarboxylique (6,74 g, 92 7O). F : 235C.
Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-phényll -6-benzo(b) furannecarboxylique.
a) 4-bromo~2-(1,1-diméthyldécyl)-phénol.
Un mélange de 2-méthyl-1-undécène (35,6 g, 211 mmoles), de parabromophénol (36,6 g, 211 mmoles) et de résine Dowex*50xl2 (100-200 mesh) préalablement lavée à l'eau, rincée à l'acétone et séchée à l'étuve 3 heures Q
80C, est chauffé à 100-110C pendant 48 heures. On refroidit à température * (~rque de c~nerce) BSB/JD/EL/~. BR.13347 ~ 3~
ambiante et chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dichloro-méthane 40 %/hexane 60 %), on obtient ainsi le 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)-phénol sous la forme d'une huile ~aune pâle (30,85 g ; 43 %).
Le prodult est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.
b) 4-bromo--2-(1,1-diméthyldécyl) anisole Le composé obtenu ci-dessus ~30,85 g, 90 mmoles) est solubilisé dans 100 ml de THF sec, puis traité par 2,7 g (90 mmoles) d'hydrure de sodium (80 %
dans l'huile), que l'on a~oute par petites ~ractions. L'addition terminée, on a8ite 30 mn à température ambiante, puis ajoute 12,8 g (90 mmoles) d'iodure de méthyle. On agite 2 heures à 20C, évapore le solvant, et purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant : mélange dlchlorométhane 40 %/hexane 60 %).
Après évaporation des solvants, on obtient le produit désiré sous la forme d'une huile ~aune (29,3 g, 91 %).
c) Acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzolque.
Le dérivé bromé obtenu ci-dessus (28,46 g, 80 mmoles~ dissous dans 80 ml de THF sec, est ajouté lentement sur du magnésium en tournures (2,34 g, 96 mAtg) et un cristal d'iode. Au début de l'addition on chauffe jusqu'à ce que la réaction soit inltiée (établissement d'un reflux). Ce reflux est ensuite entretenu par la vitesse d'addition du dérivé bromé.
L'addition terminée, on continue l'agitatlon 30 mn à 50C, refroidit à 0C et fait passer un courant de gaz carbonique~ pendant 3 heures.
Le THF est alors évaporé, on ajoute 300 ml d'eau et acidifie à pH1 (en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N). On extrait par 3x300 ml d'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCl, séchée sur sulfate de magnésium, et les solvants évaporés.
Le solide obtenu est lavé avec 50 ml d'hexane froid, et séché à
l'étuve à 80C.
On obtient 15,25 g d'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzo;que (59 ~). F : 112C
d) Chlorure de l'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzo;que.
De manière analogue à l'exemple 22 (a), à partir de 14,4 g (44,8 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 9 ml (44,8 mmoles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 3,26 ml (44,8 m moles) de chlorure de thionyle pendant 16 heures à 20C, on obtlent le chlorure d'acide brut utilisé te] quel pour l'étape suivante.
e) Ester méthylique de l'acide 3~ L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-ber.zoyloxy~ -4-méthylbenzoIque.
De maniëre analogue à l'exemple 35 (c), à partir de 6,93 g (42 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de la totalité du BSB/JD/~:L/~ BR.13347 _ 33 - ~5~
chlorure d'acide brut obtenu à l'exemple 27 (d), et de 4,25 g (42 mmole~) de triéthylamine, on obtient l'ester methylique de l'acide 3~ L 3-(1,1-diméthyl-décyl)-4-méthoxybenzoyloxy ~ -4-méthylbenzo~que (17,84 g, 91 % rendement pour étapes 37 (d) et 37 (e) combinées) ; sous la forme d'une huile ~aune qui cristalllse. F : 90C
f) Ester méth~lique de l'acide 4-bromomé~hyl-[ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoyloxy~ - benzolque.
De manière analogue à l'exemple 35 (d), à partir de 17,4 g ~37 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, et de 6,60 g (37 mmoles) de N-bromosuccinimide, on obtient après purification par chromatographie sur colonne (élu~nt : mélange d'éther éthylique 40 %/hexane 60 %), un mélange contanant le produit monobromé désiré, du produit de départ, et des traces du dérlvé d~bromé. Ce mélange est utillsé tel quel pour l'étape suivante.
g) Ester méthylique de l'acide 2- ~ 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxy-phényl~ -6-benzo(b) furannecarboxylique.
De manière analogue à l'exemple 35 (e), à partlr de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 9,73 g (37 mmoles) de triphénylphosphine et de 5,5 ml (37 mmoles) de DBU, on obtient après trois recristallisations dans l'hexane, 3,02 g d'ester méthylique de l'acide 2- L 3-~ diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl ~ -6-benzo(b)furannecarboxylique rendement de 18 % pour l'ensemble des étapes 37 (f~ et 37 (g) F : 95C
EX~MPLE 38 Acide 2- L 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl~ -6-benzo(b)furan-necarboxylique.
De manière analogue a l'exemple 36, à partir de 1,85 g (4 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 37 (g), on obtient l'acide 2- ~ 3-(1,1-diméthyl-décyl)-4-méthoxyphényl ~ -6-benzo(b)furannecarboxyli~ue (1,47 g, 82 %~.
F : 150C
Acide 2- L 3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl ~ -5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 7,8 g (19 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 26 (d) et 300 ml de soude méthanolique 2~. On chauffe à reflux 24 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique, filtre le solide, et lave avec l'eau. Le solide est ensuite séché sous vide en présence de P205. Le solide est extrait avec du THF
(1 litre), puis le THF est évaporé après filtrztion de l'insoluble. Le produit BSB/J~/EL/ML BR.13347 ~ 34 - ~ ~568~
est chauffé à reflux pendant 1 heure dans un mélange de TIIF (300 ml) et d'acétate d'éthyle (300 ml). Après reEroidissement le solide est flltré et lIon obtient 7 g (93 %) d'acide 2- ~3~ adamanty])-4-méthoxyphényl~ -5-benzi-midazolecarboxyliqlJe. F : 358-359C.
Ester methylique de l'acide 2- [ 3-(1 adamantyl-4-hydroxyphényl]
-5-benzimidazole carboxylique.
a) 2-(1-adamantyl)-4-bromo-tert-butyldiméthyl siloxybenzène.
Dans un ballon, on introduit 30,7 g (100 mmoles) de 2-(1-adamantyl)-4-bromophénol, 15,4 ml (110 mmoles) de triéthylamine, 500 mg (4 mmoles) de 4-(N,N-diméthylamino) pyridine et 200 ml de T.H.F.
Sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 15,7 g (104 mmoles) de chlorure de eert-butyldiméthylsilyle dans 100 ml de D.M.F. on agite 4 heures, jette dans l'eau, extrait à 1'éther et décante la phase organique. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évapo-ration des solvants, le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec de l'hexane.
On obtient ainsi 3,62 g du produit attendu. F ~ 112C.
b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzolque~
Dans un ballon, on introduit 1,18 g (48,8 m~tg) de magnésium et 50 ml de T.~.F. on ajoute goutte à goutte 13,7 g (32,5 mmoles) du produit obtenu ci-dessus dans 100 ml de T.H.F., et chauffe à reflux pendant 2 heures.
On refroidit à -78C et fait passer dans le milieu réactionnel un courant de gaz carbonique. On laisse revenlr a température ambiante, jette dans l'eau et acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrlque 5 N. Après extraction à
l'éther et traitement classique, le solide obtenu est chauffé dans 200 ml d'éther isopropylique à reflux.
Après refroidissement, le solide est filtré et on obtient ainsi
8,2 g (6~ %) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxy benzoique.
F : 245-246C.
c) Chlorure de l'aclde 3-(1-adamantyl)-~l-ter-butyldiméthylsilyloxy benzo~que.
Dans un ballon, on introduit 6I45 g (16,7 mmoles) de ltacide obtenu ci-dessus, 3,3 ml (16,7 mmoles) de dicyclohéxylamine et 100 ml de chlorure de méthylène. On agite à température ambiante 2 heures, puis ajoute 1,35 ml (18,4 mmoles) de chlorure de thionyle et agite 2 heures. On évapore à sec, reprend par 200 ml d'éther, filtre le chlorure de dicyclohexylammonium et évapore les solvants. On obtient ainsi 6,9 g d'un solide qui est utilisé tel BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~ 35 ~ 8~
quel pour l'étape suivante.
d) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyl diméthylsilyloxy benzamido~ -benzo~que.
Dans un ballon on introduit 2,77 g (16,7 mmoLes) de 3,4-diamino-benzoate de méthyle, 2,6 ml (18,4 mmoles) de trlét'hylamine et 100 ml d'éther.
On aJoute goutte à goutte une solution de 6,75 g (16l7 mmoles) du chlorure d'acide ohtenu ci-dessus dans 100 ml d'éther et agite 2 heures à 20C. On ~ette dans l'eau, extrait au chlorure de methylèIle, décante la phase orga-nique9 séche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de sillce en éluant avec un mélange de dichlorométhane 95 % - éther 5 %. On obtient ainsi 6,9 g ~78 % de l'ester attendu. F : 216-217C.
e) Ester méthylique de l'acide 2-~ 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldimé-thylsilyloxy phényl~ -5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introdult 6,3 g (11,6 tmnoles) du produit obtenu ci-dessus, 2,2 g (11,6 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique et 100 ml de xylène. On chauffe à reflux durant 2 heures, évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnési~m et evapore. On purifie le résidu par passage sur colonne de silice (éluant = mélange de dichlorométhane 95 ~ et d'éther 5 ~). On obtient ainsi 5J5 g (92 %) de l'ester attendu. F : 277-278C.
f) Ester méthylique de l'acide 2-~3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl -5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 5,2 g (lO mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus et 100 ml de T.H.F. On a~oute goutte à goutte 11 ml (11 mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le T.H.F. (M) et agite 2 heures. On jette dans l'eau, fil~re le sollde, lave à l'eau et extrait au T.H.F. Le T.H.F. est évaporé et l'on recueille un solide blanc que l'on chauffe dans un mélange de 600 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de T.H.F. On laisse revenir à température ambiante puis filtre le solide obtenu (3,8 g ;
95 %). F = 328-330C.
Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétra-méthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té-traméhtyl-2-naphtoylthio benzo;que.
Dans un ballon, on introduit 5,4 g (14,8 mmoles) de 4,4'-diami-~: .
BSB/JD/EL/~IL BR.13347 - 36 _ ~ Z S ~
no-3,3' dithiodibenzoate de méthyle, 3,9 g (14,8 ~moles) de triphényl phos-phine, 75 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. On refroidit à 20C et a~oute goutte à goutte 6,2 ml (44,5 mmo1es) de triéthylamine puis 7,4 ~ (29,6 mmoles) de chlorure de l'aclde 5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphto~que dissous dans 50 ml d'éther~ On agite 1 heure à 20C, ~ette le mélange dans l'eau, extrait à l'éther, décante la phase organique, séche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristalllse dans un mélange d'éther isopropylique 66 7. - acétate d'éthyle 33 % et obtient 8 g de l'ester attendu (68 %). F : 154-155C.
b) Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8--tétrahydro-5,5,~,8-tétramé-thyl~2-napthyl)-6-benzothiazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 9 g (22,6 ~moles) de l'ester obtenu ci-dessus, 4,3 g (22,6 mmoles3 d'acide p-toluènesulfonique et 200 ml de xylène.
On chau~fe au reflux pendant 2 heures, évapore à sec, reprend par du dichlorométhane et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium.
Après traitement habituel, on obtient un résidu qui est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 8,2 g (95 %) de l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole-carboxylique. F : 143 144C
-Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6-benzo-thiazolecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 5,6 g (14,7 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 41(b), 200 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol et 100 ml de T.H.F. On agite 4 heures à 20C, évapore à sec, reprend par l'eau et acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique M, filtre le solide obtenu qu'on lave à l'eau jus~u'à neutralité. On extrait le solide à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, évapore et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4 g (75 %) d'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique. F = 292-293C.
Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzo-pyran-6-yl)-5-benzimidazDlecarboxylique.
a) Acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro 1-benzopyran-6-carboxylique.
A une solution de soude (21 g) dans 110 ml d'eau refroidie à -5C, on ajoute goutte à goutte 9 ml de brome. Après 15 mn, on ajoute 6 g de BSB/JD/EL/ML BR.13347 _ 37 - ~2S~
6-acétyl-4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyranne dans du dioxanne ~50 ml).
Qn laisse remonter ~usqu'à 20C puis chauffe jusqu'à 50C, on refroidit et a~oute 70 ml d'une solution de 9,2 g de métabisulfite de sodium puis 42 ml d'acide chlorhydrique concentré. On dilue avec de l'eau, filtre, lave le préciplte Jusqu'à neutralité. Après crlstallisation dans u~ mélange acétone-eau, on obtienc l'acide attendu avec 90 % de rendement.
b) Chlorure de l'acide 4,4-diméthyl-2,3-dihlydro-1-benzopyran-6-carbo-~ylique.
Dans un ballon, 90 mg (0J43 mmole? de l'acide obtenu à
l'exemple 42(a) sont mls en suspenslon dans 0,8 ml de dlchlorométhane sec.
On a~oute goutte à goutte 87 ~ll (0943 mmole) de dlcyclohexylamine et le milieu réactionnel devient limplde. On aglte 30 mn à température amblante et a~oute 32 ~1 (0,43 mmole) de chlorure de thionyle.
Après agitation une nuit à température amblante, on filtre le chlorhydrate de dlcyclohexylamine, évapore le dichlorométhane et utilise le produit tel quel pour l'étape suivante.
c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(4,4-diméthyl-2,3-clihydro-1-ben-zopyran-6-carboxamido)-benzolque.
Le produit brut obtenu ci-dessus est dlssous dans 2 ml d'éther éthylique et on ajoute goutte à goutte un mélange de 72,5 mg (0,43 mmole~
d'ester méthylique de l'acide 3,4-diamino benzolque, 61 ~1 (0,43 mmole) de triéthylamine et 2 ml d'éther.
On agite 2 hèures à température ambiante puis ~ette dans l'eau (20 ml). On extrait par 3 fractions de 10 ml d'éther éthylique puis la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le résidu obtenu est chromatogra-phié sur colonne de silice (éluant = mélange éther 80 % - hexane 20 %). On obtient ainsi 82 mg (53 %) du produit attendu. F : 213C.
d) Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzo-pyran-6-yl)-5-ben~imidazole carboxylique.
Dans un ballon on place l'ester obtenu ci-dessus (82 mg ;
0923 mmole), 44 mg (0,23 mmole) d'acide p-toluènesulfonique monohydrate ~t 5 ml de xylène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heureJ refroidi à
20C et chromatographié sur colonne de silice (éluant = éther 80 % - hexane 20 %).
On obtient ainsi 20 mg (26 7O) de l'ester méthylique de l'aclde 2-(4,4-diméthyl-2,3-dillydro-1-~enzopyran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxyliqlle.
F : 110.115C
BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~25~il3CI~
EX~LES DE COMPOSITIONS
Exemple 44: Comprimé de 0,2g Composé de l'exemple 4 .......... 0,001g Amldon .. ~......... ~................................... 0,114g Phosphate bicalcique .................................. 0,020g Silice ................ ~............................... 0,020g Lactose ........................... .................... 0,030g Talc............................... .................... 0,010g Seéarate de magnésiu~ ................................. 0,OO5g Dans ~et exemple, la composé de l'exemple 4 peut etre remplacé par la mêm&
quant$té du composé de llexe~ple 34.
Exemple 45: Comprimé de 0,5g, formule de la poudre :
Composé de l'exemple 1 ................................ 0,001g A~idon de ma~s ........................................ 0,150g Stéarate de magnésium ................................. 0,250g Saccharose qsp ........................................ OJ5OOg La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de dioxyde de titane. Dans cet exemple, le composé de l'exemple 1 peut être remplacé par la meme quantité du composé de l'exemple 35.
Exemple46 : Capsule de 0,4g contenant une suspension Composé de l'exemple 8................................. 0,005g Glycérine ............................................. 0,200g Saccharose ............................................ 0,050g Polyéthylène glycol 400 ............................... 0,050g Eau purifiée qsp....................................... 0,400g Cette suspension est conditionnée dans une capsule composée de gélatine, glycérine, dioxyde de titane et eau.
Dans cet exemple, le composé de l'exemple 8 peut être remplacé par la m~eme quantité du composé de l'exemple 31.
Exemple 47 : Suspension buvable en ampoules 5ml Composé de l'exemple 19..... ~.......................... 0,001g Glycérine ...................... ....................... 0,500g Sorbitol à 70% ................ ....................... 0,500g Saccharinate de sodium ........ ....................... 0,010g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040g Arôme .......................... ....................... .qs Eau purifiée qsp............... ....................... ;,OOOml Dans cet exemple, le composé de l'exemple 19 peut êCre rcmplacé par la mê~e quantlté du composé de l'exemple 39.
.~
BSB /JD /EL/~ BR.13347 ~ 39 _ ~ ~56~
Exemple 48 Crème Compose de l'exemple 4 ............ O,QQlg Alcool stéarylique ........ ,....... 3,000g Lanoline ........................ .. 5,000g Vaseline*........................ . 15,000g Eau distlllée qsp ......... .... lOO,OOOg Exemple 49: Crème huile dans eau non ionique Composé de l'exemple 2 ... 0....... 0,050g Alcool cétylique ................ . 3, oaog Alcool stéarylique ............. .. 3,400g Alcool ~étylique oxyéthyléné (20 moles).......... .. 0,630g Alcool stéarylique oxyéthyléné (20 moles) ~........ .. 1,470g Monostéarate de glycérol ....... .. 2,000g Huile de ~aseline*.............. . 15,000g Glycérlne ...................... . lO,OOOg Conservateurs .................. ...... qs Eau distillée qsp............... lOO,OODg Dans cet exemple, le composé de l'exemple 2 peut etre remplacé par la meme quantité du composé de l'exemple 34.
Exemple 50: Crème Composé de l'exemple 1 ......... .. 0,020g Myristate d'isopropyle ... ~...... 81,700g Huile de vaseline*fluide ....... .. 9,lCOg Silice ver.due par la société
Degussa sous le nom de 'IAerosil 200"*................. .. 9,180g Lans cet exe~ple, le composé de l'exemple 1 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 35.
Exemple 51: Crème hulle dans l'eau anionique Composé de l'exemple 14 ........ .. O,OlOg Dodécylsulfate de sodium ....... .. 0,800g Glycérol........................ .. 2,ODOg Alcool stéarylique.............. . 20,000g Trlglycérldes d'acides caprique /caprylique vendus par la societé
Dynamit ~obel sous le nom de * (~arque de commerce) BSB/J~/EL/ML BR.13347 "Mlglyol 812"*.................... 20,000g Conservateurs .................... qs Eau déminéralisée ................ IOO,OOOg Exemple 52: G
Composé de l'exemple 19.......... 0,C05g Hydroxypropyl cellulose vendue par la société Hercules sc)us le nom de "Klucel HF~I*~ 2~000g Eau/éthanol (50:50) QSP..~,.... lCO,OOOg Dans cet exemple, le composé de l'exemple 19 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 39.
Exemple53 : Lotion pour la peau Composé de l'e~emple 19t ........ 0,005g Na2 HP04 O,l~l .................. 80,000ml NaH2 P4 O~lM ~ 20,000ml t 100 % des particulee de ce composé doivent être d'un diamètre inférieur à
25 microns.
Cette lotion est une suspension de pH = 7,4.
Après condltionnement dans une ampoule appropriée, le produit est stérilisé.
Le prodult doit être vigoureusement agité avant l'emploi.
* (marque de cannerce) BSB/JD/EL/ML BR.133~7
F : 245-246C.
c) Chlorure de l'aclde 3-(1-adamantyl)-~l-ter-butyldiméthylsilyloxy benzo~que.
Dans un ballon, on introduit 6I45 g (16,7 mmoles) de ltacide obtenu ci-dessus, 3,3 ml (16,7 mmoles) de dicyclohéxylamine et 100 ml de chlorure de méthylène. On agite à température ambiante 2 heures, puis ajoute 1,35 ml (18,4 mmoles) de chlorure de thionyle et agite 2 heures. On évapore à sec, reprend par 200 ml d'éther, filtre le chlorure de dicyclohexylammonium et évapore les solvants. On obtient ainsi 6,9 g d'un solide qui est utilisé tel BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~ 35 ~ 8~
quel pour l'étape suivante.
d) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3- [ 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyl diméthylsilyloxy benzamido~ -benzo~que.
Dans un ballon on introduit 2,77 g (16,7 mmoLes) de 3,4-diamino-benzoate de méthyle, 2,6 ml (18,4 mmoles) de trlét'hylamine et 100 ml d'éther.
On aJoute goutte à goutte une solution de 6,75 g (16l7 mmoles) du chlorure d'acide ohtenu ci-dessus dans 100 ml d'éther et agite 2 heures à 20C. On ~ette dans l'eau, extrait au chlorure de methylèIle, décante la phase orga-nique9 séche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de sillce en éluant avec un mélange de dichlorométhane 95 % - éther 5 %. On obtient ainsi 6,9 g ~78 % de l'ester attendu. F : 216-217C.
e) Ester méthylique de l'acide 2-~ 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldimé-thylsilyloxy phényl~ -5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introdult 6,3 g (11,6 tmnoles) du produit obtenu ci-dessus, 2,2 g (11,6 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique et 100 ml de xylène. On chauffe à reflux durant 2 heures, évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnési~m et evapore. On purifie le résidu par passage sur colonne de silice (éluant = mélange de dichlorométhane 95 ~ et d'éther 5 ~). On obtient ainsi 5J5 g (92 %) de l'ester attendu. F : 277-278C.
f) Ester méthylique de l'acide 2-~3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl -5-benzimidazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 5,2 g (lO mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus et 100 ml de T.H.F. On a~oute goutte à goutte 11 ml (11 mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le T.H.F. (M) et agite 2 heures. On jette dans l'eau, fil~re le sollde, lave à l'eau et extrait au T.H.F. Le T.H.F. est évaporé et l'on recueille un solide blanc que l'on chauffe dans un mélange de 600 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de T.H.F. On laisse revenir à température ambiante puis filtre le solide obtenu (3,8 g ;
95 %). F = 328-330C.
Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8,-tétra-méthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique.
a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té-traméhtyl-2-naphtoylthio benzo;que.
Dans un ballon, on introduit 5,4 g (14,8 mmoles) de 4,4'-diami-~: .
BSB/JD/EL/~IL BR.13347 - 36 _ ~ Z S ~
no-3,3' dithiodibenzoate de méthyle, 3,9 g (14,8 ~moles) de triphényl phos-phine, 75 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. On refroidit à 20C et a~oute goutte à goutte 6,2 ml (44,5 mmo1es) de triéthylamine puis 7,4 ~ (29,6 mmoles) de chlorure de l'aclde 5,6,7,8-té-trahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphto~que dissous dans 50 ml d'éther~ On agite 1 heure à 20C, ~ette le mélange dans l'eau, extrait à l'éther, décante la phase organique, séche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristalllse dans un mélange d'éther isopropylique 66 7. - acétate d'éthyle 33 % et obtient 8 g de l'ester attendu (68 %). F : 154-155C.
b) Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8--tétrahydro-5,5,~,8-tétramé-thyl~2-napthyl)-6-benzothiazole carboxylique.
Dans un ballon, on introduit 9 g (22,6 ~moles) de l'ester obtenu ci-dessus, 4,3 g (22,6 mmoles3 d'acide p-toluènesulfonique et 200 ml de xylène.
On chau~fe au reflux pendant 2 heures, évapore à sec, reprend par du dichlorométhane et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium.
Après traitement habituel, on obtient un résidu qui est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 8,2 g (95 %) de l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole-carboxylique. F : 143 144C
-Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2 naphtyl)-6-benzo-thiazolecarboxylique.
Dans un ballon, on introduit 5,6 g (14,7 mmoles) de l'ester obtenu à
l'exemple 41(b), 200 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol et 100 ml de T.H.F. On agite 4 heures à 20C, évapore à sec, reprend par l'eau et acidifie à pH5 avec de l'acide chlorhydrique M, filtre le solide obtenu qu'on lave à l'eau jus~u'à neutralité. On extrait le solide à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, évapore et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4 g (75 %) d'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique. F = 292-293C.
Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzo-pyran-6-yl)-5-benzimidazDlecarboxylique.
a) Acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro 1-benzopyran-6-carboxylique.
A une solution de soude (21 g) dans 110 ml d'eau refroidie à -5C, on ajoute goutte à goutte 9 ml de brome. Après 15 mn, on ajoute 6 g de BSB/JD/EL/ML BR.13347 _ 37 - ~2S~
6-acétyl-4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyranne dans du dioxanne ~50 ml).
Qn laisse remonter ~usqu'à 20C puis chauffe jusqu'à 50C, on refroidit et a~oute 70 ml d'une solution de 9,2 g de métabisulfite de sodium puis 42 ml d'acide chlorhydrique concentré. On dilue avec de l'eau, filtre, lave le préciplte Jusqu'à neutralité. Après crlstallisation dans u~ mélange acétone-eau, on obtienc l'acide attendu avec 90 % de rendement.
b) Chlorure de l'acide 4,4-diméthyl-2,3-dihlydro-1-benzopyran-6-carbo-~ylique.
Dans un ballon, 90 mg (0J43 mmole? de l'acide obtenu à
l'exemple 42(a) sont mls en suspenslon dans 0,8 ml de dlchlorométhane sec.
On a~oute goutte à goutte 87 ~ll (0943 mmole) de dlcyclohexylamine et le milieu réactionnel devient limplde. On aglte 30 mn à température amblante et a~oute 32 ~1 (0,43 mmole) de chlorure de thionyle.
Après agitation une nuit à température amblante, on filtre le chlorhydrate de dlcyclohexylamine, évapore le dichlorométhane et utilise le produit tel quel pour l'étape suivante.
c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(4,4-diméthyl-2,3-clihydro-1-ben-zopyran-6-carboxamido)-benzolque.
Le produit brut obtenu ci-dessus est dlssous dans 2 ml d'éther éthylique et on ajoute goutte à goutte un mélange de 72,5 mg (0,43 mmole~
d'ester méthylique de l'acide 3,4-diamino benzolque, 61 ~1 (0,43 mmole) de triéthylamine et 2 ml d'éther.
On agite 2 hèures à température ambiante puis ~ette dans l'eau (20 ml). On extrait par 3 fractions de 10 ml d'éther éthylique puis la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le résidu obtenu est chromatogra-phié sur colonne de silice (éluant = mélange éther 80 % - hexane 20 %). On obtient ainsi 82 mg (53 %) du produit attendu. F : 213C.
d) Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzo-pyran-6-yl)-5-ben~imidazole carboxylique.
Dans un ballon on place l'ester obtenu ci-dessus (82 mg ;
0923 mmole), 44 mg (0,23 mmole) d'acide p-toluènesulfonique monohydrate ~t 5 ml de xylène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heureJ refroidi à
20C et chromatographié sur colonne de silice (éluant = éther 80 % - hexane 20 %).
On obtient ainsi 20 mg (26 7O) de l'ester méthylique de l'aclde 2-(4,4-diméthyl-2,3-dillydro-1-~enzopyran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxyliqlle.
F : 110.115C
BSB/JD/EL/ML BR.13347 ~25~il3CI~
EX~LES DE COMPOSITIONS
Exemple 44: Comprimé de 0,2g Composé de l'exemple 4 .......... 0,001g Amldon .. ~......... ~................................... 0,114g Phosphate bicalcique .................................. 0,020g Silice ................ ~............................... 0,020g Lactose ........................... .................... 0,030g Talc............................... .................... 0,010g Seéarate de magnésiu~ ................................. 0,OO5g Dans ~et exemple, la composé de l'exemple 4 peut etre remplacé par la mêm&
quant$té du composé de llexe~ple 34.
Exemple 45: Comprimé de 0,5g, formule de la poudre :
Composé de l'exemple 1 ................................ 0,001g A~idon de ma~s ........................................ 0,150g Stéarate de magnésium ................................. 0,250g Saccharose qsp ........................................ OJ5OOg La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et de dioxyde de titane. Dans cet exemple, le composé de l'exemple 1 peut être remplacé par la meme quantité du composé de l'exemple 35.
Exemple46 : Capsule de 0,4g contenant une suspension Composé de l'exemple 8................................. 0,005g Glycérine ............................................. 0,200g Saccharose ............................................ 0,050g Polyéthylène glycol 400 ............................... 0,050g Eau purifiée qsp....................................... 0,400g Cette suspension est conditionnée dans une capsule composée de gélatine, glycérine, dioxyde de titane et eau.
Dans cet exemple, le composé de l'exemple 8 peut être remplacé par la m~eme quantité du composé de l'exemple 31.
Exemple 47 : Suspension buvable en ampoules 5ml Composé de l'exemple 19..... ~.......................... 0,001g Glycérine ...................... ....................... 0,500g Sorbitol à 70% ................ ....................... 0,500g Saccharinate de sodium ........ ....................... 0,010g Parahydroxybenzoate de méthyle 0,040g Arôme .......................... ....................... .qs Eau purifiée qsp............... ....................... ;,OOOml Dans cet exemple, le composé de l'exemple 19 peut êCre rcmplacé par la mê~e quantlté du composé de l'exemple 39.
.~
BSB /JD /EL/~ BR.13347 ~ 39 _ ~ ~56~
Exemple 48 Crème Compose de l'exemple 4 ............ O,QQlg Alcool stéarylique ........ ,....... 3,000g Lanoline ........................ .. 5,000g Vaseline*........................ . 15,000g Eau distlllée qsp ......... .... lOO,OOOg Exemple 49: Crème huile dans eau non ionique Composé de l'exemple 2 ... 0....... 0,050g Alcool cétylique ................ . 3, oaog Alcool stéarylique ............. .. 3,400g Alcool ~étylique oxyéthyléné (20 moles).......... .. 0,630g Alcool stéarylique oxyéthyléné (20 moles) ~........ .. 1,470g Monostéarate de glycérol ....... .. 2,000g Huile de ~aseline*.............. . 15,000g Glycérlne ...................... . lO,OOOg Conservateurs .................. ...... qs Eau distillée qsp............... lOO,OODg Dans cet exemple, le composé de l'exemple 2 peut etre remplacé par la meme quantité du composé de l'exemple 34.
Exemple 50: Crème Composé de l'exemple 1 ......... .. 0,020g Myristate d'isopropyle ... ~...... 81,700g Huile de vaseline*fluide ....... .. 9,lCOg Silice ver.due par la société
Degussa sous le nom de 'IAerosil 200"*................. .. 9,180g Lans cet exe~ple, le composé de l'exemple 1 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 35.
Exemple 51: Crème hulle dans l'eau anionique Composé de l'exemple 14 ........ .. O,OlOg Dodécylsulfate de sodium ....... .. 0,800g Glycérol........................ .. 2,ODOg Alcool stéarylique.............. . 20,000g Trlglycérldes d'acides caprique /caprylique vendus par la societé
Dynamit ~obel sous le nom de * (~arque de commerce) BSB/J~/EL/ML BR.13347 "Mlglyol 812"*.................... 20,000g Conservateurs .................... qs Eau déminéralisée ................ IOO,OOOg Exemple 52: G
Composé de l'exemple 19.......... 0,C05g Hydroxypropyl cellulose vendue par la société Hercules sc)us le nom de "Klucel HF~I*~ 2~000g Eau/éthanol (50:50) QSP..~,.... lCO,OOOg Dans cet exemple, le composé de l'exemple 19 peut être remplacé par la même quantité du composé de l'exemple 39.
Exemple53 : Lotion pour la peau Composé de l'e~emple 19t ........ 0,005g Na2 HP04 O,l~l .................. 80,000ml NaH2 P4 O~lM ~ 20,000ml t 100 % des particulee de ce composé doivent être d'un diamètre inférieur à
25 microns.
Cette lotion est une suspension de pH = 7,4.
Après condltionnement dans une ampoule appropriée, le produit est stérilisé.
Le prodult doit être vigoureusement agité avant l'emploi.
* (marque de cannerce) BSB/JD/EL/ML BR.133~7
Claims (15)
1. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé aromati-que hétérocyclique répondant à la formule générale (I):
(I) dans laquelle :
- R1 représente un radical, -CH3 ou -CH2OH ou un radical de formule dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR4, dans laquelle R4 repré-sente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ou R3 représente le radical de formule dans laquelle r' et r" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hété-rocycle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, - Ar représente un radical aromatique choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formules:
(A) (B) dans laquelle Z représente l'oxygène ou le soufre, (C) dans laquelle R5 représente un radical alkyle inférieur, et (D) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un radi-cal alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 repré-sentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle;
- Y représente CH ou un atome d'azote, et - X représente un atome d'oxygène, un atome de sou-fre ou le radical de formule -N-R8, dans laquelle R8 repré-sente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur, sous réserve d'une part que lorsque Y représente un grou-pement CH et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5= -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone.
(I) dans laquelle :
- R1 représente un radical, -CH3 ou -CH2OH ou un radical de formule dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR4, dans laquelle R4 repré-sente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ou R3 représente le radical de formule dans laquelle r' et r" représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hété-rocycle, - R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, - Ar représente un radical aromatique choisi dans le groupe constitué par les radicaux de formules:
(A) (B) dans laquelle Z représente l'oxygène ou le soufre, (C) dans laquelle R5 représente un radical alkyle inférieur, et (D) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un radi-cal alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 repré-sentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle;
- Y représente CH ou un atome d'azote, et - X représente un atome d'oxygène, un atome de sou-fre ou le radical de formule -N-R8, dans laquelle R8 repré-sente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur, sous réserve d'une part que lorsque Y représente un grou-pement CH et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5= -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 a 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone.
2. Compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le fait que dans le composé de formule (I), le radical alkyle inférieur est un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone.
3. Compositions selon la revendication 1, caracté-risées par le fait que dans le composé de formule (I), le radical alkyle inférieur est choisi dans le groupe consti-tué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.
4. Compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le fait que dans le composé de formule (I), le radical mono-hydroxyalkyle inférieur est un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone.
5. compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le -fait que dans le composé de formule (I), le radical mono-hydroxyalkyle inférieur est choisi dans le groupe constitué par les radicaux 2-hydroxyéthyle et 2-hy-droxypropyle.
6. Compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le fait que dans le composé de formule (I), le radical polyhydroxyalkyle est choisi dans le groupe cons-titué par le glycérol, le pentaérythritol et le mannitol.
7. Compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le fait que dans le composé de formule (I), le radical alkoxycarbonyle inférieur est choisi dans le grou-pe constitué par le méthoxy carbonyle, éthoxy carbonyle, iso-propoxy carbonyle et tert-butoxy carbonyle.
8. Compositions selon la revendicaiton 1, carac-terisées par le fait que dans le composé de formule (I) les radicaux r' et r" , pris ensemble, forment un hétérocycle choisi dans le groupe constitué par les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino et pyrrolidino.
9. Compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le fait que dans le composé de formule (I) le radical cycloalkyle est un radical cyclohexyle, 1-méthylcy-clohexyle ou adamantyle.
10. Compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le fait que le principe actif répond à la formu-le (II):
(II) dans laquelle :
- R1 représente un radical -CH2OH ou un radical de formule , dans laquelle R3 représente un radical de formule -O R4, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical -CH3 ou un radical -CH2CH2OH, ou un radical de formule , dans laquelle r' et r" , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un cycle morpholino, - Y représente un groupement CH ou un atome d'azote, et - X représente un atome de soufre, un atome d'oxy-gène ou un radical de formule N-R8, dans laquelle R8 re-présente un atome d'hydrogène, le radical -CH3 ou le radi-cal -CO2 tert-butyle.
(II) dans laquelle :
- R1 représente un radical -CH2OH ou un radical de formule , dans laquelle R3 représente un radical de formule -O R4, dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, un radical -CH3 ou un radical -CH2CH2OH, ou un radical de formule , dans laquelle r' et r" , identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un cycle morpholino, - Y représente un groupement CH ou un atome d'azote, et - X représente un atome de soufre, un atome d'oxy-gène ou un radical de formule N-R8, dans laquelle R8 re-présente un atome d'hydrogène, le radical -CH3 ou le radi-cal -CO2 tert-butyle.
11. Compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le fait que le principe actif répond à la for-mule (III):
(III) dans laquelle :
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radi-cal -CH3, - Y représente un groupement CH ou un atome d'a-zote, et - X représente un atome de soufre, un atome d'oxy-gène ou un radical de formule N-R8, dans laquelle R8 re-présente un atome d'hydrogène ou le radical -CO2 tert-bu-tyle.
(III) dans laquelle :
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radi-cal -CH3, - Y représente un groupement CH ou un atome d'a-zote, et - X représente un atome de soufre, un atome d'oxy-gène ou un radical de formule N-R8, dans laquelle R8 re-présente un atome d'hydrogène ou le radical -CO2 tert-bu-tyle.
12. Compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le fait que le principe actif répond à la formule (IV):
(IV) dans laquelle :
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, - R6 représente le radical -CH3 ou C10H21, - R7 représente le radical tert-butyle, diméthyl-1, 1 décyle ou adamantyle, - Y représente un groupement CH ou un atome d'azote, et - X représente un atome de soufre, un atome d'oxy-gène ou un radical de formule N-R8, dans laquelle R8 repré-sente un atome d'hydrogène.
(IV) dans laquelle :
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3, - R6 représente le radical -CH3 ou C10H21, - R7 représente le radical tert-butyle, diméthyl-1, 1 décyle ou adamantyle, - Y représente un groupement CH ou un atome d'azote, et - X représente un atome de soufre, un atome d'oxy-gène ou un radical de formule N-R8, dans laquelle R8 repré-sente un atome d'hydrogène.
13. compositions selon la revendication 1, carac-térisées par le fait que le principe actif de formule (I) est choisi dans le groupe constitué par :
- le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxy-lique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-thiophènecarboxylique, - le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylique, - le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indo-lecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique, - le l-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylique, - le 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle, - l'acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, - le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8--tétra}lydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole carboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-henzoxazole carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, - le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té-traméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5-5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8.8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl méthylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-métho-xyphényl]-5-benzimidazol carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-métho-xyphényl]-6-benzoxazole carboxylique, - l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzoxazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4 décylo-xyphényl]-6-benzoxazole carboxylique, - l'acide 2[3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-6-benzoxazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-mé-thoxyphényl]-6-benzo(b) furanne carboxylique, - l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b) furanne carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl]-6-benzo(b) thiophène carboxylique, - 1'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)-thiophène carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphé-nyl)-6-benzo(b)-furanne carboxylique, - l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl/-6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2-/3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl/-6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2-/3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl/-5-benzimidazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-/3-(1-adamantyl-4-hydro-xyphényl/-5-benzimidazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique, et - l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5 benzimidazole carboxylique.
- le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxy-lique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-thiophènecarboxylique, - le 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-benzo(b)furannecarboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)-furannecarboxylique, - le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indo-lecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique, - le l-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylique, - le 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle, - l'acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique, - le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazole carboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8--tétra}lydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-benzimidazole carboxylique, - le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-henzoxazole carboxylate de méthyle, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, - le morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té-traméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'éthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5-5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique, - l'alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8.8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl méthylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-métho-xyphényl]-5-benzimidazol carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-métho-xyphényl]-6-benzoxazole carboxylique, - l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzoxazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4 décylo-xyphényl]-6-benzoxazole carboxylique, - l'acide 2[3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-6-benzoxazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-mé-thoxyphényl]-6-benzo(b) furanne carboxylique, - l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b) furanne carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4 méthoxyphényl]-6-benzo(b) thiophène carboxylique, - 1'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)-thiophène carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphé-nyl)-6-benzo(b)-furanne carboxylique, - l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl/-6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2-/3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl/-6-benzo(b)furanne carboxylique, - l'acide 2-/3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl/-5-benzimidazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-/3-(1-adamantyl-4-hydro-xyphényl/-5-benzimidazole carboxylique, - l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique, - l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique, et - l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5 benzimidazole carboxylique.
14. Compositions pharmaceutiques selon la reven-dication 1, caractérisées par le fait que l'excipient phar-maceutiquement acceptable consiste en un véhicule appro-prié, pour l'administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire.
15. Cornpositions selon la revendication 14, carac-térisée par le fait que l'excipient pharmaceutiquement acceptable consiste en un véhicule approprié pour l'admi-nistration par voie topique et que la concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre environ 0,0005 % et environ 5 % en poids.
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