CA1247819A - Procede de fabrication de tubes de collagene notamment de tubes de faibles diametres et application des tubes obtenus dans le domaine des protheses vasculaires et des sutures nerveuses - Google Patents
Procede de fabrication de tubes de collagene notamment de tubes de faibles diametres et application des tubes obtenus dans le domaine des protheses vasculaires et des sutures nerveusesInfo
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Abstract
Procédé de fabrication de tubes de collagène et notamment de tubes de diamètres inférieurs à 4 mm qui comporte les étapes suivantes : extrusion dans une filière cylindrique équipée d'un tube central concentrique destiné à recevoir une partie du bain de coagulation, d'un gel acide aqueux contenant 1,5% environ de collagène natif, suivie d'une coagulation des parois interne et externe du tube sortant de la filière dans un bain de coagulation constitué d'environ 70% d'acétone pour 30% d'ammoniaque, et d'un sechage. Une fois séché, le tube de collagène peut être soumis à une réticulation par déshydratation poussée en etuve à environ 80.degree.C sous un vide d'environ 0,1 mm de mercure pendant environ 24 heures. Ces tubes sont utilisées pour la réalisation de prothèse vasculaires et de sutures nerveuses, et pour des hétéro-greffes.
Description
La présente invention concerne un procédé de fabrication de tubes de collagène et notamment de tubes de faibles diamètres et l'application des tubes obtenus dans le domaine des prothèses vasculaires et des su-tures nerveuses.
5Le collagène, qui représente environ 40 % des protéines de l'être vivant, est la substance de soutien des tissus conjonctifs qui lui doivent l'essentiel de leurs fonctions.
On sait que le collagène présente des propriétés mécaniques remar-quables, un bon pouvoir hémostatique et qu'il exerce une action dans la 10 croissance cellu~aire.
A ces propriétés, il convient d'ajouter deux autres caractéristiques fort intéressantes qui sont sa biocompatibilité et sa biodégradabilité.
La macromolécule de collagène d'une longueur de 3 000 A e-t d'une largeur do 15 A est constituée de trois chaînes peptidiques. Chaque chaîne, 15d'une masse de 100 000 daltons, est en forme hélicoldale. Les axes des hélices s'enroulent en hélice autour d'un axe commun à l'intérieur d'une même macromolécule. Entre certaines chaînes peptidiques existent des liaisons réticulaires. L'arrangement ordonné des macromolécules entre elles conduit à la formation de fibres.
20Les excellentes propriétés mécaniques du collagène proviennent, en grande partie, de la structure hélicoldale et des liaisons réticulaires.
Le caractère antigénique du collagène est très faible. De ce fait, le collagène d'origine animale, ne provoque pas de réaction de rejet chez l'etre humain, ainsi qu'il ressort d'une étude de TAKEDA,U. et coll. dans 25le Jal of Toxicology Sciences, Vol 7, suppl. Il, 19~2 pp 63-91.
Le collagène présente deux avantages importants le rendant adap-té à la constitution d'une prothèse vasculaire: d'une part, sa biocompatibilité
et d'autre part son aptitude à exercer une action dans la croissance cellu-laire. Par contre, dans cette utilisation, le collagène a deux inconvénients:
30 sa biodégradabilité et son pouvoir hémostatique. Cette dernière propriété
est particulièrement gênante, car elle risque de provoquer des thromboses, et il ne peut être question de la faire disparaître en détruisant la structure hélicoldale de la protéine, car alors, la prothèse présenterait de très mauvai-ses propriétés mécaniques. Enfin, la biodégradabilité du collagène doit être '7~319 suffisamment faible afin qu'il puisse être réhabite par des cellules avant qu'il soit di~éré par les enzymes.
On connaît par ailleurs des prothèses vasculaires synthétiques qui donnent à peu près satisfac-tion pour des diamètres supérieurs à 4 mm;
5 en dessous de cette dimension pourtant, les vaisseaux de remplacement présentent de sérieux inconvénients, en particulier au niveau de la com-pliance. C'est pourquoi il est apparu important à de nombreux chercheurs de combler cette lacune à l'aide d'un biomatériau à base de collagène dont les qualités biologiques semblaient être d'un Krand secours dans ce domaine des prothèses vasculaires.
Dans un premier temps, I'utilisation d'hétérogreffes veineuses s'est revélée la plus aisée et a conduit à des résultats intéressants.
Malheureusement, cette technique est d'un coût élevé et le nombre de prélèvements de veine est limité. C'est pourquoi s'est fait sentir la néces-15 sité de pouvoir préparer des tubes de petits diamètres à base de collagène.
Le brevet roumain 76 922 décrit un procédé et un dispositif d'obten-tion d'éléments tubulaires à partir d'un gel de collagène; dans ce procédé, le collagène mis en solution est soumis à une dialyse contre de l'eau distillée additionnée de EDTA puis est transformé-en élérnent tubulaire par une techni-20 que d'électrodéposition. Outre le fait qu'il s'agit d'une technique assez lourdeà mettre en oeuvre, on peut remarquer que les inventeurs ne donnent aucune indication sur le diamètre minimum qu'il est possible d'obtenir avec ce procédé.
Dans la Communication présentée par CHIGNIER E. HUC A. et 25 ELOY R. au XVlllème Congrès de la Société Européenne de Recherche Chirur-gicale à Stresa en mai 1 982, la biocompatibilité du collagène soulignant tout l'intérêt qu'il pourrait y avoir à réaliser des prothèses vasculaires à
partir de ces matériaux a été mise en évidence par le test suivant: une pastille constituée d'un collagène très proche de celui des tubes ci-après 30 décrits a été cousue sur une aorte de rat préalablement perforée. Les résul-tats obtenus ont montré une bonne biocompatibilité du matériau, I'absence de coagulation sanguine au contact du collagène et, enfin, une resistance mécanique suffisante pour résister à la pressis~n sanguine.
Il était donc nécessaire de mettre au point un procédé permet-* EDTA n'est pas une marque de commerce mais une abrévia-tion qui signifi.e "Ethylènediamine tétracetique acide"
une abréviation classique.
..... .
-., ~'7i~
tant d'obtenir, à partir de collagène, des tubes de diamètres inférieurs à 4 mm susceptibles d'être appliqués dans le domaine des prothèses vasculaires, et possèdant donc une biodégradabilité suffisamment faible ainsi qu'une thermostabilité satisfaisante.
Une solution à ce problème est apportée par le procédé selon l'invention qui comporte les étapes suivantes:
extrusion, dans une filière cylindrique équipée d'un tube central concentrique destiné à recevoir une partie du bain de coagulation, d'un gel acide aqueux contenant 1,5% environ de collagène natif, suivie d'une coagulation des parois interne et externe du tube sortant de la filière dans un bain coagulant constitué d'environ 70% d'acétone pour 30%
d'ammoniaque, d'un séchage.
15Eventuellement, le tube de collagène est soumis après séchage à une réticulation.
Le tube sortant de la filière est avantageusement maintenu pendant une durée d'environ deux heures dans le bain coagulant.
20Selon un mode de réalisation préférentiel de l'invention, le séchage du tube est effectué à l'air libre.
Selon un autre mode de réalisation préférentiel, le séchage du tube est effectué par lyophilisation.
La réticulation du collagène est avantageusement 25effectuée par déshydratation poussée en étuve à environ 80 C
sous un vide d'environ 0,1 mm de mercure pendant environ 24 heures.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le tube de collagène, une fois réticulé, est 30soumis à un traitement permettant d'introduire des groupes azides dans la molécule sans toutefois occasionner de couplage avec quelque molécule étrangère que ce soit.
On a en effet constaté, par calorimétrie différen-tielle programmée, que la température de début de ~' 713~
dénaturation du collagène était de l'ordre de 34C ce qui signifie que ledit collagène commencera à se dénaturer à une température inférieure à celle de l'organisme, ce qui contribuera à faire perdre au matériau implanté une partie S de ses propriétés mécaniques (HUC A. Labo Pharma, 275,307-312 -1978).
L'introduction ci-dessus m0ntionnée de groupements a~ides dans la molécule de collagène permet d'augmenter la température de début de dénaturation sans pour autant fixer de composes etrangers, souven~ bL~
- 3a -~2~'7~
au comportement biologique du matériau en général et au développement cellulaire en particulier. On augmente ainsi d'une dizaine de degrés Celsius la température de début de déna-turation qui devient alors nettement supé-rieure à celle de l'organisme.
11 faut toutefois noter que cette stabilisation chimique de la protéine n'est nécessaire que. Iorsque le tube implanté doit être soumis à des con-traintes mécaniques importantes ou qu'une faible biodégradabilité est cle-manclée au biomatériau.
Sur un plan plus général, le procédé d'introduction de groupemen-ts 10 azides dans la molécule de collagène peut également s'appliquer à des hétéro-greffes, dans lesquelles il joue le même rôle que pour les tubes de collagène ce qui peut permettre d'éviter l'emploi de glutaraldéhyde qui est souvent à l'origine de calcification, en particulier dans le cas des valves cardiaques.
La présente invention sera mieux comprise d'ailleurs et ses avanta-15 ges ressortiront bien de la description qui suit, en référence au dessin schéma-tique annexé dans lequel:
- Figure 1 est une vue en coupe schématique d'une filière destinée à l'extrusion selon l'invention de tubes de diamètres supérieurs à 2 mm;
- Figure 2 est une vue en coupe schématique à un autre mode 20 de réalisation de cette filière plus spécialement adaptée à l'extrusion de tubes de diamètre intérieur inférieur à 2 mm;
- Figure 3 est une vue en coupe très schématique du dispositif servant à la coagulation des tubes;
- Figure 4 est une vue en coupe selon 4-4 de la figure 3.
Sur les figures (2) représente le corps de la filière munie d'un con-duit intérieur concentrique (3), Ie gel de collagène est représenté par (4), le bain de coagulation par (5), (6) représente le bac de coagulation, (7) un support cylindrique femelle et (8) le tube obtenu.
Le procédé de fabrication du tube de collagène selon l'invention 30 comporte essentiellement trois étapes qui vont maintenant être décrites en détail:
- préparation du gel de collagène, - extrusion et coagulation du tube, - traitements du tube en vue d'améliorer son comportement "in '7~L9 vivo .
PREPARATION DU GEL DE COLLAGENE
-La peau provenant de veau fraîchement abbattu est lavée à l'eau.
Les poils et les tissus sous-cutanés sont éliminés mécaniquement à l'aide 5 d'une refendeuse et seul le derme est conservé. Celui-ci est alors haché
et broyé. Le broyat obtenu est ensuite lavé par du tampon phosphate à
pH 7,8, puis rincé à l'eau permutée. Il est alors placé dans une solution d'acide acétique à pH 3,5. La dilution doit être telle que la concentration en collagène soit de 1,5 %. L'ensemble est homogénéisé par ultra-sons, 10 puis dégazé par agi-tation sous vide.
FORMATION DU TUBE
Le gel de collagène (4) obtenu dans l'étape précédente est extrudé
dans la filière cylindrique (2). L'originalité de cette filière est qu'elle com-porte un conduit intérieur (3) concentrique à celui qui amène le gel de col-15 lagène (4). Ce conduit (3) sert à introduire le liquide coagulant (5) à l'inté-rieur du gel de protéine et à donner ainsi au collagène une forme de tube dont le diamètre intérieur sera égal à celui du conduit. Un système d'avan-cement par vis sans fin (non représenté) permet de déplacer la filière à
vitesse constante réglable au-dessus du bain coagulant. Le tube coagulé
20 (8) est déposé sur un support cylindre femelle (7) de même diamètre que le tube placé dans le bac de coagulation (6). Ce système empêche l'écra-sement du tube dans le bain coagulant.
Comme on le voit sur la figure 2, le diamètre de la tete de la filière (2) est diminué quand on désire extruder des tubes de 2, voire de 25 1 mm.
Le tube ainsi formé est laissé au repos pendant environ deux heures dans le bain coagulant. Au bout de ce laps de temps, le tube encore gorgé
d'eau est placé sur une tige de polytétrafluoréthylène (P.T.F.E.) (non repré-sentée) de même diamètre et séché à l'air. Après séchage, le tube peut 30 être facilement enlevé de son support.
Le tube coagulé peut être également séché par Iyophilisation.
Dans ce cas, le tube sec obtenu a une structure spongieuse et a des parois beaucoup plus épaisses que celui séché à l'air.
Le matériau obtenu est analysé sur trois plans: sur le plan :~Z~-~'7~
chimique, sur le plan des rnasses moléculaires et sur le plan de la structu-re. Le premier groupe d'analyses mettra en évidence le degré de pureté
du collagène, le deuxième, I'intégrité des chaînes peptidiques et le troisième, la non destruction de la structure hélidocoldale de la protéine. Toutes ces 5 analyses sont nécessaires pour etre sûr que la protéine possèdera toutes les propriétés du collagène (HUC A. et BARTHOLIN F. revue de l'lnstitut Pasteur de LYON, ll-N 2- 179-190 - 1978).
TRAITEMENT DU TUBE
a) Réticulation du collagène Pour augmenter la résistance de la protéine, le matériau est soumis à une déshydratation poussée en étuve à 80C sous un vide de 0,1 mm demercure pendant 24 heures. Un tel traitement crée de nouvelles liaisons réticulaires entre les chaînes peptidiques du collagène et augrnente ainsi son insolubilité et diminue sa biodégradabilité.
b) Amélioration de la stabilité du colla~ène par introduction de ~roupes azides dans la molécule Les demandeurs ont, en effet, déterminé qu'il était posible d'amié-liorer cette stabilité en soumettant le collagène à un traitement permettant l'introduction de groupes azides dans la molécule sans pour autant coupler 20 cette molécule à des substances étrangères~ comme c'est le cas dans le procédé décrit et revendiqué dans le brevet français 2 235 133.
On place le matériau pendant huit jours dans une solution méthano-lique acide (méthanol pur, concentration en HCI de 0,3 N). Il se produit une méthylation des groupements acides libres du collagène selon le schéma 25 suivant: l~ICI
Collagène-COOH + CH30H ~Coll-~C~-O-CH3 + H20 0,3N O
Les groupements acides sont ceux des acides aspartique et glutami-que.
Le matériau est ensuite lavé abondamment à l'eau puis placé dans une solution aqueuse à 1 ~ d'hydrazine; les groupements méthylés se trans-forment en groupements hydrazides selon la réaction:
~l 3 NH2-NH Coll- ICl-NH-NH2 12~713~L9 Une durée de quatre à cinq heures es-t nécessaire pour obtenir le nombre maximum de groupements transformés. Le matériau est alors rincé abondamment à l'eau, puis sournis à l'action d'une solution de nitrite de sodium dans de l'acide chlorhydrique 0,3 N. On obtient alors les groupe ments azides selon la réaction:
Coll-C-N~I-NH2 +NaNO 2 -~ HCI~ Col 1- IC~-N3 O O
La durée totale de cet-te réaction es-t d'environ cinq minutes. Le matériau est ensuite placé pendant deux heures dans du tampon borate pH 9 (acide borique, tétraborate de sodium 0,2 M) puis rincé abondamrnent à l'eau.
Toutes les étapes du procédé sont réalisées à température arnbiante (20C environ).
Les dosages effectués sur le matériau final montrent qu'il ne con-tient ni hydrazine, ni ni-trite de sodium, ni aucune autre substance étrangère.
La calorimétrie différentielle programmée révèle que la tempé-rature de dénaturation du collagène est de 10C plus élevée pour du collagène ainsi traité que pour du collagène brut ou simplement réticulé~ Le collagène activé est donc plus stable que le collagène reconstitué. La température de dénaturation dépasse alors 37C, température de l'organisme. Le collagène conservera donc toute sa structure native et, par là, I'essentiel de ses pro-priétés, en particulier mécaniques; il résistera beaucoup mieux à l'attaque des enzymes protéolytiques.
Un film de collagène ainsi traité a été implanté chez le rat, en situation intrapéritonéale et en situation sous-cutanée. Son comportement a été comparé à celui d'un film dç collagène placé dans les mêmes situations.
Les résultats des examens histologiques font ressortir:
-. qu'au bout de 21 jours, le film brut a disparu alors que, au bout de 90 jours, le film activé est toujours identifiable;
- que des cellules mésothéliales existent sur les deux implants, mais que leur apparition est retardée sur le matériau activé et qu'elles s'y développent moins bien.
Enfin, une biodégradabilité plus ou moins importante pourra être obtenue en m.odifiant le temps de contact du collagène avec l'alcool méthy-lique dans la première étape de la méthode de traitement aux azides. Un 12~
temps de contact plus faible entraînera une diminution du nombre de grou-pements acides bloqués et, par là même, une protection moindre du colla-gène. La biodégradabilité du matériau sera donc plus importante que dans le cas du traitement complet.
c) Stérilisation Le tube est soumis à une dose de rayonnement de 2,5 Mrad. Une telle dose élimine tous les microorganismes, réticule le collagène et diminue son pouvoir hémostatique.
Le procédé selon la présente invention permet donc d'obtenir des 10 tubes simples, tout à fait adaptés à la réalisation de prothèses vasculaires, de diamètre intérieur compris entre I et 10 mm.
Les résultats des analyses physico-chimiques et mécaniques des tubes ainsi obtenus sont les suivants:
ANALYSE CHIMIQUE
- Résidu sec à 105C 86,3 - Matières minérales 0,61 - Acidité (en acide acétique) 0,33 - Azote 14,6 - Protéines totales 79,7 - Hydroxyproline 9,88 - Collagène 73,7 Les quantités sont données en g pour 100 g de produit brut.
ANALYSE PHYSIQUE
- Diffraction des rayons X: Mise en évidence de la structure hélicoldale -Calorimétrie différentielle programmée:
. température début dénaturation en C: 34,3 - température fin dénaturation en C: 49,7 ~H en joule par mg de collagène: 4,2 X 10-2 d'où pourcentage de structure hélicoldale: 87 ESSAIS MECANIQUES
- Contrainte à la rupture en l<g ~/cm2: 608 (coefficient variation: 20%) - Allongement à la rupture en pour cent: 13 (coefficient variation 55%) k'~
- Module d'élasticité en l<g f/cm2: 11.422 (coefficient variation: 12%).
On peut noter la valeur élevée de la contrainte à la rùpture en l~g/cm2.
Quand le tube a été traité par le nouveau procédé de stabilisa-5 tion décrit ci-avant, les résultats de calorimétrie différentielle program-mée sont les suivants:
- Température début dénaturation en C 47 - Température fin dénaturation en C 67 soit par rapport au tube non traité une augmen-tation de 1 3C pour la pre-10 mière température et de 8C pour la deuxième.
Il se peut qu'une simple paroi n'ait pas des propriétés mécaniquessuffisantes lorsque la prothèse est soumise à des contraintes mécaniques importantes. Dans ce cas, la prothèse pourra être constituée soit de deux tubes de collagène concentriques collés l'un à l'autre par une colle biologique 15 type Tissucol, soit de deux tubes de collagène' entre lesquels se trouve une trame synthétique, par exemple en polyester.
Dans le tableau suivant sont données les compliances respectives d'une veine saphène humaine, d'une prothèse synthétique (Gore-Tex3, d'un tube de collagène et de deux tubes de collagène renforcés par une trame 20 en polyester.
Les résultats ont été obtenus dans le laboratoire de Biorhéologie et d'Hydrodynamique Physiologique de l'Université de Paris Vll (H. FLAUD).
Gamme de pression Compliance en mm /mb/m (en mm de mercure) ~ . _ - Veine saphène humaine 14,2 4,5 30 - Gore - Tex (diamètre 4 mm) 2,7 2,7 - Collagène (diamètre 4 mm) 21,5 11,6 - Collagène renforcé 5,6 5,6 (diamètre 4 mm) _ * Tissucol et Gore-Tex sont des mar~ues de commerce.
i.,r~, 7 .. ', .1~4';'~
Ces résultats rnontrent que le tube de collagène simple a une com-pliance plus élevée que la veine saphène et que celle de la prothèse de colla~ène renforcée par la trame synthétique est plus élevée que celle de la prothèse en Gore Tex.
Les tubes de petits diamètres en particulier peuvent être utilisés pour la réalisation de sutures nerveuses. Les premières e~périences faites dans ce domaine ont montré que ce biomatériau permettait de réaliser des jonctions nerveuses dans de bonnes conditions.
5Le collagène, qui représente environ 40 % des protéines de l'être vivant, est la substance de soutien des tissus conjonctifs qui lui doivent l'essentiel de leurs fonctions.
On sait que le collagène présente des propriétés mécaniques remar-quables, un bon pouvoir hémostatique et qu'il exerce une action dans la 10 croissance cellu~aire.
A ces propriétés, il convient d'ajouter deux autres caractéristiques fort intéressantes qui sont sa biocompatibilité et sa biodégradabilité.
La macromolécule de collagène d'une longueur de 3 000 A e-t d'une largeur do 15 A est constituée de trois chaînes peptidiques. Chaque chaîne, 15d'une masse de 100 000 daltons, est en forme hélicoldale. Les axes des hélices s'enroulent en hélice autour d'un axe commun à l'intérieur d'une même macromolécule. Entre certaines chaînes peptidiques existent des liaisons réticulaires. L'arrangement ordonné des macromolécules entre elles conduit à la formation de fibres.
20Les excellentes propriétés mécaniques du collagène proviennent, en grande partie, de la structure hélicoldale et des liaisons réticulaires.
Le caractère antigénique du collagène est très faible. De ce fait, le collagène d'origine animale, ne provoque pas de réaction de rejet chez l'etre humain, ainsi qu'il ressort d'une étude de TAKEDA,U. et coll. dans 25le Jal of Toxicology Sciences, Vol 7, suppl. Il, 19~2 pp 63-91.
Le collagène présente deux avantages importants le rendant adap-té à la constitution d'une prothèse vasculaire: d'une part, sa biocompatibilité
et d'autre part son aptitude à exercer une action dans la croissance cellu-laire. Par contre, dans cette utilisation, le collagène a deux inconvénients:
30 sa biodégradabilité et son pouvoir hémostatique. Cette dernière propriété
est particulièrement gênante, car elle risque de provoquer des thromboses, et il ne peut être question de la faire disparaître en détruisant la structure hélicoldale de la protéine, car alors, la prothèse présenterait de très mauvai-ses propriétés mécaniques. Enfin, la biodégradabilité du collagène doit être '7~319 suffisamment faible afin qu'il puisse être réhabite par des cellules avant qu'il soit di~éré par les enzymes.
On connaît par ailleurs des prothèses vasculaires synthétiques qui donnent à peu près satisfac-tion pour des diamètres supérieurs à 4 mm;
5 en dessous de cette dimension pourtant, les vaisseaux de remplacement présentent de sérieux inconvénients, en particulier au niveau de la com-pliance. C'est pourquoi il est apparu important à de nombreux chercheurs de combler cette lacune à l'aide d'un biomatériau à base de collagène dont les qualités biologiques semblaient être d'un Krand secours dans ce domaine des prothèses vasculaires.
Dans un premier temps, I'utilisation d'hétérogreffes veineuses s'est revélée la plus aisée et a conduit à des résultats intéressants.
Malheureusement, cette technique est d'un coût élevé et le nombre de prélèvements de veine est limité. C'est pourquoi s'est fait sentir la néces-15 sité de pouvoir préparer des tubes de petits diamètres à base de collagène.
Le brevet roumain 76 922 décrit un procédé et un dispositif d'obten-tion d'éléments tubulaires à partir d'un gel de collagène; dans ce procédé, le collagène mis en solution est soumis à une dialyse contre de l'eau distillée additionnée de EDTA puis est transformé-en élérnent tubulaire par une techni-20 que d'électrodéposition. Outre le fait qu'il s'agit d'une technique assez lourdeà mettre en oeuvre, on peut remarquer que les inventeurs ne donnent aucune indication sur le diamètre minimum qu'il est possible d'obtenir avec ce procédé.
Dans la Communication présentée par CHIGNIER E. HUC A. et 25 ELOY R. au XVlllème Congrès de la Société Européenne de Recherche Chirur-gicale à Stresa en mai 1 982, la biocompatibilité du collagène soulignant tout l'intérêt qu'il pourrait y avoir à réaliser des prothèses vasculaires à
partir de ces matériaux a été mise en évidence par le test suivant: une pastille constituée d'un collagène très proche de celui des tubes ci-après 30 décrits a été cousue sur une aorte de rat préalablement perforée. Les résul-tats obtenus ont montré une bonne biocompatibilité du matériau, I'absence de coagulation sanguine au contact du collagène et, enfin, une resistance mécanique suffisante pour résister à la pressis~n sanguine.
Il était donc nécessaire de mettre au point un procédé permet-* EDTA n'est pas une marque de commerce mais une abrévia-tion qui signifi.e "Ethylènediamine tétracetique acide"
une abréviation classique.
..... .
-., ~'7i~
tant d'obtenir, à partir de collagène, des tubes de diamètres inférieurs à 4 mm susceptibles d'être appliqués dans le domaine des prothèses vasculaires, et possèdant donc une biodégradabilité suffisamment faible ainsi qu'une thermostabilité satisfaisante.
Une solution à ce problème est apportée par le procédé selon l'invention qui comporte les étapes suivantes:
extrusion, dans une filière cylindrique équipée d'un tube central concentrique destiné à recevoir une partie du bain de coagulation, d'un gel acide aqueux contenant 1,5% environ de collagène natif, suivie d'une coagulation des parois interne et externe du tube sortant de la filière dans un bain coagulant constitué d'environ 70% d'acétone pour 30%
d'ammoniaque, d'un séchage.
15Eventuellement, le tube de collagène est soumis après séchage à une réticulation.
Le tube sortant de la filière est avantageusement maintenu pendant une durée d'environ deux heures dans le bain coagulant.
20Selon un mode de réalisation préférentiel de l'invention, le séchage du tube est effectué à l'air libre.
Selon un autre mode de réalisation préférentiel, le séchage du tube est effectué par lyophilisation.
La réticulation du collagène est avantageusement 25effectuée par déshydratation poussée en étuve à environ 80 C
sous un vide d'environ 0,1 mm de mercure pendant environ 24 heures.
Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, le tube de collagène, une fois réticulé, est 30soumis à un traitement permettant d'introduire des groupes azides dans la molécule sans toutefois occasionner de couplage avec quelque molécule étrangère que ce soit.
On a en effet constaté, par calorimétrie différen-tielle programmée, que la température de début de ~' 713~
dénaturation du collagène était de l'ordre de 34C ce qui signifie que ledit collagène commencera à se dénaturer à une température inférieure à celle de l'organisme, ce qui contribuera à faire perdre au matériau implanté une partie S de ses propriétés mécaniques (HUC A. Labo Pharma, 275,307-312 -1978).
L'introduction ci-dessus m0ntionnée de groupements a~ides dans la molécule de collagène permet d'augmenter la température de début de dénaturation sans pour autant fixer de composes etrangers, souven~ bL~
- 3a -~2~'7~
au comportement biologique du matériau en général et au développement cellulaire en particulier. On augmente ainsi d'une dizaine de degrés Celsius la température de début de déna-turation qui devient alors nettement supé-rieure à celle de l'organisme.
11 faut toutefois noter que cette stabilisation chimique de la protéine n'est nécessaire que. Iorsque le tube implanté doit être soumis à des con-traintes mécaniques importantes ou qu'une faible biodégradabilité est cle-manclée au biomatériau.
Sur un plan plus général, le procédé d'introduction de groupemen-ts 10 azides dans la molécule de collagène peut également s'appliquer à des hétéro-greffes, dans lesquelles il joue le même rôle que pour les tubes de collagène ce qui peut permettre d'éviter l'emploi de glutaraldéhyde qui est souvent à l'origine de calcification, en particulier dans le cas des valves cardiaques.
La présente invention sera mieux comprise d'ailleurs et ses avanta-15 ges ressortiront bien de la description qui suit, en référence au dessin schéma-tique annexé dans lequel:
- Figure 1 est une vue en coupe schématique d'une filière destinée à l'extrusion selon l'invention de tubes de diamètres supérieurs à 2 mm;
- Figure 2 est une vue en coupe schématique à un autre mode 20 de réalisation de cette filière plus spécialement adaptée à l'extrusion de tubes de diamètre intérieur inférieur à 2 mm;
- Figure 3 est une vue en coupe très schématique du dispositif servant à la coagulation des tubes;
- Figure 4 est une vue en coupe selon 4-4 de la figure 3.
Sur les figures (2) représente le corps de la filière munie d'un con-duit intérieur concentrique (3), Ie gel de collagène est représenté par (4), le bain de coagulation par (5), (6) représente le bac de coagulation, (7) un support cylindrique femelle et (8) le tube obtenu.
Le procédé de fabrication du tube de collagène selon l'invention 30 comporte essentiellement trois étapes qui vont maintenant être décrites en détail:
- préparation du gel de collagène, - extrusion et coagulation du tube, - traitements du tube en vue d'améliorer son comportement "in '7~L9 vivo .
PREPARATION DU GEL DE COLLAGENE
-La peau provenant de veau fraîchement abbattu est lavée à l'eau.
Les poils et les tissus sous-cutanés sont éliminés mécaniquement à l'aide 5 d'une refendeuse et seul le derme est conservé. Celui-ci est alors haché
et broyé. Le broyat obtenu est ensuite lavé par du tampon phosphate à
pH 7,8, puis rincé à l'eau permutée. Il est alors placé dans une solution d'acide acétique à pH 3,5. La dilution doit être telle que la concentration en collagène soit de 1,5 %. L'ensemble est homogénéisé par ultra-sons, 10 puis dégazé par agi-tation sous vide.
FORMATION DU TUBE
Le gel de collagène (4) obtenu dans l'étape précédente est extrudé
dans la filière cylindrique (2). L'originalité de cette filière est qu'elle com-porte un conduit intérieur (3) concentrique à celui qui amène le gel de col-15 lagène (4). Ce conduit (3) sert à introduire le liquide coagulant (5) à l'inté-rieur du gel de protéine et à donner ainsi au collagène une forme de tube dont le diamètre intérieur sera égal à celui du conduit. Un système d'avan-cement par vis sans fin (non représenté) permet de déplacer la filière à
vitesse constante réglable au-dessus du bain coagulant. Le tube coagulé
20 (8) est déposé sur un support cylindre femelle (7) de même diamètre que le tube placé dans le bac de coagulation (6). Ce système empêche l'écra-sement du tube dans le bain coagulant.
Comme on le voit sur la figure 2, le diamètre de la tete de la filière (2) est diminué quand on désire extruder des tubes de 2, voire de 25 1 mm.
Le tube ainsi formé est laissé au repos pendant environ deux heures dans le bain coagulant. Au bout de ce laps de temps, le tube encore gorgé
d'eau est placé sur une tige de polytétrafluoréthylène (P.T.F.E.) (non repré-sentée) de même diamètre et séché à l'air. Après séchage, le tube peut 30 être facilement enlevé de son support.
Le tube coagulé peut être également séché par Iyophilisation.
Dans ce cas, le tube sec obtenu a une structure spongieuse et a des parois beaucoup plus épaisses que celui séché à l'air.
Le matériau obtenu est analysé sur trois plans: sur le plan :~Z~-~'7~
chimique, sur le plan des rnasses moléculaires et sur le plan de la structu-re. Le premier groupe d'analyses mettra en évidence le degré de pureté
du collagène, le deuxième, I'intégrité des chaînes peptidiques et le troisième, la non destruction de la structure hélidocoldale de la protéine. Toutes ces 5 analyses sont nécessaires pour etre sûr que la protéine possèdera toutes les propriétés du collagène (HUC A. et BARTHOLIN F. revue de l'lnstitut Pasteur de LYON, ll-N 2- 179-190 - 1978).
TRAITEMENT DU TUBE
a) Réticulation du collagène Pour augmenter la résistance de la protéine, le matériau est soumis à une déshydratation poussée en étuve à 80C sous un vide de 0,1 mm demercure pendant 24 heures. Un tel traitement crée de nouvelles liaisons réticulaires entre les chaînes peptidiques du collagène et augrnente ainsi son insolubilité et diminue sa biodégradabilité.
b) Amélioration de la stabilité du colla~ène par introduction de ~roupes azides dans la molécule Les demandeurs ont, en effet, déterminé qu'il était posible d'amié-liorer cette stabilité en soumettant le collagène à un traitement permettant l'introduction de groupes azides dans la molécule sans pour autant coupler 20 cette molécule à des substances étrangères~ comme c'est le cas dans le procédé décrit et revendiqué dans le brevet français 2 235 133.
On place le matériau pendant huit jours dans une solution méthano-lique acide (méthanol pur, concentration en HCI de 0,3 N). Il se produit une méthylation des groupements acides libres du collagène selon le schéma 25 suivant: l~ICI
Collagène-COOH + CH30H ~Coll-~C~-O-CH3 + H20 0,3N O
Les groupements acides sont ceux des acides aspartique et glutami-que.
Le matériau est ensuite lavé abondamment à l'eau puis placé dans une solution aqueuse à 1 ~ d'hydrazine; les groupements méthylés se trans-forment en groupements hydrazides selon la réaction:
~l 3 NH2-NH Coll- ICl-NH-NH2 12~713~L9 Une durée de quatre à cinq heures es-t nécessaire pour obtenir le nombre maximum de groupements transformés. Le matériau est alors rincé abondamment à l'eau, puis sournis à l'action d'une solution de nitrite de sodium dans de l'acide chlorhydrique 0,3 N. On obtient alors les groupe ments azides selon la réaction:
Coll-C-N~I-NH2 +NaNO 2 -~ HCI~ Col 1- IC~-N3 O O
La durée totale de cet-te réaction es-t d'environ cinq minutes. Le matériau est ensuite placé pendant deux heures dans du tampon borate pH 9 (acide borique, tétraborate de sodium 0,2 M) puis rincé abondamrnent à l'eau.
Toutes les étapes du procédé sont réalisées à température arnbiante (20C environ).
Les dosages effectués sur le matériau final montrent qu'il ne con-tient ni hydrazine, ni ni-trite de sodium, ni aucune autre substance étrangère.
La calorimétrie différentielle programmée révèle que la tempé-rature de dénaturation du collagène est de 10C plus élevée pour du collagène ainsi traité que pour du collagène brut ou simplement réticulé~ Le collagène activé est donc plus stable que le collagène reconstitué. La température de dénaturation dépasse alors 37C, température de l'organisme. Le collagène conservera donc toute sa structure native et, par là, I'essentiel de ses pro-priétés, en particulier mécaniques; il résistera beaucoup mieux à l'attaque des enzymes protéolytiques.
Un film de collagène ainsi traité a été implanté chez le rat, en situation intrapéritonéale et en situation sous-cutanée. Son comportement a été comparé à celui d'un film dç collagène placé dans les mêmes situations.
Les résultats des examens histologiques font ressortir:
-. qu'au bout de 21 jours, le film brut a disparu alors que, au bout de 90 jours, le film activé est toujours identifiable;
- que des cellules mésothéliales existent sur les deux implants, mais que leur apparition est retardée sur le matériau activé et qu'elles s'y développent moins bien.
Enfin, une biodégradabilité plus ou moins importante pourra être obtenue en m.odifiant le temps de contact du collagène avec l'alcool méthy-lique dans la première étape de la méthode de traitement aux azides. Un 12~
temps de contact plus faible entraînera une diminution du nombre de grou-pements acides bloqués et, par là même, une protection moindre du colla-gène. La biodégradabilité du matériau sera donc plus importante que dans le cas du traitement complet.
c) Stérilisation Le tube est soumis à une dose de rayonnement de 2,5 Mrad. Une telle dose élimine tous les microorganismes, réticule le collagène et diminue son pouvoir hémostatique.
Le procédé selon la présente invention permet donc d'obtenir des 10 tubes simples, tout à fait adaptés à la réalisation de prothèses vasculaires, de diamètre intérieur compris entre I et 10 mm.
Les résultats des analyses physico-chimiques et mécaniques des tubes ainsi obtenus sont les suivants:
ANALYSE CHIMIQUE
- Résidu sec à 105C 86,3 - Matières minérales 0,61 - Acidité (en acide acétique) 0,33 - Azote 14,6 - Protéines totales 79,7 - Hydroxyproline 9,88 - Collagène 73,7 Les quantités sont données en g pour 100 g de produit brut.
ANALYSE PHYSIQUE
- Diffraction des rayons X: Mise en évidence de la structure hélicoldale -Calorimétrie différentielle programmée:
. température début dénaturation en C: 34,3 - température fin dénaturation en C: 49,7 ~H en joule par mg de collagène: 4,2 X 10-2 d'où pourcentage de structure hélicoldale: 87 ESSAIS MECANIQUES
- Contrainte à la rupture en l<g ~/cm2: 608 (coefficient variation: 20%) - Allongement à la rupture en pour cent: 13 (coefficient variation 55%) k'~
- Module d'élasticité en l<g f/cm2: 11.422 (coefficient variation: 12%).
On peut noter la valeur élevée de la contrainte à la rùpture en l~g/cm2.
Quand le tube a été traité par le nouveau procédé de stabilisa-5 tion décrit ci-avant, les résultats de calorimétrie différentielle program-mée sont les suivants:
- Température début dénaturation en C 47 - Température fin dénaturation en C 67 soit par rapport au tube non traité une augmen-tation de 1 3C pour la pre-10 mière température et de 8C pour la deuxième.
Il se peut qu'une simple paroi n'ait pas des propriétés mécaniquessuffisantes lorsque la prothèse est soumise à des contraintes mécaniques importantes. Dans ce cas, la prothèse pourra être constituée soit de deux tubes de collagène concentriques collés l'un à l'autre par une colle biologique 15 type Tissucol, soit de deux tubes de collagène' entre lesquels se trouve une trame synthétique, par exemple en polyester.
Dans le tableau suivant sont données les compliances respectives d'une veine saphène humaine, d'une prothèse synthétique (Gore-Tex3, d'un tube de collagène et de deux tubes de collagène renforcés par une trame 20 en polyester.
Les résultats ont été obtenus dans le laboratoire de Biorhéologie et d'Hydrodynamique Physiologique de l'Université de Paris Vll (H. FLAUD).
Gamme de pression Compliance en mm /mb/m (en mm de mercure) ~ . _ - Veine saphène humaine 14,2 4,5 30 - Gore - Tex (diamètre 4 mm) 2,7 2,7 - Collagène (diamètre 4 mm) 21,5 11,6 - Collagène renforcé 5,6 5,6 (diamètre 4 mm) _ * Tissucol et Gore-Tex sont des mar~ues de commerce.
i.,r~, 7 .. ', .1~4';'~
Ces résultats rnontrent que le tube de collagène simple a une com-pliance plus élevée que la veine saphène et que celle de la prothèse de colla~ène renforcée par la trame synthétique est plus élevée que celle de la prothèse en Gore Tex.
Les tubes de petits diamètres en particulier peuvent être utilisés pour la réalisation de sutures nerveuses. Les premières e~périences faites dans ce domaine ont montré que ce biomatériau permettait de réaliser des jonctions nerveuses dans de bonnes conditions.
Claims (15)
1. Procédé de fabrication de tubes de collagène et notamment de tubes de diamètres inférieurs à 4 mm, carac-térisé en ce qu'il comporte les étapes suivantes : extrusion dans une filière cylindrique équipée d'un tube central concentrique destiné à recevoir une partie du bain de coagulation, d'un gel acide aqueux contenant 1,5% environ de collagène natif, suivie d'une coagulation des parois interne et externe du tube sortant de la filière dans un bain de coagulation constitué d'environ 70% d'acétone pour 30%
d'ammoniaque, et d'un séchage.
d'ammoniaque, et d'un séchage.
2. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 1, caractérisé en ce que le tube sortant de la filière est déposé sur un support cylindrique femelle de même diamètre et maintenu pendant environ 2 heures dans le bain de coagulation.
3. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 2, caractérisé en ce que le séchage du tube est effectué à l'air libre.
4. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le séchage du tube est effectué par lyophilisation.
5. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 3, caractérisé en ce que le tube de collagène est soumis, après séchage, à une réticulation par déshydratation poussée en étuve à environ 80°C sous un vide d'environ 0,1 mm de mercure pendant environ 24 heures.
6. Procédé de fabricattion de tubes de collagène selon la revendication 5, caractérisé en ce que le tube de collagène, une fois réticulé, est soumis à un traitement permettant d'introduire des groupes azides dans la molécule sans toutefois occasionner le couplage du collagène avec quelque molécule étrangère que ce soit.
7. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 6, caractérisé en ce que le traitement comporte les étapes suivantes:
- méthylation des groupements acides libres du collagène, - transformation des groupements méthylés en groupements hydrazides, - transformation des groupements hydrazides en groupements azides par action de l'acide nitreux.
- méthylation des groupements acides libres du collagène, - transformation des groupements méthylés en groupements hydrazides, - transformation des groupements hydrazides en groupements azides par action de l'acide nitreux.
8. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 7, caractérisé en ce que le temps de contact du collagène avec l'alcool méthylique dans l'étape de méthylation est modulé en fonction de la biodégradabilité
que l'on désire conférer au collagène.
que l'on désire conférer au collagène.
9. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 1, caractérisé en ce que le séchage du tube est effectué à l'air libre.
10. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 9, caractérisé en ce que le tube de collagène est soumis, après séchage, à une réticulation par déshydratation poussée en étuve à environ 80°C sous un vide d'environ 0,1 mm de mercure pendant environ 24 heures.
11. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 10, caractérisé en ce que le tube de collagène, une fois réticulé, est soumis à un traitement permettant d'introduire des groupes azides dans la molécule sans toutefois occasionner le couplage du collagène avec quelque molécule étrangère que ce soit.
12. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 11, caractérisé en ce que le traitement comporte les étapes suivantes:
- méthylation des groupements acides libres du collagène, - transformation des groupements méthylés en groupements hydrazides, - transformation des groupements hydrazides en groupements azides par action de l'acide nitreux.
- méthylation des groupements acides libres du collagène, - transformation des groupements méthylés en groupements hydrazides, - transformation des groupements hydrazides en groupements azides par action de l'acide nitreux.
13. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 12, caractérisé en ce que le temps de contact du collagène avec l'alcool méthylique dans l'étape de méthylation est modulé en fonction de la biodégradabilité
que l'on désire conférer au collagène.
que l'on désire conférer au collagène.
14. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 1, 8 ou 13, tubes qui sont utilisés dans la réalisation de prothèses vasculaires et de sutures nerveuses.
15. Procédé de fabrication de tubes de collagène selon la revendication 1, 8 ou 13, tubes qui sont utilisés pour des hétéro-greffes.
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